Αντιµικροβιακά Φάρµακα

Transcript

1 Αντιµικροβιακά Φάρµακα Κατερίνα Τυλιγάδα Επίκουρη Καθηγήτρια Φαρµακολογίας

2 έντρο της ζωής ~3.000 είδη (rrna sequences) Φυλογενετικό δένδρο κατά Woese (1990)

3 H 2 O air Πόσο «παλιά» είναι τα µικρόβια; 4,5 δισ χρόνια 3,5 δισ χρόνια π.χ. Αριστοτέλης 1675 Antony van Leeuwenhoek 1857 Louis Pasteur 1928 Alexander Fleming

4 δεν είναι όλοι οι µικροοργανισµοί νοσογόνοι Φιλικοί µικροοργανισµοί (προβιοτικά) υγιής φυσιολογική χλωρίδα ισχυρό ανοσοποιητικό σύστηµα Εχθρικοί µικροοργανισµοί τοξικά υποπροϊόντα νοσήµατα

5 δεν είναι όλοι οι µικροοργανισµοί νοσογόνοι Φιλικοί µικροοργανισµοί: τρις >400sp E. coli, Lactobacillus acidophilus, L. salivarius/casei/rhamnosus, Bifidobacterium bifidum/longum/lactis Streptococcus thermophilus Εχθρικοί µικροοργανισµοί Candida albicans

6 δεν είναι όλοι οι µικροοργανισµοί νοσογόνοι ιατήρηση υγιούς κατάστασης 85% 15%

7 δεν είναι όλοι οι µικροοργανισµοί νοσογόνοι Cl2, NaF (νερό, αναψυκτικά, καφές), αλκοολούχα ποτά, κακές διατροφικές συνήθειες, stress, Αντιβιοτικά ( x1000) Λοιµώξεις

8 Νοσογόνοι µικροοργανισµοί Βακτήρια Μύκητες Ιοί Έλµινθες Πρωτόζωα E. coli (δηλητηρίαση) Strepococcus pyrogenes (φαρυγγίτιδα) Mycobacterium tuberculosis (φυµατίωση) Histoplasma capsulatum (ιστοπλάσµωση) Penicillium notatum (παραγωγή πενικιλίνης) Adenovirus (κοινό κρυολόγηµα) Influenza A (γρίππη) Hepadnavirus (ηπατίτιδα B) Ascaris lumbricoides (εντερίτιδα) Schistosoma mansoni (σχιστοσωµίαση) Giardia intestinalis (διάρροια) Trypanosoma brucei (sleeping sickness) Plasmodium gametocyte (ελονοσία)

9 Ασθένειες Μηνιγγίτιδα Hemophilus influenzae Neisseria meningitis Streptococcus pneumoniae Mycobacterium tuberculosis Φυµατίωση Helicobacter pylori Έλκος ΓΕΣ Staphylococcus epidermidis Shigella dysenteriae Dysentery Bordetella pertussis Whooping Cough Κοκκύτης Salmonella typhimurium Γαστρεντερίτιδα Bacterial dental plaque Clostridium tetani Τέτανος Vibrio cholerae Χολέρα Chlamydia trachomatis Coloration de Gram, urinaire

10 Αντιµικροβιακά Φάρµακα Βασικές αρχές αντιµικροβιακής αγωγής

11 Στόχος αντιµικροβιακής αγωγής ΕΚΛΕΚΤΙΚΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ E. coli

12 Σωστή αντιµικροβιακή αγωγή Ταυτοποίηση παθογόνου µικροβίου (καλλιέργεια υλικού από εστία λοίµωξης) Αντιβιόγραµµα (φαρµακευτική ευαισθησία µικροβίου) ΕΑΠ MIC (min συγκέντρωση φαρµάκου αναστολή ανάπτυξης in vitro) Η ευαισθησία ενός µικροβίου στην καλλιέργεια ΕΝ συνεπάγεται ευαισθησία του µικροβίου in vivo αν τα ΕΠΙΠΕ Α του φαρµάκου στον ιστό-στόχο δεν είναι αποτελεσµατικά Επιλογή ΕΝΟΣ (ει δυνατόν) δραστικού αντιµικροβιακού φαρµάκου µε µικρό φάσµα* *σύνολο µικροβίων που είναι ευαίσθητα στο φάρµακο

13 Αντιβιοτικά Staphylococcus albus Micrococcus luteus Novobiocin Methicillin Penicillin G Fusidic acid Streptomycin Erythromycin Tetracycline Chloramphenicol σήµερα: εκλεκτική τοξικότητα

14 Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε τον τύπο δράσης - Βακτηριοστατικά Αναστολή ανάπτυξης και πολλαπλασιασµού των µικροβίων MΒC MIC Ακολούθως, οι αµυντικοί µηχανισµοί του οργανισµού αναλαµβάνουν την «εξόντωση»!

15 Αντιβιοτικά: κατάταξη Θάνατος των µικροβίων κατάταξη σύµφωνα µε τον τύπο δράσης Βακτηριοκτόνα MΒC MIC

16 Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε τον τύπο δράσης Βακτηριοστατικά/κτόνα κτόνα Ανάλογα µε τη συγκέντρωση στο αίµα

17 Αντιβιοτικά: Συνέργεια Συνδυασµός 2 βακτηριοκτόνων >> θανατηφόρος από το άθροισµα τωνδύοότανλαµβάνονται χωριστά ΦΙ Η δράση του ενός ενισχύει τη δράση του άλλου ΦΙΙ ΦΙΙ

18 Αντιβιοτικά: Ανταγωνισµός Συνδυασµός 2 βακτηριοκτόνων << θανατηφόρος από το καθένα χωριστά ΦΙ ΦΙΙ ΦΙΙ Το βακτηριοστατικό αναστέλλει τον πολλαπλασιασµό καιτο βακτηριοκτόνο δεν έχει υπόστρωµα γιαναδράσει

19 Εµπειρική αντιµικροβιακή αγωγή Συνήθη µικρόβια που ενοχοποιούνται για λοιµώξεις µιας περιοχής Συνήθης φαρµακευτική ευαισθησία αυτών των µικροβίων Καταλληλότητα φαρµάκων για συγκεκριµένο ασθενή

20 Συνδυασµός φαρµάκων Μικτές λοιµώξεις (αερόβια & αναερόβια µικρόβια) Σοβαρές λοιµώξεις αγνώστου αιτιολογίας Αύξηση αντιµικροβιακής δραστικότητας Αποφυγή ανάπτυξης ανθεκτικότητας ΑΛΛΑ τοξικότητα πιθανότητα µη αντιµετωπίσιµης αντοχής κόστος θεραπείας ($120 δις/y)

21 Χηµειοπροφύλαξη Προφύλαξη υγιών ατόµων: µηνιγγιτιδόκοκκος (ριφαµπικίνη) Ασθενείς µε ουδετεροπενία κίνδυνος δευτερογενών λοιµώξεων Ασθενείς µε βαλβιδοπάθεια, πριν από χειρουργική επέµβαση (ενδοκαρδίτιδα) Μετά από χειρουργικές επεµβάσεις

22 Φάσµα δράσης αντιβιοτικών Μόλυνση από 1 µικροοργανισµό µικρού φάσµατος αντιβιοτικό Μόλυνση από >1 µικροοργανισµούς ευρέος φάσµατος αντιβιοτικό

23 Παράγοντες αναποτελεσµατικότητας αντιβιοτικών Ανεπαρκής δόση ανεπαρκή επίπεδα στον ιστό-στόχο Ανεπαρκής διάρκεια θεραπείας Ανταγωνισµός από άλλα φάρµακα (αλληλεπιδράσεις)

24 Υπερλοιµώξεις Χορήγηση αντιβιοτικών καταστολή φυσιολογικής χλωρίδας ανάπτυξη παθογόνων µικροβίων νόσος έρµα Candida Αυτί (έξω) Aspergillus Μύτη Staphylococcus aureus Μάτι Staphylococcus epidermis Στόµα Streptococcus salivarius Στοµάχι Lactobacillus Έντερα Escherichia coli Λεπτό έντερο Clostridium Παχύ έντερο Trichomonas hominis Γεννητικά όργανα Gardnerella vaginalis Ουρήθρα Mycobacterium

25 Νοσογόνοι µικροοργανισµοί Βακτήρια E. coli

26 Αντιµικροβιακά Φάρµακα Αντιβιοτικά

27 Αντιβιοτικά Ουσίες που εκκρίνονται από ένα µικροοργανισµό έναντι άλλου, προκειµένου να τον σκοτώσουν (µικροβιοκτόνες) καθυστερήσουν την ανάπτυξή του (µικροβιοστατικές) Penicillium notatum Λύση Staphylococcus Staphylococcus sp Sir Alexander Fleming Nobel Lecture December 11, 1945

28 Αντιβιοτικά Sir Alexander Fleming (1928) (Nobel Φυσιολογίας/Ιατρικής 1945) Staphylococcus sp Howard Florey & Ernst Chain (1940s) (Nobel Φυσιολογίας/Ιατρικής 1945) σήµερα: εκλεκτική τοξικότητα Penicillium notatum

29 Αντιµικροβιακά Φάρµακα Μηχανισµοί δράσης

30 Αντιβιοτικά Streptococcus Staphylococcus Bacillus (anthrax gastroenteritis) Clostridium (botulism tetanus) Corynebacterium (diphtheria) Listeria (meningitis) Spirochetes (syphilis) Neisseria (meningococcus, gonorrhea) Mycoplasma pneumoniae (bronchitis, pneumonia) Ureaplasma urealyticum (urethritis) penicillin

31 Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης

32 Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση τοιχώµατος In rod shaped bacteria, like E. coli, peptidoglycans (red rung ladder) are added to elongate (horizontal ladder) or to divide the cell (vertical ladder). Penicillin binds to Penicillin Binding Proteins (PBPs) & inhibits proper synthesis of both ladders. Leading to feeble envelope and bacteria burst or are killed by the immune system

33 Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση τοιχώµατος β-λακτάµη πενικιλλίνες β-λακτάµες κεφαλοσπορίνες µονοβακτάµες καρβαπενέµες

34 Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πυρηνικών οξέων Βακτηριοκτόνος δράση 9 Γυράση Κινολόνες Φθοριοκινολόνες Κιπροφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Gram -

35 Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πυρηνικών οξέων Τοποϊσοµεράση ΙV 9 Κινολόνες Φθοριοκινολόνες Βακτηριοκτόνος δράση Gram + Κιπροφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη

36 Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πυρηνικών οξέων Μετρονιδαζόλη αναγωγή Βακτηριοστατική δράση Αναερόβια βακτήρια

37 Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πρωτεϊνών interfere with peptide chain elongation and the interaction of the 30S and 50S subunits. Another effect of these antibiotics is that they gather 70S ribosomes from free ribosomes, which bind to mrna, clogging up the normal functions of the unaffected 30S and 50S ribosomes

38 Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πρωτεϊνών 50S 30S 9 Έναρξη µετάφρασης Αµινογλυκοσίδες Βακτηριοκτόνος δράση Επιµήκυνση πεπτιδικής αλύσου Στρεπτοµυκίνη Νεοµυκίνη Γενταµυκίνη Τοµπραµυκίνη Αµικασίνη

39 Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πρωτεϊνών 50S 30S 9 Έναρξη µετάφρασης Αµινογλυκοσίδες Τετρακυκλίνες Βακτηριοστατική δράση Επιµήκυνση πεπτιδικής αλύσου Τετρακυκλίνη Οξυτετρακυκλίνη Μινοκυκλίνη οξυκυκλίνη

40 Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πρωτεϊνών Μακρολίδια Ερυθροµυκίνη Gram + Κλαριθροµυκίνη Gram + Αζιθροµυκίνη Βακτηριοκτόνος Βακτηριοστατική δράση 50S 30S Έναρξη µετάφρασης Αµινογλυκοσίδες Τετρακυκλίνες 9 Επιµήκυνση πεπτιδικής αλύσου Gram - αναπνευτρικού Λοιµώξεις αναπνευτρικού

41 Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πρωτεϊνών Μακρολίδια Λινκοζαµίνες Κλινταµυκίνη Στρεπρογραµίνες Οξαζολιδινόνες Βακτηριοκτόνος Βακτηριοστατική δράση 50S 30S Έναρξη µετάφρασης Αµινογλυκοσίδες Τετρακυκλίνες Επιµήκυνση πεπτιδικής αλύσου Gram + αναερόβια Gram + κόκκοι

42 Αντιβιοτικά: κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Σύνθεση πρωτεϊνών Μακρολίδια Λινκοζαµίνες Στρεπρογραµίνες Οξαζολιδινόνες Χλωραµφενικόλη Ευρέος φάσµατος Βακτηριοστατική δράση 50S 30S Έναρξη µετάφρασης Αµινογλυκοσίδες Τετρακυκλίνες Επιµήκυνση πεπτιδικής αλύσου

43 Αντιβιοτικά: κατάταξη κατάταξη σύµφωνα µε το µηχανισµό δράσης Μεταβολισµός φυλικού οξέος

44 Αντιµικροβιακά Φάρµακα Αντίσταση Η «νίκη» των µικροβίων

45 Αντιβιοτικά Αντίσταση: Η «νίκη» των µικροβίων Bacillus sp Novobiocin Ανθεκτικά κύτταρα

46 Αντιβιοτικά Αντίσταση Methicillinresistant Staphylococcus aureus (MRSA) Αντιβιοτικά σε σαπούνια, lotion, sprays επικράτηση ισχυρών µικροβίων

47 Αντιβιοτικά Αντίσταση Φυσική αντίσταση Πριν την επαφή µε το αντιβιοτικό Επίκτητη αντίσταση Αναπτύσσεται κατά την επαφή µε το αντιβιοτικό ιασταυρούµενη αντίσταση Αντίσταση σε ένα αντιβιοτικό προσδίδει αντίσταση και σε άλλο Αδρανοποίηση φαρµάκου από ένζυµα τουµικροβίου Ανάπτυξη εναλλακτικών µεταβολικών οδών Μεταβολές στο βακτήριο που δεν επιτρέπουν τη δράση των αντιβιοτικών

48 Αντιβιοτικά Αντίσταση Φυσική επιλογή

49 Αντιβιοτικά Αντίσταση Μετάλλαξη Αυτόµατη (πρωτογενής αντίσταση) Συχνότητα < bp (1bp/ βακτήρια) E. coli - πρωτογενής αντίσταση στη στρεπτοµυκίνη: 10-9 Υπάρχοντα γονίδια

50 Αντιβιοτικά Αντίσταση Μεταφορά γενετικού υλικού Resistance genes Επίκτητα γονίδια (κάθετη ή οριζόντια µεταφορά R γονιδίων) Γυµνό DNA/σύζευξη/ιοί) Πλασµίδια Transposons

51 Αντιβιοτικά Αντίσταση Μεταφορά γενετικού υλικού Απενεργοποίηση Ενζυµική απενεργοποίηση αντιβιοτικών β-λακταµάση β-λακτάµες (πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες) Αµινογλυκοσίδες (στρεπτοµυκίνη, γενταµυκίνη) Ερυθροµυκίνη

52 Αντιβιοτικά Αντίσταση Μεταφορά γενετικού υλικού Απενεργοποίηση Ενζυµική απενεργοποίηση αντιβιοτικών β-λακταµάση β-λακτάµες (πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες) Αµινογλυκοσίδες (στρεπτοµυκίνη, γενταµυκίνη) Ερυθροµυκίνη Μεταβολές στο στόχο Συγγένεια προς ριβοσώµατα Χηµική δοµή Μεθυλάση Μακρολίδια (ερυθροµυκίνη, κλινταµυκίνη) 9

53 Αντιβιοτικά Αντίσταση Ø Είσοδος πρόσληψη αντιβιοτικού Τετρακυκλίνες Ø

54 Αντιβιοτικά Αντίσταση Ø Είσοδος πρόσληψη αντιβιοτικού Αµινογλυσίδες Ø

55 Αντιβιοτικά Αντίσταση Εκροή Ø

56 Αντιβιοτικά: Κοινές ΑΕ Μεταβολές στη χλωρίδα του ΓΕΣ (διάρροιες) Αντιδράσεις υπερευαισθησίας penicillin allergy

57 Αντιβιοτικά: στην εγκυµοσύνη και γαλουχία Χορηγούνται µε προσοχή Τετρακυκλίνες: επηρεάζουν το Ca (ανάπτυξη οστών, δοντιών) Περνούν στο γάλα