Βασικές αρχές ανοσολογίας- Αυτοάνοσα νοσήµατα. Περικλής Γ. Φούκας Β Εργαστήριο Παθολογικής Ανατοµικής

Transcript

1 Βασικές αρχές ανοσολογίας- Αυτοάνοσα νοσήµατα Περικλής Γ. Φούκας Β Εργαστήριο Παθολογικής Ανατοµικής Π.Γ.Νοσοκοµείο «Αττικόν»

2 Ανοσιακή απάντηση Μη ειδική (Innate) Ειδική (Adaptive)

3 Ανοσολογική µνήµη Adaptive memory

4 Ανοσολογική µνήµη Innate memory Adaptive memory

5 Ειδική ανοσιακή απάντηση Χυµική Κυτταρική

6

7

8 Markiewski MM et al. Am J Pathol (2007)

9

10

11 Κυτταρική

12 Αναγνώριση των αντιγόνων από τα Β και Τ λεµφοκύτταρα

13

14

15

16 From: Historical Atlas of Immunology

17

18

19

20

21

22 MHC class I MHC class IΙ

23

24

25

26

27 Το ρεπερτόριο των αντισωµάτων και των Τ κυτταρικών υποδοχέων

28 From: Historical Atlas of Immunology

29 From: Historical Atlas of Immunology

30 From: Historical Atlas of Immunology

31 From: Historical Atlas of Immunology

32 From: Historical Atlas of Immunology

33

34

35

36

37

38

39 Λεμφαδένες

40 MALT (Peyer s patch)

41 Σπλήνας

42 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία

43 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία CD21

44 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία CD21

45 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία High endothelial venules CD21

46 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία lymphocytes/sec/lymph node T cells B cells High endothelial venules CD21

47 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία lymphocytes/sec/lymph node T cells B cells High endothelial venules CD21

48 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία T cells B cells High endothelial venules CD21

49 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία T cells B cells High endothelial venules CD21

50 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία T cells B cells High endothelial venules CD21

51 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία T cells B cells High endothelial venules CD21

52 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία T cells B cells High endothelial venules CD21

53 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία T cells B cells High endothelial venules CD21

54 Αντιδραστική λεµφοζιδιακή υπερπλασία T cells Τh1 IL2 IFN-γ TNF IgG B cells Τh0 Τh2 IL-4 IL-5 IL-10 IgE High endothelial venules CD21

55

56 Αυτοάνοσα νοσήµατα Ορισµός: Νοσήµατα τα οποία οφείλονται σε ανεπάρκεια των µηχανισµών ανοχής (tolerance) του ανοσολογικού συστήµατος έναντι «ίδιων» (self) αντιγόνων (self-tolerance), µε αποτέλεσµα την επακόλουθη ανοσολογική απόκριση έναντι αντιγόνων του οργανισµού (self or autologous) Ανοχή (tolerance): η απουσία ανοσολογικής απόκρισης σε αντιγόνα, σαν αποτέλεσµα αδρανοποίησης ή θανάτου των ειδικών για το αντιγόνο λεµφοκυττάρων, η οποία επάγεται µετά από έκθεση στο αντιγόνο

57 Self-Nonself model (Clonal selection theory, Burnet F.M.,1959) 1. Κάθε λεµφοκύτταρο φέρει στην επιφάνειά του πολυάριθµα αντίγραφα ενός µοναδικού υποδοχέα ειδικό για κάποιο ξένο αντιγόνο 2. Αναγνώριση µέσω του επιφανειακού υποδοχέα και ενδοκυττάρια µεταφορά του σήµατος αποτελεί το εναρκτήριο γεγονός της ανοσολογικής απάντησης 3. Τα λεµφοκύτταρα των οποίων ο επιφανειακός υποδοχέας αναγνωρίζει ίδια (self) αντιγόνα εξαλείφονται πρώιµα στη ζωή

58 Self-Nonself model (Clonal selection theory, Burnet F.M.,1959) 1. Κάθε λεµφοκύτταρο φέρει στην επιφάνειά του πολυάριθµα αντίγραφα ενός µοναδικού υποδοχέα ειδικό για κάποιο ξένο αντιγόνο 2. Αναγνώριση µέσω του επιφανειακού υποδοχέα και ενδοκυττάρια µεταφορά του σήµατος αποτελεί το εναρκτήριο γεγονός της ανοσολογικής απάντησης 3. Τα λεµφοκύτταρα των οποίων ο επιφανειακός υποδοχέας αναγνωρίζει ίδια (self) αντιγόνα εξαλείφονται πρώιµα στη ζωή

59 Self-Nonself model (Clonal selection theory, Burnet F.M.,1959) 1. Κάθε λεµφοκύτταρο φέρει στην επιφάνειά του πολυάριθµα αντίγραφα ενός µοναδικού υποδοχέα ειδικό για κάποιο ξένο αντιγόνο 2. Αναγνώριση µέσω του επιφανειακού υποδοχέα και ενδοκυττάρια µεταφορά του σήµατος αποτελεί το εναρκτήριο γεγονός της ανοσολογικής απάντησης 3. Τα λεµφοκύτταρα των οποίων ο επιφανειακός υποδοχέας αναγνωρίζει ίδια (self) αντιγόνα εξαλείφονται πρώιµα στη ζωή

60 Self-Nonself model (Clonal selection theory, Burnet F.M.,1959) 1. Κάθε λεµφοκύτταρο φέρει στην επιφάνειά του πολυάριθµα αντίγραφα ενός µοναδικού υποδοχέα ειδικό για κάποιο ξένο αντιγόνο 2. Αναγνώριση µέσω του επιφανειακού υποδοχέα και ενδοκυττάρια µεταφορά του σήµατος αποτελεί το εναρκτήριο γεγονός της ανοσολογικής απάντησης 3. Τα λεµφοκύτταρα των οποίων ο επιφανειακός υποδοχέας αναγνωρίζει ίδια (self) αντιγόνα εξαλείφονται πρώιµα στη ζωή Μεταλλάξεις στα Β λεµφοκύτταρα

61 Self-Nonself model (Clonal selection theory, Burnet F.M.,1959)

62 Infectious-Nonself model (Janeway C.A. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 54, 1, 1989)

63 Infectious-Nonself model (Janeway C.A. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 54, 1, 1989) PPR s (Pattern Recognition Receptors) recognize PAMP s (Pathogen-Associated Molecular Patterns) on bacteria, allowing APC s to discriminate between infectious-nonself and noninfectious-self.

64 Danger model (Matzinger P. Annu. Rev. Immunol. 12, 991, 1994)

65 Danger model (Matzinger P. Annu. Rev. Immunol. 12, 991, 1994) Exogenous Endogenous: DNA, RNA, heat shock proteins, IFNα, IL1β, CD40-L.

66 Infectious-Nonself model vs Danger model Άσκηση: Τι προβλέπουν τα 2 µοντέλα για τα µοσχεύµατα και την εγκυµοσύνη?

67 Infectious-Nonself model vs Danger model Άσκηση: Τι προβλέπουν τα 2 µοντέλα για τα µοσχεύµατα και την εγκυµοσύνη? Κανένα δεν οφείλει να απορριφθεί Τα έµβρυα: όχι Τα µοσχεύµατα: ναι

68 Matzinger P. The Danger Model: A Renewed Sence of Self, Science(2002);296:

69 Αυτοάνοσα νοσήµατα 1) Αυτοαντισώµατα 2) Κυτταροτοξικά αυτοδραστικά Τ λεµφοκύτταρα Η παρουσία αυτοαντισωµάτων ή αυτοδραστικών Τ λεµφοκυττάρων δεν σηµαίνει αυτοµάτως ότι το νόσηµα έχει αυτοάνοση αιτιοπαθογένεια εκτός άν ισχύουν επίσης: 1. Αυτοαντισώµατα έχουν εναποτεθεί στους πάσχοντες ιστούς 2. Τα αντισώµατα ή τα Τ λεµφοκύτταρα αντιδρούν in vitro µε τα σχετιζόµενα µε τη νόσο αυτοαντιγόνα 3. Αυτοαντισώµατα ή Τ λεµφοκύτταρα αναπαράγουν τη νόσο όταν µεταφερθούν σε άλλο δέκτη

70 Αυτοάνοσα νοσήµατα 1) Αυτοαντισώµατα 2) Κυτταροτοξικά αυτοδραστικά Τ λεµφοκύτταρα Η παρουσία αυτοαντισωµάτων ή αυτοδραστικών Τ λεµφοκυττάρων δεν σηµαίνει αυτοµάτως ότι το νόσηµα έχει αυτοάνοση αιτιοπαθογένεια εκτός άν ισχύουν επίσης: 1. Αυτοαντισώµατα έχουν εναποτεθεί στους πάσχοντες ιστούς 2. Τα αντισώµατα ή τα Τ λεµφοκύτταρα αντιδρούν in vitro µε τα σχετιζόµενα µε τη νόσο αυτοαντιγόνα 3. Αυτοαντισώµατα ή Τ λεµφοκύτταρα αναπαράγουν τη νόσο όταν µεταφερθούν σε άλλο δέκτη

71 Αυτοάνοσα νοσήµατα Οργανοειδικά (organ-specific) Μυασθένεια Gravis Νόσος Graves Θυρεοειδίτιδα Hashimoto Σακχαρώδης ιαβήτης τύπου I Πέµφιγα Πρωτοπαθής χολική κίρρωση Αυτοάνοση ηπατίτιδα Αυτοάνοση αιµολυτική αναιµία Αυτοάνοση γαστρίτιδα Νόσος Addison Αυτοάνοση ωοθηκική ανεπάρκεια Αζωοσπερµία Λεύκη Αυτοάνοση µυοκαρδίτιδα Κοιλιοκάκη κλπ Συστηµατικά (systemic) Συστηµατικός ερυθηµατώδης λύκος Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Σύνδροµο Sjogren Προοδευτική συστηµατική σκλήρυνση (Σκληρόδερµα) Μικτή νόσος του συνδετικού ιστού Πολυµυοσίτιδα/ ερµατοµυοσίτιδα Νόσος Goodpasture Κοκκιωµάτωση Wegener Σύνδροµο Behcet Αρτηριοσκλήρυνση

72 Αυτοάνοσα νοσήµατα Αναγκαίες συνθήκες: 1. Κατάλληλα MHC µόρια 2. Παραγωγή αυτοδραστικών Β και Τ λεµφοκυττάρων 3. Παράγοντες που δύνανται να αναστείλουν τους µηχανισµούς ανοχής δηλ. infectious-nonself ή danger signals.

73 Αυτοάνοσα νοσήµατα Αναγκαίες συνθήκες: 1. Κατάλληλα MHC µόρια Νόσος HLA αλληλόμορφο Σχετικός κίνδυνος Ρευματοειδής αρθρίτιδα DR4 4 Ινσουλινοεξαρτώμενος DR3 5 (τύπου I) σακχαρώδης DR4 5-6 διαβήτης DR3/DR4 ετεροζυγώτης 25 Σκλήρυνση κατά πλάκας DR2 4 Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος DR2/DR3 5 Πέμφιγα DR4 14 Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθρίτιδα B

74 Αυτοάνοσα νοσήµατα Αναγκαίες συνθήκες: 1. Κατάλληλα MHC µόρια 2. Παραγωγή αυτοδραστικών Β και Τ λεµφοκυττάρων

75 Αυτοάνοσα νοσήµατα Αναγκαίες συνθήκες: 1. Κατάλληλα MHC µόρια 2. Παραγωγή αυτοδραστικών Β και Τ λεµφοκυττάρων 3. Παράγοντες που δύνανται να αναστείλουν τους µηχανισµούς ανοχής δηλ. infectious-nonself ή danger signals. Εικόνα από: Cellular and molecular immunology. Abbas & Lichtman

76

77 Συστηµατικός Ερυθηµατώδης Λύκος Αντι-IgG ανοσοφθορισµός Αντι-C3 ανοσοφθορισµός

78 Συστηµατικός Ερυθηµατώδης Λύκος Αντι-IgG ανοσοφθορισµός Αντι-C1q ανοσοφθορισµός

79 Σύνδροµο Sjogren Αυτοαντισώµατα έναντι: Ro/SS-A, La/SS-B, ρευµατοειδής παράγοντας (IgM anti-igg Fc) Χρόνια φλεγµονή Ίνωση και ατροφία Λεµφωµατογένεση

80 Σκληρόδερµα (Προοδευτική συστηµατική σκλήρυνση) Αυτοαντισώµατα έναντι: topoisomerase I (Scl-70), κεντροµεριδίου, RNA πολυµεράσης ΙΙΙ Αγγεία: ίνωση του τοιχώµατος, θροµβώσεις Νεφρά: αγγειακές βλάβες Πνεύµονες: διάχυτη διάµεση ίνωση, πνεύµονας δίκην µελικυρήθρας Καρδιά: ίνωση, ισχαιµία ΓΕΣ: οισοφαγική δυσλειτουργία λόγω ίνωσης

81 Abs έναντι: θυρεοσφαιρίνης, υπεροξειδάσης Θυρεοειδίτιδα Hashimoto

82 Ινσουλινοεξαρτώµενος διαβήτης (τύπου I) Abs έναντι: κυττάρων των νησιδίων του παγκρέατος και µορίων τους (ινσουλίνη, καρβοξυπεπτιδάση H, GAD)