Περιεχόμενα. Εισαγωγή. Μορφές κυτταρικού θανάτου. Απόπτωση Εξωτερικό μονοπάτι

Transcript

1 Περιεχόμενα Εισαγωγή 1.1. Προγραμματισμένος Κυτταρικός Θάνατος Ομάδες κυττάρων που υφίστανται προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο Σήματα επαγωγής του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου Μορφές κυτταρικού θανάτου Πότε είναι ένα κύτταρο «νεκρό»; Γενετική ανάλυση του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου Εξέλιξη (υποθετική) των μηχανισμών του κυτταρικού θανάτου Σύντομη ιστορική αναδρομή Μορφές κυτταρικού θανάτου 2.1. Γενικά Μορφές κυτταρικού θανάτου Απόπτωση, νέκρωση και νεκρόπτωση Αυτοφαγικός κυτταρικός θάνατος Πυρόπτωση Παράπτωση Ανοικία Κερατινοποίηση Έντοση Μιτωτική καταστροφή Νέτωση Διεργεσιμοτοξικότητα Παρθάνατος Απόπτωση Εξωτερικό μονοπάτι 3.1. Εξωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης Υποδοχείς θανάτου Ligands θανάτου Ρύθμιση του εξωτερικού μονοπατιού της απόπτωσης Εξωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης και κύτταρα τύπου Ι και ΙΙ Σύμπλοκο DISC Πρωτεΐνη προσαρμογής FADD c-flips και ρύθμιση ενεργοποίησης της κασπάσης-8 και -10 στο σύμπλοκο DISC Εξωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης και υποδοχέας θανάτου Fas Εξωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης και υποδοχέας θανάτου TNF-R Εξωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης και υποδοχέας θανάτου TRAIL-R Ιοί και υποδοχείς θανάτου

2 10 Προγραμματισμένος Κυτταρικός Θάνατος Απόπτωση Εσωτερικό μονοπάτι Οικογένεια πρωτεϊνών Bcl-2 - BH3-only πρωτεΐνες 4.1. Οικογένεια των πρωτεϊνών Bcl Δομή των πρωτεϊνών Bcl Ομάδες πρωτεϊνών Bcl Κατανομή των πρωτεϊνών Bcl Καθοδήγηση των πρωτεϊνών Βcl-2 στις μεμβράνες Αλληλεπιδράσεις των πρωτεϊνών Bcl Αλληλεπιδράσεις των πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl-2 με άλλες πρωτεΐνες Λειτουργίες των πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl Ρύθμιση των πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl Ρύθμιση των πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl-2 από το σύστημα Ub-πρωτεάσωμα Bcl-2, Bcl-x L, Mcl ΒΗ3-only πρωτεΐνες Δομή των BH3-only πρωτεϊνών Κατανομή και «υποομάδες» των ΒΗ3-only πρωτεϊνών Αλληλεπιδράσεις των ΒΗ3-only πρωτεϊνών Ρύθμιση της λειτουργίας των ΒΗ3-only πρωτεϊνών Bid, Bim, Bad, PUMA, Noxa, BNIP3, Nix Γιατί υπάρχουν τόσες πολλές ΒΗ3-only πρωτεΐνες; Απόπτωση Εσωτερικό μονοπάτι Ενεργοποίηση Bax/Bak, ΜΟΜΡ 5.1. Bax και Bak Δομή των Bax και Bak Ενεργοποίηση των Bax και Bak Μοντέλα ενεργοποίησης των Bax και Bak Ολιγομερισμός των Bax και Bak Αλληλεπίδραση των Βax και Bak με άλλες πρωτεΐνες Διαπερατότητα εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης Πόρος μιτοχονδριακής μετάπτωσης διαπερατότητας (mρτρ) Πόρος MAC Σχηματισμός πόρων Bax και λιπιδιακή διπλοστιβάδα Πόρος VDAC Κανάλια κεραμιδίου Απόπτωση Εσωτερικό μονοπάτι Απελευθέρωση μιτοχονδριακών αποπτωγενών παραγόντων Αποπτώσωμα 6.1. Έξοδος αποπτωγενών παραγόντων από τα μιτοχόνδρια Κυτόχρωμα c (Cyt c) Απελευθέρωση Cyt c Απελευθέρωση άλλων αποπτωγενών παραγόντων Αποπτώσωμα Apaf Συγκρότηση του αποπτωσώματος Δομή του αποπτωσώματος... 00

3 Περιεχόμενα Ενεργοποίηση της κασπάσης-9 στο αποπτώσωμα Ρύθμιση της λειτουργίας του αποπτωσώματος Αποπτώσωμα και ανάπτυξη Εσωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης και κυτταρικός μεταβολισμός 7.1. Κυτταρικός μεταβολισμός, μονοπάτια επιβίωσης και μονοπάτια θανάτου Κυτταρικός μεταβολισμός και μονοπάτια επιβίωσης Μεταβολικό πλήγμα και απόπτωση Μεταβολικό πλήγμα και υποξία Μεταβολικό πλήγμα και p Κυτταρικός μεταβολισμός και Bad Μεταβολικό πλήγμα και νέκρωση Κυτταρικός μεταβολισμός, ROS και απόπτωση Κυτταρικός μεταβολισμός, κυτταρικός θάνατος και φωσφορυλίωση Μονοπάτι μεταγωγής σήματος PI3-K/Akt/mTOR Μονοπάτι μεταγωγής σήματος ERK Μονοπάτι μεταγωγής σήματος PKC Εσωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης και p Δομή και ενεργοποίηση της p Ρύθμιση της p Σχέση της p53 με άλλα μονοπάτια μεταγωγής σήματος Λειτουργίες της p p63 και p Κυτταρική επιβίωση, απόπτωση και Hsps Απόπτωση και Κασπάσες 8.1. Δομή και ταξινόμηση των κασπασών Ενεργοποίηση των κασπασών Ενεργοποίηση των κασπασών έναρξης Ενεργοποίηση των κασπασών-εκτελεστών Διμερισμός και πρωτεολυτική ωρίμανση των κασπασών Σύμπλοκα ενεργοποίησης κασπασών Αποπτώσωμα Σύμπλοκο DISC και ενεργοποίηση της κασπάσης PIDDόσωμα Φλεγμονόσωμα Παρεμπόδιση των φλεγμονοσωμάτων από τους ιούς και τα βακτήρια Εξειδίκευση υποστρώματος Υποστρώματα κασπασών Εξειδίκευση υποστρώματος Υποστρώματα κασπασών Μέλη της οικογένειας των κασπασών Ρύθμιση των κασπασών - IAPs 9.1. Φλεγμονώδεις κασπάσες Κασπάση Δομή, ισομορφές, κατανομή και ενεργοποίηση της κασπάσης Λειτουργίες της κασπάσης Ρύθμιση της έκφρασης της κασπάσης Κασπάση-2: Κασπάση έναρξης ή κασπάση-εκτελεστής;... 00

4 12 Προγραμματισμένος Κυτταρικός Θάνατος 9.3. Κασπάση-8 και Κασπάση Ρύθμιση της έκφρασης της κασπάσης Λειτουργίες της κασπάσης Κασπάση Κασπάσες-εκτελεστές Κασπάση Ρύθμιση της δράσης των κασπασών Φωσφορυλίωση των κασπασών Παρεμποδιστές των κασπασών IAPs Δομή των IAPs Μηχανισμοί παρεμπόδισης της δράσης των κασπασών από τις IAPs Ρύθμιση των IAPs Φυσικοί και τεχνητοί παρεμποδιστές της δράσης των κασπασών Άλλες λειτουργίες των IAPs Ορισμένα γνωρίσματα μελών των IAPs Αποπτωτικά σωμάτια Προγραμματισμένη κυτταρική απομάκρυνση Στάδια προγραμματισμένης κυτταρικής απομάκρυνσης Φαγοκύτταρα Μεμβρανικές φλύκταινες Απομάκρυνση αποπτωτικών σωματίων και φαγοκύτταρα Αποπτωτικά σωμάτια και μεμβρανικές φλύκταινες Στάδιο ανίχνευσης αποπτωτικών κυττάρων Σήματα «find-me» και «stay-away» Στάδιο αναγνώρισης αποπτωτικών κυττάρων Σήματα «eat-me» Σήματα «don t eat me» Υποδοχείς σημάτων «eat-me» και μόρια «γεφύρωσης» Στάδιο εγκόλπωσης των αποπτωτικών κυττάρων από τα φαγοκύτταρα Αναδιοργάνωση του κυτταρικού σκελετού των φαγοκυττάρων Ενεργοποίηση της Rac μέσω του μονοπατιού CrkII/Dock180/ELMO Ενεργοποίηση της Rac μέσω του μονοπατιού LRP1/ MEGF10 GULP BCA1/ABCA Στάδιο επεξεργασίας Πέψη αποπτωτικών σωματίων Συνέπειες της προγραμματισμένης κυτταρικής απομάκρυνσης Απόπτωση ανεξάρτητη από τις κασπάσες AIF Δομή της AIF Απελευθέρωση της AIF από τα μιτοχόνδρια Αλληλεπίδραση της AIF με κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες Είσοδος της AIF στον πυρήνα και μηχανισμοί δράσης Ρόλος της AIF στη Drosophila melanogaster και στο Caenorhabditis elegans Ενδονουκλεάση G (Endo G) Granzymes Οικογένεια Grzs Περφορίνη (PRF) Granzyme A (Grz Α) Granzyme Β (Grz Β)... 00

5 Περιεχόμενα 13 Ζωτικές λειτουργίες αποπτωτικών παραγόντων Απόπτωση και ανάπτυξη Πρωτεΐνες της οικογένειας Bcl Πρωτεΐνες της οικογένειας Bcl-2 και μηχανισμοί επισκευής DNA Ζωτικές λειτουργίες μιτοχονδριακών αποπτωτικών παραγόντων Ζωτικές λειτουργίες μελών της οικογένειας των κασπασών Κασπάσες και κυτταρικός πολλαπλασιασμός Κασπάσες και διαφοροποίηση Κασπάσες και ανοσία Κασπάσες και πλαστικότητα των νευρώνων Κασπάσες, κυτταρικός ανταγωνισμός και αντισταθμιστικός πολλαπλασιασμός Ζωτικές λειτουργίες των κασπασών Μηχανισμοί ρύθμισης Ζωτικές λειτουργίες και IAPs Αποπτωγενείς παράγοντες και ανάπτυξη Απόπτωση και αρχέγονα κύτταρα Απόπτωση σε άλλους οργανισμούς Εξέλιξη της απόπτωσης Απόπτωση στο νηματώδη σκώληκα Caenorhabditis elegans Δημιουργία του CED-4 αποπτωσώματος Απόπτωση στο δίπτερο έντομο Drosophila melanogaster Συστατικά του αποπτωτικού μονοπατιού στη Drosophila Δημιουργία του Dark αποπτωσώματος Αποπτωτικό μονοπάτι στη Drosophila Ρύθμιση Σιαλογόνοι αδένες, απόπτωση, αυτοφαγία και εκδυσόνη Σύγκριση των αποπτωτικών μονοπατιών ανάμεσα στο C. elegans, τη Drosophila και τα θηλαστικά Απόπτωση στα φυτά Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος σε μονοκύτταρους ευκαρυωτικούς οργανισμούς Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος στο σακχαρομύκητα Saccharomyces cerevisiae Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος σε άλλους ευκαρυωτικούς μονοκύτταρους οργανισμούς Εξέλιξη της απόπτωσης Εξελικτική διάκριση μεταξύ των μελών της οικογένειας Bcl-2 και των κασπασών Εξέλιξη του μιτοχονδριακού μονοπατιού της απόπτωσης Εξέλιξη της απόπτωσης Επιλογή αποπτωτικών γονιδίων Εξέλιξη της απόπτωσης και μονοκύτταροι οργανισμοί Εξελικτικές απόψεις και θεωρίες για την απόπτωση Δυναμική των μιτοχονδρίων και απόπτωση Δυναμική των μιτοχονδρίων Συστατικά των μηχανισμών μιτοχονδριακής σύντηξης και σχάσης Δυναμική των μιτοχονδρίων: για ποιο λόγο; Δυναμική των μιτοχονδρίων και μέλη της οικογένειας Bcl Μιτοχονδριακή σύντηξη... 00

6 14 Προγραμματισμένος Κυτταρικός Θάνατος Μιτοσυντηξίνες Mfns Opa Μιτοχονδριακή σχάση Drp1 Δομή της Drp Υποδοχείς (πρωτεΐνες προσαρμογής) της Drp1 στην ΕξΜΜ των κυττάρων θηλαστικών Ρύθμιση της Drp Ρύθμιση της μιτοχονδριακής σχάσης Λειτουργικός ρόλος της Drp1 Μιτοχονδριακή σχάση και μιτοφαγία Δυναμική των μιτοχονδρίων και Απόπτωση Ρόλος του συν-εντοπισμού των Drp1, Mfn2 και Bax στην ΕξΜΜ Αναδιοργάνωση των μιτοχονδριακών ακρολοφιών Ρόλος των Drp1 και Opa Ρόλος της μιτοχονδριακής σχάσης στην απόπτωση Μορφολογία των μιτοχονδρίων, απόπτωση και κυτταρική επιβίωση MAMs Απόπτωση και ενδοπλασματικό δίκτυο Απόπτωση και λυοσώματα MAMs Δημιουργία θέσεων επαφής ΕΔ-μιτοχονδρίων Συμβολή άλλων πρωτεϊνών στη δημιουργία θέσεων επαφής ΕΔμιτοχονδρίων Λιπιδιακός μεταβολισμός και θέσεις επαφής ΕΔ-μιτοχονδρίων Μεταγωγή σήματος Ca 2+ και θέσεις επαφής ΕΔ-μιτοχονδρίων Θέσεις επαφής ΕΔ-μιτοχονδρίων και κυτταρικός θάνατος Απόπτωση και Ενδοπλασματικό Δίκτυο Hsps, αισθητήρες πλήγματος του ΕΔ και μονοπάτι UPR Αισθητήρες του πλήγματος του ΕΔ UPR και μέλη της οικογένειας Bcl Πλήγμα του ΕΔ και κυτταρικός θάνατος Πλήγμα του ΕΔ και αυτοφαγία Απόπτωση και Λυοσώματα Διαπερατότητα λυοσωμικής μεμβράνης και απόπτωση Καθεψίνες και απόπτωση Προγραμματισμένη νέκρωση Ανοικία Προγραμματισμένη νέκρωση (νεκρόπτωση) Επαγωγή και ρυθμιστικοί παράγοντες της προγραμματισμένης νέκρωσης Μονοπάτι μεταγωγής νεκρωτικού σήματος Εκτέλεση της νεκρόπτωσης Σχέση της νεκρόπτωσης με άλλες μορφές κυτταρικού θανάτου Νεκρόπτωση και Εξέλιξη Ανοικία Ιντεγκρίνες και κυτταρική επιβίωση Επαγωγή και εκτέλεση της ανοικίας Ανοικία, οξειδωτικό πλήγμα και αυτοφαγία Ανοικία και διαφοροποίηση Ανοικία και καρκινική μετάσταση... 00

7 Περιεχόμενα 15 Αυτοφαγικός κυτταρικός θάνατος Σχηματισμός αυτοφαγοσωμάτων Προέλευση της φαγοφόρου Ρύθμιση της αυτοφαγίας Κινάση mtor και ρύθμιση της αυτοφαγίας Beclin 1 και ρύθμιση της αυτοφαγίας Λιπίδια και ρύθμιση της αυτοφαγίας p53 και ρύθμιση της αυτοφαγίας ROS και ρύθμιση της αυτοφαγίας Ca 2+ και ρύθμιση της αυτοφαγίας p27 Kip1 και ρύθμιση της αυτοφαγίας Μηχανισμοί αποσύνδεσης της Beclin 1 από τις αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 και ενεργοποίηση της αυτοφαγίας Αυτοφαγικός κυτταρικός θάνατος, αυτοφαγία και απόπτωση Λειτουργικές σχέσεις ανάμεσα στην αυτοφαγία και την απόπτωση Εκλεκτική αυτοφαγία Μιτοφαγία Μιτοφαγία Μηχανισμοί μιτοφαγίας Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος και ασθένειες Ανοσοποιητικό σύστημα Αποπτωτικά σωμάτια και αυτοανοσία Ανοσοαθένειες και φλεγμονώδεις ασθένειες Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος και ανοσοποιητικό σύστημα Έμφυτη και επίκτητη ανοσία Υποδοχείς PRRs Υποδοχείς TLRs Υποδοχείς NLRs Υποδοχείς RLRs Αυτοφαγία και ανοσία Αυτοφαγία και εξάλειψη παθογόνων Αυτοφαγία και υποδοχείς PRRs Αυτοφαγία και φλεγμονόσωμα Αυτοφαγία και επίκτητη ανοσία Αυτοφαγικές πρωτεΐνες Έμφυτη και επίκτητη ανοσία Αμυντικοί μηχανισμοί παθογόνων Η αντεπίθεση των μικροβίων Φαγοκύτωση αποπτωτικών σωματίων και ανοσία Μηχανισμός φαγοκύτωσης αποπτωτικών σωματίων Φαγοκύτωση αποπτωτικών σωματίων και μεταβολισμός Διαφορές των αποπτωτικών κυττάρων με τα νεκρωτικά κύτταρα και αυτοανοσία Διαφορές και ομοιότητες κατά τη φαγοκύτωση των αποπτωτικών κυττάρων και των παθογόνων Ποιο φαγοκύτταρο θα με εγκολπώσει; Συνέπειες της αποτυχημένης εξάλειψης των αποπτωτικών κυττάρων Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος και αυτοάνοσες ασθένειες Συστημικός ερυθηματώδης λύκος (SLE)... 00

8 16 Προγραμματισμένος Κυτταρικός Θάνατος Αυτοάνοσο λεμφοπολλαπλασιαστικό σύνδρομο (ALPS) Ρευματοειδής αρθρίτιδα Πολλαπλή σκλήρυνση Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος και φλεγμονώδεις ασθένειες Μολύνσεις από βακτήρια Μολύνσεις από ιούς Ασθένεια Crohn Κρυοπυρινοπάθειες Ουρική αρθρίτιδα Μεταβολικό σύνδρομο Διαβήτης Αρτηριοσκλήρωση Σήψη Ασθένειες του αναπνευστικού συστήματος Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος, νευροεκφυλισμός και ισχαιμία Μορφές κυτταρικού θανάτου κατά το νευροεκφυλισμό και την ισχαιμία Πρωτεϊνικά συσσωματώματα, αυτοφαγία, νευροεκφυλισμός και ισχαιμία Φαγοκύτταρα στους νευρώνες και στα καρδιακά μυοκύτταρα Μιτοχόνδρια, ROS, νευροεκφυλισμός και ισχαιμία Νευροεκφυλισμός, ισχαιμία και διαφορές φύλου Ασθένεια Alzheimer Πρόδρομη αμυλοειδής πρωτεΐνη (ΑΡΡ) και αμυλοειδές β πεπτίδιο (Αβ πεπτίδιο) Αβ πεπτίδια, φαγοκύτωση και αυτοφαγία Αβ πεπτίδια και υποδοχείς TLRs Πρωτεΐνη tau: υπερφωσφορυλίωση, θραύση και αποικοδόμηση Υποθέσεις για την εμφάνιση της ασθένειας Alzheimer Ασθένεια Alzheimer και γλυκοσυλίωση Ασθένεια Alzheimer, μιτοχόνδρια και απόπτωση Πρόσφατα δεδομένα για την ασθένεια Alzheimer Ασθένεια Alzheimer και θεραπευτικές προσεγγίσεις Ασθένεια Parkinson Ασθένεια Parkinson, μιτοχόνδρια και οξειδωτικό πλήγμα Ασθένεια Parkinson, απόπτωση και p Ασθένεια Parkinson και κυτταρικοί μηχανισμοί αποικοδόμησης Ασθένεια Huntington Αμυοτροφική πλευρική σκλύρυνση Στόχευση των μιτοχονδρίων για τη θεραπεία των νευροεκφυλιστικών ασθενειών Κυτταρικός θάνατος, ισχαιμία και καρδιακές παθήσεις Κυτταρικός θάνατος και καρδιακές παθήσεις Αυτοφαγία και καρδιακές παθήσεις Προστασία από τις καρδιακές παθήσεις και θεραπευτικές προσεγγίσεις... 00

9 Περιεχόμενα 17 Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος και καρκίνος Απόπτωση και καρκίνος Εσωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης και καρκίνος Εξωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης και καρκίνος Κασπάσες, IAPs και καρκίνος p53 και καρκίνος Μικρο-RNAs, απόπτωση και καρκίνος Άλλοι αποπτωγενείς παράγοντες και καρκίνος Μεταβολισμός και καρκίνος Γλυκόζη, μεταβολικοί παράγοντες και καρκίνος Μιτοχόνδρια, ROS και καρκίνος Αυτοφαγία και καρκίνος Ογκογονίδια, ογκοκατασταλτικές πρωτεΐνες και αυτοφαγία Η αυτοφαγία ως ογκοκατασταλτικός και ογκογενής μηχανισμός Αυτοφαγία και φάσεις ανάπτυξης του καρκίνου Διπλός ρόλος της αυτοφαγίας Συνομιλία αυτοφαγίας-απόπτωσης και ογκογένεση Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος και αντικαρκινική θεραπεία Στοχεύοντας το εσωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης Οικογένεια Bcl Αποπτώσωμα p Στοχεύοντας το εξωτερικό μονοπάτι της απόπτωσης Στοχεύοντας τις κασπάσες και τις IAPs Στοχεύοντας τα μιτοχόνδρια και τα ROS Στοχεύοντας τον κυτταρικό μεταβολισμό και τα μονοπάτια κυτταρικής επιβίωσης Στοχεύοντας την αυτοφαγία Στοχεύοντας άλλους αποπτωγενείς παράγοντες και τους μικροσωληνίσκους Γενικοί παρεμποδιστές και αντικαρκινική θεραπεία Φυτικές ουσίες και αντικαρκινική θεραπεία Φυτικές αντικαρκινικές ουσίες Φυτικές αντικαρκινικές ουσίες Επίδραση στα διάφορα στάδια του αποπτωτικού μονοπατιού Συντομογραφίες Βιβλιογραφία Eυρετήριο... 00