Βλαστικά κύτταρα (stem cells): ρόλος, τρόποι παραγωγής και μελλοντικές προοπτικές στην αντιμετώπιση ασθενειών.

Αποτελεί προτεινόμενη ενδεικτική λύση Μελετήστε και δώστε τη δική σας προσωπική Θέμα 1 Βλαστικά κύτταρα (stem cells): ρόλος, τρόποι παραγωγής και μελλοντικές προοπτικές στην αντιμετώπιση ασθενειών. Στο οµφαλοπλακουντιακό αίµα (ΟΠ.Α) δηλαδή το αίµα που κυκλοφορεί µεταξύ οµφαλίου λώρου, πλακούντα και εµβρύου κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης και παραµένει µέσα στον οµφάλιο λώρο µετά τη γέννηση του µωρού, υπάρχουν αρχέγονα αιµοποιητικά κύτταρα τα οποία διαφοροποιούνται σε ερυθρά αιµοσφαίρια, λευκά αιµοσφαίρια, αιµοπετάλια, καθώς και σε όλα τα πρόδροµα κύτταρα που συνθέτουν το αίµα του ανθρώπινου οργανισµού. Τα κύτταρα αυτά, υπάρχουν επίσης στο µυελό των οστών και στο περιφερικό αίµα. [7] Στον ιστό του οµφαλίου λώρου, υπάρχουν µεσεγχυµατικά, µη αιµοποιητικά βλαστικά κύτταρα, τα οποία διαφοροποιούνται σε κύτταρα οστών και χόνδρων, δέρµατος, νευρικά, ηπατικά, παγκρεατικά, καρδιοµυοκύτταρα και λιποκύτταρα. Τα κύτταρα αυτά υπάρχουν επίσης, στο µυελό των οστών, στο λιπώδη ιστό, στο περιφερικό αίµα, στα νεογιλά δόντια, καθώς και στο οµφαλοπλακουντιακό αίµα. [1] Τα ανθρώπινα βλαστικά κύτταρα είναι τύποι κυττάρων που εντοπίζονται σε όλους τους πολυκύτταρους οργανισµούς και τα οποία διαιρούνται µε την φυσιολογική κυτταρική διαδικασία (µίτωση) και διαφοροποιούνται προς διάφορους κυτταρικούς τύπους. Μια σηµαντική ιδιότητα των βλαστικών κυττάρων είναι η δυνατότητα της αυτό-ανανέωσης προς σχηµατισµό νέων. [2]Στα θηλαστικά, υπάρχουν δύο µεγάλες κατηγορίες βλαστικών κυττάρων, η πρώτη είναι τα εµβρυϊκά βλαστικά κύτταρα, που αποµονώνονται από την εσωτερική κυτταρική µάζα της βλαστοκύστης. Η βλαστοκύστη αποτελεί το τελευταίο προεµφυτευτικό στάδιο ανάπτυξης του γονιµοποιηµένου ζυγωτού. Η δεύτερη κατηγορία είναι τα ενήλικα βλαστικά κύτταρα που εντοπίζονται σε διάφορους κυτταρικούς τύπους. Στον ενήλικο οργανισµό, τα βλαστικά κύτταρα και τα αρχέγονα κύτταρα δρουν ως σύστηµα επιδιόρθωσης για το σώµα, συµπληρώνοντας τους ενήλικους ιστούς µετά από βλάβη ή γήρανση. Στο

αναπτυσσόµενο έµβρυο, τα βλαστικά κύτταρα διαφοροποιούνται σε ειδικά κύτταρα που ονοµάζονται πολυδύναµα κύτταρα, αλλά επίσης διατηρούν τη φυσιολογική αναδηµιουργία των οργάνων που έχουν την ικανότητα αναγέννησης, όπως το αίµα, το δέρµα και οι επιθηλιακοί ιστοί. [3] Υπάρχουν, όπως αναφέρθηκε ήδη, τρεις πηγές βλαστικών κυττάρων στον ενήλικο άνθρωπο: Ο µυελός των οστών, όπου για να εξαχθούν χρειάζεται διείσδυση στο ανθρώπινο οστό µε τρυπάνι. Ο λιπώδης ιστός, όπου για να εξαχθούν απαιτείται λιποαναρρόφηση. Το αίµα, όπου για να εξαχθούν απαιτείται µια διαδικασία παρόµοια µε την αιµοδοσία, όπου το αίµα διοχετεύεται σε µια συσκευή η οποία αποµονώνει τα βλαστοκύτταρα και επιστρέφει ανάλογες ποσότητες από άλλα είδη κυττάρων στον δότη. [4] Επίσης πρώιµη πηγή βλαστικών κυττάρων είναι το οµφαλοπλακουντιακό αίµα που αποτελεί την ευκολότερη πηγή λήψης αυτού του κυτταρικού τύπου. Εξ ορισµού, τα κύτταρα αυτά µπορούν να αποµονωθούν και να φυλαχθούν ως τράπεζα µελλοντικής χρήσης από το ίδιο το άτοµο από το οποίο αποµονώνονται. [4] Τα ενήλικα βλαστικά κύτταρα χρησιµοποιούνται σε ιατρικές θεραπείες όπως είναι η µεταµόσχευση του µυελού των οστών. Μια νέα πρωτοποριακή θεραπευτική µέθοδος προτείνει την αποµόνωση και ανάπτυξη των βλαστικών κυττάρων, την in vitro διαφοροποίησή τους και τελικά την µεταµόσχευσή τους για την υποκατάσταση µη λειτουργικών οργάνων. Εντούτοις µια µεγάλη παρενέργεια που έχει εµφανιστεί σε αυτές τις πιθανές θεραπευτικές προσεγίσεις είναι η ανάπτυξη καρκίνου εξαιτίας της «αποδιοργάνωσης» των κυττάρων, κάτι το οποίο είναι ευκολότερο να συµβεί στα «χωρίς ταυτότητα» βλαστικά κύτταρα. Η υπερπήδηση αυτού του εµποδίου αποτελεί µια από τις µεγαλύτερες προκλήσεις του θεραπευτικού πεδίου των βλαστικών κυττάρων. [9]

Εικόνα 1: Απεικόνιση μιας αποικίας ανθρώπινων βλαστικών κυττάρων. Ιδιότητες βλαστικών κυττάρων Ο κλασικός ορισμός των βλαστικών κυττάρων προϋποθέτει ότι διαθέτουν δύο βασικές ιδιότητες: Την ικανότητα αυτοανανέωσης, δηλαδή το να διαρούνται πολλαπλά διατηρώντας ταυτόχρονα την αδιαφοροποίητη κατάστασή τους. [5] Την δυναμικότητα, δηλαδή να μπορούν να διαφοροποιούνται προς διάφορους κυτταρικούς τύπους. Ο πιο αυστηρός ορισμός απαιτεί τα κύτταρα αυτά να είναι ολοδύναμα ή πολυδύναμα, ώστε να μπορούν να ωριμάσουν προς όλα ή έστω τα περισσότερα είδη κυττάρων του οργανισμόυ. [5]

Εικόνα 2: Τα πολυδύναμα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα προκύπτουν από την εσωτερική κυτταρική μάζα της βλαστοκύστης. Αυτά τα κύτταρα μπορούν να διαφοροποιηθούν προς όλους τους κυτταρικούς τύπους εκτός από τα κύτταρα του πλακούντα. Μόνο τα κύτταρα ενός πιο πρώιμου εμβρυικού σταδίου, του μοριδίου, είναι ολοδύναμα και ικανά να διαφοροποιηθούν προς όλους τους κυτταρικούς ιστούς συμπεριλαμβανομένου και του εμβρυϊκού πλακούντα. Δύο μηχανισμοί υπάρχουν που εξασφαλίζουν πως ένας πληθυσμός βλαστικών κυττάρων διατηρείται: 1. Η υποχρεωτική ασσύμετρη διαίρεση: ένα βλαστικό κύτταρο διαιρείται προς ένα πατρικό κύτταρο πανομοιότυπο με το αρχικό και ένα θυγατρικό κύτταρο που διαφοροποιείται. [6] 2. Η στοχαστική διαφοροποίηση: Όταν ένα βλαστικό κύτταρο δίνει γένεση σε δύο διαφοροποίημένα κύτταρα, ένα άλλο βλαστικό κύτταρο υπόκειται μίτωση και παράγει δύο βλαστικά κύτταρα πανομοιότυπα με το αρχικό. [6]

Εικόνα 3: Η διαίρεση και η διαφοροποίηση των βλαστικών κυττάρων. Α: βλαστικό κύτταρο. Β: προγονικό κύτταρο. C: διαφοροποιημένο κύτταρο. 1: συμμετρική κυτταρική διαίρεση, 2: ασύμμετρη κυτταρική διαίρεση, 3: προγονική διαίρεση, 4: τελική διαίρεση. Ο μεγαλύτερος στόχος της μοριακής ιατρικής, είναι να καθοδηγήσει τα πολυδύναμα κύτταρα με υψηλή ικανότητα πολλαπλασιασμού, σε ειδικά προγράμματα διαφοροποίησης μέσα στο σώμα. Εφόσον αυτό επιτευχθεί, μέσα στην χιλιετία θα διανοίξει ένα νέος κόσμος θεραπευτικής. [12] Ανάμεσα στις μελλοντικές θεραπείες, είναι η δημιουργία διαφορετικών τύπων νευρικών κυττάρων για τη θεραπεία του Alzheimer s, των τραυμάτων της σπονδυλικής στήλης, του Parkinson s, η δημιουργία καρδιακών μυϊκών κυττάρων για μεταμοσχεύσεις σε άτομα που έχουν υποστεί καρδιακά επεισόδια, η δημιουργία κυττάρων που εκκρίνουν ινσουλίνη για τη θεραπεία διαφόρων τύπων διαβήτη, ή ακόμα και η δημιουργία κυττάρων τριχών για τη θεραπεία διαφόρων τύπων φαλάκρας. [8]

Σαφώς πιο προηγμένες προσεγγίσεις αφορούν στην δημιουργία οργάνων, όπως π.χ. νεφρών, ενός ματιού ή ακόμα και τμήματος του εγκεφάλου. Είναι σαφές ότι αυτό αποτελεί μια πολύ μεγαλύτερη πρόκληση σε σχέση με τη δημιουργία ενός μόνο κυτταρικού τύπου. Είναι χαρακτηριστικό ότι εδώ και χρόνια έχει αναπτυχθεί η δυνατότητα να «συνθέτουν» επιδερμικά κύτταρα in vitro και να τα χρησιμοποιούν για τη θεραπεία σοβαρών εγκαυμάτων. Ενώ η δημιουργία άλλων οργάνων ή ιστών in vitro είναι σαφώς πιο πολύπλοκη, η ικανότητα να καλλιεργούνται αποτελεσματικά σωματικά βλαστικά κύτταρα και να καθοδηγείται η διαφοροποίησή τους προς διάφορους κυτταρικούς τύπους είναι σημαντικά αρχικά βήματα για την υλοποίηση αυτών των στρατηγικών στο μέλλον. [10] Εντούτοις ένα μεγάλο ζήτημα που προκύπτει για την εφαρμογή αυτών των προσεγγίσεων είναι από πού θα προέρχονται τα βλαστικά κύτταρα που θα καλλιεργούνται in vitro. Η αρχικά ακολουθούμενη διαδικασία προτείνει την απομόνωση τους από νεοαναπτυσσόμενα ανθρώπινα έμβρυα, μια προσέγγιση που ευλόγως δημιουργεί σημαντικές ηθικές αντιρρήσεις. Ακόμα και η εναλλακτική προσέγγιση της κλωνοποίησης με τελικό σκοπό την απομόνωση βλαστικών κυττάρων, εγείρει σημαντικές διαφωνίες. [11] Μια εναλλακτική στρατηγική προωθεί την απομόνωση βλαστικών κυττάρων από ενήλικα άτομα και την προώθηση της διαφοροποίησής τους με ταυτόχρονη διατήρηση της ικανότητας πολλαπλασιασμού. Η ιδέα αυτή προεκτείνεται σε μια προσπάθεια για επαναπρογραμματισμό των βλαστικών κυττάρων, ώστε να επιτευχθεί ακόμα και η διαφοροποίησή τους σε πιο «δύσκολους» κυτταρικούς τύπους όπως είναι τα νευρικά και τα παγκρεατικά κύτταρα. Σε μια μελλοντική προοπτική, η θεραπεία θα μπορεί να γίνεται με την διάγνωση π.χ. μιας δερματικής πάθησης με μια βιοψία και στη συνέχεια την in vitro διαφοροποίηση κερατινοκυττάρων για την υποκατάσταση του εκλιπόντος κυτταρικού τύπου. [11] Συμπερασματικά, οι πιθανές χρήσεις των βλαστικών κυττάρων είναι απεριόριστες. Η ικανότητα να απομονώνονται και ενίοτε να καλλιεργούνται βλαστικά κύτταρα ενηλίκων, οδηγεί σε περεταίρω ελπίδα για την γενετική διόρθωση ανώμαλων βλαστικών κυττάρων για τη θεραπεία διαφόρων ανθρώπινων γενετικών ανωμαλιών και την εφαρμογή θεραπείας αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων για τη θεραπεία όχι μόνο αυτόνομων ασθενειών αλλά και μια σειρά άλλες ασθένειες που εκτείνονται πέραν του αιμοποιητικού

συστήματος. Εντούτοις γίνεται αντιληπτό ότι οι προσεγγίσεις αυτές εγείρουν πληθώρα ηθικών ζητημάτων τα οποία πρέπει να οριοθετηθούν προτού τεθούν σε εφαρμογή οι πιθανές θεραπευτικές προσεγγίσεις. [11] Εικόνα 4: τρία μονοπάτια πιθανού επαναπρογραμματισμού πολυδύναμων βλαστικών κυττάρων για τη θεραπεία ανθρώπινων ανωμαλιών. 1. Ariff Bongso; Eng Hin Lee. "Stem cells: their definition, classification and sources". In Ariff Bongso; Eng Hin Lee. Stem Cells: From Benchtop to Bedside. World Scientific. p. 5, 2005. 2. Gardner RL. "Stem cells: potency, plasticity and public perception". Journal of Anatomy 200 (3): 277 82, 2002. 3. Takahashi K, Yamanaka S. "Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors". Cell 126 (4): 663 76, 2006.

4. Mitalipov S, Wolf D. "Totipotency, pluripotency and nuclear reprogramming". Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology 114: 185 99, 2009. 5. Adewumi O; Aflatoonian B; Ahrlund-Richter L; Amit, Michal; Andrews, Peter W; Beighton, Gemma; Bello, Paul A; Benvenisty, Nissim et al. "Characterization of human embryonic stem cell lines by the International Stem Cell Initiative". Nat. Biotechnol 25 (7): 803 16, 2007. 6. Jiang Y; Jahagirdar BN; Reinhardt RL; Schwartz, Robert E.; Keene, C. Dirk; Ortiz-Gonzalez, Xilma R.; Reyes, Morayma; Lenvik, Todd et al. "Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow". Nature 418 (6893): 41 9, 2002. 7. Tuch BE. "Stem cells a clinical update". Australian Family Physician 35 (9): 719 21, 2006. 8. Barrilleaux B, Phinney DG, Prockop DJ, O'Connor KC. "Review: ex vivo engineering of living tissues with adult stem cells". Tissue Eng 12 (11): 3007 19, 2006. 9. Kane, Ed. "Stem-cell therapy shows promise for horse soft-tissue injury, disease". DVM Newsmagazine, 2008. 10. Wu DC, Boyd AS, Wood KJ. "Embryonic stem cell transplantation: potential applicability in cell replacement therapy and regenerative medicine". Front Biosci 12 (8 12): 4525 35, 2007. 11. Barrilleaux B, Phinney DG, Prockop DJ, O'Connor KC. "Review: ex vivo engineering of living tissues with adult stem cells". Tissue Eng 12 (11): 3007 19, 2006. 12. Gimble JM, Katz AJ, Bunnell BA. "Adipose-derived stem cells for regenerative medicine". Circ Res 100 (9): 1249 60, 2007.

Θέμα 2 Ιοί που εμπλέκονται στην καρκινογένεση: Είδη, μηχανισμοί, τρόποι προφύλαξης και αντιμετώπισης. Η πορεία του κυττάρου στον κυτταρικό κύκλο ελέγχεται αυστηρά από τη δράση πολλών γονιδίων. Ειδικοί μηχανισμοί που ενεργοποιούνται σε κομβικά σημεία ελέγχου ανιχνεύουν αν υπάρχουν βλάβες στο DNA του κυττάρου ή αν υπάρχουν προβλήματα με το μηχανισμό του κυτταρικού κύκλου. Μόνο στα φυσιολογικά κύτταρα επιτρέπεται να περάσουν από τα σημεία ελέγχου και να συνεχίσουν τον κυτταρικό κύκλο. Τα μόρια κλειδιά που δρουν σε αυτά τα σημεία ελέγχου είναι οι κυκλίνες και οι κυκλινοεξαρτώμενες πρωτεϊνικές κινάσες. Τα υγιή κύτταρα αναπτύσσονται και διαιρούνται μόνο όταν η ισορροπία διεγερτικών και κατασταλτικών σημάτων που λαμβάνονται από το εξωτερικό του κυττάρου ευνοούν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Τα καρκινικά κύτταρα δεν ανταποκρίνονται στα συνήθη σήματα και διαιρούνται ανεξέλεγκτα. [1] Οι µεταλλαγµένες µορφές τριών κατηγοριών γονιδίων, που ονοµάζονται πρωτογκογονίδια, ογκογονίδια και γονίδια µεταλλάκτες, συνεισφέρουν στο µετασχηµατισµό ενός κυττάρου σε καρκινικό. Τα φυσιολογικά προϊόντα των πρωτογκογονιδίων διεγείρουν τον πολλαπλασιασµό του κυττάρου, ενώ τα φυσιολογικά προϊόντα των ογκοκατασταλτικών γονιδίων τον εµποδίζουν. Τέλος, τα προϊόντα των γονιδίων-µεταλλακτών εµπλέκονται στην αντιγραφή και στην επιδιόρθωση του DNA. [1]

Για τους περισσότερους καρκίνους δεν είναι πλήρως γνωστή η σειρά των γεγονότων, η οποία ευθύνεται για τη μεταστροφή ενός κυττάρου σε καρκινικό (πορεία ογκογένεσης), φαίνεται όμως ότι η διαδικασία αυτή περιλαμβάνει 4-6 στάδια. Πολλά από τα στάδια της μεταστροφής αυτής μπορεί να ενεργοποιηθούν από περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως χημικά, ακτινοβολίες και ορισμένους ιούς. [2] Οι ιοί που μπορούν να προκαλέσουν καρκίνο ονομάζονται ογκογόνοι. Ένδειξη για το αν εάν ένας ιός είναι ογκογόνος αποτελεί η ύπαρξη, μέσα στο καρκινικό κύτταρο, ιϊκού DNA, που μπορεί να είναι όλο το γονιδίωμα του ιού ή μέρους αυτού. Σε ορισμένους καρκίνους το ιϊκό DNA βρίσκεται ενσωματωμένο σε ένα χρωμόσωμα του κυττάρου ενώ σε άλλους το συναντάμε σε πολλά αντίγραφα, ως κυκλικό DNA. Σε πολλές περιπτώσεις ένα ή δύο γονίδια του ιού εκφράζονται στο καρκινικό κύτταρο με αποτέλεσμα να ανιχνεύονται ιϊκές πρωτεΐνες. [2] Οι ερευνητές έχουν προσπαθήσει εδώ και χρόνια να διαλευκάνουν το ρόλο που οι ιοί διαδραματίζουν στην πρόκληση του καρκίνου. Παγκοσμίως, οι ογκογόνοι ιοί υπολογίζεται πως προκαλούν το 15-20% του συνόλου των ανθρώπινων καρκίνων. Οι περισσότερες ιϊκές μολύνσεις ωστόσο, δεν οδηγούν σε σχηματισμό όγκου καθώς διάφοροι παράγοντες επηρεάζουν την πρόοδο από μια ιϊκή μόλυνση στην ανάπτυξη καρκίνου. Μερικοί από αυτούς τους παράγοντες είναι η γενετική τροποποίηση του ξενιστή, η γονιδιακή μεταλλαγή και η πρόκληση ανοσοανεπάρκειας. Οι ιοί τυπικά προκαλούν ανάπτυξη καρκίνου καταστέλλοντας το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή, προκαλώντας φλεγμονή για μεγάλο χρονικό διάστημα ή μετασχηματίζοντας γονίδια του ξενιστή. [3] Τα καρκινικά κύτταρα έχουν χαρακτηριστικά που τα διαφοροποιούν από τα φυσιολογικά κύτταρα. Κυρίως χαρακτηρίζονται από την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα. Αυτό μπορεί να προκύψει εξαιτίας της απώλειας του ελέγχου των σημάτων που ρυθμίζουν την ανάπτυξή τους και συνεπώς την ανικανότητά τους να υφίστανται απόπτωση, δηλαδή τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Αλλιώς μπορεί να προκύψει λόγω επαγωγής γονιδίων που επάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό ανεξέλεγκτα. Τα καρκινικά κύτταρα δεν γερνούν και διατηρούν την ικανότητά τους να διαιρούνται και να αναπτύσσονται ες αεί. Αυτό το γεγονός τα καθιστά και κατάλληλα πειραματικά μοντέλα in vitro μιας και η ικανότητα τους αυτή διατηρείται και εκτός οργανισμού. Είναι χαρακτηριστικό ότι πολλά

από τα βιολογικά πειράματα και ευρήματα που αφορούν σε ζωτικές κυτταρικές λειτουργίες (π.χ.αντιγραφή και μεταγραφή) έχουν γίνει σε ένα καρκινικό κυτταρικό τύπο που έχει απομονωθεί από μία ασθενή με καρκίνο ονόματι Henrietta Lang. Η κυτταρικά σειρά HELA αποτελεί μια από τις πιο διαδεδομένες ανθρώπινες κυτταρικές σειρές στα πειράματα μοριακής βιολογίας. [3] Οι λοιµώξεις από ιούς προδιαθέτουν την καρκινογένεση. Οι ιοί εισερχόµενοι στο γενετικό υλικό του κυττάρου προκαλούν µέσω του αυξητικού παράγοντα διαφοροποίηση, µετάλλαξη, ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασµό και ανάπτυξη καρκίνου. Οι µηχανισµοί ογκογένεσης διακρίνονται σε άµεσους και έµµεσους. [4] Άμεσος μηχανισμός γίνεται όταν τα κύτταρα μολύνονται από τον ιό. 'Εμμεσος μηχανισμός όταν ο ιός προκαλεί καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος με συνέπεια την διαιώνιση των κυττάρων και την ανάπτυξη της νεοπλασίας. [4] Στους ανωτέρω μηχανισμούς συμμετέχουν και άλλοι παράγοντες που δρουν υποβοηθητικά όπως το είδος του ιού, η ποσότητα, η αντοχή στον ιό, η διατροφή, το κάπνισμα και η ανεπάρκεια της ενεργητικής και παθητικής ανοσίας. [4] Αναλυτικότερα ο µετασχηµατισµός του κυττάρου εξαιτίας των ιών συµβαίνει όταν ένας ιός µολύνει το κύτταρο και προκαλεί αλλαγή της γενετικής του σύστασης. Το µολυσµένο κύτταρο ρυθµίζεται από ιϊκά γονίδια και έχει πλέον την ικανότητα να υπόκειται µη φυσιολογική κυτταρική ανάπτυξη και πολλαπλασιασµό. Οι επιστήµονες έχουν διαπιστώσει κάποιες οµοιότητες µεταξύ των ιών που προκαλούν όγκους. Οι ογκογόνοι ιοί τροποποιούν τα κύτταρα ενσωµατώνοντας το γενετικό τους υλικό στο DNA του ξενιστή. Σε αντίθεση µε την ενσωµάτωση που κάνουν οι προφάγοι, η ενσωµάτωση αυτή είναι πιο µόνιµη µιας και το γενετικό υλικό που ενσωµατώνεται δεν αφαιρείται ποτέ. Ο µηχανισµός ενσωµάτωσης διαφέρει ανάλογα µε το αν το γενετικό υλικό που ενσωµατώνεται είναι DNA ή RNA. Αυτό εξαρτάται από το είδος του ιού. Άλλοι ιοί έχουν σαν γενετικό υλικό DNA ενώ άλλοι έχουν RNA. Αυτό διαφοροποιεί και τον κύκλο ζωής τους. Οι DNA ιοί µπορούν να ενσωµατώσουν το γενετικό τους υλικό κατευθείαν στο γενετικό υλικό του ξενιστή που επίσης είναι

DNA σύστασης. Οι RNA ιοί πρέπει προηγούµενα να µεταγράψουν το RNA σε DNA µε µια διαδικασία που λέγεται αντίστροφη µεταγραφή. Σε µια ειδική κατηγορία RNA ιών, τους ρετροϊούς, η διαδικασία αυτή καταλύεται από ένα ένζυµο που κωδικοποιείται από το ίδιο το γενετικό υλικό του ιού και ονοµάζεται αντίστροφη µεταγραφάση. Στη συνέχεια το νεοσυντιθέµενο DNA ενσωµατώνεται στο γενετικό υλικό του ξενιστή. [4] Όπως ήδη αναφέρθηκε υπάρχουν δύο τύποι ιών που προκαλούν καρκίνους: οι DNA και οι RNA ιοί. Αυτοί οι ιοί έχουν διάφορους τρόπους να αναπαράγονται και αντιπροσωπεύουν διαφορετικές οικογένειες ιών. Παρακάτω γίνεται µια λεπτοµερέστερη αναφορά σε παραδείγµατα τέτοιων ιών και στην ογκογενετική τους δράση. Καρκίνοι που σχετίζονται µε τον papillomavirus Ο καρκίνος του τραχήλου είναι ο τρίτος στη σειρά καρκίνος που προσβάλει τις γυναίκες µε µισό εκατοµµύριο νέες περιπτώσεις και 280.000 θανάτους ετησίως παγκοσµίως. Οι περισσότεροι αν όχι όλοι οι καρκίνοι αυτοί οφείλονται στον papillomavirus.[11] Οι papillomaviruses είναι µικροί DNA ιοί των θηλαστικών και των πτηνών. Υπάρχουν 100 διαφορετικοί τύποι papillomavirus που διαφέρουν στην αλληλουχία του DNA τους και προσβάλλουν τον άνθρωπο (HPV-Human papillomavirus). Εισέρχονται στο σώµα µέσω αµυχών και προσβάλουν τα κύτταρα της κερατίνης στιβάδος του δέρµατος ή µια βλεννώδη µεµβράνη. Κάθε τύπος HPV µολύνει συγκεκριµένο σηµείο, όπως χέρια και γεννητικά όργανα, µε αποτέλεσµα έναν καλοήθη πίλο (papilloma) ή ένα καρκίνωµα. Οι papillomaviruses που προσβάλλουν τα γεννητικά όργανα µεταδίδονται µε την σεξουαλική επαφή. Οι περισσότερες µολύνσεις από papillomavirus δεν διαρκούν. Στα άτοµα όµως που η µόλυνση παραµένει υπάρχει κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου. Ο κίνδυνος αυτός σχετίζεται µε 15 τύπους (υψηλού κινδύνου) HPV µε κυριότερους τους HPV-16 και HPV-18, ενώ οι τύποι HPV-6 και HPV-11 ανήκουν σ αυτούς

χαµηλού κινδύνου που ευθύνονται για καλοήθεις πίλους των γεννητικών οργάνων. Τα κύτταρα της κερατίνης στιβάδος του δέρµατος, ξενιστές των papillomaviruses, σταµατούν να διαιρούνται καθώς διαφοροποιούνται. Όταν όµως µολυνθούν από papillomaviruses υψηλού κινδύνου, οδηγούνται σε συνεχή πολλαπλασιασµό µε αποτέλεσµα την εµφάνιση καρκινογένεσης. Τα στάδια µετατροπής ενός φυσιολογικού κυττάρου του τραχήλου σε καρκινικό περιλαµβάνουν µια σειρά µορφολογικών αλλαγών οι οποίες µπορεί να ανιχνευθούν µε την παρατήρηση επιχρίσµατος τραχήλου. Αν ανιχνευθούν προκαρκινικά κύτταρα, αυτά µπορεί να καταστραφούν ή να αφαιρεθούν προκειµένου να αποφευχθεί η ανάπτυξη ενός όγκου. Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι papillomaviruses υψηλού κινδύνου µπορεί να προκαλέσουν καρκινογένεση και σε άλλα σηµεία του σώµατος, όπως πρωκτό, κεφαλή, λαιµό. Οι papillomaviruses φαίνεται ότι εµπλέκονται και σε µια σπάνια µορφή καρκίνου του δέρµατος, η οποία έχει γενετική βάση, την epidermodysplasia verruciformis. [7] Καρκίνοι που σχετίζονται µε τον polyomavirus Οι polyomaviruses έχουν τα ίδια χαρακτηριστικ ά με τους papillomaviruses με μόνη διαφορά το πολύ μικρό μέγεθος. Ξενιστές τους είναι τα θηλαστικά και τα πτηνά και οι περισσότερες μολύνσεις από polyomaviruses είναι ασυμπτωματικές. Δύο polyomaviruses ανθρώπου είναι γνωστοί. Ο JC και ο BK οι οποίοι ονομάστηκαν έτσι από τα αρχικά των ανθρώπων από τους οποίους απομονώθηκαν για πρώτη φορά. Και οι δύο αυτοί ιοί είναι πολλοί συνηθισμένοι και έχει βρεθεί ότι τι 80% των ενηλίκων είναι οροθετικοί σ αυτούς. Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ιοί αυτοί εμπλέκονται στην ανάπτυξη ορισμένων τύπων καρκίνου σε ανθρώπους, ειδικά σε όγκους του εγκεφάλου. Οι ενδείξεις αυτές αφορούν στην παρουσία ιϊκού DNA του JK ή του BK και πρωτεΐνης στα καρκινικά κύτταρα. Ένας polyomavirus των πιθήκων, ο SV40, απομονώθηκε για πρώτη φορά από πρωτογενείς κυτταροκαλλιέργειες νεφρών πιθήκου. Οι κυτταροκαλλιέργειες αυτές χρησιμοποιούντο για την παραγωγή του ιού της πολιομυελίτιδας (poliovirus), προκειμένου να παρασκευαστούν εμβόλια έναντι αυτού του ιού. Με τον τρόπο αυτό εκατομμύρια ανθρώπων οι οποίοι είχαν

λάβει το συγκεκριμένο εμβόλιο μολύνθηκαν με τον SV40. Έχει προταθεί η σύνδεση του SV40 με ορισμένους τύπους καρκίνου του ανθρώπου, όπως καρκίνος του εγκεφάλου και κακόηθες μεσοθηλίωμα, οι προτάσεις όμως αυτές αμφισβητούνται. [4] Καρκίνοι που σχετίζονται µε τον ιό Epstein-Barr Το λέμφωμα του Burkitt (BL), είναι ένας καρκίνος των Β λεμφοκυττάρων, που εμφανίζεται με μεγάλη συχνότητα στα παιδιά της Κεντρικής Αφρικής και πρώτη φορά τον περιέγραψε ο Denis Burkitt. Σε μικρό χρονικό διάστημα μετά, ο Antony Epstein δημιούργησε κυτταρικές σειρές από τον καρκίνο ασθενούς, οι οποίες βρέθηκε ότι είναι μολυσμένες με έναν ερπητοϊό ο οποίος ονομάστηκε Epstein Barr virus (EBV). Περιπτώσεις ατόμων με BL παρουσιάζονται και σε άλλες περιοχές του κόσμου, γενικά όμως αυτές δε σχετίζονται με τον EBV. Ένας άλλος καρκίνος που σχετίζεται με τον EBV είναι το ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα (NPC). Και αυτός ο καρκίνος εμφανίζεται με μεγαλύτερη συχνότητα σε ορισμένες περιοχές. Οι περισσότεροι άνθρωποι είναι μολυσμένοι με τον EBV, αλλά οι παράγοντες που περιορίζουν τα περιστατικά BL και NPC σε συγκεκριμένες περιοχές είναι άγνωστοι. Η περιοχή της Αφρικής με πολλά περιστατικά είναι η περιοχή της Ελονοσίας που οφείλεται στο Plasmodium falciparum, και για το λόγο αυτό θεωρείται ότι το παράσιτο αυτό ενοχοποιείται όσο και ο EBV. Στη Νότια Κίνα το NPC εμφανίζεται ομαδικά σε κάποιες οικογένειες, γεγονός που φανερώνει ότι κάποιο γονίδιο αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Άλλος παράγοντας που φαίνεται ότι συμβάλει είναι η διατροφή με παστά ψάρια. [5] Άλλοι καρκίνοι που συνδέονται με τον EBV είναι: Ορισμένες περιπτώσεις λεμφώματος του Hodgkin ς Λέμφωμα non- Hodgkin ς σε ασθενείς με AIDS

Διαταραχή του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων μετά από μεταμόσχευση [12] Kaposi s Sarcoma Το Kaposi s Sarcoma περιγράφηκε για πρώτη φορά τον 19ο αιώνα, ως ένας σπάνιος καρκίνος του δέρματος που εμφανιζόταν κυρίως σε ηλικιωμένους άνδρες της Μεσογείου. Με την έλευση του AIDS η εικόνα μεταβλήθηκε. Έγινε πλέον ο συνηθέστερος καρκίνος των ασθενών με AIDS. Το 1994 ανακαλύφθηκε ότι στα καρκινικά κύτταρα υπήρχε το DNA ενός νέου ερπητοϊού, ο οποίος στη συνέχεια απομονώθηκε και ονομάστηκε Kaposi s sarcoma-assosiated herpesvirus (KSHV). Ο ιός μπορεί να εντοπιστεί σε πολλές περιοχές της γης, όμως με μεγαλύτερη συχνότητα εμφανίζεται στην κεντρική Αφρική και είναι συνηθέστερος στους ομοφυλόφιλους άνδρες. Ο ιός αυτός φαίνεται ότι σχετίζεται και με άλλους καρκίνους που προέρχονται από τα Β λεμφοκύτταρα. [9] Adult T cell leukaemia Η Adult T cell leukaemia σχετίζεται με την μόλυνση από τον human T- lymphotropic virus 1 (HTLV-1). Ο ιός εντοπίζεται περισσότερο στην Ν.Δ Ιαπωνία όπου και έχουμε πολλές περιπτώσεις τέτοιων καρκίνων. Ο HTLV-1 είναι ρετροϊός και κάθε καρκινικό κύτταρο φέρει ένα αντίγραφο του DNA του προϊού ενσωματωμένο σε ένα χρωμόσωμα. [8] Hepatocellular carcinoma Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (καρκίνος του ήπατος), αποτελεί το 4-5% των περιπτώσεων καρκίνου παγκοσμίως. Παράγοντες που ευθύνονται για την εμφάνιση αυτού του καρκίνου είναι η κατανάλωση τοξινών από

μουχλιασμένες τροφές και δύο ιοί: ιός της ηπατίτιδας Β (HBV) και ο ιός της ηπατίτιδας C (HCV). Ο σημαντικότερος παράγοντας για τον καρκίνο του ήπ ατος είναι ο HBV και τα περισσότερα περιστατικά υπολογίζονται στην Ασία την κεντρική και νότια Αφρική. Στους περισσότερους καρκίνους, το DNA του HBV βρίσκεται ενσωματωμένο στο γονιδίωμα του κυττάρου, και στις περισσότερες περιπτώσεις το DNA του ιού έχει υποστεί ανακατατάξεις συμπεριλαμβανομένων και των ελλείψεων. [6] Τα τελευταία χρόνια και με το δεδομένο την ανάπτυξη και διάδοση των ογκογόνων ιών, η επιστήμη έχει εστιάσει στην παρεμπόδιση της ανάπτυξης του καρκίνου είτε εμποδίζοντας την ιϊκή μόλυνση, είτε στοχεύοντας και καταστρέφοντας των ιό προτού δημιουργήσει καρκίνο. Τα κύτταρα που μολύνονται από τους ιούς παράγουν πρωτεΐνες που ονομάζονται ιϊκά αντιγόνα και προκαλούν τα κύτταρα να μεγαλώνουν ανώμαλα. Αυτά τα αντιγόνα αποτελούν και τα μέσα διάκρισης των κυττάρων που έχουν μολυνθεί από ιούς σε σχέση με αυτά που δεν έχουν μολυνθεί. Έτσι, οι ερευνητές επιδιώκουν να βρουν θεραπείες που θα απομονώνουν και θα καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα διασώζοντας παράλληλα τα γειτονικά υγιή κύτταρα. Οι υπάρχουσες θεραπείες κατά του καρκίνου όπως οι χημειοθεραπεία και οι ακτινοβολίες στοχεύουν τόσο τα καρκινικά όσο και τα φυσιολογικά κύτταρα. Εμβόλια έχουν αναπτυχθεί ενάντια σε ογκογόνους ιούς όπως τον ιό της ηπατίτιδας Β και τους ιούς papilloma (HPV) 16 και 18. Πολλαπλές θεραπείες απαιτούνται και στις δύο τελευταίες περιπτώσεις τα εμβόλια δεν προστατεύουν Multiple treatments are required and in the case of HPV 16 and 18, the %. Επιπλέον, τα μεγαλύτερα εμπόδια στην παγκόσμια καθιέρωση των εμβολίων αυτών είναι το υψηλό κόστος, οι πολλαπλές χορηγήσεις που απαιτούνται, και η απουσία σωστής φύλαξης των εμβολίων. [10] Οι επιστήμονες και οι ερευνητές εστιάζουν πλέον στην εύρεση τρόπων χρήσης των ιών για τη θεραπεία του καρκίνου. Δημιουργούν γενετικά τροποποιημένους ιούς που στοχεύουν ειδικά τα καρκινικά κύτταρα. Μερικοί από αυτούς τους ιούς μολύνουν και αντιγράφονται στα καρκινικά κύτταρα προκαλώντας την ανάπτυξη και τη συρρίκνωση των κυττάρων. Άλλες μελέτες εστιάζουν στη χρήση ιών για τη βελτίωση της ανοσοποιητικής απόκρισης. Μερικά

καρκινικά κύτταρα παράγουν συγκεκριμένα μόρια που εμποδίζουν την αναγνώριση από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή. Ο ιός του στοματικού επιθηλίου έχει δειχθεί πως όχι μόνο καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα, αλλά και πως σταματά την παραγωγή μορίων που σταματούν την ανοσοβιολογική απόκριση. Παρόλο που δοκιμές σε ανθρώπους είναι καθοδόν σχετικά με αυτούς τους τύπου ιϊκών θεραπειών, περαιτέρω μελέτες απαιτούνται προτού αυτές οι μέθοδοι χρησιμοποιηθούν σαν εναλλακτική θεραπεία του καρκίνου. [3] 1. zur Hausen H. "Viruses in human cancers". Science 254 (5035): 1167 73, 1991, 1991. 2. Parkin, Donald Maxwell. "The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002". International Journal of Cancer 118 (12): 3030 44, 2006. 3. Parsonnet, Julie. Microbes and malignancy: infection as a cause of human cancers. Oxford: Oxford University Press, 1999. 4. Van Epps, Heather L. "Peyton Rous: father of the tumor virus". The Journal of Experimental Medicine 201 (3): 320, 2005. 5. Epstein MA, Achong BG, Barr YM. "Virus Particles in Cultured Lymphoblasts from Burkitt's Lymphoma". Lancet 1 (7335): 702 3, 1964. 6. Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chien CS. "Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of 22707 men in Taiwan". Lancet 2 (8256): 1129 33, 1981. 7. Gallo RC. "History of the discoveries of the first human retroviruses: HTLV-1 and HTLV-2". Oncogene 24 (39): 5926 30, 2005. 8. Seiki M, Hattori S, Yoshida M. "Human adult T-cell leukemia virus: molecular cloning of the provirus DNA and the unique terminal structure". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 79 (22): 6899 902, 1982. 9. Beral V, Peterman TA, Berkelman RL, Jaffe HW. "Kaposi's sarcoma among persons with AIDS: a sexually transmitted infection?". Lancet 335 (8682): 123 8, 1990. 10. Scheffner M, Werness BA, Huibregtse JM, Levine AJ, Howley PM. "The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promotes the degradation of p53". Cell 63 (6): 1129 36, 1990.

11. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. "Human papillomavirus and cervical cancer". Lancet 370 (9590): 890 907, 2007. 12. Klein E, Kis LL, Klein G. "Epstein-Barr virus infection in humans: from harmless to life endangering virus-lymphocyte interactions". Oncogene 26 (9): 1297 305, 2007.

Θέμα 3 Αντικαρκινικές ενώσεις: Κατηγορίες, μηχανισμοί της δράσης τους και των παρενεργειών τους. Η αντικαρκινική αγωγή εφαρµόζεται όταν ένας καρκίνος είναι διάχυτος (δηλαδή σε δύο ή περισσότερες εστίες, λόγω λεµφαδενικής ή αιµατολογικής µετάστασης), οπότε δεν µπορεί να εφαρµοστεί η χειρουργική αφαίρεσή του (που πιθανώς να επιφέρει ίαση εάν ο όγκος είναι εντοπισµένος). [1] Ο καρκίνος είναι ασθένεια η οποία αναπτύσσεται όταν ο οργανισµός αρχίζει να παράγει περισσότερα κύτταρα από εκείνα που πραγµατικά χρειάζεται, δηµιουργώντας όγκους, και όταν τα κύτταρα που τον αποτελούν εισβάλλουν σε ιστούς και µεταφέρονται σε άλλα µέρη του σώµατος. [1] Τα περισσότερα φάρµακα που χρησιµοποιούνται ως αντικακρινικά σταµατούν την αναπαραγωγή των κυττάρων (µίτωση), χτυπώντας επιτυχηµένα τα κύτταρα που αναπαράγονται γρήγορα. Επειδή αυτά τα φάρµακα δηµιουργούν βλάβες στα κύτταρα, ονοµάζονται κυτταροτοξικά. Αυτό σηµαίνει πως τα φάρµακα αυτά χτυπούν όχι µόνο τα καρκινικά κύτταρα, αλλά και τα υγιή, φυσιολογικά κύτταρα που αναπαράγονται γρήγορα, παραδείγµατος χάριν αυτά των µαλλιών. [1] Γι' αυτό το λόγο η αντικαρκινική θεραπεία είναι πιο επιτυχής σε όγκους µε γρήγορη αναπαραγωγή (οξεία µυελογενής λευχαιµία και επιθετικά λεµφώµατα, συµπεριλαµβανοµένου και του Hodgkin). Κακοήθειες µε πιο αργή αναπαραγωγή δεν επηρεάζονται τόσο εύκολα (π.χ. Indolent λέµφωµα). [1] Επίσης τα φάρµακα αντιµετωπίζουν πιο αποτελεσµατικά τα νεότερα καρκινώµατα. Η αντικαρκινική θεραπεία µε αντικαρκινικά φάρµακα καλείται συχνά και χηµειοθεραπεία. Αυτή, µπορεί να χρησιµοποιηθεί από µόνη της ή σε συνδυασµό µε άλλες θεραπείες όπως χειρουργική επέµβαση που συνήθως προηγείται και ακτινοθεραπεία. [1] Υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί τύποι χηµειοθεραπευτικών φαρµάκων (πάνω από 50 διαφορετικοί τύποι) και καθένας εξ αυτών έχει διαφορετική επίδραση στα καρκινικά

κύτταρα. Συχνά χορηγούνται σε συνδυασµό µεταξύ τους προκειµένου να είναι η θεραπεία πιο αποτελεσµατική. [1] Τα αντικαρκινικά φάρμακα χρησιμοποιούνται για να ελέγχουν την επέκταση των καρκινικών κυττάρων. Ο καρκίνος ορίζεται συχνά από τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων που έχουν χάσει την ικανότητα διαφοροποίησης και μέσω μετάστασης διασπείρονται σε άλλους ιστούς ή όργανα. Συχνά τα κύτταρα αυτά δημιουργούν όγκους που μπορούν να είναι θανατηφόροι εξαιτίας της πίεσης που ασκούν σε ζωτικά όργανα όπως στην περίπτωση του καρκίνου του εγκεφάλου. Σε αυτές τις περιπτώσεις η εγχείρηση και η ακτινοβολία αποτελούν την προτιμητέα διαδικασία θεραπείας, εφόσον ο όγκος έχει διακριτά όρια. Η φαρμακευτική αγωγή χρησιμοποιείται όταν ο όγκος είναι διασπαρμένος ή μπορεί να διασπαρθεί σε όλες τις περιοχές του σώματος, συνήθως μέσα από την κυκλοφορία του αίματος. [2] Διάφορες κλάσεις φαρμάκων μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην θεραπεία του καρκίνου, ανάλογα με τη φύση του οργάνου που πάσχει. Για παράδειγμα, ο καρκίνος του μαστού επάγεται συχνά από οιστρογόνα, και μπορεί να θεραπευτεί με φάρμακα που απενεργοποιούν τις ορμόνες του φύλου. Αντίστοιχα ο καρκίνος του προστάτη μπορεί να θεραπευτεί με φάρμακα που απενεργοποιούν τα ανδρογόνα, τις αντρικές ορμόνες. Ωστόσο, η πλειοψηφία των αντικαρκινικών φαρμάκων δρουν αναστέλλοντας την κυτταρική ανάπτυξη. Εφόσον τα καρκινικά κύτταρα μεγαλώνουν ταχύτερα από άλλα κύτταρα, τα φάρμακα στοχεύουν αυτά τα κύτταρα που είναι στη διαδικασία αυτοαναπαραγωγής. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα, τα φάρμακα αυτά να επηρεάζουν εκτός από τα καρκινικά κύτταρα και άλλα φυσιολογικά κύτταρα που έχουν την ιδιότητα της ταχείας αναπαραγωγής, όπως τα κύτταρα των θυλάκων των τριχών, των ωοθηκών και των όρχεων και των αιμοποιητικών οργάνων. [2] Νέες μέθοδοι αντικαρκινικής φαρμακευτικής θεραπείας ακολουθούν διαφορετικές προσεγγίσεις, όπως η παρεμπόδιση της αγγειογένεσης δηλαδή του σχηματισμού αγγείων που θρέφουν τους όγκους αιματώνοντάς τους και συμβάλλοντας έτσι στην ανάπτυξή τους. Παρόλο που αυτοί οι μέθοδοι είναι πολλά υποσχόμενοι, δεν έχουν ακόμα ευρεία εφαρμογή. Η ανάπτυξη αντικαρκινικών φαρμάκων αποτελεί ένα μεγάλο ερευνητικό πεδίο.

Το 2003, μια νέα τεχνική αναπτύχθηκε για να ενισχύσει την έρευνα αποτελεσματικών φαρμάκων. Οι ερευνητές διερεύνησαν την δράση περισσότερων από 23,000 χημικών ενώσεων ώστε να εντοπίσουν εκείνες που βοηθούν στην καταπολέμηση του καρκίνου ενώ παράλληλα αφήνουν τα υγιή κύτταρα αβλαβή. Η έρευνα οδήγησε στον εντοπισμό εννέα ουσιών που πληρούσαν τις προϋποθέσεις εκ των οποίων μια ουσία που δεν είχε προηγούμενα προταθεί ως αντικαρκινική. Οι έρευνες πρέπει τώρα να επεκταθούν έτσι ώστε να διαπιστωθεί πως πρέπει αυτά τα φάρμακα να αναπτυχθούν ώστε να χρησιμοποιηθούν ως αντικαρκινικά. [3] Διαδικασία αγγειογένεσης για την θρέψη του όγκου. Τα αντικαρκινικά φάρμακα διαιρούνται σε δύο κλάσεις: τα κυκλοειδικά και τα μη κυκλοειδικά. Τα πρώτα δρουν σε συγκεκριμένα σημεία του κυτταρικού κύκλου όπως τη

μετάφαση και την ανάφαση, ενώ τα δεύτερα δρουν σε κάθε σημείο του κυτταρικού κύκλου. Προκειμένου να επιτευχθεί η μέγιστη απόδοση τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιούνται συχνά συνδυαστικά. [4] Οι μηχανισμοί δράσης των αντικαρκινικών φαρμάκων στο κυτταρικό κύκλο. Η χρήση αυτών των φαρµάκων συνοδεύεται από πολλές παρενέργειες, ανάλογα µε τη συγκεκριµένη φαρµακευτική αγωγή που εφαρµόζεται. Αυτές που εµφανίζονται µε µεγαλύτερη συχνότητα είναι: κόπωση, ναυτία, εµετούς, διάρροια, άφθες στο στόµα, στοµατίτιδα, απώλεια µαλλιών (αλωπεκία), εξανθήµατα και καταστολή του µυελού των οστών µε µείωση των λευκών, των ερυθρών αιµοσφαιρίων και των αιµοπεταλίων στο αίµα. Άλλα φάρµακα µπορεί επίσης να προκαλέσουν πόνο, απώλεια µνήµης, σήψη, απώλεια ή αύξηση βάρους, αιµορραγία, δευτερεύουσες νεοπλασίες. [5] Πιο αναλυτικά επειδή οι αντικαρκινικοί παράγοντες δεν στοχεύουν συγκεκριμένους τύπους κυττάρων, έχουν μια σειρά κοινών παρενεργειών. Η τριχόπτωση είναι κοινή λόγω των επιπτώσεων στους θύλακες τα των τριχών, η αναιμία, η δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού