Εφαρμογές αρχών φαρμακολογίας

Εφαρμογές αρχών φαρμακολογίας Χριστίνα Δάλλα Λέκτορας Φαρμακολογίας Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών cdalla@med.uoa.gr www.med.uoa.gr/pharmacology

Ισχύς (potency) ενός φαρμάκου (συνήθως εκφράζεται σε mg) είναι η απαραίτητη συγκέντρωση (δόση) για να προκαλέσει ένα αποτέλεσμα πχ. αναλγησία, πτώση πιέσεως. Παράδειγμα: 1.3 mg υδρομορφίνης προκαλεί φαρμακολογικό αποτέλεσμα (αναλγησία) ισοδύναμο με 10mg μορφίνης. Η υδρομορφίνη έχει μεγαλύτερη ισχύ από τη μορφίνη.

Θεραπευτικό εύρος: φάσμα μεταξύ ελάχιστης θεραπευτικής & τοξικής συγκέντρωσης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση H συγκέντρωση καθορίζεται από τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του φαρμάκου: σχέση δόσης-συγκέντρωσης και άρα δράσης/αποτελέσματος Επίπεδα φαρμάκου στο αίμα Προσαρμογή δόσης Probability of Response Desired Toxicity log Concentration

Θεραπευτικός δείκτης Ο καθορισμός των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στις οποίες θα έχουμε το θεραπευτικό αποτέλεσμα και τις λιγότερες δυνατές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι θέμα του θεράποντος ιατρού. Εάν LD50=10mg/kg και ED50= 2mg/kg TI =? Εάν LD50=20mg/kg και ED50= 2mg/kg TI =? Θεραπευτικός δείκτης (ΤΙ) = LD 50 / ED 50 Φάρμακα με χαμηλό θεραπευτικό δείκτη χρησιμοποιούνται μόνο σε περιπτώσεις «ζωής ή θανάτου».

Κλινικός θεραπευτικός δείκτης «LD1 / ED99» προστατευτικός δείκτης ή safety factor Ο λόγος της θανητοφόρου δόσης στο 1% του πληθυσμού προς την δραστική δόση στο 99% του πληθυσμού

Χορήγηση φαρμάκου Απορρόφηση στο πλάσμα Αποθήκευση στους ιστούς Κατανομή στους ιστούς Ελεύθεροδραστικό φάρμακο Στόχοι δράσης: υποδοχείς Μεταβολισμός φαρμάκου (ήπαρ, πνεύμονες, αίμα κ.τ.λ.) Αποβολή φαρμάκου/κάθαρση (νεφρά, κόπρανα, εκπνοή κ.τ.λ.)

Οδός χορήγησης Συγκέντρωση κοκαΐνης στο πλάσμα

ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΟΥ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΟΥ ΚΙΟΥΕΤΙΑΠΙΝΗΣ ΣΤΟ ΑΙΜΑ ΒΡΑΔΕΙΑΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ (XR)

Επίπεδα σαλικυλικού στο αίμα Male Total Salicylate (mcg/ml) 10 1 Fasted Fed 0 10 20 30 Time (hr) Female Total Salicylate (mcg/ml) 100 10 1 Fasted Fed 0 10 20 30 40 Time (hr)

την ποσότητα αμετάβλητου φαρμάκου που φθάνει στην κυκλοφορία Συγκέντρωση στο πλάσμα χρόνος AUC: εμβαδόν κάτω από την καμπύλη Φάρμακο Ακεταμινοφαίνη 88 Σαλικυλικό οξύ 100 Διαζεπάμη 100 Διγοξίνη 70 Γενταμυκίνη 0 F % (per os)

Κ. Τυλιγάδα

Κ. Τυλιγάδα

= 100mg 5mg/l = 20l Φάρμακο Vd (L/70kg) Ακεταμινοφαίνη 67 Σαλικυλικό οξύ 12 Διαζεπάμη 77 Διγοξίνη 500 Γενταμυκίνη 18 Φαινομενικός όγκος κατανομής: Όγκος που θα χρειαζόταν για να περιέχει όλη τη δόση που χορηγήθηκε αν αυτή είχε κατανεμηθεί ομοιόμορφα στον οργανισμό στη συγκέντρωση που ανευρίσκεται στο πλάσμα. Αυτό όμως δεν συμβαίνει πραγματικά, διότι τα φάρμακα δεσμεύονται από πρωτεΐνες, αποθηκεύονται στο λίπος, στα οστά και σε άλλους ιστούς, μεταβολίζονται και αποβάλλονται. Προσοχή: Ο όγκος κατανομής αυξάνεται σε ασκίτη, οίδημα, πλευριτικό υγρό

Κ. Τυλιγάδα

Συστηματική κάθαρση= νεφρική+ ηπατική + άλλη Φάρμακο Ακεταμινοφαίνη 21 Ασπιρίνη 39 Διαζεπάμη 162 Διγοξίνη 7 Γενταμυκίνη 5,4 Cl (L/h/70kg) Βοηθάει στον καθορισμό του δοσολογικού σχήματος Υδρόφιλα φάρμακα δεν συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν μεταβολίζονται εκτενώς στο ήπαρ (δεν διέρχονται τις μεμβράνες των ηπατικών κυττάρων) και απομακρύνονται ταχέως από τα νεφρά. Λιπόφιλα φάρμακα μεταβολίζονται σε πολικούς μεταβολίτες στο ήπαρ (φαινόμενο πρώτης διόδου και μεταβολισμός) και απομακρύνονται από τα νεφρά. Το ποσοστό που δεν μεταβολίζεται εισέρχεται (ξανά) στη συστηματική κυκλοφορία.

t1/2 Εκφράζει πόσο γρήγορα μια ουσία απομακρύνεται από τον οργανισμό.. Απομάκρυνση με κινητική πρώτης τάξης Φάρμακο T1/2 (h) Ακεταμινοφαίνη 2 Ασπιρίνη 0,25 Διαζεπάμη 43 Διγοξίνη 50 Γενταμυκίνη 2,5 t1/2

ΠΌΣΟΣ ΧΡΌΝΟΣ ΧΡΕΙΆΖΕΤΑΙ ΓΙΑ ΝΑ ΦΤΆΣΕΙ ΤΟ ΦΆΡΜΑΚΟ ΣΤΟ 90% ΤΗΣ ΤΕΛΙΚΉΣ ΣΥΓΚΈΝΤΡΩΣΗΣ ΣΤΑΘΕΡΉΣ ΚΑΤΆΣΤΑΣΗΣ; ΕΝΔΟΦΛΈΒΙΑ ΧΟΡΉΓΗΣΗ ΤΟΜΠΡΑΜΥΚΊΝΗΣ ΜΕ T 1/2 2,2 H. 3,3 x t 1/2 3,3x 2,2= 7,26 h

t1/2

Δόση εφόδου = Vd x Cp Βιοδιαθεσιμότητα (F) Συγκέντρωση στο πλάσμα χρόνος Δόση εφόδου Δόση συντήρησης

Ασθενής μπαίνει στο νοσοκομείο με οξύ βρογχικό άσθμα (μη καπνιστής) Χορηγείται i.v. θεοφυλλίνη Cl = 2,8 L/h/70kg Ποιος θα ήταν ο ρυθμός έγχυσης για επίτευξη επιπέδων στο πλάσμα 10mg/l; Ρυθμός έγχυσης= Cl x Cp Ρυθμός έγχυσης= 2,8 L/h/70kg x 10mg/l = 28 mg/h/70kg

Ασθενής μπαίνει στο νοσοκομείο με οξύ βρογχικό άσθμα (μη καπνιστής) Χορηγείται αρχικά i.v. θεοφυλλίνη Cl = 2,8 L/h/70kg Ποια είναι η δόση συντήρησης που θα χορηγηθεί ανά 12h (per os, F=0,96) προκειμένου η Cp να είναι 10mg/l σε σταθερή κατάσταση? Ποια θα είναι η δόση εφόδου? Δόση = Cp x Cl F = 28 mg/h 0,96 = 29,16mg/h ανά 12h 29,16mg/h x 12h = 350 mg/12h

Ασθενής μπαίνει στο νοσοκομείο με οξύ βρογχικό άσθμα (μη καπνιστής) Χορηγείται αρχικά i.v. θεοφυλλίνη Cl = 2,8 L/h/70kg, Vd=35L Ποια είναι η δόση συντήρησης που θα χορηγηθεί ανά 12h (per os, F=0,96) προκειμένου η Cp να είναι 10mg/l σε σταθερή κατάσταση? Ποια θα είναι η δόση εφόδου? Δόση εφόδου = Vd x Cp F 35l x 10mg/l = = 364mg 0,96

ΕΠΙΠΕΔΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΟ ΑΙΜΑ: THERAPEUTIC DRUG MONITORING Επίπεδα φαρμάκου στο αίμα Προσαρμογήεξατομίκευση δόσης Με αιμοληψία σε τακτά χρονικά διαστήματα: συνήθως προσδιορισμός ελεύθερου και δεσμευμένου φαρμάκου. Απαραίτητο: Για φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος Για φάρμακα με αργή έναρξη δράσης Για φάρμακα με μεγάλη διατομική διακύμανση στο μεταβολισμό Για φάρμακα με δυσκολία στην ανίχνευση τοξικότητας Σε συγχορήγηση με άλλα φάρμακα που αλληλεπιδρούν Σε ύπαρξη άλλων ασθενειών/διαταραχών Παραδείγματα: αντιεπιληπτικά, λίθιο, βαλπροϊκό νάτριο, αμινογλυκοσίδες, διγοξίνη, θεοφυλλίνη, μεθοτρεξάτη, αντιρετροϊκά

ΕΠΙΠΕΔΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΟ ΑΙΜΑ: THERAPEUTIC DRUG MONITORING Με αιμοληψία σε τακτά χρονικά διαστήματα μετά την ολοκλήρωση της απορρόφησης (>2 ώρες) Για διγοξίνη 6-8 ώρες, για λίθιο 24 ώρες Εξαρτώνται από: Δοσολογικό ιστορικό Σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος Όγκο κατανομής Κάθαρση (ηπατική, νεφρική): για νεφρική κάθαρση εκτίμηση κάθαρσης κρεατινίνης από τα επίπεδα του ορού (εξαρτάται από τη μυϊκή μάζα που είναι μικρότερη στις γυναίκες και στην τρίτη ηλικία)

ΤΟ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ ΤΗΣ ΔΙΓΟΞΙΝΗΣ Θεραπευτικά επίπεδα μεταξύ 1 και 2 ng/ml Δι-διαμερισματικό μοντέλο: αίμα, νεφρά, ήπαρ (1/10) και μυοκάρδιο, οστά, ερυθροκύτταρα. Η κατανομή ολοκληρώνεται σε 8 ώρες μετά από i.v. χορήγηση Έλεγχος επιπέδων στο αίμα μετά από 4-6h. Συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας ή τοξικότητας. Τουλάχιστον μία εβδομάδα χορήγησης (3-4 χρόνοι ημιζωής, t 1/2 =50 h) για επίτευξη σταθερής κατάστασης. Cl= 6-7L/h και σε νεφρική ανεπάρκεια συνήθως Cl=4-5L/h, αλλά ο Vd μειώνεται αναλόγως και έτσι ο t 1/2 δεν αλλάζει ιδιαίτερα.