Οικογένεια των πρωτεϊνών Bcl Δοµή των πρωτεϊνών Bcl Οµάδες πρωτεϊνών Bcl Κατανοµή των πρωτεϊνών Bcl-

Transcript

1 1.1. Προγραµµατισµένος Κυτταρικός Θάνατος Οµάδες κυττάρων που υφίστανται προγραµµατισµένο κυτταρικό θάνατο Σήµατα επαγωγής του προγραµµατισµένου κυτταρικού θανάτου Μορφές κυτταρικού θανάτου Πότε είναι ένα κύτταρο «νεκρό»; Γενετική ανάλυση του προγραµµατισµένου κυτταρικού θανάτου Εξέλιξη (υποθετική) των µηχανισµών του κυτταρικού θανάτου Σύντοµη ιστορική αναδροµή Γενικά Μορφές κυτταρικού θανάτου Απόπτωση, νέκρωση και νεκρόπτωση Αυτοφαγικός κυτταρικός θάνατος Πυρόπτωση Παράπτωση Ανοικία Κερατινοποίηση Έντοση Μιτωτική καταστροφή Νέτωση Διεγερσιµοτοξικότητα Παρθάνατος Εξωτερικό µονοπάτι της απόπτωσης Υποδοχείς θανάτου Ligands θανάτου Ρύθµιση του εξωτερικού µονοπατιού της απόπτωσης Εξωτερικό µονοπάτι της απόπτωσης και κύτταρα τύπου Ι και ΙΙ Σύµπλοκο DISC Πρωτεΐνη προσαρµογής FADD c-flips και ρύθµιση ενεργοποίησης της κασπάσης-8 και -10 στο σύµπλοκο DISC Εξωτερικό µονοπάτι της απόπτωσης και υποδοχέας θανάτου Fas Εξωτερικό µονοπάτι της απόπτωσης και υποδοχέας θανάτου TNF-R Εξωτερικό µονοπάτι της απόπτωσης και υποδοχέας θανάτου TRAIL-R Ιοί και υποδοχείς θανάτου

2 Οικογένεια των πρωτεϊνών Bcl Δοµή των πρωτεϊνών Bcl Οµάδες πρωτεϊνών Bcl Κατανοµή των πρωτεϊνών Bcl Καθοδήγηση των πρωτεϊνών Βcl-2 στις µεµβράνες Αλληλεπιδράσεις των πρωτεϊνών Bcl Αλληλεπιδράσεις των πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl-2 µε άλλες πρωτεΐνες Λειτουργίες των πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl Ρύθµιση των πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl Ρύθµιση των πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl-2 από το σύστηµα Ub-πρωτεάσωµα Bcl-2, Bcl-x L, Mcl ΒΗ3-only πρωτεΐνες Δοµή των BH3-only πρωτεϊνών Κατανοµή και «υποοµάδες» των ΒΗ3-only πρωτεϊνών Αλληλεπιδράσεις των ΒΗ3-only πρωτεϊνών Ρύθµιση της λειτουργίας των ΒΗ3-only πρωτεϊνών Bid, Bim, Bad, PUMA, Noxa, BNIP3, Nix Γιατί υπάρχουν τόσες πολλές ΒΗ3-only πρωτεΐνες; Bax και Bak Δοµή των Bax και Bak Ενεργοποίηση των Bax και Bak Μοντέλα ενεργοποίησης των Bax και Bak Ολιγοµερισµός των Bax και Bak Αλληλεπίδραση των Βax και Bak µε άλλες πρωτεΐνες Διαπερατότητα εξωτερικής µιτοχονδριακής µεµβράνης Πόρος µιτοχονδριακής µετάπτωσης διαπερατότητας (mρτρ) Πόρος MAC Σχηµατισµός πόρων Bax και λιπιδιακή διπλοστιβάδα Πόρος VDAC Κανάλια κεραµιδίου Έξοδος αποπτωγενών παραγόντων από τα µιτοχόνδρια Κυτόχρωµα c (Cyt c) Απελευθέρωση Cyt c Απελευθέρωση άλλων αποπτωγενών παραγόντων Αποπτώσωµα Apaf Συγκρότηση του αποπτωσώµατος Δοµή του αποπτωσώµατος

3 Ενεργοποίηση της κασπάσης-9 στο αποπτώσωµα Ρύθµιση της λειτουργίας του αποπτωσώµατος Αποπτώσωµα και ανάπτυξη Κυτταρικός µεταβολισµός, µονοπάτια επιβίωσης και µονοπάτια θανάτου Κυτταρικός µεταβολισµός και µονοπάτια επιβίωσης Μεταβολικό πλήγµα και απόπτωση Μεταβολικό πλήγµα και υποξία Μεταβολικό πλήγµα και p Κυτταρικός µεταβολισµός και Bad Μεταβολικό πλήγµα και νέκρωση Κυτταρικός µεταβολισµός, ROS και απόπτωση Κυτταρικός µεταβολισµός, κυτταρικός θάνατος και φωσφορυλίωση Μονοπάτι µεταγωγής σήµατος PI3-K/Akt/mTOR Μονοπάτι µεταγωγής σήµατος ERK Μονοπάτι µεταγωγής σήµατος PKC Εσωτερικό µονοπάτι της απόπτωσης και p Δοµή και ενεργοποίηση της p Ρύθµιση της p Σχέση της p53 µε άλλα µονοπάτια µεταγωγής σήµατος Λειτουργίες της p p63 και p Κυτταρική επιβίωση, απόπτωση και Hsps Δοµή και ταξινόµηση των κασπασών Ενεργοποίηση των κασπασών Ενεργοποίηση των κασπασών έναρξης Ενεργοποίηση των κασπασών-εκτελεστών Διµερισµός και πρωτεολυτική ωρίµανση των κασπασών Σύµπλοκα ενεργοποίησης κασπασών Αποπτώσωµα Σύµπλοκο DISC και ενεργοποίηση της κασπάσης PIDDόσωµα Φλεγµονόσωµα Παρεµπόδιση των φλεγµονοσωµάτων από τους ιούς και τα βακτήρια Εξειδίκευση υποστρώµατος Υποστρώµατα κασπασών Εξειδίκευση υποστρώµατος Υποστρώµατα κασπασών Φλεγµονώδεις κασπάσες Κασπάση Δοµή, ισοµορφές, κατανοµή και ενεργοποίηση της κασπάσης Λειτουργίες της κασπάσης Ρύθµιση της έκφρασης της κασπάσης Κασπάση-2: Κασπάση έναρξης ή κασπάση-εκτελεστής;

4 Κασπάση-8 και Κασπάση Ρύθµιση της έκφρασης της κασπάσης Λειτουργίες της κασπάσης Κασπάση Κασπάσες-εκτελεστές Κασπάση Ρύθµιση της δράσης των κασπασών Φωσφορυλίωση των κασπασών Παρεµποδιστές των κασπασών IAPs Δοµή των IAPs Μηχανισµοί παρεµπόδισης της δράσης των κασπασών από τις IAPs Ρύθµιση των IAPs Φυσικοί και τεχνητοί παρεµποδιστές της δράσης των κασπασών Άλλες λειτουργίες των IAPs Ορισµένα γνωρίσµατα µελών των IAPs Στάδια προγραµµατισµένης κυτταρικής αποµάκρυνσης Φαγοκύτταρα Μεµβρανικές φλύκταινες Αποµάκρυνση αποπτωτικών σωµατίων και φαγοκύτταρα Αποπτωτικά σωµάτια και µεµβρανικές φλύκταινες Στάδιο ανίχνευσης αποπτωτικών κυττάρων Σήµατα «find-me» και «stay-away» Στάδιο αναγνώρισης αποπτωτικών κυττάρων Σήµατα «eat-me» Σήµατα «don t eat-me» Υποδοχείς σηµάτων «eat-me» και µόρια «γεφύρωσης» Στάδιο εγκόλπωσης των αποπτωτικών κυττάρων από τα φαγοκύτταρα Αναδιοργάνωση του κυτταρικού σκελετού των φαγοκυττάρων Ενεργοποίηση της Rac µέσω του µονοπατιού CrkII/Dock180/ELMO Ενεργοποίηση της Rac µέσω του µονοπατιού LRP1/ MEGF10/GULP BCA1/ABCA Στάδιο επεξεργασίας Πέψη αποπτωτικών σωµατίων Συνέπειες της προγραµµατισµένης κυτταρικής αποµάκρυνσης AIF Δοµή της AIF Απελευθέρωση της AIF από τα µιτοχόνδρια Αλληλεπίδραση της AIF µε κυτταροπλασµατικές πρωτεΐνες Είσοδος της AIF στον πυρήνα και µηχανισµοί δράσης Ρόλος της AIF στη Drosophila melanogaster και στο Caenorhabditis elegans Ενδονουκλεάση G (Endo G) Granzymes Οικογένεια Grzs Περφορίνη (PRF) Granzyme A (Grz Α) Granzyme Β (Grz Β)

5 Πρωτεΐνες της οικογένειας Bcl Πρωτεΐνες της οικογένειας Bcl-2 και µηχανισµοί επισκευής DNA Ζωτικές λειτουργίες µιτοχονδριακών αποπτωτικών παραγόντων Ζωτικές λειτουργίες µελών της οικογένειας των κασπασών Κασπάσες και κυτταρικός πολλαπλασιασµός Κασπάσες και διαφοροποίηση Κασπάσες και ανοσία Κασπάσες και πλαστικότητα των νευρώνων Κασπάσες, κυτταρικός ανταγωνισµός και αντισταθµιστικός πολλαπλασιασµός Ζωτικές λειτουργίες των κασπασών Μηχανισµοί ρύθµισης Ζωτικές λειτουργίες και IAPs Αποπτωγενείς παράγοντες και ανάπτυξη Απόπτωση και αρχέγονα κύτταρα Απόπτωση στο νηµατώδη σκώληκα Caenorhabditis elegans Δηµιουργία του CED-4 αποπτωσώµατος Απόπτωση στο δίπτερο έντοµο Drosophila melanogaster Συστατικά του αποπτωτικού µονοπατιού στη Drosophila Δηµιουργία του Dark αποπτωσώµατος Αποπτωτικό µονοπάτι στη Drosophila Ρύθµιση Σιαλογόνοι αδένες, απόπτωση, αυτοφαγία και εκδυσόνη Σύγκριση των αποπτωτικών µονοπατιών ανάµεσα στο C. elegans, τη Drosophila και τα θηλαστικά Απόπτωση στα φυτά Προγραµµατισµένος κυτταρικός θάνατος σε µονοκύτταρους ευκαρυωτικούς οργανισµούς Προγραµµατισµένος κυτταρικός θάνατος στο σακχαροµύκητα Saccharomyces cerevisiae Προγραµµατισµένος κυτταρικός θάνατος σε άλλους ευκαρυωτικούς µονοκύτταρους οργανισµούς Εξέλιξη της απόπτωσης Εξελικτική διάκριση µεταξύ των µελών της οικογένειας Bcl-2 και των κασπασών Εξέλιξη του µιτοχονδριακού µονοπατιού της απόπτωσης Εξέλιξη της απόπτωσης Επιλογή αποπτωτικών γονιδίων Εξέλιξη της απόπτωσης και µονοκύτταροι οργανισµοί Εξελικτικές απόψεις και θεωρίες για την απόπτωση Δυναµική των µιτοχονδρίων Συστατικά των µηχανισµών µιτοχονδριακής σύντηξης και σχάσης Δυναµική των µιτοχονδρίων: για ποιο λόγο; Δυναµική των µιτοχονδρίων και µέλη της οικογένειας Bcl Μιτοχονδριακή σύντηξη

6 Μιτοσυντηξίνες Mfns Opa Μιτοχονδριακή σχάση Drp1 Δοµή της Drp Υποδοχείς (πρωτεΐνες προσαρµογής) της Drp1 στην ΕξΜΜ των κυττάρων θηλαστικών Ρύθµιση της Drp Ρύθµιση της µιτοχονδριακής σχάσης Λειτουργικός ρόλος της Drp1 Μιτοχονδριακή σχάση και µιτοφαγία Δυναµική των µιτοχονδρίων και Απόπτωση Ρόλος του συν-εντοπισµού των Drp1, Mfn2 και Bax στην ΕξΜΜ Αναδιοργάνωση των µιτοχονδριακών ακρολοφιών Ρόλος των Drp1 και Opa Ρόλος της µιτοχονδριακής σχάσης στην απόπτωση Μορφολογία των µιτοχονδρίων, απόπτωση και κυτταρική επιβίωση MAMs Δηµιουργία θέσεων επαφής ΕΔ-µιτοχονδρίων Συµβολή άλλων πρωτεϊνών στη δηµιουργία θέσεων επαφής ΕΔ- µιτοχονδρίων Λιπιδιακός µεταβολισµός και θέσεις επαφής ΕΔ-µιτοχονδρίων Μεταγωγή σήµατος Ca 2+ και θέσεις επαφής ΕΔ-µιτοχονδρίων Θέσεις επαφής ΕΔ-µιτοχονδρίων και κυτταρικός θάνατος Απόπτωση και Ενδοπλασµατικό Δίκτυο Hsps, αισθητήρες πλήγµατος του ΕΔ και µονοπάτι UPR Αισθητήρες του πλήγµατος του ΕΔ UPR και µέλη της οικογένειας Bcl Πλήγµα του ΕΔ και κυτταρικός θάνατος Πλήγµα του ΕΔ και αυτοφαγία Απόπτωση και Λυοσώµατα Διαπερατότητα λυοσωµικής µεµβράνης και απόπτωση Καθεψίνες και απόπτωση Προγραµµατισµένη νέκρωση (νεκρόπτωση) Επαγωγή και ρυθµιστικοί παράγοντες της προγραµµατισµένης νέκρωσης Μονοπάτι µεταγωγής νεκρωτικού σήµατος Εκτέλεση της νεκρόπτωσης Σχέση της νεκρόπτωσης µε άλλες µορφές κυτταρικού θανάτου Νεκρόπτωση και Εξέλιξη Ανοικία Ιντεγκρίνες και κυτταρική επιβίωση Επαγωγή και εκτέλεση της ανοικίας Ανοικία, οξειδωτικό πλήγµα και αυτοφαγία Ανοικία και διαφοροποίηση Ανοικία και καρκινική µετάσταση

7 Σχηµατισµός αυτοφαγοσωµάτων Προέλευση της φαγοφόρου Ρύθµιση της αυτοφαγίας Κινάση mtor και ρύθµιση της αυτοφαγίας Beclin 1 και ρύθµιση της αυτοφαγίας Λιπίδια και ρύθµιση της αυτοφαγίας p53 και ρύθµιση της αυτοφαγίας ROS και ρύθµιση της αυτοφαγίας Ca 2+ και ρύθµιση της αυτοφαγίας p27 Kip1 και ρύθµιση της αυτοφαγίας Μηχανισµοί αποσύνδεσης της Beclin 1 από τις αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 και ενεργοποίηση της αυτοφαγίας Αυτοφαγικός κυτταρικός θάνατος, αυτοφαγία και απόπτωση Λειτουργικές σχέσεις ανάµεσα στην αυτοφαγία και την απόπτωση Εκλεκτική αυτοφαγία Μιτοφαγία Μιτοφαγία Μηχανισµοί µιτοφαγίας Προγραµµατισµένος κυτταρικός θάνατος και ανοσοποιητικό σύστηµα Έµφυτη και επίκτητη ανοσία Υποδοχείς PRRs Υποδοχείς TLRs Υποδοχείς NLRs Υποδοχείς RLRs Αυτοφαγία και ανοσία Αυτοφαγία και εξάλειψη παθογόνων Αυτοφαγία και υποδοχείς PRRs Αυτοφαγία και φλεγµονόσωµα Αυτοφαγία και επίκτητη ανοσία Αυτοφαγικές πρωτεΐνες Έµφυτη και επίκτητη ανοσία Αµυντικοί µηχανισµοί παθογόνων Η αντεπίθεση των µικροβίων Φαγοκύτωση αποπτωτικών σωµατίων και ανοσία Μηχανισµός φαγοκύτωσης αποπτωτικών σωµατίων Φαγοκύτωση αποπτωτικών σωµατίων και µεταβολισµός Διαφορές των αποπτωτικών κυττάρων µε τα νεκρωτικά κύτταρα και αυτοανοσία Διαφορές και οµοιότητες κατά τη φαγοκύτωση των αποπτωτικών κυττάρων και των παθογόνων Ποιο φαγοκύτταρο θα µε εγκολπώσει; Συνέπειες της αποτυχηµένης εξάλειψης των αποπτωτικών κυττάρων Προγραµµατισµένος κυτταρικός θάνατος και αυτοάνοσες ασθένειες Συστηµικός ερυθηµατώδης λύκος (SLE)

8 Αυτοάνοσο λεµφοπολλαπλασιαστικό σύνδροµο (ALPS) Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Πολλαπλή σκλήρυνση Προγραµµατισµένος κυτταρικός θάνατος και φλεγµονώδεις ασθένειες Μολύνσεις από βακτήρια Μολύνσεις από ιούς Ασθένεια Crohn Κρυοπυρινοπάθειες Ουρική αρθρίτιδα Μεταβολικό σύνδροµο Διαβήτης Αρτηριοσκλήρωση Σήψη Ασθένειες του αναπνευστικού συστήµατος Μορφές κυτταρικού θανάτου κατά το νευροεκφυλισµό και την ισχαιµία Πρωτεϊνικά συσσωµατώµατα, αυτοφαγία, νευροεκφυλισµός και ισχαιµία Φαγοκύτταρα στους νευρώνες και στα καρδιακά µυοκύτταρα Μιτοχόνδρια, ROS, νευροεκφυλισµός και ισχαιµία Νευροεκφυλισµός, ισχαιµία και διαφορές φύλου Ασθένεια Alzheimer Πρόδροµη αµυλοειδής πρωτεΐνη (ΑΡΡ) και αµυλοειδές β πεπτίδιο (Αβ πεπτίδιο) Αβ πεπτίδια, φαγοκύτωση και αυτοφαγία Αβ πεπτίδια και υποδοχείς TLRs Πρωτεΐνη tau: υπερφωσφορυλίωση, θραύση και αποικοδόµηση Υποθέσεις για την εµφάνιση της ασθένειας Alzheimer Ασθένεια Alzheimer και γλυκοσυλίωση Ασθένεια Alzheimer, µιτοχόνδρια και απόπτωση Πρόσφατα δεδοµένα για την ασθένεια Alzheimer Ασθένεια Alzheimer και θεραπευτικές προσεγγίσεις Ασθένεια Parkinson Ασθένεια Parkinson, µιτοχόνδρια και οξειδωτικό πλήγµα Ασθένεια Parkinson, απόπτωση και p Ασθένεια Parkinson και κυτταρικοί µηχανισµοί αποικοδόµησης Ασθένεια Huntington Αµυοτροφική πλευρική σκλύρυνση Στόχευση των µιτοχονδρίων για τη θεραπεία των νευροεκφυλιστικών ασθενειών Κυτταρικός θάνατος, ισχαιµία και καρδιακές παθήσεις Κυτταρικός θάνατος και καρδιακές παθήσεις Αυτοφαγία και καρδιακές παθήσεις Προστασία από τις καρδιακές παθήσεις και θεραπευτικές προσεγγίσεις

9 Απόπτωση και καρκίνος Εσωτερικό µονοπάτι της απόπτωσης και καρκίνος Εξωτερικό µονοπάτι της απόπτωσης και καρκίνος Κασπάσες, IAPs και καρκίνος p53 και καρκίνος Μικρο-RNAs, απόπτωση και καρκίνος Άλλοι αποπτωγενείς παράγοντες και καρκίνος Κυτταρικός µεταβολισµός και καρκίνος Γλυκόζη, µεταβολικοί παράγοντες και καρκίνος Μιτοχόνδρια, ROS και καρκίνος Αυτοφαγία και καρκίνος Ογκογονίδια, ογκοκατασταλτικές πρωτεΐνες και αυτοφαγία Η αυτοφαγία ως ογκοκατασταλτικός και ογκογενής µηχανισµός Αυτοφαγία και φάσεις ανάπτυξης του καρκίνου Διπλός ρόλος της αυτοφαγίας Συνοµιλία αυτοφαγίας-απόπτωσης και ογκογένεση Στοχεύοντας το εσωτερικό µονοπάτι της απόπτωσης Οικογένεια Bcl Αποπτώσωµα p Στοχεύοντας το εξωτερικό µονοπάτι της απόπτωσης Στοχεύοντας τις κασπάσες και τις IAPs Στοχεύοντας τα µιτοχόνδρια και τα ROS Στοχεύοντας τον κυτταρικό µεταβολισµό και τα µονοπάτια κυτταρικής επιβίωσης Στοχεύοντας την αυτοφαγία Στοχεύοντας άλλους αποπτωγενείς παράγοντες και τους µικροσωληνίσκους Γενικοί παρεµποδιστές και αντικαρκινική θεραπεία Φυτικές ουσίες και αντικαρκινική θεραπεία Φυτικές αντικαρκινικές ουσίες Φυτικές αντικαρκινικές ουσίες Επίδραση στα διάφορα στάδια του αποπτωτικού µονοπατιού