ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ και λίγα στοιχεία φαρμακοκινητικής. Άγγελος Πεφάνης Παθολόγος Λοιμωξιολόγος ΝΝΘΑ «Η Σωτηρία»

Transcript

1 ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ και λίγα στοιχεία φαρμακοκινητικής Άγγελος Πεφάνης Παθολόγος Λοιμωξιολόγος ΝΝΘΑ «Η Σωτηρία»

2 Σκοπός της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας Η εκρίζωση της λοίμωξης όσο το δυνατόν γρηγορότερα Βασική προϋπόθεση Η δημιουργία επαρκούς συγκέντρωσης του αντιμικροβιακού στην εστία της λοίμωξης

3 Η φαρμακοκινητική περιγράφει με μαθηματικούς τύπους τις διαδικασίες της της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απoμάκρυνσης του φαρμάκου από τον οργανισμό Τι κάνει ο οργανισμός στο φάρμακο

4 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες καθορίζουν την κατάλληλη δόση και την καλύτερη οδό χορήγησης του φαρμάκου

5 Βιοδιαθεσιμότητα : το μέτρο της απορρόφησης Το ποσοστό της χορηγούμενης δόσης που φθάνει στη συστηματική κυκλοφορία μετά από εξωαγγειακή (από του στόματος ή ενδομυϊκή) χορήγηση Βιοδιαθεσιμότητα (%) διαφόρων αντιμικροβιακών Αμπικιλλίνη 40 Οφλοξασίνη 90 Αμοξυκιλλίνη 60 Νορφλοξασίνη 40 Σεφακλόρη 60 Μετρονιδαζόλη 75 Κεφιξίμη 45 Ροξιθρομυκίνη 40 Κεφουροξίμη 50 Αζιθρομυκίνη 40 Σιπροφλοξασίνη 70 Κλαριθρομυκίνη 55

6 Περιοχή κάτω από την καμπύλη (area under the curve, AUC) Δείχνει το συνολικό ποσό του φαρμάκου και τη διάρκεια της παρουσίας του στον υπό μελέτη ιστό

7 ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ Η φαρμακοδυναμική περιγράφει την αντιμικροβιακή δράση στην εστία της λοίμωξης δηλαδή τι κάνει το φάρμακο μέσα στον οργανισμό

8

9

10 In vitro ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ Ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα (MIC) Η μικρότερη πυκνότητα του αντιμικροβιακού που αναστέλλει την ανάπτυξη του μικροβίου στα θρεπτικά υλικά Ελάχιστη μικροβιοκτόνος πυκνότητα (MΒC) η μικρότερη πυκνότητα του αντιμικροβιακού που θανατώνει το μικρόβιο (μείωση κατά 99.9% ή 3log 10 της αρχικής πυκνότητας των μικροβίων)

11 MIC

12 MIC - MBC

13 Η συγκέντρωση του αντιμικροβιακόυ πρέπει να υπερβαίνει την MIC του μικροοργανισμού. Εάν ο ασθενής είναι ανοσοκατασταλμένος,, η έχει απειλούσα την ζωή λοίμωξη, το αντιμικροβιακό πρέπει να επιτυγχάνει βακτηριοκτόνες συγκεντρώσεις.

14 Είναι δυνατόν οι τιμές των MICs και MΒCs να προδικάσουν το κλινικό αποτέλεσμα της θεραπείας ; ΕΩΣ ΕΝΑ ΒΑΘΜΟ.ΠΙΘΑΝΟΝ Πρέπει όμως να ληφθεί υπόψην ότι: Τα μικρόβια αναπτύσσονται αεροβίως σε υλικά που δεν περιέχουν πρωτεΐνες και έχουν ph 7,2. Προσδιορίζονται μετά από ολονύκτια επώαση και επομένως δείχνουν τι συμβαίνει σε μία συγκεκριμένη χρονική στιγμή. Η συγκέντρωση του αντιβιοτικού είναι σταθερή. Η πυκνότητα του μικροβίου είναι καθορισμένη (10 5 CFU/ml). Tα μικρόβια βρίσκονται σε εκθετική φάση ανάπτυξης.

15 BΑΚΤΗΡΙΟΚΤΟΝΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ β-λακτάμες αμινογλυκοσίδες κινολόνες γλυκοπεπτίδια μετρονιδαζόλη ριφαμπικίνη Έναντι ορισμένων μόνο μικροοργανισμών: χλωραμφενικόλη λινεζολίδη κοτριμοξαζόλη

16 Postantibiotic effect (PAE) Post-antibiotic sub-mic effect (PA-SMΕ) Post-antibiotic leucocyte effect (PALE)

17 Postantibiotic effect (PAE) Μερικά αντιμικροβιακά έχουν παρατεταμένη αντιμικροβιακή δράση ακόμη και μετά την μείωση τηςσυγκέντρωσήςτουςσευποανασταλτικάεπίπεδα. Η παρατεταμένη αυτή καταστολή της ανάπτυξης των μικροοργανισμών η οποία δεν οφείλεται στους αμυντικούς μηχανισμούς του ξενιστή, χαρακτηρίζεται ως μετα-αντιβιοτική δράση του αντιμικροβιακού (PAE) Η PAE είναι φαινόμενο που έχει παρατηρηθεί in vitro.

18 Postantibiotic effect (σε ώρες) ορισμένων ομάδων αντιβιοτικών έναντι S. aureus, E. coli, P. aeruginosa Αντιμικροβιακή ουσία S. aureus E. coli P. aeruginosa Αμινογλυκοσίδες <0,5 1,2-1,8 1,8 2-2,22,2 β-λακτάμες 0,9-1,9 <0,1 0 Ιμιπενέμη 2,6 0 1,5 Κινολόνες 2 2,1 2,4 Ερυθρομυκίνη 3,1 - - Τετρακυκλίνη 2,4 3,2 - Κλινδαμυκίνη 2,9 - - Ριφαμπικίνη 2,8 - - Λινεζολίδη <1 - - Βανκομυκίνη 2,2 - -

19 Post-antibiotic sub-mic effect (PA-SMΕ) Μερικά αντιμικροβιακά, σε συγκεντρώσεις υπό την MIC, επιβραδύνουν την μικροβιακή αναπαραγωγή και προκαλούν μορφολογικές αλλοιώσεις στους μικροοργανισμούς, παρατείνοντας περαιτέρω την PAE. Odenholt I. Int J Antimicrob Agents 2001;17;1-8

20 Χρονοεξαρτώμενη (time-dependent) αντιμικροβιακή δράση vs Δοσοεξαρτώμενη (concentration-dependent) αντιμικροβιακή δράση

21 ΧΡΟΝΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΔΡΑΣΗ Η αποτελεσματικότητα εξαρτάται από το χρονικό διάστημα που η στάθμη του φαρμάκου στο πλάσμα ξεπερνά την MIC του μικροβίου

22 ΧΡΟΝΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΔΡΑΣΗ Επομένως πρέπει να ακολουθούνται δοσολογικά σχήματα στα οποία: Μικρές δόσεις χορηγούνται σε συχνά χρονικά διαστήματα ή Να επιλέγονται φάρμακα με μακρύ Τ 1/2

23 ΧΡΟΝΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΔΡΑΣΗ Aποτελεσματικά δοσολογικά σχήματα είναι αυτά που επιτυγχάνουν στάθμες στο αίμα υψηλότερες της MIC για τουλάχιστον 40-50% του μεσοδιαστήματος χορήγησης του φαρμάκου Τ > MIC καθορίζει το αποτελεσματικότερο φάρμακο μέσα στην ομάδα.

24 T > MIC

25 ΧΡΟΝΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΔΡΑΣΗ β-λακτάμες Μακρολίδες Κλινδαμυκίνη Οξαζολιδινόνες Γλυκυκυκλίνες

26 ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

27 β-λακταμεσ S. pneumoniae (Pen-sens) S. pneumoniae (Pen-interm) H. influenzae ( bla + ) M. catarrhalis K. pneumoniae Auckenthaler R. J Antimicrob Chemother 2002;50:13-17

28 β-λακταμεσ S. pneumoniae (Pen-sensitive) ,6 11, ,7 3,7 400x1 400x1 Cefixime Cefixime ,8 8,8 0,25 0,25 1,2 1, x2 500x2 Cefuroxime Cefuroxime ,9 3,9 1 0,75 0,75 15,2 15,2 500x3 500x3 Cefaclor Cefaclor ,1 9,1 0,125 0,125 1,3 1,3 7,2 7,2 625x3 625x3 Amoxiclav Amoxiclav Κάλυψη Κάλυψη % T>MIC T>MIC MIC MIC T 1/2 1/2 C max max Δόση Δόση Aντιβιοτικό ντιβιοτικό

29 β-λακταμεσ S. pneumoniae (Pen-intermediate) ,7 3,7 400x1 400x1 Cefixime Cefixime ,2 5,2 2 1,2 1, x2 500x2 Cefuroxime Cefuroxime ,9 0,9 16 0,75 0,75 15,2 15,2 500x3 500x3 Cefaclor Cefaclor ,2 5,2 1 1,3 1,3 7,2 7,2 625x3 625x3 Amoxiclav Amoxiclav Κάλυψη Κάλυψη % T>MIC T>MIC MIC MIC T 1/2 1/2 C max max Δόση Δόση Aντιβιοτικό ντιβιοτικό

30 β-λακταμεσ H. influenzae ( bla + ) Aντιβιοτικό Δόση C max T 1/2 MIC 90 T>MIC 90 Κάλυψη % Amoxiclav 625x3 7,2 1,3 1 5,2 65 Cefaclor 500x3 15,2 0, ,2 2,4 Cefuroxime 500x2 7 1,2 2 5,2 43 Cefixime 400x1 3,7 4 0,25 19,6 81

31 β-λακταμεσ M. catarrhalis ,6 15,6 0,5 0,5 4 3,7 3,7 400x1 400x1 Cefixime Cefixime ,2 5,2 2 1,2 1, x2 500x2 Cefuroxime Cefuroxime ,9 3,9 1 0,75 0,75 15,2 15,2 500x3 500x3 Cefaclor Cefaclor ,8 7,8 0,25 0,25 1,3 1,3 7,2 7,2 625x3 625x3 Amoxiclav Amoxiclav Κάλυψη Κάλυψη % T>MIC T>MIC MIC MIC T 1/2 1/2 C max max Δόση Δόση Aντιβιοτικό ντιβιοτικό

32 β-λακταμεσ K. pneumoniae ,6 19,6 0,25 0,25 4 3,7 3,7 400x1 400x1 Cefixime Cefixime ,8 2,8 8 1,2 1, x2 500x2 Cefuroxime Cefuroxime ,7 1,7 8 0,75 0,75 15,2 15,2 500x3 500x3 Cefaclor Cefaclor ,3 1,3 8 1,3 1,3 7,2 7,2 625x3 625x3 Amoxiclav Amoxiclav Κάλυψη Κάλυψη % T>MIC T>MIC MIC MIC T 1/2 1/2 C max max Δόση Δόση Aντιβιοτικό ντιβιοτικό

33 ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ (concentration-dependent) ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΔΡΑΣΗ Όσο υψηλότερη είναι η C max τόσο μεγαλύτερη & ταχύτερη βακτηριοκτόνος δράση και τόσο μεγαλύτερης διάρκειας το PAE

34 ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΔΡΑΣΗ Για το καλύτερο κλινικό και μικροβιολογικό αποτέλεσμα πρέπει AUC 24 / MIC για S. aureus, S. pneumoniae AUC 24 / MIC για Gram-αρνητικά (GNB) ή C max / MIC 10-12

35 Παράδειγμα: Δοσολογικό σχήμα που επιτυγχάνει μεγίστη στάθμη γενταμικίνης 6 μg/ml δεν θα είναι αποτελεσματικό για λοίμωξη από P. aeruginosa με MIC: 1-4 μg/ml. Δοσολογικό σχήμα που επιτυγχάνει στάθμη σιπροφλοξασίνης 4 μg/ml δεν θα είναι αποτελεσματικό για λοίμωξη από P. aeruginosa με MIC: 1 μg/ml.

36 ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΔΡΑΣΗ Αμινογλυκοσίδες Κινολόνες Κετολίδες Μετρονιδαζόλη

37 ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΔΡΑΣΗ Αποτελεσματικότερα τα δοσολογικά σχήματα που χορηγούν εφάπαξ όλη την ημερήσια δόση (αμινογλυκοσίδες)

38

39 ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ -PD Όσο υψηλότερη είναι η συγκέντρωση της AG, τόσο ταχύτερος είναι ο ρυθμός θανάτωσης των μικροοοργανισμών. Ο ρυθμός θανάτωσης αυξάνει αυξανομένης της συγκέντρωσης, μέχρι το επίπεδο x MIC. Πάνω από αυτό το επίπεδο δεν αυξάνεται η δραστικότητα

40 ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ -PD H χορήγηση μια φορά την ημέρα αυξάνει την πιθανότητα να επιτευχθούν συγκεντρώσεις έως και x MIC. παρατείνει το PAE Μειώνει την πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής.

41 ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ S. pneumoniae (AUC 24 / MIC 25-30) Κινολόνη Δόση C max AUC MIC 90 C max /MIC AUC 24 / MIC Cipro 750 3, ,8 16 Levo 500 5, ,7 48 Moxi 400 4,5 48 0, Gati 400 4,2 34 0,5 8,4 68

42 ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ P. aeruginosa (AUC 24 / MIC ) Κινολόνη Δόση C max AUC MIC 90 C max /MIC AUC 24 /MIC Cipro 750 3, ,9 8 Levo 500 5, ,36 3 Moxi 400 4, ,56 6 Gati 400 4, ,52 4,25

43 ΜΑΣ ΕΝΔΙΑΦΕΡΕΙ ΜΟΝΟ Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ; ή ΚΑΙ Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ ;

44 Η πιθανότητα ανάπτυξης ή επιλογής ανθεκτικών στελεχών εξαρτάται από την: Πυκνότητα μικροβίων στην εστία της λοίμωξης. Συχνότητα αυτομάτων μεταλλάξεων. Ικανότητα των μηχανισμών άμυνας να καταστείλουν τους ανθεκτικούς υποπληθυσμούς. Συγκέντρωση της αντιμικροβιακής ουσίας στην εστία της λοίμωξης.

45 Mutation prevention concentration (MPC) Η ελαχίστη συγκέντρωση του αντιβιοτικού που εμποδίζει την ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών μέσα στον πληθυσμό των μικροβίων

46 MUTANT SELECTION WINDOW

47 MPC και δραστικότητα των κινολονών ΚΙΝΟΛΟΝΗ MIC 90 MPC 90 C max Gatifloxacin 0,5 4 3,4 (400mg) Levofloxacin ,2 (500mg) Moxifloxacin 0,25 2 4,5 (400mg)

48 ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΘΑΝΑΤΩΣΗΣ KILLING CURVES

49 KILLING CURVE (1xMIC), 10 5 cfu/ml Aμικασίνη(AMK) + Κεφεπίμη(FEP) K. pneumoniae (ESBL) control AMK FEP AMK+FEP

50 KILLING CURVE (1xMIC), 10 7 cfu/ml (AMK + FEP) K. pneumoniae (ESBL) Control AMK FEP AMK+FEP

51 ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΕΧΟΥΝ ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΟΛΕΣ ΑΥΤΕΣ ΟΙ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗΣ ;

52 ΣΧΕΣΗ AUC 24 / MIC KAI ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΗΣ P. aeruginosa Ή ΑΛΛΩΝ GNB AUC 24 / MIC Ασθενείς που ανέπτυξαν αντοχή / σύνολο των ασθενών (%) Θεραπεία με Ciprofloxacin P. aeruginosa Άλλοι GNB < 100 > 100 p 10/10 (100) 2/8 (25) 0,002 2/4 (50) 2/28 (7) 0,07 Thomas JK, et al. AAC 1998;42:521-7

53 ΣΧΕΣΗ AUC 24 / MIC ή Peak / MIC KAI ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ME LRTIs ΥΠΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ CIPRO PK / PD Παράμετρος Ασθενείς που ανέπτυξαν αντοχή / σύνολο ασθενών Peak / MIC > 8 ή AUC 24 / MIC > / 31 (10%) Peak / MIC < 8 ή AUC 24 / MIC < / 80 (80%)

54 PD OF LEVOFLOXACIN AGAINST S. pneumoniae IN Pts WITH CA-RTIs Εύρος AUC/MIC Αριθμός ασθενών Κλινική ίαση ασθενείς % Μικροβιολ.. ίαση ασθενείς % / / > / / p 0,051 0,002 Ambrose PG, AAC 2001;45:2793-7

55 PK & PD OF AZTREONAM AND TOBRAMYCIN IN HOSPITALIZED Pts Clin Ther 2001;23: Aztreonam AUC / MIC > 184 Κλινική επιτυχία 85% vs 53% (p<0,01) Tobramycin AUC / MIC > 110 Κλινική επιτυχία 80% vs 47% (p<0,01)

56 Βανκομυκίνη και ανάπτυξη MRSA Χορήγηση βανκομυκίνης σε δόσεις που επιτυγχάνουν υποθεραπευτικά επίπεδα στον ορό οδηγεί σε επιλογή MRSA Sleradzki K, et al.. NEJM 1999;340:

57 ΥΠΑΡΧΕΙ ΚΟΙΝΗ PK/PD ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΣ ΓΙΑ ΟΛΑ ΤΑ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ; AUC 24 / MIC (AUIC) Με τιμές > 100 για β-λακτάμεςβ λακτάμες, κινολόνες, αμινογλυκοσίδες,, ή και συνδυασμούς μπορεί να μειωθεί σημαντικά η πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής Li RC. Intern J Antimicrob Agents 2000;13:

58 ΜΠΟΡΟΥΜΕ ΝΑ ΟΡΙΣΟΥΜΕ Breakpoints ΒΑΣΕΙ ΤΩΝ PK/PD ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ; (Amoxicillin 1g, bid) C max max / MIC (10) AUC 24 / MIC (125 h) T > MIC (60%) MIC breakpoint 1,1 0,6 0,6 Breakpoints: Τι ισχύει σήμερα BSAC (UK) 8 - NCCLS (USA) 8 DIN (Germany) 2 - SFM (France) 4 SIR (Sweden) 1

59 Otolaryngology Head and Neck Surgery. 2004;130:1-45

60 MONTE CARLO SIMULATION. ή τα μαθηματικά στην Ιατρική

61 MONTE CARLO SIMULATION Distribution of gatifloxacin MICs against S pneumoniae from the Sentry Respiratory Surveillance Program study.

62 MONTE CARLO SIMULATION Gatifloxacin Distribution of gatifloxacin free-drug area under the concentrationtime curve (AUC)0-24 (g h/ml) ratio in the patient population.

63 MONTE CARLO SIMULATION Gatifloxacin Results of a 5000-patientMonte Carlo simulation for gatifloxacin based on MIC and AUC distributions presented in the two previous figures.

64 MONTE CARLO SIMULATION Distribution of levofloxacin MICs against S pneumoniae from the Sentry Respiratory Surveillance Program study.

65 MONTE CARLO SIMULATION Levofloxacin Distribution of levofloxacin free-drug area under the concentration-time curve (AUC)0-24 (g h/ml) ratio in the patient population.

66 MONTE CARLO SIMULATION Levofloxacin Results of a 5000-patientMonte Carlo simulation for levofloxacin based on MIC and AUC distributions presented in the two previous figures.

67 ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΑ ΤΑΚΤΑ ΔΙΑΣΤΗΜΑΤΑ vs ΣΥΝΕΧΗΣ IV ΕΓΧΥΣΗ

68 ΣΥΝΕΧΗΣ IV ΕΓΧΥΣΗ (CI) ΚΕΦΤΑΖΙΝΤΙΜΗΣ Δοσολογικό σχήμα 1g x 2 MIC = 4 52 % Time > MIC MIC = g x 3 2g CI/24h 3g CI/24h Nikolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:61-4

69 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η δόση του αντιμικροβιακού καθορίζει την συγκέντρωσή του, αλλά το αποτέλεσμά της επηρεάζεται από την απορρόφηση, την κάθαρση, την διείσδυση στους ιστούς και την ευαισθησία του μικροοργανισμού. Δεδομένα από κλινικές μελέτες δείχνουν ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι (C( max, AUC, κ.α.) προκαθορίζουν καλύτερα την έκβαση. Εν τούτοις, τα τελευταία χρόνια είναι εμφανές ότι οι φαρμακοδυναμικές παράμετροι είναι καλύτεροι δείκτες της έκβασης.

70 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Otolaryngology Head and Neck Surgery. 2004;130:1-45

71 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ Αθήνα 10/1/200 /1/2007