ΠΡΩΙΜΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΣΕΛ: Πρακτικές δυσκολίες και αντιμετώπιση

ΠΡΩΙΜΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΣΕΛ: Πρακτικές δυσκολίες και αντιμετώπιση Δημητριος Τ. Μπουμπας

Περίπτωση - Γυναίκα 47 ετών αρτιος 2010. Εισαγωγή με σπασμούς. Αρνητικός έλεγχος ουλιος 2012.Υψηλός πυρετός μη υφιόμενος μετα 1 εβδομαδα. Κεφαλαγία αι αυχενική δυσκαμψία στο τέλος της εβδομάδος ΝΠ:άσηπτη λεμφοκυτταρική μηνιγγίτιδα. Ο πυρετός επιμένει και μφανίζεται βυθiότητα και βραδυψυχισμός/συγχυση. Διάγνωση: Μηνιγγοεγεφαλίτιδα. Αντιική θεραπεία πιδείνωση και εστιακά νευρολογικά. Πυραμιδική συνδρομή. Απεικόνιση

Αρνητiκος ορολογικος ελεγχος για ιους και αυτοάνοσα. ικόνιση Αλλοιώσεις στα βασικά γάγγλια δεξιά, έσω κάψα Ισχαιμία δεξιάς μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (τελικών κλάδων-φακοειδοραβδωτών αρτηριών δεξιά) Στένωση δεξιάς μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας με κομβολογιοειδή απεικόνιση

Ολες οι εκδηλώσεις δεν είναι ίδιες Ήπιες περιπτώσεις: δέρμα-αρθρωσεις H διάγνωση του ΣΕΛ στη Κλινική Πράξη Μετρια σοβαρες-σοβαρες: Μειζων Oρογονιτιδα- Νεφριτιδα ( μη ταχεως εξελισσομενη ) Δυνητικά Απειλητικες για τη ζωή: Κυψελιδική αιμορραγία, ισχαιμία εντερου, εγκεφαλιτιδα/κωμα, ΑΕΕ/μυελίτιδα, status epilepticus, ταχέως εξελισσόμενη ΣΝ Το μειζον ζήτημα Να μη χαθεί η διάγνωση κυρίως για σοβαρές περιπτώσεις που χρειάζονται άμεση αντιμετώπιση. Η κύρια ανησυχία Η λανθασμένη διαγνωση πιο σημαντικη για σοβαρα νοσηματα (σοβαρες λοιμωξεις, κακοηθεια). Η μη τεκμηριωμενη και ενοχλητική εμμονή ΣΕΛ χωρίς ρςκριτηρια ή ΑΝΑ = Iατρική ρ ήύβρις!!! Δυσκολία στη γνωμάτευση ή στη χορήγηση πιστοποιητικών.

Περίγραμμα Η διάγνωση στη ρευματολογία- Βασικές αρχές Τα κριτήρια στο ΣΕΛ : διάγνωση- ταξινόμηση. Η διάγνωση του ΣΕΛ -Πότε να τον σκέπτομαι -Πώς να τεκμηριώσω τη διάγνωση με το βέλτιστο δυνατό τρόπο (ιδίως στα αρχικά του στάδια/μείζονες εκδηλώσεις)? - Ο ρόλος των ΑΝΑ Η διάγνωση στη πράξη -Δεν μοιάζει με λυκο αλλα είναι λυκος: ΣΕΛ με αρνητικα ΑΝΑ, σπανιες εκδηλωσεις δλ ή μονο-oργανικη προσβολή βλή -Μοιάζει με ΣΕΛ αλλά δεν είναι: UCTD,MCTD, Rhupus. Μη ρευματολογικα νοσηματα ( νεοπλασια, λοιμωξη, μεταβολικά)

Η διάγνωση στη ρευματολογία Αμεση αναγνώριση ή υποθεση εργασίας

Clinical diagnostics Physician Patient Likelihood for the patient t to have a disease (Pre test probability) based on prevalence, history and features Diagnostic test, Additional features Likelihood for the patient after the lb lab results or additional i features to have the disease (Post test probability)

Bayes theorem Positive likelihood ratio (LR) = Sensitivity 1 Specificity Negative likelihood ratio (LR) = 1 Sensitivity Specificity Based upon prevalence of the disease and clinical data

Likelihood ratio Diagnostic test or Clinical feature + LR LR Very useful > 5 < 0.2 Useful > 2 5 >0.2 0.5 Useless 2 > 0.5

Diagnostic performance of tests/manifestations for SLE From Petri et al. 2012 (SLICC diagnostic criteria).most SLE cases from the Hopkins clinic. Agreement on the diagnosis was >80% in 86% of the SLE scenarios. Most cases were ANA +ve LR+ >10 strongly increases the odds for SLE diagnosis (when the feature is present); LR- <0.1 strongly reduces the odds for SLE diagnosis (when the feature is absent) Manifestation Sensitivity Specificity LR+ LR- Rash (photosensitive/malar/acle) 65% 80% 3.3 0.43 Discoid rash 20% 94% 3.1 0.86 Oral ulcers 44% 92% 56 5.6 061 0.61 Non-scarring alopecia 32% 96% 7.4 0.71 Arthritis 79% 44% 1.4 0.48 Serositis 35% 97% 12.6 067 0.67 Renal 33% 96% 9.1 0.70 Neurologic 6% 99% 5.5 0.95 Hemolytic anemia 7% 100% 14.2 0.93 Leukopenia 46% 95% 8.9 0.57 Lymphopenia <1500 49% 82% 2.7 0.63 Lymphopenia <1000 17% 95% 3.2 0.88 Thrombocytopenia 14% 98% 6.7 088 0.88 ANA 97% 45% 1.8 0.08 anti-dsdna 57% 96% 13.9 0.45 Anti-Sm 26% 99% 20.1 075 0.75 apl 54% 86% 3.8 0.54 Low complement 59% 93% 8.0 0.44

Περίγραμμα ργρ Η διάγνωση στη ρευματολογία- Βασικές αρχές Τα κριτήρια στο ΣΕΛ : διάγνωση- ταξινόμηση. Η διάγνωση του ΣΕΛ -Πότε να τον σκέπτομαι -Πώς να τεκμηριώσω τη διάγνωση με το βέλτιστο δυνατό τρόπο ιδιως στα αρχικά του στάδια/μειζονες εκδηλωσεις? - Ο ρόλος των ΑΝΑ Η διάγνωση στη πράξη -Δεν μοιάζει με λύκο αλλα είναι λυκος: ΣΕΛ με αρνητικα ΑΝΑ, σπανιες εκδηλωσεις δλ ή μονο-oργανικη προσβολή βλή -Μοιάζει με ΣΕΛ αλλά δεν είναι: UCTD,MCTD, Rhupus. Μη ρευματολογικα νοσηματα ( νεοπλασια, λοιμωξη, μεταβολικά)

Κριτήρια ACR Κλινικά + Ανοσολογικά (αυτοαντισώματα) ΑΝΑ, EΝΑ (a-dna,sm,rnp,ssa/b) a-pl Kριτήρια ACR Διαφοροποίηση από άλλα συναφή νοσήματα 4 /11 κριτήρια Σωρευτικά στο χρόνο και όχι απαραίτητα σε μία δεδομένη στιγμή

Νew SLICC classification criteria: Towards diagnostic criteria? More rashes ( acute and chronic) and neurologic manifestations (eg mononeuritis, myelitis) More immunologic abnormalities: Coombs+ without hemolytic anemia, low C3/4,CH50 4 criteria: at least 1 clinical and 1 laboratory or biopsy proven nephritis with ΑΝΑ or anti-dna New concept: Well documented single organ involvement plus immunologic test

Diagnosis versus Classification Diagnostic criteria: Applied to the individual patient for diagnosis Need to be highly sensitive not to miss patients with the disease. -Should allow for flexibility in diagnostic confidence (definite, probable, possible) Classification criteria : Applied to a group to define a homogeneous group for the purpose of research. Need to be highly specific to avoid misclassification The value of diagnostic tests/parameters depends on the prevalence of the disease (pretest probability) No dependence of disease prevalence as patients are already diagnosed The example of Raynauds and photosensitivity in SLICC: The example of Raynauds and photosensitivity in SLICC: Raynaud left out and photosensitivity was combined with rashes to increase specificity but this may delay diagnosis

Criteria for diagnosis? ACR criteria have 83-96% sensitivity and 93-96% specificity. SLICC criteria have 94-96% sensitivity and 82-92% specificity. Even the best possible criteria will miss the diagnosis in some patients. This is unacceptable especilly for patients with severe disease In current practice, classification criteria help, but do not dictate diagnosis i doctors can overrule. Tan et al, Arthritis Rheum 1982;25:1271ff Petri et al, Arthritis Rheum 2012;64:2677ff

SLICC vs ACR criteria Reuma.pt and RELESSER (2055 patients) Decreased sensitivity with early disease better for SLICC

Περίγραμμα ργρ Η διάγνωση στη ρευματολογία- Βασικές αρχές Τα κριτήρια στο ΣΕΛ : διάγνωση- ταξινόμηση. Η διάγνωση του ΣΕΛ -Πότε να τον σκέπτομαι -Πώς να τεκμηριώσω τη διάγνωση με το βέλτιστο δυνατό τρόπο (ιδίως στα αρχικά του στάδια/μείζονες εκδηλώσεις)? - Ο ρόλος των ΑΝΑ Η διάγνωση στη πράξη -Δεν μοιάζει με λυκο αλλα είναι λυκος: ΣΕΛ με αρνητικα ΑΝΑ, σπανιες εκδηλωσεις δλ ή μονο-oργανικη προσβολή βλή -Μοιάζει με ΣΕΛ αλλά δεν είναι: UCTD,MCTD, Rhupus. Μη ρευματολογικα νοσηματα ( νεοπλασια, λοιμωξη, μεταβολικά)

Τα πολλαπλά προσωπεία του ΣΕΛ Ο νευρολόγος βλέπει την επιληψία, τη μηνιγγοεγεφαλίτιδα και το εγκεφαλικό. Ο δερματολόγος τα εξανθήματατα του δισκοειδή λυκου και της χρυσαλιδας. Ο πνευμονολογος τις πλευριτιδες και ο καρδιολογος τις περικαρδίτιδες. ρ Ο αιματολόγος τις πενίες, τη λεμφαδενοπαθεια και τη σπληνομεγαλία. Ο ρευματολόγος την αρθριτιδα και το Raynaud και ο παθολόγος το πυρετό. Ο νεφρολόγος τη νεφρίτιδα ενω o γυναικολόγος τις αυτόματες αποβολές.

Αίσθημα κακουχίας/αδυναμίας Δέκατικη κίνηση- η πυρετός Αρθραλγίες αρθρίτιδα Χαρακτηριστικά εξανθήματα Φωτοευαισθησία Φαινόμενο Raynaud Πενίες Ορογονίτιδες Πώς εμφανίζεται συνήθως ο λύκος;

Major organ disease more common in childhood SLE compared to adult

Early versus established SLE The frequencies with which various features of SLE are observed differ according to the stage of the disease. Early on, cardinal features of SLE such as malar rash, photosensitivity and ANA positivity can be missing i (or might be missed)!!! In our experience, non-rheumatologists often fail to recognize subtle evidence for the disease such such as faint or transient malar rash, mild arthritis or asymptomatic oral or nasal ulcers or to elicit a history of photosensitivity, Raynaud phenomenon or other features of SLE that are not present at the time of the evaluation.

1) ANA-negative SLE Does not look like SLE, but it is Diagnosed with SLE according to clinical intuition or the classification criteria even though they are ANA negative (titre <1:80 by immunofluorescence) at initial presentation or, rarely, throughout the course of the disease. 2) Uncommon SLE manifestations SLE might first present with -fever, lymphadenopathy (simulating lymphoid or haematological malignancy), - aplastic anaemia and isolated cytopenias -neurological events (such as seizures, cerebrovascular accident, encephalitis, myelitis, optic neuritis or chorea) -unusual skin rashes (such as chronic urticaria or panniculitis), - abdominal vasculitis, pneumonitis or pulmonary haemorrhage -pulmonary hypertension, isolated serositis, myocarditis,

Does not look like SLE, but it is 3) Organ-dominant SLE plus autoantibodies and or hypocomplementemia In addition to nephritis, in clinical practice, patients with - lupus rashes (SKIN) - recurrent pericarditis or pleurisy (SEROSITIS) - thrombocytopenia, leukopenia or haemolytic anaemia (CYTOPENIA) - encephalitis or aseptic meningitis, demyelinating disease, optic neuritis or myelitis ( NEUROLOGIC EVENT) etc together with relevant autoantibodies and or hypocomplementemia might also qualify for a diagnosis of SLE after the exclusion of alternative diagnoses.

Looks like SLE, but it is not: Undifferentiated CTD-Incomplete lupus : better prognosis 1-2 of the SLE classif.criteria and other features suggestive of connective tissue disease ( CTD),such as Raynaud phenomenon or constitutional symptoms. 10 20% of referrals to tertiary care centres Might subsequently develop other diseases, such as systemic sclerosis, Sjφgren s syndrome, mixed connective tissue disease (MCTD), rheumatoid arthritis (RA), systemic vasculitis, polymyositis or dermatomyositis. Only 10 15% fulfil the SLE classification criteria 5 years later. A subgroup of patients with UCTD maintain an undefined profile during follow-up, with low disease activity, low frequency of flares and absence of severe organ involvement. Prognostic factors for the development of SLE in patients with UCTD: --malar rash, young age, alopecia, serositis, discoid lupus erythematosus, Coombs test, hypocomplementemia, anti-sm, anti-dna or antiphospholipid Ab

ANAs and anti-dnas By Immunofluorescence screening, the sensitivity of ANA testing ti can be as low as 70%, especially early in the disease. In clinical trials 80%. Particularly true in laboratories that use enzyme immunoassays or other automated assays: -sensitivity of 70 98% for the detection of immunofluorescence-positive ANA titres 1:160160 ANA screening also has a low specificity for SLE,, which hinders its use for diagnosis. --- -Because of the low prevalence of SLE, most individuals with ANA positivity do not in fact have SLE and have a low risk of developing the disease. Anti-DNA antibody testing should be performed only when there is reasonable suspicion for underlying connective tissue disease or SLE in ANA-positive individuals

ANA as an entry criterion? Low titers may be useful for early Dx 1:80 Sens 0.981 Spec 0.833 1:160 Sens 0.954 Spec 0.932 1:40 Sens 0.988 Spec 0.751 Positive ANA (anti-dsdna and anti-ena will count) and/or low complements as entry criterion? Leuchten et al, Ann Rheum Dis 2015;74(S2):809

Early Dx of SLE: Some words of wisdom Features at early presentation which make SLE unlikely: -hypogammaglobulinemia with recurrent infections, cytopenias (CVID) -neutropenia less than 500 or leukocytosis (unless concommitant infection) -high h fever with severe relentless cytopenia ( sepsis) -pleural effusion with low ph or high ADA -marked lympadenopathy ( ie more than 3 cm) and/or marked spleenomegaly with increased LDH or B symptoms ( lymphoma). Need for systemic differential diagnosis according to the presenting picture (ie. fever, optic neuritis, cytopenia, nephritis, CVA ) to exclude other diseases

Can I use classification criteria for diagnosis? Caveats: Some systems are overrepresented in the criteria, and for the most part all features (with the exception of biopsy-proven nephritis in the SLICC criteria) i contribute equally to classification, i without ih any weighting hi based on sensitivity or specificity for each individual criterion. Some patients can have SLE disease manifestations for years before fulfilling the classification criteria. Diagnostic criteria would help in the diagnosis of patients with major organ involvement who are seen by clinicians who are not experts in SLE. In such patients delays in the initiation of treatment due to strict adherence to classification criteria could have an effect on outcome. In the absence of Dx criteria and for such cases we propose an approach In the absence of Dx criteria and for such cases, we propose an approach that takes into consideration the strengths of both classification systems and incorporates common sense and clinical experience.

Have added less common major manifestations + fever + Raynaud s Separated photosensitivity from acute rash

Κύρια σημεία- Κλινικά Μαργαριτάρια Η σημασία της συστηματικής διαφορικής διαγνωσης και των εκδηλώσεων που απομακρυνουν από το λυκο Η σημασια της διαγνωσης και της εναρξη της θεραπείας σε μη τυπικες περιπτωσεις και της επανεξετασης της εάν δεν επαληθευονται οι προβλεψεις. Προσοχη στη διάγνωση όταν όλα ή τα περισσοτερα στοιχεία είναι ατυπα. Σε πoλλες περιπτωσεις το σημαντικό ερώτημα είναι εάν πρόκειται για λοιμώδες ή νεοπλασματικο ή φλεγμονωδες νοσημα. Τα ΑΝΑ: Επαναλαμβανονται μονο οραν η αχική εξεταση είναι αρνητική! Τα σημαντικα ερωτηματα: -αρνητικά ή χαμηλος τιτλος? Αξιοπιστο εργαστήριο ή μεθοδος? -Μ ε ή χωρις συμβατη κλινική εικόνα/κλινικη υποψία? -Υψηλή υποψία με αρνητικά ΑΝΑ ή χαμηλό τίτλο δεν αποκλείει το λύκο. - Ενώ συνηθως θετικποιουνται με τη παροδο του χρονου μερικες μρ ςφρς φορες αρνητικοποιουνται ρη Διαβαθμιση βεβαιοτητας διαγνωσης: ΣΕΛ, πιθανος ΣΕΛ, δεν μπορει να αποκλεισθει ΣΕΛ (definite, probable, possible). Τα κριτηρια δεν είναι απαραιτητο να συνυπαρχουν ταυτόχρονα αλλα μπορει να επιπροστιθενται