Ανοσογενετικοί παράγοντες που επηρεάζουν το Ανοσιακό Σύστηµα

Ετήσιο Σεµινάριο Ελληνικής Εταιρείας Ανοσολογίας 2011 «Ανοσιακό Σύστηµα: Kλειδί Υγείας και Αρµονίας». Ανοσογενετικοί παράγοντες που επηρεάζουν το Ανοσιακό Σύστηµα Μιχαήλ Α. ανιηλίδης Καθηγητής Παθολογίας - Ανοσολογίας Ιατρικής Σχολής Αριστοτέλειου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης A Παθολογική Kλινική A.Π.Θ.,., Π.Γ.N..N. AXEΠA

Ειδική ανοσιακή απάντηση

KYPIA XAPAKTHPIΣTIKA TIKA THΣ EI IKH IKHΣ ANOΣIAKH IAKHΣ AΠANTHΣHΣ 1) ιάκριση «ίδιου» από «µη ίδιο» (µη εαυτό) 2) Ειδικότητα (αντιγονική εξειδίκευση) 3) EτερογένειαE (ποικιλοµορφία) 4) Aνοσολογική µνήµη 5) Προσαρµοστικότητα

HLA συσχετίσεις µε HIV-1 λοίµωξη Πληθυσµός Αφρικανοί Just, 1995 Αµερικανοί Carrington, 1999 Ασιάτες Shankarkumar,, 2003 Προδιαθεσικά αλλήλια 1995 DRB1*0301-DQA*0501 DQA*0501- DQB*0201 1999 A23; B37, B49, B*35, B35-Cw*04 οµοζυγωτία τάξης I B*3520, B*1801, Cw*1507 Προστατευτικά αλλήλια B35, DQA1*0102, B*5801 B27, B51, B57 *1507 A32 (trend), A25 (trend) Αυστραλοί Geczy,, 2000 B8 B14, B27 Ολλανδοί Klein, 1994 Σκωτσέζοι McNeil,, 1996 A1 B35 A1-B8-DR3 B57, Cw8, Cw14, DR1, DR4, DR11+DR4 (slow progression) B27 (trend)

The major genetic determinants of HIV-1 control affect HLA class I peptide presentation. International HIV controlers study (MIT + HARVARD) We identified> 300 genome-wide significant SNPs within the MHC and none elsewhere. Specific amino acids in the HLA-B B peptide binding groove, as well as an independent HLA-C C effect, explain the SNP associations and reconcile both protective and risk alleles. These results implicate the nature of the HLA-viral peptide interactions as the major factor modulating durable control of HIV infection. Science,, 2010; 330 : 1551-7

HLA συσχετισµοί µε ιογενείς λοιµώξεις Λοίµωξη HPV HLA συσχέτισ HLA-DRB1*13 η -DQB1*0603 HLA-DQB1*03 HLA-B*07 B*07- DQB1*0301 HLA-Cw*0202 Επίδραση Προστασία Ευπάθεια Αναφορά Hildesheim and Wang 2002 Hildesheim and Wang 2002 Ευπάθεια Wang et al 2001 Προστασία Wang et al 2002

HLA συσχετισµοί µε ιογενείς λοιµώξεις Λοίµωξη HLA συσχέτιση Επίδραση Αναφορά HLA-DRB1*1302 Κάθαρση ιού Thio et al 2000 HLA-DQA1*0501 DQA1*0501- DQB1*0301-DRB1*1102 DRB1*1102 Εµµένουσα λοίµωξη Thio et al 1999 HBV HLA-A*0301 A*0301 Κάθαρση ιού HLA-B*08 HLA-B*44 Εµµένουσα λοίµωξη Εµµένουσα λοίµωξη Thio et al 2003 Thio et al 2003 Thio et al 2003

HLA συσχετισµοί µε ιογενείς λοιµώξεις Λοίµωξη HCV HLA συσχέτιση HLA-DRB1*0101 HLA-DRB1*1101 DRB1*1101-DQB1*0301DQB1*0301 HLA-DRB1*0401 HLA-DRB1*15 HLA-DRB1*0701 HLA-A*01 A*01-B*08-Cw*07- DRB1*0301- DQB1*0201 Επίδραση Αναφορά Κάθαρση ιού McKiernan et al 2004 Κάθαρση ιού Thio et al 1999 Κάθαρση ιού McKiernan et al 2004 Κάθαρση ιού McKiernan et al 2004 Εµµένουσα λοίµωξη Fanning et al 2000 HLA-Cw*04 Cw*04-B*53 Εµµένουσα λοίµωξη HLA-A*2301 A*2301 Εµµένουσα λοίµωξη HLA-A*1101*03 A*1101*03 HLA-B*57 Κάθαρση ιού HLA-B*27 Κάθαρση ιού HLA-Cw*0102 Εµµένουσα λοίµωξη McKiernan et al 2004 Thio et al 2002 Thio et al 2002 Κάθαρση ιού McKiernan et al 2004 Κάθαρση ιού Thio et al 2002 Thio et al 2002 Thio et al 2002

Fra Angellico, 1438. Mεταµόσχευση άκρου από Άγιους Κοσµά και αµιανό (1500 πίνακες)

O ρόλος των προσχηµατισµένων λεµφοκυτταροτοξικών αντισωµάτων (panel reactive antibodies) στην πενταετή επιβίωση πτωµατικών νεφρικών µοσχευµάτων (CTS, περίοδος 1987 1994). 1994).

Η δέσµευση των MHC τάξης Ι από τους ανασταλτικούς υποδοχείς KIR των ΝΚ κυττάρων στην επιφάνεια των κυττάρων στόχων εµποδίζει την κυτταροτοξικότητα ΝΚ Απουσία των µορίων MHC τάξης Ι από τα κύτταρα στόχου σχετίζεται µε ενεργοποίηση των ΝΚ κυττάρων και καταστροφή αυτών.

Λειτουργίες και έκφραση των υποδοχέων των ΝΚ κυττάρων του ανθρώπου και οι αντίστοιχοι προσδέτες τους στα κύτταρα στόχους KIR Υποδοχέας KIR2DL1 KIR2DL2 KIR2DL3 KIR3DL1 HLA προσδέτης HLA-Cw ης οµάδας (C2) 2 ης (HLA-Cw2, 4, 5, 6) HLA-Cw 1 ης οµάδας (C1) (HLA-Cw1, 3, 7, 8, 12, 14) HLA-Bw4 Έκφραση NK, T κύτταρα NK, T κύτταρα NK, T κύτταρα Λειτουργία Αναστολή Αναστολή Αναστολή KIR3DL3 HLA-A3, A3,-A11A11 NK, T κύτταρα Αναστολή KIR2DS1 HLA-Cw2, 4, 5, 6 NK, T κύτταρα Ενεργοποίηση KIR2DS2 HLA-Cw1, 3, 7, 8 NK, T κύτταρα Ενεργοποίηση KIR2DS4 HLA τάξης Ι (όλα τα HLA-C) NK, T κύτταρα Ενεργοποίηση

KIR HLA συσχετισµοί µε λοιµώξεις Λοίµωξη Εξέλιξη νόσου KIR-HLA υνητικός Μηχανισµός Αναφορές Κίνδυνος νεοπλασίας τραχήλου της µήτρας HLA-Cgrp2/Bw4 and no 3DS1 Αύξηση αναστολής Carrington et al 2005 HPV Κίνδυνος νεοπλασίας τραχήλου της µήτρας (ενδοεπιθηλιακός τύπος) Genotype 10 (2DL1,2DL2, 2DL3,2DL4,3DL1,3DL 2,3DL3,2DS4) Άγνωστος Arnheim et al 2005 Κίνδυνος νεοπλασίας τραχήλου της µήτρας (ενδοεπιθηλιακός τύπος) 2DL5* 002 Άγνωστος Arnheim et al 2005 HIV Επιβράδυνση εξέλιξης 3DS1 + Bw4-80I Ενεργο οίηση 3DL1 + B*57 Μείωση αναστολής? Martin et al 2002 Vazquez et al 2005 Ταχεία εξέλιξη 3DS1 homozygous and no Bw4-80I Άγνωστος Martin et al 2002 HCV Κάθαρση ιού Κάθαρση ιού 2DL3 + HLA-Cgrp1 homozygous 3DS1 + Bw4 Μείωση αναστολής? Ενεργο οίηση Khakoo et al 2004 Khakoo et al 2004

Σχήµα 1. Οι απλότυποι I και ΙΙ στα γονίδια ιντερφερόνης γ (IFNG) και ιντερλευκίνης-4. (µπλε = εξόνια (άδεια: non-coding sequence;, γεµάτα: coding sequence). Η ονοµασία των πολυµορφισµών καθορίζεται από τη θέση τους στον εκκινητή (P), στο εξόνιο 1 (E1), ιντρόνιο 1 (I1), ιντρόνιο 3 (I3) είτε στις περιοχές 3 των γονιδίων. Οι θέσεις 523 και +33 της IL4 µετρώνται από την έναρξη της µεταγραφής και αντιστοιχούν στην ονοµατολογία -590 και -34.

KIR, HLA και συσχετίσεις µε νοσήµατα (2008). Smita & Carrington 2008. Seminars in Immunology 20: 343 352 352

Hepatitis B, hepatocellular carcinoma and TGF- β1 1 gene polymorphisms in Japanese patients Clinical Research Center,, NHO Nagasaki Medical Center,, Japan First Dept of Internal Medicine, Nagasaki University School of Medicine, M Japan 236 Japanese patients with HBV infection: no significant difference in genetic polymorphisms of TNF-α,, IFN-γ,, and IL-10 genes HCC: significantly lower in HBV carriers with TGF-β1 1 (codon( 10) C/C genotype than in those with T/C or T/T genotype (HCC 14.6% vs non-hcc 31.9%) Kiyoshi Migita, Journal of Hepatology 2005; 42:505-510

Parvovirus B19 infection & Cytokine gene polymorphisms Royal Brompton Hospital, Imperial College London,, UK School of Biological Sciences, University of Manchester,, UK 36 patients: follow up (22.0 months) TNF -308*A allele: 13.9% of parvovirus group compared with 27.0% of control group (p = 0.02) TGFß1 1 CG/CG haplotype: more frequent in the parvovirus group (p = 0.02) IFN-γ +874 T allele: development of anti-b19 protein 1 antibodies (p = 0.04) at follow up Kerr et al. 2003. Journal of Clinical Pathology;56:725-727 727

Interleukin-10 (IL-10) gene polymorphism: potential susceptibility factor in tuberculosis? Department of Immunology, Faculty of Medicine, Gazi University, Ankara, Turkey Microbiology and Infectious Diseases Dept, Uludağ University, Bursa, Turkey 81 patients with the different clinical forms of TB IL-6, IL-10, IFN-γ, TGF-β and TNF-α genotyping IL-10 (-1082 G) allele: significantly more common in TB patients (p: 0.014) risk of developing the disease Oral et al., 2006. Cytokine Vol.35: 143-147

Cytokine gene polymorphisms in patients with different clinical presentations of tuberculosis Pulmonary TB : variable anti-m/b immune responses Pleural TB: strong immune response Miliary TB : disseminated form poor immune response 140 pulmonary TB, 30 pleural TB 20 miliary TB IL-10 low-producer ( 1082 A/A) IFN-γ high-producer (IFNγ+874 T) are associated with pleural TB. Henao et al., 2006. Tuberculosis Volume 86, Issue 1: 11-19

Heterogeneous Immune Responses to Mumps Vaccine: HLA and Cytokine Receptor Gene Polymorphisms Mayo Vaccine Research Group, Departments of Pediatric Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota 346 healthy schoolchildren (12 18 18 yo) ) 2 doses of live mumps vaccine Median values for mumps-specific specific ab: a 729 IU/mL Girls: significantly higher mumps antibody titers than boys HLA-DQB1*0303 : lower mumps-specific specific antibody titers DRB1 *0101,*0301, DQA1 *0101,*0501), DQB1*0201,*0402 loci : signicant icant variations in lymphoprolif. responses IL-10 10RA, il-12rb1,, il-12i 12RB2 polymorphisms : Variations in humoral & cellular immune responses Ovsyannikova et al. 2008. PEDIATRICS (121): e1091-e1099 e1099

Role of human leukocyte antigen, killer-cell immunoglobulin-like like receptors, and cytokine gene polymorphisms in leptospirosis Instituto de Biologia Molecular e Celular, Universidade do Porto,, Portugal Serviço o de Epidemiologia e Biologia Molecular, Hospital de Santo Espírito Azores, Portugal Leptospirosis = emerging zoonotic disease role of genetic polymorphisms: few reports Susceptibility haplotype : A*01-B*08 B*08-Cw*07 A*01 01-B* B*08-Cw*07-DRB1* DRB1*03-DQB1*02 IL-4 and IL-4R 4Rα genes Snps KIR gene profile : No association Nunes Fialho et al., 2009. Human Immunology 70: 915-920

Immunοgenetic aspects of parasitic worm infections & allergy: Evolutionary links? Common up-regulating genetic variants of Th-2 immunity, notably in IL13 and STAT6, predict: increased risk of asthma and allergy, diminished intensity of infection by Ascaris and Schistosoma. Hopkin, J. 2009.Parasite Immunology 31 (5), pp. 267-273

Diabetes Mellitus: Disease susceptible HLA-haplotypes Japanese DRB1*0405-DQB1*0401 (DR4) DRB1*0901-DQB1*0303 (DR9) Caucasians DRB1*0301-DQB1*0201 (DR3) DRB1*0401-DQB1*0302 (DR4) Very high risk genotype: DRB1*0301 /0401 (DR3/4)

ΑΝΟΣΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας οµικές οµοιότητες ή διαφορές µεταξύ υπότυπων HLA-B27 Η κύρια διαφορά: µεταξύ HLA B*2704 και B*2706, αφορά στην αµινοτελική τυροσίνη, η οποία υπάρχει στο HLA-B*2704 αλλά όχι στο Β*2706 Η Τυροσίνη στη θέση αυτή, αποτελεί το µόνο κοινό στοιχείο των HLA-B*2705, B*2702 και Β*2704 υπότυπων, οι οποίοι σχετίζονται µε ΑΣ, ενώ απουσιάζει από τον Β*2706 υπότυπο Lopez De Castro JA, et al. 1997

Πίνακας 1. ΗLA- DRB1* γονίδια και ο αντίστοιχος σχετικός κίνδυνος για την εκδήλωση ρευµατοειδούς αρθρίτιδας. HLA τάξης ΙΙ Σχετικός κίνδυνος Αλληλουχίες «κοινού επίτοπου» (Περιοχές 70-74) Κατανοµή σε διάφορες εθνότητες DRB1*0401 6-11 Q K R A A Καυκάσιοι DRB1*0404 5-14 Q R R A A Καυκάσιοι DRB1*0101 1-2 Q R R A A Καυκάσιοι DRB1*0405 6-10 Q R R A A Ασιάτες DRB1*1402 1-2 Q R R A A Εντόπιοι Αµερικής

Πίνακας 2. Συσχετίσεις αυτοανόσων νοσηµάτων µε γονίδια HLA-DR4. DRB1*0401: Ρευµατοειδής Αρθρίτις (Ρ.Α.), συστηµατική σκλήρυνση, Σακχαρώδης ιαβήτης τύπου 1, αρθρίτιδα νόσου Lyme DRB1*0402: Φαρµακευτική Πέµφιγα, Ιδιοπαθής Κοινή Πέµφιγα, Σ..τύπου1, DRB1*0403: ΣΕΛ µε αντικαρδιολιπινικά αντισώµατα/anti-β2 gpi Σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών, DRB1*0404: Ρευµατοειδής Αρθρίτις µε αντικιτρουλινικά αντισώµατα (αντι-ccp), Αυτοάνοση ηπατίτιδα DRB1*0405: DRB1*0405:Ρευµατοειδής Αρθρίτις, Αυτοάνοση ηπατίτιδα, Σακχαρώδης ιαβήτης τύπου 1 DRB1*0406: συστηµατική σκλήρυνση (SSc), ΣΕΛ, caspase-8 autoantibodies silicosis- Απλότυπος DR4-DQ8: Θυλώδες καρκίνωµα θυρεοειδούς, Νεανικός Σακχαρώδης ιαβήτης τύπου 1, Κοιλιοκάκη & Ρευµατοειδή Αρθρίτιδα

Genetic polymorphisms of interest in H1N1 susceptibility and severity ------ ----------------------- Jennifer Juno, Keith R. Fowke, and Yoav Keynan, Immunogenetic Factors Associated with Severe Respiratory Illness Caused by Zoonotic H1N1 and H5N1 Influenza Viruses, Clinical and Developmental Immunology, 2011

A STAT6 gene polymorphism is associated with high infection levels in urinary schistosomiasis. INSERM, U399, Marseille, France Faculty of Medicine, Pharmacy and Odonto-Stomatology Stomatology, Bamako, Mali Dogon (n=( n=693), endemic Schistosoma haematobium IL13 (rs1800925) & STAT6 (rs324013) associated to infection levels (p=0.04) additive effect of rs324013 and rs1800925 polymorphisms (p =0.011). Th2 cytokine schistosoma infection resistance He et al., 2008. Genes and Immunity; 9, 195 206

Ετήσιο Σεµινάριο Ελληνικής Εταιρείας Ανοσολογίας 2011 «Ανοσιακό Σύστηµα: Kλειδί Υγείας και Αρµονίας». Ανοσογενετικοί παράγοντες που επηρεάζουν το Ανοσιακό Σύστηµα ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Σηµαντικότερες συσχετίσεις: HLA, γονίδια κυτταροκινών, KiR, Αθροιστική δράση γονιδίων; Πρόγνωση Εντοπισµός ασθενών µε βαρύτερη πρόγνωση; Ρόλος γονιδίων άλλων τόπων Εξατοµίκευση θεραπειών; Εµβολιασµοί;

Major histocompatibility complex class II (DRB1*, DQA1*, and DQB1*) and DRB1*04 subtypes' associations of Hashimoto's thyroiditis in a Greek population. The HLA-DR4 subtype, HLA-DRB1*0405, which is not associated with RA in the Hellenic population, conferred a 3.6 relative risk for HT and, with HLA- DRB1*03 and DRB1*14, may probably serve as a marker for susceptibility to Hashimoto s Thyroiditis, confirming in that way previous studies in Caucasian population. Kokaraki et al. Tissue Antigens 2009; 73(3):199-205.

HLA and HIV-1: heterozygote advantage and B*35-Cw*04 disadvantage. International Corporation Frederick, National Cancer Institute (NCI), USA. Maximum HLA heterozygosity of class I loci (A, B, and C) delayed AIDS onset among patients infected with HIV-1 individuals homozygous for one or more loci progressed rapidly to AIDS and death HLA class I, B*35 and Cw*04: rapid AIDS development HLA class I Heterozygous+lacking B*35, Cw*04: extended survival of Caucasian patients, avoided AIDS for >10 y Carrington et al., 1999. Science.

HLA molecules & infectious diseases HLA ΕΤΕΡΟΖΥΓΩΤΙΑ pathogen (foreign) APCs phagocytosis pathogen Proteins are digested peptides loaded onto HLA class II virus proteins displayed on HLA class I peptides are presented to T-cells Each HLA can bind many peptides HLA heterozygosity sity: difficult for disease related proteins to escape detection.

Μεταγραφικοί παράγοντες Ιδιαίτερος ρόλος στην έκφραση γονιδίων κυτταροκινών (signal transducers and activators of transcription: STAT proteins T- bet, GATA3) - chromatin remodeling coordinated transcription T-bet, ERM Th1 c-maf,, GATA-3, STAT-6, NFATc1, NIP45, JurnB Th2 GATA3: Πλειοτροπικός µεταγραφικός παράγων Τ-λεµφοκυττάρων, σιτευτικών, εωσινοφίλων, βασεοφίλων, εµβρυικού εγκεφάλου & νεφρών Εκλεκτική έκφραση µόνον σε Th2 κύτταρα

A. Negative effects of HLA-A1 allele on overall survival of patients with advanced CLL are B. synergistically worsened by the presence of the HLA-C7 allele. C. Homozygosity at any HLA allele also imparted a negative impact upon overall survival. Shah et al, 2011. Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 2011 ASH Annual Meeting and Exposition

Υπάρχει ανάγκη µελέτης Ανοσογενετικών Συσχετίσεων µε Νοσήµατα; Αιτιολογία Παθογένεια ιάγνωση Πρόγνωση Επιλογή Θεραπείας (δόση-διάρκεια) Ταξινόµηση Πρόληψη;

ΑΝΟΣΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ: ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Λοιµωξιολογική έρευνα Ειδική κλινική πράξη Εµβολιασµοί Εξατοµίκευση θεραπειών Πρόγνωση Συνδυασµένη & αθροιστική δράση; Αυτοανοσία; Προοπτική γονιδιακών θεραπειών;

AIDS Disease KIR HLA HCV infection Cervical neoplasia (HPV-induced) 3DS1 3DS1 homozygous 2DL3 homozygous 3DS1 No 3DS1 HLA-Bw4 Ile80 No HLA-Bw4 Ile80 Disease progression Decreased Increased Proposed contribution by KIRs Less inhibition More inhibition HLA-C1 homozygous Decreased Less inhibition HLA-C1 homozygous and no HLA-Bw4 HLA-C2 and/or HLA-Bw4 Increased Decreased Less inhibition More inhibition Malignant melanoma Psoriatic arthritis 2DL2 and/or 2DL3 2DS1 and/or 2DS2 HLA-C1 Increased More inhibition HLA-C1 homozygous or HLA-C2 homozygous Increased Less inhibition Type I diabetes 2DS2 HLA-C1 and no HLA- C2, no HLA-Bw4 Preeclampsia 2DL1 with fewer 2DS (mother) Increased Less inhibition HLA-C2 (fetus) Increased More inhibition J Exp Med. 2005 April 4; 201(7): 1025 1029

HLA ΟΜΟΖΥΓΩΤΙΑ - Όγκοι Wilms (νεφροβλάστωµα) (J. Scott, et al, nature, 9/1985) - HLA-DR3 οµοζυγωτία & Νόσος Grave s (NR.Farid C.Thompson,, Mol. Biol. Med. 2/1986) -Αυτόµατες επαναλαµβανόµενες εκτρώσεις χωρίς τοκετό (PM Johnson, JC Woodrow, Dis. Markers, 7/1988) - Οµοζυγωτία HLA-B και DR: Αυτόµατες πρωτοπαθείς επαναλαµβανόµενες εκτρώσεις (C.B. Coulam et al Am. J. Obst. Cynecol 6/1988) - ανεξήγητοι ενδοµήτριοι θάνατοι (R. Rani,, K. Mittal. Ind J Pediatrics, 3/1989 - Ρόλος σε ανάπτυξη βοοειδών µετά εξωσωµατική (MJ Stear et al, J. Immunnogenet,, 2/1989 - Μειωµένο βάρος εµβρύων (G. Gautschi,, C. Gaillard, Amin-Genet, 1990) - HLA-DR3 οµοζυγωτία: ανάλογος κίνδυνος µε DR3/DR4 έναντι Σ.. τ.ι - HLA-DR οµοζυγωτία µητέρας => καθυστέρηση ενδοµήτριας ανάπτυξης (C. Hoff et al, AJR Immunnol,, 8/1992) - Ρόλος σε κύκλο αναπαραγωγής θήλεος (S.P. Lerner et al, Eur.. J. Immunnogeneti 12/1992)

Genetic polymorphisms of interest in H1N1 susceptibility and severity Jennifer Juno, Keith R. Fowke, and Yoav Keynan, Immunogenetic Factors Associated with Severe Respiratory Illness Caused by Zoonotic H1N1 and H5N1 Influenza Viruses, Clinical and Developmental Immunology, vol. 2012, Article ID 797180, 9 pages, 2012. doi:10.1155/2012/797180

HLA-DRB1, -DQA1, and -DQB1 genotypes in patients with nasal polyposis 50 polypectomized pts/ 50 controls HLA-DR7-DQA1*0201, -DQB1*0202 haplotype 2-3 times higher odds ratios for nasal polyps Molnar-Gabor et al (2000).Laryngoscope 110(3 Pt 1):422-5

HLA antigens in Greek children with allergic bronchial asthma. Parapanissiou E, Papastavrou T, Deligiannidis A, Adam K, Kanakoudi F, Daniilidis M, Polymenidis Z. HLA-DQ DQΒ1*0301-4: συσχέτιση µε υψηλή IgE ορού τα αλλήλια HLA-DRB1*04 και HLA-DQA DQA1*03: σηµαντικοί παράγοντες για την εµφάνιση άσθµατος σε παιδιατρικούς ασθενείς µε υπερευαισθησία έναντι των ακάρεων Tissue Antigens 65(5):481 484 484 (2005)

HLA-DRB1*, HLA-DQ DQΑ1* and recurrent nasal polyps in a Hellenic population M. Dinopoulou, M. Daniilidis,, K. Vlachtsis, E.Hatzaki,, A. Vasilaki,, A. Nikolaou, I.Daniilidis,, A. Tourkantonis 63 ασθενείς (38 Α,, 28 Θ) µε τουλάχιστον δύο πολυποδεκτοµές σηµαντική αύξηση των HLA-DRB DRB1*03 και DRB1*04 ασθενείς µε > 4 πολυποδεκτοµές: HLA-DRB DRB1*03 σχετικός κίνδυνος = 4,46 HLA τάξης ΙΙ ενδέχεται να διαδραµατίζουν σηµαντικό ρόλο στους µη αλλεργικής αιτιολογίας υποτροπιάζοντες ρινικούς πολύποδες και -εφόσον επιβεβαιωθούν- είναι δυνατόν να χρησιµεύσουν ως προγνωστικοί δείκτες. «Rhinology,, 2002, (1): 84

HLA class I and class II genotyping in patients with chronic urticaria 40 pts / 30 healthy controls HLA-B44 significantly higher (25%) in pts (controls 3.33%) (p = 0.033, OR = 9.667)) HLA-DRB*15 (25%) predominant alleles in pts Association HLA-B44, HLA-DRB1*01 and HLA-DRB*15 alleles with idiopathic CU Coban et al. 2008.Int Arch Allergy Immunol.147(2):135 147(2):135-9

HLA-DRB1* 01 alleles are associated with sensitization to cockroach allergens Cockroach allergy in sensitized (n = 54) and nonsensitized African Americans (n = 65) DRB1*0102: associated with cockroach allergy Different HLA allele (DRB*0101) was associated with cockroach allergy in the Hutterites Donfack et al.2000; J Allergy Clin Immun 105,960-966

φυλλώδης υπερτροφική πέμφιγα, αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια, IgA νεφροπάθεια, Ρ.Α. σε συνδυασµό µε συστηµατική σκλήρυνση, Ρευµατική πολυµυαλγία DRB1*04: Γυροειδής Αλωπεκία [11] DRB1*0401: Ρευµατοειδής Αρθρίτις (Ρ.Α.), συστηµατική σκλήρυνση [12], Σακχαρώδης ιαβήτης τύπου 1[14,15], αρθρίτιδα νόσου Lyme [16] DRB1*0402: DRB1*0403: DRB1*0404: Πίνακας 2. Συσχετίσεις αυτοανόσων νοσηµάτων µε γονίδια και απλότυπους HLA-DR4. Φαρμακευτική Πέμφιγα [17] Ιδιοπαθής Κοινή Πέμφιγα [18,19], Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1[15], ΣΕΛ με αντικαρδιολιπινικά αντισώματα/anti-β2 gpi [20] ΣΕΛ µε αντικαρδιολιπινικά αντισώµατα/αντι-β2 gpi [22], Σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών, Ρευµατοειδής Αρθρίτις µε αντικιτρουλινικά αντισώµατα (αντι-ccp). [23,13], Αυτοάνοση

Association of TNF Haplotypes with Asthma, Serum IgE Levels, and Correlation with Serum TNF- Levels A allele TNFα 863C > A pol : risk of asthma (p = 0.002) reduced TsIgE levels (p = 0.0024) & stnf levels (p < 0.05) haplotype GATCCG : most frequent in patients (p = 0.0025) TsIgE & serum TNF- levels haplotype AACACG: most frequent in controls (p = 0.0032) associated with TsIgE and serum TNF- levels TNFα -863 C > A polymorphism may TNF expression & TsIgE levels and asthma susceptibility Sharma et al., 2006. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology;35 35:488-495495

HLA DR-DQD haplotypes & TNFA-308 polymorphism: associations with asthma and allergy Pediatrics Dept, Ullevål University Hospital, Oslo, Norway Medical Genetics Institute, University of Oslo Norway Nonallergic asthma TNFA-308A & DRB1*03 allele Allergies HLA class II alleles only birch DQB1*0603-DRB1*13 mugwort DQB1*0609-DRB1*13 & DQB1*0501 *0501-DRB1*01 Asthma: not associated with DRB1 or DQB1 but rather TNFA or a gene(s) in linkage disequilibrium, while sensitization to specific allergens is associated with particular alleles at the DQ and/or DR loci. Munthe-Kaas et al., 2007. Allergy; 62(9):991-8

HLA DRB1*1501-DQB1*0602-DPB1*0501 haplotype: a risk factor for toluene diisocyanate-induced occupational asthma HLA DRB1*1501-DQB1*0602-DPB1*0501 haplotype significantly higher in TDI-OA pts (19%) Controls: 3.1%, p < 0.001 DQB1*0402: significantly associated with the presence of specific IgE to TDI-albumin conjugates in serum (p = 0.006) Choi et al. Int Arch Allergy Immunol 2009;150(2):156-63

Genome-wide linkage studies in asthma Μελέτη No.ασθενών, πληθυσµοί Χρωµοσώµατα Φαινότυποι Daniels et al. (1996) 364, Western Australia; replication UK 4, 6, 7, 11, 13, 16 asthma, 5 related and subphenotypes CSGA (1997) 540, African American, Caucasian, Hispanic none for all populations. 2,5, 11, 12,13, 17, 19, 21 for one population each asthma,bronchial hyperreactivity,atopy Ober et al. (1998) 653, Hutterites (USA) 5q23 q31, 12q15 q24, 19q13, 21q21, 3p24 p22 asthma and 3 related phenotypes Wjst et al. (1999) 415, mostly German 2pter p13, 6p21, 9q13 q32, 12q21 asthma and 6 subphenotypes Malerba et al. (1999) 1083, North Italy 12, 14 Dizier et al. (2000) 493, French (EGEA study) 11p13, 12q24, 17q12 q21 Laitinen et al. (2001) Finnish, French Canadian 7p asthma and 3 related phenotypes asthma and 4 related phenotypes asthma, high IgE and their combination Hakonarson et al. (2002) 1134, Icelandic 14q24 asthma Bouzigon et al. (2004) 1355, French (EGEA study) 6q14, 12p13, 17q22 q24, 21q21 asthma and 7 subphenotypes Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2005 29; 360(1460): 1551 1561

HLA Class I and Class II Associations with Bee and Wasp Venom Allergy 21 bee and/or wasp venom-sensitive pts with life-threatening allergic symptoms (Group 1), 19 healthy nonallergic bee-keepers (Group 2) and 18 nonatopic controls (Group 3) HLA-B*18, HLA-DRB1*14 and HLA-DRB1*03 alleles more frequently in pts (p = 0.017, p = 0.035, p = 0.05, respectively) HLA-A*03, HLA-B*52 and HLA-Cw*03 were increased in Group 2 (p = 0.004 p = 0.018, respectively) HLA-DRB5*01/02 and HLA-Cw*12 was higher in both Group 1 and Group 2 than Group 3. Bee-keepers had a greater frequency of HLA-DRB1*15 haplotype compared to nonatopic controls. HLA-B*07 and HLA-Cw*07 alleles are associated with susceptibility to bee/wasp sting allergy while HLA-A*03, HLA-Cw*03 and HLA-DRB1*15 seem have a protective role in our population. Sin et al;2007.journal of Allergy and Clinical Immunology,119,1, P S148-S149

Association of TNF Haplotypes with Asthma, Serum IgE Levels, and Correlation with Serum TNF-α TNFA 1031T > C CC 10 1.01 (± 0.24) CT 57 1.66 (± 0.10) 7.00 2 0.0014 TT 46 1.97 (± 0.11) TNFA 863C > A AA 10 1.01 (± 0.24) Levels CA 49 1.66 (± 0.11) 6.47 Shilpy Sharma, 2 0.0022 CC 54 1.93 (± 0.10) Haplotype GATCCG/GATCCG 3 2.14 (± 0.43) GATCCG /Non- GATCCG Non-GATCCG/Non- GATCCG 26 1.31 (± 0.15) 5.06 2 0.0082 84 1.81 (± 0.08) American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. Vol. 35, pp. 488-495, 2006 AACACG/AACACG 10 1.08 (± 0.25) AACACG/Non- 49 1.71 (± 0.11) 5.01 2 0.0083

DR4 Haplotypes Serotypes DRA DRB1 DRB4 *0101 *0401 *0103 *0101 *0402 *01 DR4-DR53 *0101 *0403 *01 *0101 *0404 *01 *0101 *0405 *01 Serotypes DQA1 DQB1 DRB1 DR4-DQ7 (7.3, 3) *0303 *0301 *0401 *0301 *0302 *0401 DR4-DQ7 (8.1, 3) *0301 *0302 *0402 *0301 *0302 *0404 DR4-DQ4 (4.3) *0303 *0401 *0405 Serotypes HLA-A HLA-C HLA-B DRB1 A2-Cw10- B62(15)-DR4 *0201 *0304 *1501 *0401 A2-Cw10- B60(40)-DR4 *0201 *0304 *4001 *0402 A2-Cw5-B44(16)- DR4 *0201 *0501 *4402 *0401

Επαγωγή ανοσιακής ανοχής µε µεταγγίσεις λευκοκυττάρων από τον δότη Pretransplant donor peripheral blood mononuclear cells infusion induces transplantation tolerance by generating regulatory T cells Cavinato RA, Casiraghi F, Azollini N et al Transplant Research Center Chiara Cucchi Mario Negri Institute for Pharmacological Researh Bergamo, Italy Tolerance Induction Susan D Moffatt-Bruce, Cardiothoracic Surgery, Dept of Surgery, Dept of Immunology and Medical Genetics, Ohio State University Dec 2008

Ανοσογενετική της Μακροβιότητας HLA και Φύλο 533 αιωνόβιοι Γάλλοι Μακρόβιοι άνδρες: HLA-DR7 (OR: 1,72) DR11 (OR: 2,03) Μακρόβιες γυναίκες: HLA-DR11 Αµφότερα φύλα HLA HLA-DR13 (OR: 1,46) IVANOVA R., HENON N., LEPAGE V. et al. Hum. Mol. Genet, 1998, 7(2): 187-94

ΑΝΟΣΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Α.Σ. Ο ρόλος του περιβάλλοντος Β27+ διαγονιδιακοί ποντικοί δεν εµφανίζουν αρθρίτιδα σε στείρες συνθήκες Hammer RE,1990 Khare SJ,1995

Immunοgenetic aspects of parasitic worm infections & allergy: Evolutionary links Common up-regulating genetic variants of Th-2 immunity, notably in IL13 and STAT6, predict: increased risk of asthma and allergy, diminished intensity of infection by Ascaris and Schistosoma. Endemic exposures of humans to parasitic worms = evolutionary force selecting for genetic variants that promote asthma and allergy? Hopkin, J. 2009.Parasite Immunology 31 (5), pp. 267-273

CD14 and IL4R gene polymorphisms and severe respiratory syncytial virus-induced bronchiolitis CD14 : a pattern-recognition receptor involved in: - clearance of bacterial endotoxin - receptor of respiratory syncytial virus Japanese pts with severe respiratory syncytial virus-induced bronchiolitis CD14 550C/T associated with rsv-bronchiolitis CD14 159C/T not associated with rsv-bronchiolitis Suzuki et al, 2009. Journal of Allergy and Clinical Immunology;Vol.123: 1408-11

Cytokines gene polymorphisms and susceptibility to hepatitis B virus intrauterine infection Department of Infection Disease, Children s s Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China; GE Yan-ling Department of Infection Disease, Children s s Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China; TNF-α -238 A and IFN-γ +874 A alleles : associated with HBV intrauterine infection. IL-10-1082 G allele: associated with preventive efficacy to HBV intrauterine infection. ZHU Qi-rong rong, et al., 2005. Chinese Medical Journal; 118(19):1604-1609 1609

Ανοσοσφαιρινικοί υποδοχείς φόνευσης Killer Immunoglobulin-like like receptors (KIRs( KIRs) ΧΑΡΤΟΓΡΑΦΗΣΗ ΓΟΝΙ ΙΩΝ KIR

Ηπατίτιδα C ITIM ITIM KIR2DL3 HLA-C (1) ΚΥΤΤΑΡΟ ΣΤΟΧΟΣ NK ΕΠΑΓΩΓΙΚΟ-KIR HLA Ηπατίτιδα C: η οµοζυγωτία του ανασταλτικού KIR2DL3 και του αντίστοιχου προσδέτη του, HLA-C 1ης οµάδας (Cw1, 1,Cw3, 3,Cw7, 7,Cw8), αδυναµία παραγωγής επαγωγικών σηµάτων και φόνευσης των µολυσµένων κυττάρων και κατά συνέπεια σε χρονιότητα της λοίµωξης, συχνότερα από οποιονδήποτε συνδυασµό KIR και HLA C. C

Άγιοι Κοσµάς και αµιανός 1472 (1500 πίνακες)

Prof. P.I. Terasaki (USA, UCLA)

HLA και HIV Λοίµωξη Προστασία: Ασυµπτωµατική Λοίµωξη: Αυξηµένη ευαισθησία: Ταχεία πορεία νόσου: Ταχύτατη µετάπτωση σε ΣΕΑ (AIDS) AIDS): Ετεροζυγωτία HLA HLA-A25, A25, A32, B18, B27, B51, B57 HLA-DRB1* 0702/DQA1*0201 HLA-A1 A1 B8 DR3 HLA-A1 A1 B8 DR3 HLA-B35, A24, DR2, DR5 HLA-A1 A1 B8 cw7 DR3 γονιδίου C4A

Maternal-fetal disparity in HLA antigens and alleles for pregnancies with improved compared to those with active RA Human Leukocyte antigens Remit/Improve (n=34) Active (n=12) p value Serological Studies HLA-A 18/34 (55%) 8/12 (67%) p: NS* HLA-B 27/34 (82%) 9/12 (75%) p: NS HLA-DR 26/34 (76%) 3/12 (25%) p: 0.03 DNA typing HLA-DRB1*, DQA1* & DQB1* 26/34 (76%) 3/12 (25%) p: 0.003 HLA-DRB1* 31/34 (94%) 8/12 (67%) p: 0.28 HLA-DQA1* 27/34 (75%) 3/12 (25%) p: 0.002 HLA-DQB1* 28/34 (82%) 6/12 (50%) p: 0.05 *p:ns: Non significant J. Lee Nelson et al.,1993;329:466 71

The four possible maternal-fetal HLA relationships Mother: DR2/DR3 DR2/DR3 DR3 DR2/DR3 DR3 DR2/DR2 DR2/DR3 ( )) ( )( Embryo: DR1/DR4 DR2/DR1 DR1 DR3/DR3 DR2/DR3 DR3 DR2/DR3 (a1) (a2) (b1) (b2) (c)

Th2-mediated immunity is critical for human defence against Schistosoma japonicum. Centre for International and Tropical Health, University of Queensland, Australia; Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australia; Institute of Parasitic Diseases, Nanchang, Republic of China; 5q31-33 region: contain the Th2 immune response cluster, including IL-4, IL-5, and IL-13 genes susceptibility to schistosome infection controlled by: major genetic locus, mapped on the 5q31 q33 q33 region comprising IL4, IL5 and IL13 genes. Ellis et al., 2007. The Journal of Immunology, 179: 8366-71

Staphylococcal enterotoxins modulate IL-2 receptor expression and ligand-induced induced signal transduction Cell Cybernetics Laboratory, Institute of Medical Microbiology and Immunology University of Copenhagen, SE induce dynamic changes in the expression of and signal transduction through the IL-2R β & γ chains in human antigen-specific CD4+ T-cellsT cells. can induce IL-2 nonresponsivess and apoptosis. implicated in pathogenesis of autoimmune diseases. M Nielsen,, A Svejgaard,, C Röpke,, M Nordahl,, N Odum Proc Natl Acad Sci U S A (1995) 92: 10995-9. 9.

HLA associations with HIV-1 disease progression to AIDS Representative population studies from various continents

Prof. P.I. Terasaki (USA, UCLA)

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΟΜΕΝΑ ΟΡΓΑΝΑ Νεφρός Ήπαρ Κερατοειδής Καρδιά Πνεύµονες Πάγκρεας Μυελός των οστών Τµήµατα δέρµατος, οστών, λεπτού εντέρου, µυών, προσώπου Μετάγγιση αίµατος & παραγώγων του Κύηση;

HLA-A, -B, -Cw, and -DRB1 alleles frequency in Turkish patients with nasal polyposis 66 pts/ 100 controls HLA-B*07 and -Cw*12 alleles significantly higher in pts HLA-B*57 and HLA-Cw*04: significantly lower (P < 0.05) HLA-A*24, HLA-Cw*12, HLA-DRB1*04 alleles significantly higher in NP pts with asthma and ASA triad (P < 0.05) Keles et al 2008.Otolaryngol Head Neck Surg;139(4):580-5

Characterization of HLA class II/peptide-TCR interactions of the immunodominant T cell epitope in art v 1, the major mugwort pollen allergen More than 95% of mugwort pollen-allergic individuals are sensitized to Art v 1, the major allergen in mugwort pollen. Interestingly, the CD4 T cell response to Art v 1 involves only one single immunodominant peptide, Art v 125-36 (KCIEWEKAQHGA), and is highly associated with the expression of HLA-DR1. we formally showed that DR1 acts as restriction element for Art v 125-36-specific T cell responses. Further assessment of binding of Art v 125-36 to artificial HLA-DR molecules revealed that its affinity was high for HLA-DR1. Amino acid I27 was identified as anchor residue interacting with DR molecules in pocket P1. Additionally, Art v 125-36 bound with high affinity to HLA- DRB1*0301 and *0401, moderately to HLA-DRB1*1301 and HLA-DRB5*0101, and weakly to HLA-DRB1*1101 and *1501. T cell activation was also inducible by Art v 125-36-loaded, APC-expressing HLA molecules other than DR1, indicating degeneracy of peptide binding and promiscuity of TCR recognition. Jahn-Schmid et al. Institute of Pathophysiology and Immunology,Medical University of Vienna Journal of Immunology 181,2008, P 3636-3642