Δημήτρης Χριστοδούλου Αναπληρωτής Καθηγητής Γαστρεντερολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Ιατρικό Τμήμα, Σχολή Επιστημών

Transcript

1 Δημήτρης Χριστοδούλου Αναπληρωτής Καθηγητής Γαστρεντερολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Ιατρικό Τμήμα, Σχολή Επιστημών Υγείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

2 Δήλωση συμφερόντων Καμία με τη συγκεκριμένη ομιλία Advisory / Speaking MSD, Abbvie, Ferring, Galenica, Janssen

3 Clostridium difficile Ανακοινώθηκε για πρώτη φορά από τους Hall and O Toole ως o βάκιλος που καλλιεργείται δύσκολα «bacillus difficilis» C. difficile αναγνωρίστηκε ως αίτιο παραγωγής τοξίνης και ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας Σπορογόνος αναερόβιος gram θετικός βάκιλος Προσβάλλει το ΓΕΣ προκαλώντας διάρροια ή/και κολίτιδα Συχνότερο αίτιο λοιμώδους διάρροιας σε νοσηλευόμενους ασθενείς στις Η.Π.Α McDonald LC, et al. Emerg Infect Dis 2006

4 Επιδημιολογία 2011 στις ΗΠΑ εξαιτίας της λοίμωξης από C. difficile νόσησαν άνθρωποι προκλήθηκαν θάνατοι το ετήσιο κόστος ανήλθε στα 1,5 δισεκατομμύρια δολάρια

5 Μεταβολές στην επιδημιολογία Από το 2003 έως το 2006 οι λοιμώξεις από C. difficile ήταν περισσότερες, σοβαρές, με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής και αποδόθηκαν σε ένα νέο στέλεχος το NAP1/ BI / 027 Είναι περισσότερο μολυσματικό Παράγει 16 έως 23 φορές περισσότερες τοξίνες (Α και Β) Συσχετίζεται με τη λήψη κινολονών στις οποίες αναπτύσσει αντοχή

6

7 ANTIBIOTICS AND NON-ANTIBIOTIC ANTICLOSTRIDIAL AGENTS Ήταν επιτακτική η ανάγκη να βρεθούν επιπρόσθετα μέσα για την καταπολέμηση της CDI 80 μέθοδοι θεραπείας αντιβιοτικά και θεραπείες με αμφιλεγόμενη αποτελεσματικότητα ή σε πειραματική φάση που βρίσκονται σε διαφορετικά στάδια έρευνας Ορισμένες από αυτές πιθανά να πάρουν επίσημα ένδειξη για τη θεραπεία της CDI

8 Pathogenesis of CDI 1. CDI spores survive in the environment for long periods of time. Following ingestion, they traverse the acidic environment of the stomach. 3. Altered lower intestine flora (due to antimicrobial use) allows proliferation of C. difficile in colon. 4. Toxin A & B Production leads to colon damage +/- pseudomembrane. 2. Spores germinate within the intestine. Sunenshine & McDonald Cleve Clin J Med 2006; 73(2):

9 Στάδια παθογένεσης και θεραπευτικοί στόχοι κατά του C difficile Α Διαταραχή της υγιούς εντερικής χλωρίδας B Ανάπτυξη και πολλαπλασιασμός του C. difficile C Έκκριση τοξίνης D και Ε Ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος Fehe r. A Review of Experimental and Off-Label Therapies for Clostridium difficile Infection Infect Dis Ther (2017)

10

11 Αντιβακτηριδιακά και κίνδυνος αποικισμού από C. difficile Κίνδυνος αποικισμού από C. difficile Υψηλός Αντιβακτηριδιακά Κλινδαμυκίνη, κεφαλοσπορίνες δεύτερης και τρίτης γενιάς, ορισμένες φθοροκινολόνες* Μεσαίος Χαμηλός Μακρολίδες, αμοξικιλλίνη / αμπικιλλίνη, αμοξικιλλίνη / κλαβουλανικό οξύ Αμινογλυκοσίδες, βανκομυκίνη, τριμεθοπρίμη, τετρακυκλίνες, βενζυλοπενικιλίνη, αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες ± αναστολέας β- λακταμάσης Monaghan et al Gut 2008, 57:850-60, Bartlett. Clin Ιnfect Dis 2008, 46:S4 11. *Δεδομένα από μια επιδημία με ριβότυπο 027

12 Stewardship Approach: Restriction Restricting the use of ceftriaxone was associated with reduced rates of CDI. Formal restriction implemented District general hospital; Glasgow, UK, Fig. 1 Hospital-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Clostridium difficile and extended-spectrum β- lactamase (ESBL)-producing coliform rates following a restrictive antibiotic policy in a district general hospital over 2 years. pt/occ.bds, patient-occupied bed-days; DDDs, defined daily doses. Dancer et al. Intl J Antimicrob Agents 2013; 41(2):

13 Early Detection and Isolation 1) Focus testing on patients with clinically significant diarrhea, 1,2 without other identified causes 3 liquid bowel movements (type 7) in 24 hours Stool conforms to shape of container 2) Utilize presumptive Contact Precautions* until infectious causes are ruled out The Bristol Stool Chart assists in objectively identifying stool characteristics 2 *presumptive use of Contact Precautions is a special approach 1. Dubberke et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2014; 35(6): Peterson & Robicsek. Ann Intern Med 2009; 151(3):

14 14 Contamination of the environment is highest prior to treatment 1 Presumptive CP, while CDI test results are pending, may be used as a special approach whenever indicated by risk assessement 2 Patients who have been treated may have asymptomatic shedding 3 Prolonging the duration of CP until discharge is a special approach based on evidence of continued shedding of spores after diarrhea resolves (especially up to 4 weeks after treatment ends) 2 1. Bobulsky et al. Clin Infect Dis 2008; 46(3): Dubberke et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2014; 35(6): Sethi et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2010: 31(1):21-27

15 Contact Precautions Don gown and gloves upon room entry 1 Use disposable or dedicated patient care equipment 1,2 Electronic thermometers have been associated with transmission Communicate Contact Precautions 2,3 at room entrance at handoff during transfers Isolation Precaution Signage: 1. CDC Guideline for Isolation Precautions: 2. Dubberke et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2014; 35(6): Hsu et al. Am J Gastroenterol 2010; 105(11):

16 Hand Hygiene and Care of the Patient with CDI Foam In Don Gloves Wash Out Hand hygiene policies should promote preferential use of alcohol-based hand rub (ABHR) over soap and water in all clinical situations except when hands are visibly soiled (e.g., blood, body fluids) or after caring for a patient with known or suspected C. difficile or norovirus during an outbreak or if endemic rates are high. Strict adherence to glove use is the most effective means of preventing hand contamination with C. difficile spores 1 Spores not killed by ABHR and may be difficult to remove even with thorough hand washing 2,3 Although there have been no studies demonstrating a decrease in CDI infection with use of soap and water as opposed to ABHR 4, because ABHR is not effective against spores, facilities may consider routine use of soap and water after glove removal during care of patients with C. difficile infection even absent an outbreak. Measuring compliance is a basic practice and critical to success Ensure technique is good and re-educate if lapses identified 1. Riggs et al. Clin Infect Dis 2007; 45(8): Isaacson et al. Am J Infect Control 2015; 43: Oughton et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2009; 30(10): Boyce et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27(5):

17 Importance of Gloves Since spores may be difficult to remove from hands even with hand washing, strict adherence to glove use, and Contact Precautions in general, should be emphasized for preventing C. difficile transmission via the hands of healthcare personnel. Johnson et al. Am J Med 1990; 88(2):

18 Remember Patient Hands! A randomized trial of soap and water wash versus alcohol hand rub shows soap and water are more effective at removal of C. difficile spores on patient hands. Figure 1: Percent of patient hands with positive Clostridium difficile cultures. Kundrapu et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2014; 35:

19 Reducing CDI Using a Sporicidal Wipe for Cleaning Before/after study in two high-risk medical wards Intervention: Daily and terminal cleaning of all rooms with ATP monitoring before/after (similar pass rate) Quaternary ammonium compound before Hypochlorite wipes with 10 minute contact time after Results: 24.2 to 3.6 cases per 10,000 patient-days (85% decline) Orenstein et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2011; 32:

20 Πειραματικές θεραπείες για τη CDI αντιβιοτικά Ριφαξιμίνη Πιθανά να αποδειχτεί χρήσιμη μετά τη θεραπεία με βανκομυκίνη για τη μείωση του κινδύνου υποτροπής Τιγεκυκλίνη Αναστέλλει την παραγωγή τοξίνης και καταστρέφει τους σπόρους του C. difficile in vitro Καλή επιλογή αντιβιοτικού όταν δεν είναι δυνατή η διακοπή αντιβιοτικών Φάρμακο 3ης επιλογής σε σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες Τεικοπλανίνη Πιθανά να αποδειχθεί χρήσιμη επειδή παρατηρήθηκαν λιγότερες υποτροπές συγκριτικά με τη βανκομυκίνη

21 Πειραματικές θεραπείες για τη CDI που ενισχύουν την ανοσολογική άμυνα του ξενιστή Τα αποτελέσματα της χορήγησης ανοσοσφαιρίνης (IVIG) στη θεραπεία της CDI παραμένουν αμφιλεγόμενα Εμβολιασμός κατά των τοξινών μειώνει τις κλινικές εκδηλώσεις της CDI, αλλά δεν επιδρά στη φορεία κατά των αντιγόνων επιφανείας του C. difficile ελαττώνει τον αποικισμό του μικροβίου στο έντερο Μονοκλωνικά αντισωμάτα κατά της τοξίνης Α (actoxumab) και της τοξίνης Β (bezlotoxumab)

22 Zinplava (bezlotoxumab) Είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που εξουδετερώνει την τοξίνη Β του C. difficile Έχει πάρει ένδειξη για τη μείωση των υποτροπών της CDI τις αρχές του 2017

23 Πειραματικές θεραπείες για τη CDI Ρύθμιση του εντερικού περιβάλλοντος Μεταμόσχευση ανθρώπινου μικροβιώματος Η αποκατάσταση της διαταραχής της εντερικής χλωρίδας με τη μεταμόσχευση ανθρώπινου μικροβιώματος ελαττώνει τις υποτροπές της CDI Καταβάλλονται προσπάθειες για την αποδοχή της θεραπείας και τη βελτίωση των τρόπων χορήγησης Κατεψυγμένα παρασκευάσματα Συνθετικά μικροβιώματα

24

25

26 Φινταξομυκίνη Έγκριση από το FDA το 2011 για τη θεραπεία της CDI σε ασθενείς άνω των 18 ετών Έχει περιορισμένο φάσμα δράσης δρα εκλεκτικά κατά του C. difficile Αναστέλλει τον σχηματισμό των σπόρων και την παραγωγή τοξινών Διαταράσσει ελάχιστα την φυσιολογική χλωρίδα του εντέρου Μειώνει σημαντικά τα ποσοστά των υποτροπών συγκριτικά με τη βανκομυκίνη για τα μη NAP στελέχη (για τα NAP στελέχη οι υποτροπές είναι χωρίς διαφορές με τη βανκομυκίνη)

27 Fidaxomicin: Χημική δομή Fidaxomicin (C 52 H 74 Cl 2 O 18 ) Πρώτη σε μια νέα κατηγορία αντιβακτηριακών, γνωστών ως μακροκυκλικών 1 Προϊόν ζύμωσης από Dactylosporangium aurantiacum 1 Ακόρεστος 18-μελής πυρήνας μακροκυκλικών που διαθέτει δύο υψηλά λειτουργικά σάκχαρα ως πλευρικές αλυσίδες 2 Ο κύριος μεταβολίτης της fidaxomicin είναι το προϊόν υδρόλυσης, OP ,3 1. Μiller. Expert Opin Pharmacother 2010,11: , 2. Swanson et al Antimicrobial Agents Chemother 1991,35: , 3. Babakhani et al.j Med Microbiol 2011 Aug;60(Pt 8):

28 Μηχανισμός δράσης υπομονάδα σ Υποκινητής DNA Ενεργή περιοχή Ολοένζυμο RNA πολυμεράσης +1 Πυρήνας RNA πολυμεράσης Κλειστό σύμπλεγμα Χ FIDAXOMICIN +1 Ανοιχτό σύμπλεγμα Δεύτερο ενδιάμεσο σύμπλεγμα Πρώτο ενδιάμεσο σύμπλεγμα +Τριφωσφορικά νουκλεοτίδια Επιμήκυνση του mrna Χ Ριφαμυκίνες +1 Χ Μυξοπυρονίνη Η fidaxomicin αναστέλλει τη βακτηριακή DNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση 1 Αποτέλεσμα η αναστολή της έναρξης της σύνθεσης του βακτηριακού RNA Έχει βακτηριοκτόνο δράση Artsimovitch I, et al. Clin Infect Dis 2012;55(Suppl 2):S

29 Η φινταξομυκίνη προκαλεί σπανιότερα την ανάπτυξη ανθεκτικών στη βανκομυκίνη εντεροκόκκων και στελεχών Candida σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη Michelle M. Nerandzic, Clinical Trials Registration

30 Λόγω των περιορισμένων κλινικών δεδομένων η φινταξομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία με απειλητική για τη ζωή CDI συνοδό φλεγμονώδη νόσο του εντέρου - λόγω του κινδύνου της αυξημένης απορρόφησης και της εμφάνισης συστηματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων με γνωστή αλλεργία στις μακρολίδες - ορισμένοι ασθενείς με αντιδράσεις υπερευαισθησίας στη φινταξομυκίνη ανέφεραν ιστορικό αλλεργίας στις μακρολίδες

31 Φινταξομυκίνη Δε συνιστάται η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (κυκλοσπορίνη, κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη, δρονεδαρόνη και αμιοδαρόνη) Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση της φινταξομυκίνης στην εγκυμοσύνη, το θηλασμό και σε παιδιά Δισκία των 200mg - δύο φορές την ημέρα για 10 ημέρες Είναι καλά ανεκτό Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι: o έμετος, η ναυτία και η δυσκοιλιότητα

32 Κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της CDI 2010 guidelines of Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) 2013 guidelines of the American College of Gastroenterology 2014 guidelines of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) 2015 guidelines of the World Society of Emergency Surgery (WSES) 2016 guidelines of the Australasian Society for Infectious Diseases (ASID)

33 Όλοι οι οργανισμοί προτείνουν Mετρονιδαζόλη ή Βανκομυκίνη σε περίπτωση μη ανταπόκρισης ή σε αυξημένο κίνδυνο υποτροπής 2014 (ESCMID) & 2015 (WSES) Φινταξομυκίνη σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής

34 Μετρονιδαζόλη vs Βανκομυκίνη σε ήπιας και μέτριας βαρύτητας CDI Χαμηλότερο κόστος Μικρότερη ανάπτυξη ανθεκτικών στην βανκομυκίνη εντεροκόκκων (VRE) δεν έχει διαφορά στην αποτελεσματικότητα σε μη σοβαρή CDI

35 Βανκομυκίνη: 1 ης γραμμής Φινταξομυκίνη Συνδυασμοί Τιγεκυκλίνη Όχι μονοθεραπεία με μετρονιδαζόλη

36 Ταξινόμηση CDI Ήπια ΛΕΥΚΑ ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ ΚΕΝΩΣΕΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Μέτρια Έως έως 10 ανορεξία, πυρετός αδιαθεσία, κοιλιακό άλγος Σοβαρή >15000 Cr x1,5 της βασικής τιμής <3 >10 ±αίμα με έντονο κοιλιακό άλγος πυρετός>38,9 C Επιπλεγμένη Απειλητικές για τη ζωή κλινικές εκδηλώσεις τοξικό μεγάκολο πολυοργανική ανεπάρκεια Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας Σεπτέμβριος 2017

37

38 Η φινταξομυκίνη προτείνεται στην 1 η υποτροπή και από όλους τους οργανισμούς στις πολλαπλές υποτροπές

39 Υποτροπή στο 25% των περιπτώσεων Τεκμηριωμένη CDI σε 8 εβδομάδες από τη θεραπεία του 1 ου επεισοδίου (ACG/2013) ή σε 8 εβδομάδες από την έναρξη του πρώτου επεισοδίου CDI (ESCMID/2014 και ASID)

40 Παράγοντες κινδύνου για υποτροπή CDI Ηλικία άνω των 65 ετών Χορήγηση αντιβιοτικών μετά τη διάγνωση CDI Συνοσηρότητα (νεφρική ανεπάρκεια) Περισσότερα από 1 επεισόδια CDI PPIs Σοβαρό αρχικό CDI European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection Debast SB. Clin Microbiol Infect. 2014

41

42 Υπεροχή της φινταξομυκίνης στην εμφάνιση υποτροπών - στο ποσοστό ίασης

43 Θεραπευτική προσέγγιση πρώτου επεισοδίου Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας Σεπτέμβριος 2017

44 Θεραπευτική προσέγγιση υποτροπής Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας Σεπτέμβριος 2017

45

46 Χειρουργική θεραπεία σε Cdif λοίμωξη πιθανές ενδείξεις Υπόταση με ανάγκη λήψης αγγειοσυσπαστικών Σήψη και δυσλειτουργία οργάνων Αλλαγή επιπέδου συνείδησης WBC /μL Γαλακτικό 5 mmol/l Επιπλεγμένη νόσος που δεν ανταποκρίνεται στην αγωγή για 5 ημέρες

47 Είδη χειρουργικής αντιμετώπισης Υφολική κολεκτομή Ειλεοπρωκτική αναστόμωση σε 2 ο χρόνο Ειλεοστομία εκτροπής και πλύση του κόλου με πολυαιθυλενογλυκόλη και υποκλυσμούς βανκομυκίνης Δυνατότητα διατήρησης του κόλου σε καλή έκβαση

48 Προβληματισμοί Το κόστος της φινταξομυκίνης Οικονομική αξιολόγηση υποστηρίζει ότι η φινταξομυκίνη, είναι οικονομικά ωφέλιμη σε ασθενείς που έχουν υψηλό κίνδυνο για υποτροπή Η εξοικονόμηση κόστους με τη φινταξομυκίνη αποδίδεται σε μεγάλο βαθμό στα χαμηλότερα ποσοστά υποτροπής που οδηγούν σε λιγότερες επανεισαγωγές Pharmacotherapy Oct 17. doi: /phar [Epub ahead of print] Fidaxomicin versus Vancomycin as a First-Line Treatment for Clostridium difficile-associated Diarrhea (CDAD) in Specific Patient Populations: A Pharmacoeconomic Evaluation. Reveles KR1,2, Backo JL3, Corvino FA4, Zivkovic M4, Broderick KC3.

49 Προβληματισμοί Ο ρόλος της μετρονιδαζόλης φαίνεται να περιορίζεται στη θεραπεία της CDI 2017 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Infectious Diarrhea. Clin Infect Dis Oct 19

50 Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children 2017 Update (in press) IDSA/SHEA Οι κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της CDI αναμένεται να επαναπροσδιορίσουν το ρόλο της MET και της VAN και να αποσαφηνίσουν το ρόλο της φινταξομυκίνης και του Bezlotoxumab στη θεραπεία της CDI

51 Fecal Transplantation: The Power of Poop Becoming more utilized across the nation Requires physician to be FDA approved Stool pills may become available Saves lives

52 Πρόληψη λοίμωξης από C. difficile Αποφυγή «άσκοπης χρήσης αντιβιοτικών» Χρήση προβιοτικών Πλύσιμο χεριών Επικοινωνία με το γιατρό αν εμφανιστεί διάρροια μετά από χρήση αντιβιοτικών. Στο νοσοκομείο προγράμματα πλυσίματος χεριών με χλωρεξιδίνη όχι αλκοολούχο σαπούνι Πρακτικές καθαρισμού θαλάμων

53