SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS S-ketamin Pfizer 5 mg/ml stungulyf, lausn. S-ketamin Pfizer 25 mg/ml stungulyf, lausn. 2. INNIHALDSLÝSING S-ketamin Pfizer 5 mg/ml Hver ml af stungulyfi inniheldur 5,77 mg esketamínhýdróklóríð, sem jafngildir 5 mg af esketamíni. Hver 5 ml lykja inniheldur 25 mg esketamín. S-ketamin Pfizer 25 mg/ml Hver ml af stungulyfi inniheldur 28,83 mg esketamínhýdróklóríð, sem jafngildir 25 mg af esketamíni. Hver 2 ml lykja inniheldur 50 mg esketamín. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1. 3. LYFJAFORM Stungulyf, lausn. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Innleiðsla og viðhald svæfingar, notað eitt sér eða með öðrum svæfingarlyfjum. Sem viðbót við svæðisbundna og staðbundna deyfingu. Deyfing og verkjastilling (analgesia) í bráðatilvikum. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Einungis læknar með þekkingu og reynslu af svæfingum mega nota S-ketamin Pfizer. Búnaður til að tryggja lífsnauðsynlega líkamsstarfsemi verður að vera til staðar. Fylgja á hinni almennu reglu, um að fasta 4-6 klst. fyrir svæfingu, þegar S-ketamin Pfizer er notað. Til útskýringar þá er heitið S-ketamin notað hér eftir í samantektinni fyrir bæði virka innihaldsefnið esketamín og lyfjaheitið S-ketamin Pfizer. S-ketamin hefur mjög lítil áhrif á varnarviðbrögð í koki og öndunarvegi, en ekki er hægt að útiloka alveg hættu á ásvelgingu vökva eða fastrar fæðu. Stórir skammtar eða hröð inndæling í bláæð getur valdið öndunarslævingu. Til að komast hjá aukinni munnvatnsmyndun sem getur fylgt notkun S-ketamin má gefa atrópín eða annað andkólinvirkt lyf. Lyfið á að gefa hægt með inndælingu í bláæð eða í vöðva. Ef þurfa þykir má endurtaka inndælinguna eða gefa lyfið með innrennsli. 1

Innleiðsla svæfingar: Við innleiðslu svæfingar eru 0,5-1 mg S-ketamin/kg líkamsþyngdar gefið með inndælingu í bláæð eða 2 4 mg/kg líkamsþyngdar í vöðva. Viðhaldsskammtur er helmingur af innleiðsluskammti gefinn eftir þörfum, venjulega á 10 15 mínútna fresti. Einnig má gefa S-ketamin sem samfellt innrennsli í skammtinum 0,5 3 mg/kg líkamsþyngdar á klukkustund. Nota á minni skammta hjá sjúklingum með alvarlega áverka og hjá sjúklingum sem eru í slæmu líkamlegu ástandi. Sem dæmi til viðmiðunar ætti að minnka skammta hjá sjúklingum í losti, að öllu jöfnu í helming af venjulegum skammti. Verkjastillandi til viðbótar svæðisdeyfingu eða staðbundinnar deyfingar: 0,125 0,250 mg S-ketamin/kg/klst. sem innrennsli í bláæð. Verkjastilling í bráðatilvikum: 0,25 0,50 mg S-ketamin/kg í vöðva eða 0,125-0,25 mg/kg líkamsþyngdar, hægt með inndælingu í bláæð (á að minnsta kosti 60 sek.). 4.3 Frábendingar Ef hækkun blóðþrýstings eða innankúpuþrýstings getur reynst sjúklingi hættuleg. Meðgöngukrampi og yfirvofandi fæðingarkrampi. S-ketamin má ekki nota eitt sér til svæfingar hjá sjúklingum með staðfestan blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta. S-ketamin er ekki ætlað sjúkingum sem eru með ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Notist með varúð í eftirfarandi tilvikum: Hjartabilun og ómeðhöndlaður háþrýstingur. Hvikul hjartaöng. Hækkaður innankúpuþrýstingur og skemmdir eða sjúkdómar í miðtaugakerfi, þar sem aukinn þrýstingur í heila- og mænu hefur komið fram, þegar ketamín hefur verið notað við svæfingu. Augnrannsóknir eða augnaðgerðir þar sem augnþrýstingur má ekki hækka. Hjá sjúklingum undir langvinnum eða bráðum áhrifum áfengis. Hjá sjúklingum sem eru með eða hafa verið með geðraskanir. Ofvirkur skjaldkirtill ef meðhöndlun er ekki viðunandi. Ástand sem krefst slökunar á legvöðvum (t.d. við yfirvofandi legrof, framfall naflastrengs). S-ketamin er umbrotið í lifur og skilið út með úthreinsun um lifur, sem er forsenda þess að klínísk áhrif hætti. Tilkynnt hefur verið um óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa í tengslum við notkun S-ketamin, einkum við langtímanotkun (>3 dagar) eða við misnotkun. Verkun lyfsins getur verið lengri hjá sjúklingum með skorpulifur eða skerta lifrarstarfsemi af öðrum orsökum og á að íhuga að minnka skammta hjá þessum sjúklingum. Stórir skammtar og hröð inndæling í bláæð getur orsakað öndunarslævingu. Útbúnaður til barkaþræðingar og öndunarhjálpar á að vera tiltækur, þar sem ekki er hægt að útiloka að sjúklingnum svelgist á (aspiration) og öndunarbæling getur komið fram. Fyrirbyggja á offramleiðslu munnvatns með atrópíni. 2

Ofviðbrögð og raddbandakrampi geta komið fyrir í tengslum við rannsóknir og læknisfræðileg inngrip í efri hluta öndunarvegar sérstaklega hjá börnum. Þess vegna getur verið nauðsynlegt að nota samtímis vöðvaslakandi lyf og stjórna öndun í aðgerðum á koki, barkakýli og berkjum. Í aðgerðum þar sem iðraverkur getur fylgt í kjölfarið er mælt með því að gefa vöðvaslakandi lyf og viðbótar verkjadeyfingu með stjórnun á öndun þar sem gefið er súrefni/hláturgas. Eftir meðhöndlun á göngudeild þarf sjúklingur að fá aðstoð við að komast heim og hann má ekki neyta áfengis næstu 24 klst. Langtímameðferð Tilkynnt hefur verið um blöðrubólgu, þar á meðal blæðandi blöðrubólgu, hjá sjúklingum sem fá langtímameðferð með rasemísku ketamíni (frá 1 mánuði í allt að nokkur ár). Svipuð áhrif geta sést eftir misnotkun S-ketamin (sjá síðar). Tilkynnt hefur verið um eituráhrif á lifur eftir langtímanotkun (>3 daga). Lyfjamisnotkun og ávanabinding Greint hefur verið frá misnotkun rasemísks ketamíns. Tilkynningarnar benda til þess að ketamín valdi margs konar einkennum, sem ná yfir, en eru ekki takmörkuð við, endurupplifun, ofskynjanir, vanlíðan, kvíða, svefnleysi eða vistarfirringu. Einnig hefur verið tilkynnt um blöðrubólgu, þar á meðal blæðandi blöðrubólgu og eituráhrif á lifur. Ekki er hægt að útiloka svipuð áhrif eftir notkun S-ketamin. Notkun S-ketamin getur leitt til ávanabindingar eða lyfjaþols hjá einstaklingum sem hafa sögu um lyfjamisnotkun. Því skal gæta varúðar við notkun S-ketamin. S-ketamin inniheldur 3,2 mg (1,2 mg) af natríum i hverjum ml og þurfa sjúklingar sem eru á saltsnauðu fæði að taka tillit til þess. Minnka má verulega hættuna á geðrænum viðbrögðum við vöknun eftir svæfingu (sjá einnig kafla 4.8) með samtímis gjöf benzódíazepíns. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Samtímis notkun óheimil Krampaþröskuldur getur lækkað þegar xantín afleiður (t.d. amínófyllín, teófýllín) eru notaðar samhliða S-ketamin. Forðast skal samhliðanotkun. Lyfið má ekki gefa samtímis ergómetríni. Varúð við samhliðanotkun Adrenvirk efni (bæði með beina og óbeina verkun), skjaldkirtilshormón og vasópressín geta aukið slagæðaþrýsting og hjartsláttartíðni, þetta þarf að hafa í huga ef gefa á þessi lyf og S-ketamin á sama tíma. Þegar S-ketamin er gefið með svæfingarlyfjum, benzódíazepínum eða geðrofslyfjum verða aukaverkanir minni og verkun S-ketamin varir lengur. Barbitúröt og/eða ópíöt geta ef þau eru notuð samtímis S-ketamin lengt tímann sem það tekur sjúklinginn að vakna. Minnka má skammta racemísks ketamíns og aukaverkanir minnka ef benzódíazepín er gefið með. Vitað er að díazepam lengir helmingunartíma racemísks ketamíns og lengir þar með verkun þess. Þess vegna gæti einnig þurft að breyta skömmtum S-ketamin. S-ketamin eykur verkun halógeneraðra svæfingarlyfja til innöndunar (t.d. halótan, ísóflúran, desflúran, sevóflúran) og því getur þurft að minnka skammt þeirra. 3

S-ketamin getur lengt verkun bæði vöðvaslakandi lyfja sem ekki eru afskautandi (t.d. pankúrón) og þeirra sem eru afskautandi (t.d. súxametón). Hættan á hjartsláttartruflunum eftir gjöf adrenalíns getur aukist ef S-ketamin og halógeneruð svæfingarlyf til innöndunareru gefin samtímis. Komið hefur fram hækkaður blóðþrýstingur við samtímis notkun S-ketamin og vasópressíns. Lyf sem hamla virkni CYP3A4 geta dregið úr úthreinsun um lifur, sem leiðir til aukinnar plasmaþéttni lyfja sem umbrotin eru af CYP3A4, svo sem S-ketamin. Samhliðagjöf S-ketamin og lyfja sem hamla virkni CYP3A4 getur krafist þess að skammtar af S-ketamin séu minnkaðir til að forðast ofskömmtun. Lyf sem örva virkni CYP3A4 auka úthreinsun um lifur, sem leiðir til minni plasmaþéttni lyfja sem umbrotin eru af CYP3A4, svo sem S-ketamin. Samtímis gjöf S-ketamin og lyfja sem örva virkni CYP3A4 getur krafist þess að skammtar af S-ketamin séu auknir svo tilætluð klínísk áhrif náist. 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga S-ketamin skal aðeins nota ef nauðsynlegt reynist, þ.e.a.s. ef hugsanlegur ávinningur móður er meiri en hugsanleg áhætta fyrir fóstrið. Ekki eru til fullnægjandi gögn um notkun S-ketamin á meðgöngu. Niðurstöður rannsókna á dýrum eru ófullnægjandi, en fyrirliggjandi niðurstöður benda ekki til neinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi, fæðingu eða þroska eftir fæðingu. S-ketamin fer yfir fylgju og getur valdið öndunarslævingu hjá nýbura ef móður er gefið það í fæðingu. Brjóstagjöf S-ketamin skilst út í brjóstamjólk, en ólíklegt er að það hafi áhrif á barnið við meðferðarskammta. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Notkun S-ketamin getur tímabundið dregið úr viðbragðsflýti. Það þarf að hafa í huga þegar skarprar athygli er krafist, t.d. við bifreiðaakstur. Sjúklingur á að forðast akstur og notkun véla í a.m.k. 24 klst. eftir að hafa fengið S-ketamin við svæfingu. Eftir meðhöndlun á göngudeild þarf sjúklingur að fá aðstoð við að komast heim og hann má ekki neyta áfengis næsta sólarhringinn. 4.8 Aukaverkanir Flestar aukaverkanir eru háðar skömmtum og hraða lyfjagjafar og ganga sjálfkrafa til baka. Aukaverkanir á miðtaugakerfi sem og geðrænar aukaverkanir eru algengari ef S-ketamin er notað eitt sér við svæfingu. Aukaverkanir eru flokkaðar í eftirfarandi tíðni: Mjög algengar: 1/10 ( 10%) Ónæmiskerfi Mjög sjaldgæfar : 1/100 og <1/10 ( 1% og <10%) Sjaldgæfar: 1/1.000 og <1/100 ( 0,1% og <1%) Mjög sjaldgæfar: 1/10.000 og <1/1.000 ( 0,01% og <0,1%) Koma örsjaldan fyrir: <1/10.000 (<0,01%) Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum) Bráðaofnæmi. 4

Geðræn vandamál Tíðni ekki þekkt Taugakerfi Sjaldgæfar Augu Sjaldgæfar Hjarta Mjög sjaldgæfar Æðar Mjög sjaldgæfar Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Meltingarfæri Lifur og gall Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum) Húð og undirhúð Sjaldgæfar Aukaverkanir þegar sjúklingur vaknar eftir svæfingu 1. Þessar aukaverkanir eru: ljóslifandi draumar þar með taldar martraðir, sundl og eirðarleysi (motor restlessness) 2. Ofskynjanir, andleg vanlíðan (dysphoria), kvíði og vanáttun. Stífar og rykkjóttar hreyfingar sem líkjast stundum krampa (vegna aukinnar vöðvaspennu) og augntin. Þokusýn. Tvísýni, hækkaður augnþrýstingur. Tímabundinn hraðtaktur, hækkaður blóðþrýstingur og aukin hjartsláttartíðni (algeng hækkun er u.þ.b. 20% miðað við upphafsgildi). Takttruflanir, hægsláttur. Lágþrýstingur (einkum í tengslum við lost). Aukin mótstaða í æðum í lungnablóðrás og aukin slímmyndun, aukin súrefnisnotkun, raddbandakrampi og tímabundin öndunarslæving (hættan á öndunarslævingu er venjulega háð skammti og hraða inndælingar). Ógleði, uppköst, aukin munnvatnsmyndun. Óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa. Lifrarskemmdir af völdum lyfja* Útbrot sem líkjast mislingum, útþot. Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Sjaldgæfar 5 Staðbundinn verkur og roði á stungustað. 1. Þegar S-ketamin er notað eitt sér við svæfingu getur allt að 30% sjúklinga fengið aukaverkanir við vöknun, sem tengjast skömmtum. 2. Tíðni þessara aukaverkana getur lækkað verulega við samtímis notkun benzódíazepíns.

* Eftir langtímanotkun (>3 daga). Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu til Lyfjastornunar, www.lyfjastofnun.is. 4.9 Ofskömmtun Klínísk merki ofskömmtunar eru krampar, hjartsláttartruflanir og öndunarlömun. Við öndunarlömun á að hjálpa til við öndun eða stjórna henni þar til öndun verður eðlileg aftur. Krampa á að meðhöndla með díazepami í bláæð. Náist ekki viðunandi árangur er ráðlagt að gefa fenýtóín eða tíópental í bláæð. Ekkert sértækt mótefni er til. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Önnur svæfingarlyf. ATC flokkur: N 01 A X 14. S-ketamin er handhverf cýklóhexanón afleiða með verkjastillandi verkun og með auknum skammti má framkalla svæfingu. S-ketamin framkallar svo nefnda dissociated anesthesia. S-ketamin hefur áhrif á tengslabrautir í heila og veldur ástandi svipuðu dástjarfa (cataleptic like state) með meðvitundarleysi og minnisleysi. Handhverfur ketamíns eru S-ketamín og R-ketamín. Verkjastillandi verkun S-ketamíns má fyrst og fremst rekja til blokkunar NMDA viðtaka. Munurinn á verkjastillandi-svæfandi verkun milli R og S handhverfanna er af stærðargráðunni 1:4. Styrkur S-ketamíns er u.þ.b. tvöfaldur styrkur blöndu af R og S handhverfunum í sama skammti. S-ketamin hefur verulega staðdeyfandi verkun á mænu og úttaugar. S-ketamin getur valdið skammtaháðri öndunarslævingu og blóðrásarslævingu (hjá allt að 30% sjúklinga, ef S-ketamin er notað eitt og sér) og hefur aðeins óveruleg áhrif á varnarviðbrögð. Meðan á svæfingu með S-ketamin stendur koma fram á heilarafriti merki um minnkaða rafvirkni í heilaberki, einkum að framanverðu og virkjun á svæðum undir heilaberki. Vöðvaspenna helst óbreytt eða eykst og því eru varnarviðbrögð venjulega óbreytt. Krampaþröskuldur lækkar ekki. Við sjálfkrafa öndun verður hækkun á innankúpuþrýstingi, sem hægt er að forðast með því að stjórna önduninni. Vegna adrenvirkra áhrifa veldur S-ketamin auknum blóðþrýstingi og hjartsláttartíðni, sem veldur aukningu á súrefnisnotkun hjartans og blóðflæði um kransæðar. S-ketamin hefur neikvæð áhrif á samdráttarkraft hjarta og vinnur gegn hjartsláttartruflunum. Viðnám í útlægum æðum er nánast óbreytt vegna gagnstæðra áhrifa. Eftir gjöf S-ketamin getur lítilsháttar oföndun átt sér stað án umtalsverðra áhrif á blóðgös. Vegna berkjuvíkkandi áhrifa ketamíns hefur racemískt ketamín verið notað handa sjúklingum með astma og handa sjúklingum í öndunarvél sem eru í langvarandi astmakasti. S-ketamin hefur slökunaráhrif á berkjuvöðva. Klínísk reynsla af notkun S-ketamin hjá þessum sjúklingahópi er takmörkuð. 6

5.2 Lyfjahvörf Það er lítill sem enginn munur á lyfjahvörfum S-ketamin og racemísku blöndunnar þ.e. (R)(S)- ketamíns. Þess vegna er hægt að skírskota til eftirfarandi texta fyrir (R)(S)-ketamín (kallað ketamín í textanum hér fyrir neðan). Lyfjahvörf ketamíns eru línuleg. Frásog Frásogast hratt í m. deltoideus eftir gjöf í vöðva með helmingunartíma 2-17 mínútur. Aðgengi ketamíns eftir gjöf í vöðva er allt að u.þ.b. 90%. Binding við plasmaprótein er um 50%. Fituleysanleiki er mikill. Innan meðferðarskammtabils og við gjöf jafngildra skammta er T max fyrir racemískt ketamín 11-21 mín. og 14-22 mín fyrir S-ketamin. Samsvarandi C max gildi fyrir racemískt ketamín er 202-332 ng/ml og fyrir S-ketamin (jafngildan skammt = hálfan skammt af racemísku ketamíni) er það 75-140 ng/ml. Þetta felur í sér að AUC og aðgengi S-ketamin í vöðva samsvarar AUC og aðgengi racemísks ketamíns, þ.e.a.s. almennt frásog eftir gjöf í vöðva er næstum algjört. Dreifing Eftir stakan skammt (bolus) í bláæð berst ketamín mjög hratt til heilans og hámarksþéttni næst á innan við mínútu. Þéttni í heilavef er um það bil 6,5 sinnum meiri en í plasma. Eftir gjöf staks 2,5 mg/kg skammts í æð tekur dreifing ketamíns u.þ.b. 45 mínútur og er helmingunartíminn 10-15 mínútur, þetta tengist lengd deyfandi áhrifa (u.þ.b. 20 mínútur). Eftir gjöf staks 1 mg/kg skammts af S-ketamin í æð er þéttni S-ketamin í plasma u.þ.b. 2,6 μg/ml eftir 1 mínútu og 0,9 μg/ml eftir 5 mínútur. Eftir gjöf 0,5 mg/kg skammts af S-ketamin í vöðva er hámarksþéttni S-ketamin í plasma u.þ.b. 0,14 μg/ml eftir 25 mínútur. Umbrot Aðalumbrotsefni ketamíns, norketamín, er minna virkt og myndast með afmetýleringu í lifur eins og önnur óvirk umbrotsefni þess (af völdum cýtókróm P450 ensímkerfisins). Það er CYP3A4-ensímið sem einkum sér um N-afmetýleringu ketamíns í norketamín í himnubólum úr mannalifur, en CYP2B6- og CYP2C9-ensímin eiga minni þátt í því. Umbrotið er hratt og nánast algjört. Úthreinsun umbrotsefnanna er mikil u.þ.b. 1.200 1.500 ml/mín. Við umbrotið myndast (+/-)-norketamín við N-afmetýleringu og (+/-)-cyclohexenon afleiða við hýdroxýleringu. Þessi umbrotsefni hafa, talið í sömu röð, 1/3 1/10 og 1/10 1/100 af verkun ketamíns. Brotthvarf Lokahelmingunartími ketamíns er á bilinu 79 mínútur (eftir samfellt innrennsli í bláæð) til 186 mínútur (eftir gjöf staks lágskammts (bolus) í bláæð). Helmingunartími (+/-)-norketamíns hefur mælst 240 mínútur. Frumniðurstöður benda þó til þess að lyfjahvörfin séu í meginatriðum ekki frábrugðin við langtíma innrennsli. Ketamín og niðurbrotsefni þess skiljast fyrst og fremst út um nýru. Eftir gjöf H 3 -ketamínhýdróklóríðs, fundust 91-97% af heildargeislavirkni í þvagi eftir 120 klst. en eingöngu 3% í hægðum. Eingöngu 2,3% af skammtinum fannst í þvagi eftir 72 klst. þvagsöfnun sem óbundið ketamín, 1,6% sem óbundið (+/-)-norketamín og 16% sem dehýdrónorketamín. Hin svipuðu lyfjahvörf S-ketamíns, R-ketamíns og racemísku blöndunnar voru staðfest í tveimur rannsóknum. S-ketamín sýnir tilhneigingu til að skiljast hraðar út og heildar úthreinsun er meiri en fyrir R-ketamín og racemískt ketamín, sem getur þýtt auðveldari stjórn við klíníska notkun. 5.3 Forklínískar upplýsingar Dýrarannsóknir hafa sýnt að racemískt ketamín getur örvað taugafrumudauða af völdum NMDAhemla hjá ungum dýrum (stýrður frumudauði (apoptosis)) ef það er gefið í stórum skömmtum, í langan tíma eða hvort tveggja. S-ketamin beinist að sama lyfjafræðilega markefni, en þýðing þessa fyrir menn er ekki þekkt. 7

Bráð eitrun LD 50 gildi S-ketamin fundið út í rannsóknum á bráðum eituráhrifum hjá rottum var 35 mg/kg líkamsþyngdar. Sama gildi fannst fyrir racemískt ketamín, en LD 50 fyrir R-ketamín var 41,5 mg/kg líkamsþyngdar. Langvarandi eitrun Í rannsóknum á rottum, sem fengu endurtekna gjöf í bláæð í 13 vikur, kom fram þyngdartap hjá þeim dýrum sem fengu 8 mg S-ketamin/kg líkamsþyngdar/sólarhring eða meira. Við sömu eða stærri skammta kom auk þess fram hækkuð öndunartíðni og útafliggjandi staða, legið á grúfu (prone position) og síðar lækkuð öndunartíðni og ósamhæfðar vöðvahreyfingar. Fyrrgreind eitrunareinkenni komu einnig fram eftir gjöf jafngildra skammta til svæfingar af racemísku-ketamíni (16 mg/kg/sólarhring) í bláæð, engu að síður voru þau greinilegri en eftir gjöf 8 mg/kg/sólarhring af S- handhverfunni. Stökkbreytandi og krabbameinsvaldandi eiginleikar Engar vísbendingar um stökkbreytandi áhrif komu fram í in vitro rannsóknum (AMES próf, HGPRTpróf á V79 frumum, próf fyrir litningaskemmdum á eitilfrumum úr mönnum) og in vivo rannsóknum á stökkbreytivaldandi áhrifum (litningagreining á beinmerg úr rottum). Engar dýrarannsóknir hafa verið gerðar á krabbameinsvaldandi áhrifum S-ketamin. Eituráhrif á æxlun Í rannsókn fyrir og eftir fæðingu hjá rottum fengu kvenkyns rottur annað hvort S-ketamin sem annan skammt af tveimur (annars vegar 1,4 og hins vegar 16 mg/kg/sólarhring) eða racemískt ketamín (16 mg/kg/sólarhring) í bláæð frá getnaði og fram á 21. dag mjólkurmyndunar. Eins og í 13 vikna rannsókninni sem greint er frá hér að ofan kom fram hækkuð öndunartíðni, útafliggjandi staða, legið á grúfu, og ósamhæfar vöðvahreyfingar og voru þessi einkenni sambærileg eftir sömu skammta S- handhverfunnar og þeirrar racemísku (16 mg/kg/sólarhring). Dánartíðni unga var aukin fram að fjórða degi eftir fæðingu hjá öllum skammtahópunum, sem má hugsanlega rekja til skeytingarleysi móður við got. Engin önnur áhrif á æxlun komu fram. Engin áhrif komu heldur fram hjá dýrum af F 1-kynslóðinni né tímgun þeirra. Ekki komu fram nein merki um vanskapandi áhrif. 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Natríumklóríð, þynnt saltsýra, vatn fyrir stungulyf. 6.2 Ósamrýmanleiki Ekki má blanda S-ketamin og barbitúrötum saman fyrir inndælingu þar sem þau eru efnafræðilega ósamrýmanleg, blöndunin veldur útfellingu. Ekki má gefa þau með sömu sprautu eða nál. 6.3 Geymsluþol 3 ár. Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika í 48 klst. við 25 C fyrir lyfið þynnt með glúkósalausn 50 mg/ml eða venjulegri saltvatnslausn (natríumklóríð 9 mg/ml). Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að þynna lyfið undir stýrðum og vottuðum aðstæðum að viðhafðri smitgát og nota lyfið strax. Ef lyfið er ekki notað strax er annar geymslutími og önnur geymsluskilyrði á ábyrgð notanda. 8

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Geymið í ytri umbúðum. Má ekki frjósa. 6.5 Gerð íláts og innihald Lykjur, úr gleri tegund I Ph. Eur. Pakkningastærðir: 5 mg/ml: 10 x 5 ml. 25 mg/ml: 10 x 2 ml. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun Einnota. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur. Blanda má S-ketamin við glúkósa 50 mg/ml og með natríumklórið 9 mg/ml. Skoða á lyf til gjafar í æð með tilliti til agna og mislitunar áður en þau eru gefin, ef lausnin og umbúðirnar leyfa. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Pfizer ApS Lautrupvang 8 DK 2750 Ballerup. Danmörk 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER S-ketamin Pfizer 5 mg/ml: IS/1/04/165/01. S-ketamin Pfizer 25 mg/ml: IS/1/04/165/02. 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSELYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 6. október 2004. Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 27. nóvember 2007. 10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 7. júní 2018. 9