Αιµορραγικές διαθέσεις. Θροµβοφιλία. Φλώρα Ν. Κοντοπίδου

Transcript

1 Αιµορραγικές διαθέσεις Θροµβοφιλία Φλώρα Ν. Κοντοπίδου

2 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο ρόλος του αιµοστατικού µηχανισµού είναι η προστασία από, απειλητικές για την ζωή, αιµορραγίες. Η αλληλεπίδραση µεταξύ των αιµοπεταλίων και των παραγόντων πήξης έχει σαν αποτέλεσµα την δηµιουργία του αιµοστατικού θρόµβου, του οποίου η λειτουργία είναι να σταµατά την ροή του αίµατος στην θέση της αγγειακής βλάβης. Παράλληλα µε τον µηχανισµό της πήξης λειτουργεί το ινωδολυτικό σύστηµα µε σκοπό την µη επέκταση του θρόµβου και την επαναδιάνοιξη του τραυµατισµένου αγγείου, στο οποίο έχει σχηµατιστεί ο προστατευτικός θρόµβος.

3 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο µηχανισµός της πήξης και ο µηχανισµός της ινωδόλυσης βρίσκονται σε µια δυναµική ισορροπία, µε την δραση ενζύµων και ανασταλτών, µε τελικό αποτέλεσµα την προστασία του οργανισµού από αιµορραγική διάθεση ή θροµβοεµβολική νόσο.

4 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Παρά την ύπαρξη πολλών µηχανισµών αυτορρύθµισης που υπάρχουν για την αποτελεσµατική λειτουργία της αιµόστασης, υπάρχουν επίσης ποικίλες και πολλές καταστάσεις που σχετίζονται είτε µε αιµορραγική είτε µε θροµβοφιλική διάθεση. Αιµορραγική διάθεση είναι η κατάσταση όπου συνυπάρχουν αιµορραγικές εκδηλώσεις µε διαταραχές της αιµόστασης. Θροµβοφιλική διάθεση είναι η κατάσταση όπου υπάρχουν διαταραχές της αιµόστασης που προδιαθέτουν σε εµφάνιση θροµβοεµβολικής νόσου.

5 ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ Η αιµόσταση είναι µια δυναµική διαδικασία, κατά την οποία αρχίζει και τελειώνει η πήξη του αίµατος, ταχέως και µε αυστηρούς αυτορυθµιστικούς µηχανισµούς. Η αιµόσταση περιλαµβάνει το σύνολο των αλληλεπιδράσεων του αγγειακού τοιχώµατος, των αιµοπεταλίων και των παραγόντων της πήξης και έχει δύο κύριους στόχους: τον έλεγχο της αιµορραγίας σε περιπτώσεις αγγειακών κακώσεων και την διατήρηση της ρευστότητας του αίµατος στον ενδαγγειακό χώρο.

6 ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ Η πήξη του αίµατος αποτελεί σηµαντικό µηχανισµό άµυνας. Οταν συµβεί ρήξη του αγγειακού ενδοθηλίου, το αίµα έρχεται σε επαφή µε τον συνδετικό ιστό του υπενδοθηλίου, µε αποτέλεσµα την σύσπαση του αγγείου και τον περιορισµό της αιµορραγίας. Παράλληλα, τα αιµοπετάλια προσκολλώνται σε µακροµόρια του υπενδοθηλίου, στην θέση της βλάβης, και ακολούθως συσσωρεύονται και σχηµατίζουν τον πρωτογενή (αιµοπεταλιακό) θρόµβο. Τα αιµοπετάλια επάγουν τοπικά την ενεργοποίηση των παραγόντων πήξης του πλάσµατος, που οδηγεί τελικά στον σχηµατισµό του ινώδους (θρόµβος ινικής), που επάγει ακόµη περισσότερο την συσσώρευση των αιµοπεταλίων. Ο δευτερογενής θρόµβος, από αιµοπετάλια και ινική, έχει σαν αποτέλεσµα τον πλήρη έλεγχο της αιµορραγίας.

7 ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ Η αιµόσταση ρυθµίζεται από τρία κύρια συστατικά: το αγγειακό τοίχωµα, τα αιµοπετάλια και τους παράγοντες πήξης.

8 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΗΞΗΣ Οι παράγοντες της πήξης κυκλοφορούν στο πλάσµα ως βιολογικά αδρανείς πρωτεΐνες. Η ενεργοποίηση τους επιτυγχάνεται µε την πρωτεολυτική δράση ενζύµων, την παρουσία φωσφολιπιδικής επιφάνειας και ειδικών πρωτεϊνών που δρουν ως συν-παράγοντες. Το κλασσικό µοντέλο της πήξης περιγράφει έναν καταρράκτη από Το κλασσικό µοντέλο της πήξης περιγράφει έναν καταρράκτη από αντιδράσεις που περιλαµβάνουν την διαδοχική ενεργοποίηση των διαφόρων παραγόντων της πήξης µέσω δύο ξεχωριστών οδών, µε κοινό αποτέλεσµα τη δηµιουργία ενός σταθερού θρόµβου ινικής.

9 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΗΞΗΣ Οι παράγοντες πήξης είναι γνωστοί µε λατινικούς αριθµούς, που δεν αντιστοιχούν στο σηµείο που ο κάθε παράγοντας συµµετέχει στον καταρράκτη της πήξης αλλά στην σειρά ανακάλυψης του. Είναι πρωτείνες, που αρχικά συντίθενται σαν προένζυµα και µετατρέπονται σε ενεργά ένζυµα κατά την διαδικασία της πήξης. Η ενεργοποίηση τους, συµβολίζεται µε το γράµµα a δίπλα στον λατινικό αριθµό (πχ VIII VIIIa). Οι παράγοντες πήξης συντίθεται στο ήπαρ. Εξαίρεση αποτελούν ο ιστικός παράγοντας που παράγεται από πολλά είδη κυττάρων και το υψηλού µοριακού βάρους κινινογόνο, που παράγεται από το ήπαρ και τα µεγακαρυοκύτταρα.

10 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΗΞΗΣ Παράγοντας Ονοµα Λειτουργία I Ινωδογόνο Πρόδροµο του ινώδους II Προθροµβίνη Πρωτεάση της σερίνης στο σύµπλεγµα (III ) Ασβέστιο Συν-παράγοντας (IV) Ιστικός Παράγοντας Έναρξη της πήξης V Προ-ασσελερίνη Συν-παράγοντας στο σύµπλεγµα προθροµβινάσης VII Προ-κοβερτίνη Έναρξη της πήξης VIII Αντιαιµοφιλικός παράγοντας Συν-παράγοντας στο σύµπλεγµα τενάσης IX Παράγοντας Christmas Πρωτεάση της σερίνης στο σύµπλεγµα τενάσης X Παράγοντας Stuart-Prower Πρωτεάση της σερίνης στο σύµπλεγµα XI Πρόδροµος της θροµβοπλαστίνης Ενίσχυση (Amplification) της πήξης XII Παράγοντας Hageman Παράγοντας επαφής XIII Σταθεροποιητής του ινώδους Δεσµοί µεταξύ των µονοµερών του ινώδους Προκαλλικρείνη Παράγοντας Fletcher Παράγοντας επαφής Κινινογόνο Παράγοντας Fitzgerald Παράγοντας επαφής

11 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΗΞΗΣ Η δράση όλων των παραγόντων πήξης έχει ένα κύριο στόχο: την δηµιουργία της θροµβίνης (παράγοντας II). Η θροµβίνη ενεργοποιεί τα αιµοπετάλια και διασπά το ινωδογόνο για να σχηµατιστεί το ινώδες. Εποµένως η θροµβίνη είναι απαραίτητη και για την πρωτογενή αιµόσταση (δηµιουργία του αποφρακτικού αιµοπεταλιακού θρόµβου) και για τη δευτεροπαθή αιµόσταση (δηµιουργία θρόµβου ινικής) στις θέσεις ρήξης των αγγείων.

12 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΗΞΗΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ Ο µηχανισµός πήξης του αίµατος, αποτελείται από σειρά διαδοχικών ενζυµικών αντιδράσεων, που διέπονται από αυτοκαταλυτικούς µηχανισµούς, µηχανισµούς ανατροφοδότησης (feed-back) και εξισορροπείται από την δράση ανασταλτικών µηχανισµών. Το 1964, δύο ανεξάρτητες οµάδες ερευνητών, πρότειναν ένα Το 1964, δύο ανεξάρτητες οµάδες ερευνητών, πρότειναν ένα µοντέλο αιµόστασης που ο κάθε παράγοντας πήξης δρά, όταν από προένζυµο µετατρέπεται σε ενεργό ένζυµο. Αυτό το µοντέλο του καταρράκτη προτείνει την διαίρεση αυτής της αλληλουχίας των αντιδράσεων σε 2 οδούς: την ενδογενή οδό και την εξωγενή οδό που καταλήγουν στην κοινή οδό (σχήµα 1).

13 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΗΞΗΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ το µοντέλο του καταρράκτη Η πήξη µπορεί να αρχίσει είτε από την ενδογενή οδό, που καλείται έτσι γιατί όλα τα συστατικά της είναι παρόντα στο πλάσµα, είτε από την εξωγενή οδό, στην οποία, εκτός από τα κυκλοφορούντα συστατικά, είναι απαραίτητος ο ιστικός παράγοντας (TF), µια πρωτείνη των κυττάρων του υπενδοθηλίου. Η ενεργοποίηση είτε της µίας είτε της άλλης οδού καταλήγει σε ενεργοποίηση του παράγοντα X, που θα µετατρέψει το ινωδογόνο σε ινώδες µέσω της κοινής οδού. In vivo, οι οδοί αυτοί αλληλοεπιδρούν µεταξύ τους σε πολλά σηµεία και, σε συνδυασµό µε την ενεργοποίηση και την συσσώρευση των αιµοπεταλίων, λειτουργούν ώστε να επιτευχθεί η αιµόσταση.

14 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΗΞΗΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ το µοντέλο του καταρράκτη Intrinsic system (surface contact) Extrinsic system (tissue damage) XII XIIa Tissue factor XI XIa IX IXa VIIa VII VIII VIIIa X V Va Xa II Fibrinogen IIa (Thrombin) Fibrin Vitamin K dependant factors

15 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΗΞΗΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ το µοντέλο του καταρράκτη Η εργαστηριακή αξιολόγηση της ενδογενούς οδού της πήξης γίνεται µε την µέτρηση του χρόνου της ενεργοποιηµένης µερικής θροµβοπλαστίνης (Activated Partial Thromboplastin time, APTT). Η εργαστηριακή αξιολόγηση της εξωγενούς οδού της πήξεως γίνεται µε τη µέτρηση του χρόνου προθροµβίνης (Prothrombin time, PT). Καθώς η κοινή οδός περιλαµβάνει τους παράγοντες X, V, και II, ελέγχεται εργαστηριακά και µε τους δύο χρόνους, PT και APTT.

16 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΗΞΗΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ το κυτταρικό µοντέλο της αιµόστασης Αν και για πολλά χρόνια η υπόθεση του καταρράκτη για την πήξη, αποτέλεσε ένα πολύ χρήσιµο µοντέλο, πρόσφατες κλινικές και εργαστηριακές µελέτες απέδειξαν ότι δεν αντανακλά πλήρως τις αντιδράσεις της αιµόστασης in vivo. π.χ. δεν εξηγεί γιατί η ανεπάρκεια των παραγόντων VIII ή IX προκαλεί κλινικά τόσο σοβαρές αιµορραγίες, ενώ η ανεπάρκεια τους θα µπορούσε να αντισταθµιστεί από την εξωγενή οδό που δεν χρησιµοποιεί τους VIII και IX. Αυτές οι σηµαντικές παρατηρήσεις οδήγησαν στην αναθεώρηση του µοντέλου της πήξης και την αντικατάσταση της θεωρίας του καταρράκτη από το κυτταρικό µοντέλο.

17 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΗΞΗΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ το κυτταρικό µοντέλο της αιµόστασης Στάδια της Αιµόστασης Έναρξη Ενεργοποίηση Ενίσχυση Τερµατισµός Επαφή του αγγειακού ενδοθηλίου µε τα κυκλοφορούντα κύτταρα του αίµατος: αλληλεπίδραση του πλασµατικού παράγοντα VIIa µε τον ιστικό παράγοντα Η αρχική θροµβίνη ενεργοποιεί τα αιµοπετάλια, τους συνπαράγοντες Va και VIII στην επιφάνεια των αιµοπεταλίων και τον παράγοντα XI στην επιφάνεια των αιµοπεταλίων Περιλαµβάνει την παραγωγή σηµαντικής ποσότητας θροµβίνης, που οδηγεί στην δηµιουργία ενός σταθερού θρόµβου στην θέση της βλάβης και στην διακοπή της απώλειας αίµατος Η διαδικασία της δηµιουργίας θρόµβου περιορίζεται ώστε να αποφευχθεί η θροµβωτική απόφραξη της κυκλοφορίας στους παρακείµενους φυσιολογικούς ιστούς Σύµφωνα µε το κυτταρικό µοντέλο, οι στενά συνδεόµενες µεταξύ τους, φυσικές, κυτταρικές και βιοχηµικές αντιδράσεις που συµβάλλουν στην αιµόσταση αποτελούν µία σειρά από αλληλοεπικαλυπτόµενες φάσεις και όχι ξεχωριστές οδούς. Αυτές οι φάσεις ειναι τέσσερις: της έναρξης, της ενεργοποίησης, της ενίσχυσης, και του τερµατισµού.

18 ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ Ινωδόλυση καλείται η διαδικασία λύσης του θρόµβου της ινικήςαιµοπεταλίων, που είναι το τελικό προιόν του µηχανισµού της πήξης του αίµατος. Ο µηχανισµός της ινωδόλυσης λειτουργεί παράλληλα µε τον µηχανισµό της πήξης. Η ινωδόλυση έχει σαν αποτέλεσµα την αποδόµηση του ινώδους και του ινωδογόνου και την αποµάκρυνση αυτών, καθώς και των συσσωρευµένων αιµοπεταλίων από το σηµείο της βλάβης. Έτσι αποφεύγεται η επέκταση του θρόµβου και διατηρείται η βατότητα των αγγείων.

19 ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ Παράγοντες ινωδόλυσης Αντι-ινωδολυτικές πρωτείνες Προ-ινωδολυτικές πρωτείνες α2-αντιπλασµίνη PAI-1 PAI-2 TAFI Πλασµινογόνο Πλασµίνη tpa upa PAI, plasminogen activator inhibitor; TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor; tpa, tissue plasminogen activator; upa, urokinase. Η αποδόµηση του θρόµβου της ινικής επιτυγχάνεται µε την πλασµίνη. Η πλασµίνη προκύπτει από την µετατροπή του πλασµινογόνου, που είναι µια πρωτείνη του πλάσµατος, µε την δράση 3 ενζύµων: του παράγοντα XIIa, του ιστικού ενεργοποιητή του πλασµινογόνου (Tissue plasminogen activator-tpa) και της ουροκινάσης.

20 ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ Η λύση της ινικής έχει σαν αποτέλεσµα τον σχηµατισµό προιόντων που καλούνται προιόντα αποδοµής του ινώδους (Fibrin Degradation products, FDPs). Ένα από τα τελικά προιόντα λύσης της ινικής είναι τα D-D διµερή. Το ινωδολυτικό σύστηµα Η αύξηση στο πλάσµα των D-D διµερών, αποτελεί δείκτη ενεργοποίησης του µηχανισµού πήξης. Τα προιόντα που προκύπτουν από την λύση και αποδοµή του ινώδους αποµακρύνονται από την κυκλοφορία µέσω των µακροφάγων.

21 ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ

22 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Δοµή αιµοπεταλίων 1 Παράγονται από τα µεγακαρυοκύτταρα στον µυελό των οστών και έχουν κεντρικό ρόλο στην αιµόσταση και στη θρόµβωση. Τα φυσιολογικά αιµοπετάλια έχουν σχήµα αµφίκοιλου δίσκου, δεν έχουν πυρήνα, είναι µικρά µε µέσο όγκο 7-11 fl και χρόνο ηµίσειας ζωής 7-10 ηµέρες. Ο φυσιολογικός αριθµός αιµοπεταλίων στο αίµα είναι x10 9 /L.

23 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Δοµή αιµοπεταλίων 2 Στην επιφάνεια των αιµοπεταλίων υπάρχουν υποδοχείς που αφορούν πλήθος παραγόντων πήξης. οι γλυκοπρωτείνες συµµετέχουν στις λειτουργίες των αιµοπεταλίων, όπως η προσκόλληση και η συσσώρευση, για τον σχηµατισµό του πρωτογενούς αιµοπεταλιακού θρόµβου. Η γλυκοπρωτείνη gpia καθιστά δυνατή την προσκόλληση των αιµοπεταλίων στο κολλαγόνο, η gpiib/iiia είναι ο υποδοχέας για το ινωδογόνο και συµβάλλει στην συσσώρευση των αιµοπεταλίων. τα φωσφολιπίδια όπως ο αιµοπεταλιακός παράγοντας-3 (PLF-3), συµβάλλει στην ενεργοποίηση του παράγοντα X και στην µετατροπή της προθροµβίνης σε θροµβίνη. αντιγόνα του συστήµατος ΑΒΟ και του µείζονος συστήµατος ιστοσυµβατότητας (HLA class I antigen).

24 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Δοµή αιµοπεταλίων 3 Στο εσωτερικό των αιµοπεταλίων διακλαδίζεται δίκτυο σωληναρίων σχηµατίζοντας σκελετό που διατηρεί το αµφίκοιλο σχήµα των αιµοπεταλίων. Στο πρωτόπλασµα υπάρχουν 2 είδη κοκκίων: τα κοκκία α που είναι ορατά µε το ηλεκτρονικό µικροσκόπιο και περιέχουν πλήθος βιολογικών παραγόντων (PLF-4, vwf, ινωδογόνο, παράγοντα V, φιµπρονεκτίνη κλπ) και τα κοκκία δ που δεν είναι ορατά µε το ηλεκτρονικό µικροσκόπιο και περιέχουν ATP, ADP, Ca2+, σεροτονίνη κλπ. Η επαφή µε το ενδοθήλιο προκαλεί αλλαγή στο σχήµα των αιµοπεταλίων, η επιφάνεια εγκολεάζεται στο εσωτερικό του κυττάρου και σχηµατίζεται χώρος όπου αθροίζονται εκλεκτικά παράγοντες πήξεως που αργότερα απελευθερώνονται τοπικά στο σηµείο προσκόλλησης των αιµοπεταλίων.

25 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Λειτουργίες των αιµοπεταλίων 1 Λόγω του µικρού δισκοειδούς σχήµατος, τα περισσότερα αιµοπετάλια κυκλοφορούν σε επαφή µε το ενδοθήλιο των αγγείων. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα παράγουν ισχυρούς αντιαιµοπεταλιακούς παράγοντες (πχ νιτρικό οξείδιο, προστακυκλίνη, CD39), που φυσιολογικά αναστέλλουν τις αντιδράσεις κυτταρικού τοιχώµατος-αιµοπεταλίων. Η βλάβη του αγγειακού τοιχώµατος αποκαλύπτει ισχυρά µόρια προσκόλλησης (πχ σελεκτίνη P, vwf, κολλαγόνο και άλλα εξωκυττάρια συστατικά) µε αποτέλεσµα, τα αιµοπετάλια µε ταχεία και ελεγχόµενη διαδικασία, να προσκολληθούν, να ενεργοποιηθούν και να συσσωρευθούν ώστε να σχηµατισθεί ο πρωτογενής αιµοστατικός θρόµβος που θα αποτρέψει την απώλεια αίµατος. Προσκόλληση Ενεργοποίηση Έκκριση Συσσώρευση Συµµετοχή στις αντιδράσεις πήξης

26 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Λειτουργίες των αιµοπεταλίων 2 Προσκόλληση: Αρχικά η προσκόλληση των αιµοπεταλίων είναι παροδική. Η κίνηση των αιµοπεταλίων γίνεται πιο αργή και η επαφή τους µε το τοίχωµα πιο παρατεταµένη. Ακολούθως η προσκόλληση θα γίνει σταθερή. Υποενδοθηλιακά µόρια όπως ο vwf, το κολλαγόνο και η φιµπρονεκτίνη, µεσολαβούν για την προσκόλληση των αιµοπεταλίων στα εκτεθειµένα υποενδοθηλιακά κύτταρα, στις θέσεις όπου υπάρχει ρήξη του τοιχώµατος των αγγείων. Η προσκόλληση γίνεται µε το σύµπλεγµα gpia/iia της επιφάνειας των αιµοπεταλίων και για να είναι σταθερή απαιτείται η παρουσία του vwf. Ενεργοποίηση: Το υποενδοθηλιακό κολλαγόνο ενεργοποιεί τα αιµοπετάλια. Υπάρχουν 2 ακόµη σηµαντικοί υποδοχείς: η gpvi των αιµοπεταλίων και η α2β1 ιντεγκρίνη του κολλαγόνου, που ενώνονται µετά την δέσµευση του vwf στην gpib, και προκαλούν ταχύτατα αύξηση, της από το κολλαγόνο εξαρτώµενης απάντησης. Τα αιµοπετάλια ενεργοποιούνται επίσης από την θροµβίνη που παράγεται τοπικά, δεσµεύεται από τους υποδοχείς στην επιφάνεια των αιµοπεταλίων και προκαλεί µία ακολουθία αντιδράσεων µεταβίβασης σήµατος.

27 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Λειτουργίες των αιµοπεταλίων 3 Έκκριση: Αγωνιστές όπως το κολλαγόνο, η θροµβίνη, η διφωσφορική αδενοσίνη (ADP) και η επινεφρίνη δεσµεύουν υποδοχείς στην επιφάνεια των αιµοπεταλίων και προκαλούν µία σειρά βιοχηµικών αντιδράσεων, που έχουν σαν αποτέλεσµα τον σχηµατισµό της θροµβοξάνης Α2. Η θροµβοξάνη Α2 έχει έντονη αγγειοσυσπαστική δράση και προκαλεί την απελευθέρωση του περιεχοµένου των κοκκίων των αιµοπεταλίων. Οι ουσίες των κοκκίων που απελευθερώνονται οδηγούν σε περαιτέρω ενεργοποίηση και συσσώρευση των αιµοπεταλίων. Συσσώρευση: Η δέσµευση των αγωνιστών επάγει επίσης µία δοµική αλλαγή του υποδοχέα της γλυκοπρωτείνης των αιµοπεταλίων IIb/IIIa, αποκαλύπτοντας τις θέσεις δέσµευσης για το ινωδογόνο και τον vwf. Τα µόρια αυτά γεφυρώνουν την απόσταση µεταξύ των µεµονωµένων αιµοπεταλίων, στην θέση της αγγειακής βλάβης, επάγοντας τον σχηµατισµό και την σταθερότητα του αιµοπεταλιακού θρόµβου. Συµµετοχή στις αντιδράσεις πήξης: Η µεµβράνη των αιµοπεταλίων είναι πλούσια σε φωσφολιπίδια, ένα συστατικό απαραίτητο για τις αντιδράσεις του σχηµατισµού των συµπλεγµάτων των παραγόντων πήξεως.

28 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Λειτουργίες των αιµοπεταλίων Προσκόλληση Συσσώρευση

29 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΑΡΙΘΜΟΥ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ Θροµβοπενία Ως θροµβοπενία ορίζεται η ελάττωση του αριθµού των αιµοπεταλίων <150x10 9 /L (φυσιολογικές τιµές: x10 9 /L). Αριθµός αιµοπεταλίων > 50x10 9 /L: συνήθως δεν προκαλεί αιµορραγικές εκδηλώσεις. <20x10 9 /L: συνδέεται µε αυξηµένο κίνδυνο απειλητικής για την ζωή αιµορραγίας (στο κεντρικό νευρικό σύστηµα ή στο γαστρεντερικό). <10x10 9 /L: Ο κίνδυνος αιµορραγίας αυξάνεται σηµαντικά. Ο αριθµός αυτός θεωρείται το όριο για προφυλακτική µετάγγιση αιµοπεταλίων.

30 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Αίτια θροµβοπενίας Η θροµβοπενία µπορεί να οφείλεται: Αυξηµένη καταστροφή Ανοσολογικής αιτιολογίας Αυτοάνοσες Διαταραχές κατανοµής Υπερσπληνισµός Ελάττωση παραγωγής Απλαστική αναιµία (ιδιοπαθής ή φαρµακευτική) Μυελοδυσπλαστικά σύνδροµα Μυελοσκλήρυνση Διήθηση του µυελού των οστών (λευχαιµίες, ca, κλπ) Οστεοπέτρωση Παροξυσµική νυχτερινή αιµοσφαιρινουρία Λοίµωξη (βακτήρια, ιοί) Έλλειψη Fe, B12, φυλλικού οξέος Θροµβοπενία από φάρµακα ή ακτινοβολία Οινόπνευµα Συγγενείς παθήσεις των αιµοπεταλίων (πχ σύνδροµο Wiskott-Aldrich) Οξεία και χρόνια ΙΘΠ Δευτεροπαθής σε αυτάνοσο νόσηµα, λέµφωµα, ca Φαρµακευτική Λοιµώξεις (πχ HIV) Οφειλόµενες σε αλλοαντισώµατα Μετά µετάγγιση Αντιλεµφοκυτταρικός ορός Μη ανοσολογικής αιτιολογίας Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Θροµβωτική θροµβοπενική πορφύρα Αιµολυτικό ουραιµικό σύνδροµο Μικροαγγειοπάθειες (εκλαµψία, κακοήθης υπέρταση) Καθετήρες, βαλβίδες, εξωσωµατική κυκλοφορία Συγγενείς παθήσεις των αιµοπεταλίων Διάφορα Ηπατική, νεφρική, θυρεοειδική νόσος Μαζικές µεταγγίσεις ερυθρών, πλασµαφαίρεση Θερµική βλάβη

31 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Αίτια θροµβοπενίας

32 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Λειτουργικές διαταραχές αιµοπεταλίων Διακρίνονται σε κληρονοµικές και επίκτητες. Οι περισσότερες διαταραχές της λειτουργικότητας των αιµοπεταλίων είναι επίκτητες. Συγγενείς ποιοτικές διαταραχές των αιµοπεταλίων είναι σπάνιες. Η διατάραξη σηµαντικών οδών της βιοχηµείας των αιµοπεταλίων συχνά καταλήγει σε αιµορραγία, αλλά επειδή υπάρχουν αντισταθµιστικοί µηχανισµοί κάποιες διαταραχές µπορεί να είναι εµφανείς µόνο εργαστηριακά και να µην εκδηλώνονται µε κλινικά σηµαντική αιµορραγία. πετέχειες

33 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Συγγενείς διαταραχές Οι συγγενείς διαταραχές της λειτουργικότητας των αιµοπεταλίων είναι σπάνιες και έχουν σαν αποτέλεσµα ποικίλου βαθµού αιµορραγική διάθεση. Συνήθως εκδηλώνονται στην πρώτη δεκαετία της ζωής. Μπορεί όµως να παραµένουν σιωπηλές έως µία σηµαντική αιµοστατική πρόκληση π.χ. χειρουργείο. Το σύνδροµο Bernard- Soulier Θροµβασθένεια Glanzmann s Αποθηκευτική νόσος (storage pool disease) Η ανωµαλία May-Hegglin

34 Η λειτουργικότητα των αιµοπεταλίων µπορεί να επηρεαστεί από φάρµακα, καθώς και σε πλήθος αιµατολογικών και µη αιµατολογικών παθήσεων. Φάρµακα: ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Λειτουργικές διαταραχές αιµοπεταλίων Επίκτητες διαταραχές Οι πιο συχνές επίκτητες ποιοτικές διαταραχές των αιµοπεταλίων οφείλονται σε φάρµακα τα οποία άµεσα ή έµµεσα επηρεάζουν την λειτουργία των αιµοπεταλίων. Ανάµεσα σε αυτά, τα πιο ευρέως χρησιµοποιούµενα είναι η ασπιρίνη και τα µη-στεροειδή αντιφλεγµονώδη φάρµακα. Νοσήµατα: Η ασπιρίνη προκαλεί µόνιµη αναστολή του ενζύµου των αιµοπεταλίων κυκλοοξυγενάσης, που είναι υπεύθυνο για τη µετατροπή του, σχετιζόµενου µε την µεµβράνη, αραχιδονικού οξέος σε θροµβοξάνη Α2. Η αναστολή είναι µόνιµη για όλη τη διάρκεια ζωής των αιµοπεταλίων, περίπου δηλαδή 10 µέρες Μυελοδυσπλαστικά-µυελουπερπλαστικά σύνδροµα. Πολλαπλούν µυέλωµα, νόσος Waldenstrom. Νεφρική ανεπάρκεια/ουραιµία Το καρδιακό bypass

35 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Approach to the thrombocytopenic patient History Is the patient bleeding? Are there symptoms of a secondary illness? (neoplasm, infection, autoimmune disease) Is there a history of medications, alcohol use, or recent transfusion? Are there risk factors for HIV infection? Is there a family history of thrombocytopenia? Do the sites of bleeding suggest a platelet defect? Assess the number and function of platelets CBC with peripheral smear Platelet function study

36 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Κληρονοµικές ΑΙΜΟΦΙΛΙΑ Α ΚΑΙ Β Η αιµοφιλία Α και Β είναι κληρονοµικές διαταραχές της πήξης. Κληρονοµούνται µε φυλοσύνδετο υπολλειπόµενο χαρακτήρα και οφείλονται σε ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία του παράγοντα VIII και του παράγοντα IX αντίστοιχα. Αφορούν εξ ίσου όλες τις φυλετικές οµάδες. Είναι σπάνιες, µε συχνότητα 1/5.000 γεννήσεις αρρένων για την αιµοφιλία Α και 1/ γεννήσεις αρρένων για την αιµοφιλία Β. Στο 30% των περιπτώσεων αιµοφιλίας Α το οικογενειακό ιστορικό είναι ελεύθερο, γιατί η νόσος οφείλεται σε καινούργια µετάλλαξη. Τα κλινικά συµπτώµατα είναι ταυτόσηµα και στις δύο καταστάσεις και για τη διαφορική τους διάγνωση απαιτούνται ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις, που περιλαµβάνουν την µέτρηση των παραγόντων πήξεως. Με τις σύγχρονες θεραπευτικές µεθόδους οι ασθενείς µε αιµοφιλία έχουν σχεδόν φυσιολογικό προσδόκιµο επιβίωσης.

37 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Κληρονοµικές ΑΙΜΟΦΙΛΙΑ Α ΚΑΙ Β Βαρύτητα νόσου και συµπτωµάτων: Η αιµοφιλία κατατάσσεται βάσει των επιπέδων του παράγοντα ως σοβαρή, µέτρια και ήπια. Αυτή η εργαστηριακή κατάταξη συσχετίζεται πολύ καλά µε τον κλινικό κίνδυνο αιµορραγίας και µπορεί να χρησιµοποιηθεί, σε κάθε ασθενή, για να υπολογιστεί ο κίνδυνος αιµορραγίας και η εξέλιξη. Βαρύτητα Σοβαρή Μέτρια Ήπια Συγκέντρωση του παράγοντα πήξης < 0,01 U/mL ή < 1% της φυσιολογικής 0,01-0,05 U/mL ή 1-5% της φυσιολογικής > 0.05 U/mL ή > 5% της φυσιολογικής

38 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Κληρονοµικές ΑΙΜΟΦΙΛΙΑ Α ΚΑΙ Β Βαρύτητα νόσου και συµπτωµάτων: Σοβαρή νόσος: οι ασθενείς µε σοβαρή νόσο εµφανίζουν αυτόµατα αιµατώµατα στους µυς και στις αρθρώσεις, καθώς και αιµορραγίες µετά ελάχιστο τραυµατισµό ή µικρές χειρουργικές επεµβάσεις. Μέτρια νόσος: συνήθως δεν εµφανίζονται αυτόµατες αιµορραγίες, αλλά εµφανίζονται αιµατώµατα σε µύς και αρθρώσεις µετά ελάχιστο τραυµατισµό. Επίσης εκδηλώνονται σοβαρές αιµορραγίες σε χειρουργικές ή οδοντιατρικές επεµβάσεις. Ήπια νόσος: οι ασθενείς µε ήπια αιµοφιλία δεν αιµορραγούν αυτόµατα, αλλά αιµορραγούν µετά από σηµαντικό τραυµατισµό, µετά από χειρουργείο ή αφαίρεση δοντιού.

39 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Κληρονοµικές ΑΙΜΟΦΙΛΙΑ Α ΚΑΙ Β Έλεγχος φορέων και προγεννητικός έλεγχος: Παλαιότερα η διάγνωση των φορέων θηλέων και ο προγεννητικός έλεγχος στηριζόταν στον προσδιορισµό των παραγόντων VIII, vwf και IX, αλλά οι δυνατότητες ακριβούς διάγνωσης ήταν πολύ περιορισµένες. Σήµερα η διάγνωση βασίζεται σε µοριακές µεθόδους, στην αλυσιδωτή αντίδραση της πολυµεράσης (PCR), που µπορεί να εφαρµοστεί στις περισσότερες των περιπτώσεων, όπου η µετάλλαξη είναι γνωστή. Όταν η µετάλλαξη δεν είναι γνωστή η διάγνωση βασίζεται στην µελέτη πολυµορφιών του DNA που συνδέονται µε το παθολογικό γονίδιο. Η επιτυχία της µεθόδου αυτής εξαρτάται από πόσα µέλη της οικογένειας µπορούν να ελεγχθούν. Ο προγεννητικός έλεγχος για την αιµοφιλία γίνεται µε: Εξέταση υλικού βιοψίας των χοριακών λαχνών, στις εβδοµάδες κύησης, µε κίνδυνο αποβολής 0,5-1%. Αµνιοκέντηση, µπορεί να γίνει εναλλακτικά στις 16 εβδοµάδες. Εξέταση του αίµατος από το έµβρυο γίνεται σπανιότερα, στις 20 εβδοµάδες της κύησης και έχει υψηλό κίνδυνο αποβολής, 1-6%.

40 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Κληρονοµικές ΑΙΜΟΦΙΛΙΑ Α ΚΑΙ Β Hemophilia A Hemophilia B Coagulation factor deficiency Factor VIII Factor IX Inheritance X-linked X-linked recessive recessive Incidence 1/10,000 males 1/50,000 males Severity Complications Related to factor level <1% - Severe - spontaneous bleeding 1-5% - Moderate - bleeding with mild injury 5-25% -Mild -bleeding with surgery or trauma Soft tissue bleeding

41 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Κλινικές εκδηλώσεις: Κληρονοµικές ΑΙΜΟΦΙΛΙΑ Α ΚΑΙ Β Οι αιµορραγικές εκδηλώσεις της αιµοφιλίας εµφανίζονται στην βρεφική ηλικία ή στα πρώτα παιδικά χρόνια. Παθογνωµονική εκδήλωση είναι η εµφάνιση αυτόµατου αιµάρθρου, που συµβαίνει κυρίως στις µεγάλες αρθρώσεις όπως γόνατα (45%), αγκώνες (25%) ή ποδοκνηµικές αρθρώσεις (15%). Επαναλαµβανόµενες αιµορραγίες σε µία άρθρωση προκαλούν µόνιµες βλάβες, παραµόρφωση και περιορισµό της κινητικότητας. Συχνές είναι επίσης οι αιµορραγίες στους µαλακούς ιστούς, όπως στους µυς και στον υποδόριο ιστό. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίδεται στα αιµατώµατα του ψοίτη ή λαγονοψοίτη µυ που µπορεί να διαγνωσθούν ως οξεία κοιλία και να οδηγήσουν τον ασθενή στο χειρουργείο θέτοντας σε κίνδυνο την ζωή του. Επίσης προσοχή χρήζουν τα αιµατώµατα στην βάση του στόµατος λόγω του κινδύνου πνιγµο Οι ασθενείς µε αιµοφιλία µπορεί να εµφανίσουν επισης αιµορραγία από το ουροποιητικό και σπανιότερα αιµορραγία από το γαστρεντερικό σύστηµα Η ενδοκρανιακή αιµορραγία είναι η πιό συχνή αιτία θανάτου από αιµορραγία και µπορεί να εµφανιστεί ή αυτόµατα ή µετά από τραύµα Συχνά, στην ήπια ή µέτριας βαρύτητας αιµοφιλία, η πρώτη εκδήλωση της νόσου είναι µεγάλη µετεγχειρητική αιµορραγία ή αιµορραγία µετά εξαγωγή δοντιού.

42 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Κληρονοµικές ΝΟΣΟΣ VON-WILLEBRAND (vwd) Επιδηµιολογία: Η vwd είναι η πιο συχνή συγγενής διαταραχή πήξεως. Πάνω από 1% του πληθυσµού έχουν επίπεδα του παράγοντα vw (vwf) κάτω από τα φυσιολογικά όρια χωρίς βεβαίως όλοι αυτοί να εκδηλώσουν αιµορραγία. Η συχνότητα της νόσου είναι περιπτώσεις ανά εκατοµµύριο πληθυσµού.

43 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Παθοφυσιολογία: Κληρονοµικές ΝΟΣΟΣ VON-WILLEBRAND (vwd) H vwd κληρονοµείται κυρίως µε αυτοσωµατικό επικρατούντα χαρακτήρα και σε αντίθεση µε την αιµοφιλία προσβάλλει και τα δύο φύλα. Το γονίδιο του vwf εντοπίζεται στο βραχύ σκέλος του χρωµοσώµατος 12. Ο vwf είναι µία ασυνήθης, εξαιρετικά µεγάλη πολυµερής γλυκοπρωτεϊνη, που συντίθεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα µεγακαρυοκύτταρα. Η δέσµευση του vwf στον υποδοχέα του, την γλυκοπρωτεϊνη Ib των αιµοπεταλίων (gpib), οδηγεί τα αιµοπετάλια το ένα κοντά στο άλλο και κοντά στο ενδοθηλιακό κολλαγόνο, κρατώντας τα έτσι στη θέση της βλάβης. Ο vwf δεσµεύει, επίσης, τον κυκλοφορούντα παράγοντα VIII, προστατεύοντας τον από την πρωτεόλυση. Το γεγονός αυτό εξηγεί την ελάττωση του παράγοντα VIII στην vwd.

44 Classification ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Κληρονοµικές ΝΟΣΟΣ VON-WILLEBRAND (vwd) Type 1 Partial quantitative deficiency Type 2 Qualitative deficiency Type 3 Total quantitative deficiency Diagnostic tests: vonwillebrand type Assay vwf antigen ß Normal ßß vwf activity ß ß ßß Multimer analysis Normal Normal Absent

45 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Κληρονοµικές ΝΟΣΟΣ VON-WILLEBRAND (vwd) Εκδηλώσεις: Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου ποικίλλουν. Στην οµόζυγο µορφή οι εκδηλώσεις είναι βαρύτερες. Τα συµπτώµατα συνήθως αφορούν τις µεµβράνες των βλεννογόνων. Επίσταξη, ουλορραγία, ρινορραγία, µηνορραγία, και αιµορραγία του πεπτικού είναι συνήθεις. Οι ασθενείς µε σοβαρές διαταραχές του vwf συνήθως παρουσιάζονται νωρίς στη ζωή τους µε αιµορραγία µετά από ιατρικές πράξεις που σχετίζονται µε τους βλεννογόνους (εξαγωγή δοντιού, αµυγδαλεκτοµή) ή κατά την έναρξη της εµµήνου ρύσεως.

46 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης ΔΙΑΧΥΤΗ ΕΝΔΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΗΞΗ (ΔΕΠ) Αν και συχνά εκδηλώνεται σαν αιµορραγία, η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) αρχίζει σαν αποτέλεσµα µίας µη ελεγχόµενης τοπικά ή συστηµατικά ενεργοποίησης του µηχανισµού της πήξης, που προκαλείται από ένα υποκείµενο παράγοντα. Η ΔΕΠ µπορεί να είναι οξεία ή χρόνια, περιορισµένη ή διάχυτη και συνοδεύεται από θρόµβωση ή αιµορραγία. Παθοφυσιολογία: Στην ΔΕΠ διαταράσσεται ο φυσιολογικός µηχανισµός που ρυθµίζει τον σχηµατισµό και την αποδόµηση του θρόµβου, µε αποτέλεσµα την ενδοαγγειακή πήξη. Οι εκλυτικοί παράγοντες ποικίλλουν αλλά γενικά περιλαµβάνουν είτε την απελευθέρωση µεγάλης ποσότητας ιστικού παράγοντα λόγω κυτταρικής, αγγειακής, ή υποξαιµικής βλάβης είτε την παρουσία προπηκτικών µορίων, ενδογενών ή εξωγενών (όπως βακτηριακοί λιποπολυσακχαρίτες, πρωτείνες που παράγονται από νεοπλασµατικά κύτταρα ή δηλητήριο φιδιού).

47 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης ΔΕΠ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ Systemic activation of coagulation Intravascular deposition of fibrin Depletion of platelets and coagulation factors Thrombosis of small and midsize vessels with organ failure Bleeding

48 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης ΔΙΑΧΥΤΗ ΕΝΔΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΗΞΗ (ΔΕΠ) Εκδηλώσεις: Η εµφάνιση της ΔΕΠ πάντοτε υποδηλώνει µία σοβαρή υποκείµενη κατάσταση. Συνήθως πρόκειται για ένα ασθενή που νοσηλεύεται για κάποια άλλη αιτία και εµφανίζει ανεξήγητη αιµορραγία ή διαταραχές στις εξετάσεις της πήξης. Η αιµορραγία στην ΔΕΠ είναι συνήθως διάχυτη και µπορεί να εµφανιστεί σε χειρουργικές τοµές ή ενδοφλέβιους καθετήρες καθώς και στο ουροποιητικό, γαστρεντερικό, κεντρικό νευρικό σύστηµα, στους πνεύµονες ή στο δέρµα. Η βαρύτητα της θροµβοπενίας, υποινωδογοναιµίας και της παράτασης των χρόνων µερικής θροµβοπλαστίνης και προθροµβίνης, ποικίλλει κατά πολύ. Η βαρεία συστηµατική ΔΕΠ οδηγεί σε εκτεταµένη ιστική υποξία και πολυοργανική (ηπατική, καρδιακή, νεφρική) ανεπάρκεια. Η πολυοργανική ανεπάρκεια σχετίζεται µε πολύ υψηλό δείκτη θνητότητας.

49 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης ΔΙΑΧΥΤΗ ΕΝΔΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΗΞΗ (ΔΕΠ) Το σύνδροµο HELLP, είναι µία πολύ σοβαρή µορφή της ΔΕΠ, που προσβάλλει γυναίκες στην περίοδο γύρω από τον τοκετό και περιλαµβάνει: αιµόλυση, χαµηλά αιµοπετάλια και αυξηµένα ηπατικά ένζυµα.

50 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Λοιµώξεις Επίκτητες διαταραχές της πήξης Μικροβιακή σήψη (Gram-αρνητικά ή Gram-θετικά Αναφυλαξία Ιογενείς λοµώξεις (πχ Ebola) Άλλες (πχ από ρικέτσια, πλασµώδιο ελονοσίας) Τραύµα / ιστική βλάβη Εµβολισµός λίπους Παγκρεατίτιδα Καταστάσεις που σχετίζονται µε ΔΕΠ Σοβαρές αλλεργικές / τοξικές αντιδράσεις Δήγµα φιδιού ή αράχνης Σοβαρές ανοσολογικές αντιδράσεις Οξεία αιµολυτική αντίδραση σε µετάγγιση Θροµβοπενία από ηπαρίνη τύπου II Κάθε σοβαρή ιστική βλάβη (τραύµατα, χερουργείο, Αγγειακά νοσήµατα Κακοήθεια Συµπαγείς όγκοι Οξεία λευχαιµία (κυρίως ΟΜΛ-Μ3) Χρόνιες λευχαιµίες (ΧΜΜΛ) Μαιευτικές επιπλοκές Αποκόλληση πλακούντα Εµβολή αµνιακού υγρού Εκλαµψία και προ-εκλαµψία Παραµονή νεκρού εµβρύου Γιγαντιαία αιµαγγειώµατα (Σύνδροµο Kasabach-Merritt) Μεγάλο αορτικό ανεύρυσµα Άλλες αγγειακές δυσπλασίες Άλλα Ηλίαση Υποξία Υποθερµία

51 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης Καταστάσεις που σχετίζονται µε ΔΕΠ

52 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης Καταστάσεις που σχετίζονται µε ΔΕΠ

53 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης ΔΕΠ - Διάγνωση Τυπικά η οξεία ΔΕΠ είναι πιθανή όταν ένας ασθενής µε υποκείµενη νόσο εµφανίσει αιµορραγία ή θρόµβωση και διαταραχές των εργαστηριακών εξετάσεων συµβατές µε ΔΕΠ. Η ΔΕΠ είναι µια δυναµική διαδικασία που συχνότατα συνδέεται µε οξεία επιβάρυνση της κατάστασης του ασθενούς. Οι εργαστηριακές εξετάσεις δείχνουν: Παράταση των χρόνων µερικής θροµβοπλαστίνης, προθροµβίνης και θροµβίνης λόγω της κατανάλωσης των παραγόντων πήξης και του ινωδογόνου. Ελαττωµένο ινωδογόνο λόγω της κατανάλωσης του. Αυξηµένα προϊόντα αποδοµής του ινωδογόνου και του ινώδους (FDPs, µέτρηση D-dimers), που προκύπτουν από την διάσπαση του ινωδογόνου και του ινώδους µέσω πλασµίνης. Κατά τον έλεγχο των D-dimers µετρώνται τα, συνδεδεµένα µε τον ενεργοποιηµένο παράγοντα XIII, προϊόντα του ινώδους. Ελαττωµένο αριθµό αιµοπεταλίων που προκύπτει από την ενεργοποίηση και την συσσώρευση των αιµοπεταλίων στις θέσεις όπου συµβαίνουν οι θροµβωτικές αντιδράσεις. Σπασµένα ερυθρά αιµοσφαίρια (σχιστοκύτταρα) στο επίχρισµα περιφερικού αίµατος, λόγω της καταστροφής των ερυθρών στα αποφραγµένα µικρά αγγεία (10-20% των ασθενών µε ΔΕΠ).

54 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης ΔΕΠ - Διάγνωση

55 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΟ ΟΥΡΑΙΜΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (TTP/HUS) Η TTP ή σύνδροµο Moschowitz είναι σπάνια νόσος που χαρακτηρίζεται από γενικευµένη θροµβωτική µικροαγγειοπάθεια. Η πρώτη περιγραφή του συνδρόµου έγινε το 1925 από τον Eli Moschowitz. Η θροµβωτική διαταραχή οφείλεται σε ενδοαγγειακή συγκόλληση αιµοπεταλίων στη µικροκυκλοφορία και συνοδεύεται από αιµόλυση λόγω κατακερµατισµού των ερυθροκυττάρων κατά τη διέλευσή τους από τα µερικώς αποφραγµένα αρτηρίδια και τριχοειδή. Η ελαττωµένη ροή του αίµατος και η κυτταρική καταστροφή έχουν σαν αποτέλεσµα την βλάβη του τελικού οργάνου.

56 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΟ ΟΥΡΑΙΜΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (TTP/HUS) Σύµφωνα µε τις παραδοσιακές αντιλήψεις, ο νοσολογικός ορισµός της TTP βασιζόταν σε 5 διαγνωστικά κριτήρια: πυρετός µικροαγγειοπαθητική αιµολυτική αναιµία (αναιµία, ίκτερος, αύξηση έµµεσης χολερυθρίνης, LDH, σχιστοκύτταρα στο επίχρισµα αίµατος) θροµβοπενία (πορφύρα ή/και εκχυµώσεις) νεφρική ανεπάρκεια και ασταθή νευρολογικά σηµεία και συµπτώµατα, όπως αλλαγή συµπεριφοράς, διαταραχές του επιπέδου συνείδησης, πονοκέφαλος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Σήµερα είναι γνωστό ότι η συνύπαρξη των φαινοµένων αυτών παρατηρείται µόνο στο 40% των περιπτώσεων

57 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης Διαγνωστικά κριτήρια TTP/HUS Κύρια διαγνωστικά κριτήρια Θροµβοπενία Μικροαγγειοπαθητική αιµολυτική αναιµία (=κατακερµατισµένα ερυθρά+ αύξηση ΕΚ, εµ. χολερυθρίνης, LDH+ αρνητική άµεση αντίδραση Coombs) Απουσία άλλης ερµηνείας για τη θροµβοπενία και την αναιµία Συνήθεις κλινικές διαταραχές Νεφρική δυσλειτουργία (πρωτεϊνουρία ή αιµατουρία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, σπανιότερα ολιγουρία) Νευρολογικές διαταραχές (πτώση του επιπέδου συνείδησης, σπανιότερα εστιακά σηµεία) Μυϊκή αδυναµία (δυσανάλογη προς το βαθµό της αναιµίας) Κοιλιακά συµπτώµατα (άλγος, ναυτία, έµετος, διάρροια) Πυρετός Ορισµός TTP: το σύνδροµο µικροαγγειοπαθητικής αιµολυτικής αναιµίας και θροµβοπενίας µε αρνητικές αντιδράσεις Coombs, που δεν µπορεί να αποδοθεί σε άλλα αίτια.

58 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΟ ΟΥΡΑΙΜΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (TTP/HUS) Το HUS θεωρείται το «παιδιατρικό ισοδύναµο» της TTP. Τα δύο νοσήµατα έχουν πολλούς ταυτόσηµους κλινικούς και ιστοπαθολογικούς χαρακτήρες. Η TTP εµφανίζεται συνήθως σε ενήλικες µε έκδηλη νευρολογική σηµειολογία, ενώ το HUS προσβάλλει κυρίως παιδιά, µε κυρίαρχο στοιχείο τη νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, στο 30% των παιδιών µε HUS συνυπάρχουν νευρολογικά συµπτώµατα και στην πλειονότητα των ενηλίκων µε TTP διαπιστώνεται νεφρική συµµετοχή. Το HUS συνήθως ακολουθεί οξεία διαρροική νόσο, που συχνά οφείλεται σε εντεροαιµορραγική Escherichia coli O157:H7, ή Shigella, Salmonella, ή Campylobacter jejuni. Στην πλειονότητα των ενηλίκων, η TTP και το HUS είναι εξαιρετικά δύσκολο να διακριθούν και η κλινική αντιµετώπιση των ασθενών δεν διαφοροποιείται.

59 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Αιτίες και παθογένεια: Επίκτητες διαταραχές της πήξης ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΟ ΟΥΡΑΙΜΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (TTP/HUS) H TTP, όπως και οι άλλες µικροαγγειοπαθητικές αναιµίες, οφείλονται σε παθολογική συσσώρευση των αιµοπεταλίων και ενεργοποίηση του µηχανισµού της πήξης στα µικρά αγγεία. Τα αιµοπετάλια δεσµεύονται µε το ινώδες και καταναλώνονται µε αποτέλεσµα την εµφάνιση θροµβοπενίας. Τα συµπλέγµατα αιµοπεταλίων-ινώδους σχηµατίζουν µικροθρόµβους που αποφράσσουν τα µικρά αγγεία και προκαλούν τον κατακερµατισµό των διερχόµενων ερυθρών αιµοσφαιρίων µε αποτέλεσµα την αιµόλυση.

60 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ TTP/HUS Ιδιοπαθής TTP/HUS Οξεία µορφή Αν και αφορά συνήθως νεαρά υγιή άτοµα, συχνά εκδηλώνεται ως επιπλοκή άλλων παθολογικών καταστάσεων, µπορούµε εποµένως να την κατατάξουµε σε δύο κατηγορίες: την ιδιοπαθή την δευτεροπαθή TTP. η συγγενής έλλειψη του ADAMTS13, σπάνια κατάσταση, γνωστή ως σύνδροµο Upshaw- Schulman. Χρονία/υποτροπιάζουσα µορφή Οικογενής µορφή Δευτεροπαθής TTP/HUS Φαρµακευτικά αίτια Αλλεργική αντίδραση (κινίνη, τικλοπιδίνη) Δοσοεξαρτώµενη αντίδραση (µιτοµυκίνη, κυκλοσπορίνη, πεντοστατίνη) Λοιµώξεις Αιµορραγική διάρροια (E. coli 0157:H7) Γενικευµένες λοιµώξεις ( CMV, HIV, ασπεργίλωση, βακτηριαιµία) Συστηµατικά/αυτοάνοσα νοσήµατα Κακοήθης υπέρταση Γενικευµένη καρκινωµάτωση Μεταµόσχευση µυελού των οστών Εγκυµοσύνη (προεκλαµψία/εκλαµψία, σύνδροµο HELLP

61 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Επίκτητες διαταραχές της πήξης Αλλεργική ή αναφυλακτοειδής πορφύρα (Πορφύρα Henoch-Schonlein) Είναι πολυσυστηµατική αγγειίτιδα και χαρακτηρίζεται από την εναπόθεση ανοσοσυµπλεγµάτων που περιέχουν IgA στο δέρµα και στους νεφρούς. Εµφανίζεται κυρίως σε παιδιά. Τα τυπικά συµπτώµατα περιλαµβάνουν την τριάδα: ψηλαφητή πορφύρα, άλγος στις αρθρώσεις και κοιλιακό άλγος. Γεροντική πορφύρα Αθώα πορφύρα Σύνδροµο αυτοερυθροκυτταρικής ευαισθητοποιήσης (Autoerythrocyte sensitization Syndrome) Πορφύρα των λοιµώξεων Πορφύρα της νόσου του Cushing ή από λήψη κορτικοειδών Πορφύρα των δυσπρωτεϊναιµιών

62 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΠΗΞΕΩΣ Αιµορραγικός έλεγχος Διαταραχές στη δραστικότητα των πρωτεϊνών της πήξης, µειωµένη λειτουργικότητα των αιµοπεταλίων ή διαταραχή των αγγείων µπορεί να καταλήξει σε αιµορραγία. Για να βρεθεί η αιτία της αιµορραγίας είναι απαραίτητη η προσεκτική αξιολόγηση του ιστορικού και των εργαστηριακών ευρηµάτων.

63 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Αξιολόγηση διαταραχών των βασικών εργαστηριακών εξετάσεων της πήξης PT APTT TT Ινωδογόνο Πιθανή κατάσταση Παρατεταµένος Φυσιολογικός Φυσιολογικός Φυσιολογικό Ανεπάρκεια παράγοντα VII Φυσιολογικός Παρατεταµένος Φυσιολογικός Φυσιολογικό Ανεπάρκεια παραγόντων VIII, XI, XII ή παράγοντα επαφής Αντιπηκτικό του λύκου Παρατεταµένος Παρατεταµένος Φυσιολογικός Φυσιολογικό Ανεπάρκεια παραγόντων II, V, X Απο του στόµατος αντιπηκτική αγωγή Ανεπάρκεια βιταµίνης Κ Συνδυασµός ανεπάρκειας V+VIII Συνδυασµός ανεπάρκειας II+VII+IX+X Ηπατική νόσος Παρατεταµένος Παρατεταµένος Παρατεταµένος Φυσιολογικό Ύπο- ή δυσινωδογοναιµία ή Ηπατική νόσος ελαττωµένο Μαζικές µεταγγίσεις ΕΠ PT; χρόνος προθροµβίνης, APTT; χρόνος µερικής θροµβοπλαστίνης, ΕΠ; διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Αντιπηκτικά του λύκου (Lupus anticoangulant, LA). Τα LAs είναι µία πολύ συνηθισµένη αιτία παράτασης του APTT. Τα LAs ονοµάστηκαν έτσι γιατί, αφ ενός παρατηρούνται συχνά σε ασθενείς µε Συστηµατικό Ερυθηµατώδη Λύκο και αφ ετέρου έχουν την ιδιότητα να παρατείνουν τις εξετάσεις πήξης, καθώς αλληλεπιδρούν µε τα φωσφολιπίδια του δείγµατος. Σε αντίθεση µε το όνοµα τους τα LAs συνήθως δεν έχουν αντιπηκτική δράση. Επιπλέον περισσότεροι από τους µισούς ασθενείς µε LAs δεν έχουν συστηµατικό νόσηµα.

64 ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ Ειδικές δοκιµασίες πήξης Η δοκιµασία αντι-xα. Έλεγχος για ειδικούς παράγοντες πήξης: Τα επίπεδα της δραστικότητας των παραγόντων πήξης ελέγχονται µε µεθόδους που βασίζονται στον σχηµατισµό θρόµβου και γενικά αναφέρονται σαν επί τοις εκατό ποσοστό (της φυσιολογικής δραστικότητας) ή σε µονάδες ανά ml (U/ml). Συνήθως, παράταση του PT ή του APTT συµβαίνει όταν τα επίπεδα είναι < 25-40%.

65 Εργαστηριακή Αξιολόγηση της αιµορραγίας Συνοπτικά CBC and smear Platelet count Thrombocytopenia RBC and platelet morphology TTP, DIC, etc. Coagulation Prothrombin time Extrinsic/common pathways Partial thromboplastin time Intrinsic/common pathways Coagulation factor assays Specific factor deficiencies 50:50 mix Inhibitors (e.g., antibodies) Fibrinogen assay Decreased fibrinogen Thrombin time Qualitative/quantitative fibrinogen defects FDPs or D-dimer Fibrinolysis (DIC) Platelet function von Willebrand factor vwd Bleeding time In vivo test (non-specific) Platelet function analyzer (PFA) Qualitative platelet disorders and vwd Platelet function tests Qualitative platelet disorders

66 ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ Θροµβοφιλία: η προδιάθεση για ανάπτυξη θροµβώσεων Συγγενής θροµβοφιλία: η ύπαρξη γενετικών διαταραχών που προδιαθέτουν σε θροµβώσεις. Γενετικοί παράγοντες, επίκτητες καταστάσεις ή και συνδυασµός τους µπορεί να ευθύνονται για αύξηση του κινδύνου για θροµβώσεις.

67 ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ Συχνότερες κληρονοµικές και επίκτητες θροµβοφιλικές διαταραχές Κληρονοµικές διαταραχές Μετάλλαξη V Leiden (αντίσταση στην ενεργοποιηµένη πρωτεΐνη C, APC resistance) Μετάλλαξη G20210 A προθροµβίνης Υπεροµοκυστεϊναιµία (µετάλλαξη MTHFR) Έλλειψη παράγοντα XII Δυσινωδογοναιµία Κληρονοµικές και επίκτητες διαταραχές Έλλειψη ΑΤ ΙΙΙ Έλλειψη πρωτεΐνης C Έλλειψη πρωτεΐνης S Έλλειψη πλασµινογόνου Επίκτητες διαταραχές Αντιφωσφολιπιδικό σύνδροµο Κύηση Ακινησία-Τραυµατισµός-Χειρουργικές επεµβάσεις Φάρµακα (οιστρογόνα-αντισυλληπτικά-χηµειοθεραπευτικά) Κακοήθειες (αιµατολογικές ή µη) Νεφρωσικό σύνδροµο Φλεγµονώδεις καταστάσεις Άλλα αιµατολογικά νοσήµατα (ΠΝΑ-ΘΘΠ-Δρεπανοκυτταρική αναιµία)

68 ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ Συγγενείς θροµβοφιλικές διαταραχές Οι περισσότεροι κληρονοµικοί παράγοντες κινδύνου για θροµβωτικές διαταραχές επηρεάζουν την φυσική ισορροπία µεταξύ των προθροµβωτικών και αντιθροµβωτικών µηχανισµών. Οι πιο συχνοί γενετικά καθορισµένοι θροµβοφιλικοί παράγοντες είναι: ο παράγοντας V Leiden, που προκύπτει από µετάλλαξη στο γονίδιο του παράγοντα V, η µετάλλαξη του γονιδίου της προθροµβίνης, οι µεταλλάξεις του γονιδίου της οµοκυστεΐνης (MTHFR), η ανεπάρκεια της αντιθροµβίνης και η ανεπάρκεια των πρωτεϊνών C και S. Οι κληρονοµικές θροµβοφιλίες συνήθως σχετίζονται µε φλεβικές θροµβώσεις, αλλά είναι δυνατόν, σε συνδυασµό µε άλλους παράγοντες κινδύνου, όπως κάπνισµα ή σακχαρώδη διαβήτη, να αυξήσουν τον κίνδυνο και για αρτηριακές θροµβώσεις.

69 ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ Συγγενείς θροµβοφιλικές διαταραχές Παράγοντας V Leiden και αντίσταση στην ενεργοποιηµένη πρωτεΐνη C: Η συχνότητα της µετάλλαξης στον γενικό πληθυσµό είναι περίπου 8%, ενώ το ποσοστό των ασθενών που εκδηλώνουν φλεβοθρόµβωση και φέρουν την µετάλλαξη είναι περίπου 20%. Μετάλλαξη του γονιδίου της προθροµβίνης: Η συχνότητα της µετάλλαξης στον γενικό πληθυσµό υπολογίζεται σε 3% περίπου, ενώ σε ασθενείς µε πρώτο επεισόδιο θρόµβωσης η µετάλλαξη αυτή ανευρίσκεται σε ποσοστό περίπου 8%. Ο σχετικός κίνδυνος θρόµβωσης σε άτοµα µε ανεπάρκεια της ΑΤΙΙΙ είναι 5 φορές µεγαλύτερος από αυτόν του γενικού πληθυσµού. Επίκτητη ανεπάρκεια της ΑΤ ΙΙΙ παρατηρείται σε ορισµένες καταστάσεις όπως: Νεογνική ηλικία, ηπατοπάθειες, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, νεφρωσικό σύνδροµο, λήψη φαρµάκων (ηπαρίνη, L- ασπαραγινάση, οιστρογόνα), µείζονα χειρουργική επέµβαση.

70 ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ Συγγενείς θροµβοφιλικές διαταραχές Ανεπάρκεια πρωτείνης C: Η ανεπάρκεια της στον γενικό πληθυσµό ανευρίσκεται σε ποσοστό <1% και στο 4-5% των ατόµων µε εν τω βάθει φλεβική θρόµβωση. Φυσιολογική ελάττωση της πρωτεΐνης C παρατηρείται φυσιολογικά στα νεογνά. Παθολογική ελάττωση παρατηρείται σε ηπατοπάθειες, στην ΔΕΠ, σε µετεγχειρητικές καταστάσεις, σε σοβαρή προεκλαµψία και σε χορήγηση φαρµάκων (Μεθοτρεξάτη, L-ασπαραγιναση, 5FU). Ανεπάρκεια πρωτεΐνης S: Η συχνότητά της στον γενικό πληθυσµό είναι µικρή (<1%), ενώ ανεπάρκεια της πρωτεΐνης S ανευρίσκεται περίπου στο 3% των ασθενών µε φλεβοθρόµβωση. Φυσιολογική ελάττωση της πρωτείνης S παρατηρείται στα νεογέννητα και στην κύηση, ενώ οι γυναίκες έχουν χαµηλότερα επίπεδα πρωτείνης S σε σχέση µε τους άνδρες. Παθολογική ελάττωση παρατηρείται σε ηπατοπάθειες, φλεγµονώδη νοσήµατα, νεφρωσικό σύνδροµο, χορήγηση φαρµάκων (αντισυλληπτικά, L-ασπαραγινάση) και οξεία θροµβοεµβολική νόσο.

71 ουάου