Αµινογλυκοσίδες. Ι. Παπαπαρασκευάς, Λέκτορας Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ

Transcript

1 Αµινογλυκοσίδες Ι. Παπαπαρασκευάς, Λέκτορας Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ 1

2 2 Αµινογλυκοσίδες Ιστορικά στοιχεία Πρώτη αµινογλυκοσίδη στην θεραπευτική Στρεπτοµυκίνη (1944) (Streptomyces griseus) Στην συνέχεια Νεοµυκίνη (1949), καναµυκίνη (1957) εκαετία 1960 λοιπές αµινογλυκοσίδες που χρησιµοποιούνται σήµερα Schatz A. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944;57:244 8.

3 Αµινογλυκοσίδες Χηµική δοµή Μια αµινοκυκλιτόλη ενωµένη µε αµινοσάκχαρα (amino-glycosides) Κεντρική δοµή η στρεπταµίνη ή η 2-δεοξυ-στρεπταµίνη Μοναδική εξαίρεση η στρεπτοµυκίνη που έχει ως κεντρική δοµή την στρεπτιδίνη 3

4 4 Αµινογλυκοσίδες Ονοµατολογία Προέλευση από Streptomyces -µυκίνη (-mycin) (στρεπτοµυκίνη, νεοµυκίνη, καναµυκίνη, τοµπραµυκίνη) Προέλευση από Micromonospora -µικίνη (-micin) (γενταµικίνη, σισοµικίνη) Ηµισυνθετικά παράγωγα (αµινογλυκοσίδες γ γενεάς) Αµικασίνη (από καναµυκίνη) Νετιλµικίνη (από σισοµικίνη)

5 Κατηγοριοποίηση σε σχέση µε την χηµική δοµή 5

6 Χηµικά στοιχεία Είναι θετικά φορτισµένα (κατιόντα) Είναι εξαιρετικά διαλυτά στο H 2 O Αύξηση της αντιµικροβιακής δράσης σε αλκαλικό περιβάλλον σε σχέση µε όξινο Μικρή απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα και µικρή δίοδος της αιµατεγκεφαλικού φραγµού 6

7 Μηχανισµός δράσης Είσοδος στο βακτηριακό κύτταρο Αµινογλυκοσίδες θετικά φορτισµένα µόρια Μη ειδική σύνδεση µετηναρνητικάφορτισµένη εξωτερική στοιβάδα του βακτηριακού τοιχώµατος στην θέση µαγνησίου (Mg ++ ) Χαλάρωση των δεσµών και της συνοχής της εξωτερικής στοιβάδας Ενεργοεξαρτώµενη είσοδος στο βακτηριακό κύτταρο (διαφορά δυναµικού µεταξύ των δύο πλευρών της κυτταρικής µεµβράνης λειτουργία οξειδοαναγωγικού µηχανισµού) 7

8 Μηχανισµός δράσης - Στόχος Ένωση του αντιβιοτικού µε την30s υποµονάδα του ριβοσώµατος ιακοπή της ανάγνωσης του γενετικού κώδικα Λανθασµένη ανάγνωση του γενετικού κώδικα και παραγωγή µη λειτουργικών πρωτεϊνών 8

9 Μηχανισµός δράσης - Ερώτηµα Τα αντιβιοτικά που έχουν σαν στόχο την πρωτεϊνοσύνθεση είναι βακτηριοστατικά Γιατίοιαµινογλυκοσίδες είναι βακτηριοκτόνες? Ο θάνατος του βακτηριακού κυττάρου πιθανά οφείλεται στην απώλεια ελέγχου της διαπερατότητας της κυτταρικής µεµβράνης 9

10 Αντιµικροβιακό φάσµα ράση κυρίως έναντι Gram(-) αερόβιων, ιδιαίτερα σε συστηµατικές λοιµώξεις και λιγότερο έναντι Gram(+) βακτηρίων 10

11 Παράµετροι φαρµακοκινητικής (PK) Μέγιστη συγκέντρωση στον ορό µετά την χορήγηση της µέγιστης δόσης (C max ) Εµβαδόν κάτω από την καµπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) Χρόνος ηµιζωής του αντιβιοτικού (T/2) Παράµετροι φαρµακοδυναµικής (PD) Λόγος C max /ΕΑΠ Λόγος AUC/ΕΑΠ Χρόνος κατά τον οποίο η συγκέντρωση του αντιβιοτικού βρίσκεται πάνω από την ΕΑΠ (T>ΕΑΠ) 11

12 Φαρµακοδυναµικές παράµετροι που προδικάζουν το αποτέλεσµα Αντιβιοτικά Κρίσιµη παράµετρος Θανάτωση µικροοργανισµού Θεραπευτικός στόχος Αµινογλυκοσίδες C max /ΕΑΠ οσοεξαρτώµενη Μέγιστη δόση έκθεσης Φθοριοκινολόνες Κετολίδες Αζιθροµυκίνη AUC/ΕΑΠ οσοεξαρτώµενη Μέγιστη δόση έκθεσης Πενικιλλίνες Κεφαλοσπορίνες Καρβαπενέµες Τ > ΕΑΠ Χρονοεξαρτώµενη Μέγιστος χρόνος έκθεσης Μακρολίδες 12

13 Αµινογλυκοσίδες Κύρια παράµετρος: λόγος C max / ΕΑΠ Αν C max /ΕΑΠ 10 αυξηµένηαπάντησηέωςκαι90% Αν C max /ΕΑΠ <4 επιλογή ανθεκτικών στελεχών 13

14 Αµινογλυκοσίδες Αύξηση του λόγου C max / ΕΑΠ Αύξηση της δόσης Χρήση του αντιβιοτικού σε µικροοργανισµούς µε χαµηλότερη ΕΑΠ 14

15 Φαρµακοκινητικά δεδοµένα οσο-εξαρτώµενη δράση όσο αυξάνει η συγκέντρωση πάνω από την ΕΑΠ, τόσο αυξάνει η βακτηριοκτόνος δράση εν παίζει ρόλο ο χρόνος δράσης του αντιβιοτικού (µη χρονοεξαρτώµενη δράση) 15

16 Φαρµακοκινητικά δεδοµένα Μετά-αντιβιοτικό φαινόµενο (post-antibiotic effect) ιάρκεια 0,5 7,5 h(ανάλογα την αµινογλυκοσίδη) Εµµένουσα καταστολή της βακτηριακής ανάπτυξης µετά την έκθεση στο αντιβιοτικό και αφού αυτό έχει αποµακρυνθεί από το αίµα Επίδραση τόσο έναντι Gram-αρνητικών (ιδιαίτερα) αλλά και έναντι Gram-θετικών 16

17 Φαρµακοκινητικά δεδοµένα Οσυνδυασµός των δύο αυτών δεδοµένων (δοσο-εξαρτώµενη δράση και µετά-αντιβιοτικό φαινόµενο) µας εξηγεί γιατί: Υψηλή δόση µια φορά ηµερησίως φαίνεται να έχει καλύτερα αποτελέσµατα από χαµηλότερες δόσεις δύο ή τρεις φορές ηµερησίως 17

18 Το φαινόµενο της συνέργειας Συνέργεια µε συγκεκριµένα αντιβιοτικά β-λακταµικά Επίδραση στο κυτταρικό τοίχωµα από το β-λακταµικό αυξηµένη ενδοκυττάρια είσοδο της αµινογλυκοσίδης και αυξηµένη επίδραση στην πρωτεϊνοσύνθεση Χαρακτηριστικό παράδειγµα οιεντερόκοκκοι 18

19 Οδός χορήγησης Κύρια οδός χορήγησης παρεντερικά (i.v.) Τοπική οδός χορήγησης σε επιλεγµένες περιπτώσεις: αεροζόλ τοµπραµυκίνης στην κυστική ίνωση οφθαλµικές σταγόνες τοµπραµυκίνης Η από του στόµατος οδός δεν χρησιµοποιείται (δεν απορροφούνται από το γαστρεντερικό) 19

20 20 Κλινική χρήση Gram(-) κυρίως αλλά και Gram(+) παθογόνα

21 21 Μηχανισµοί αντοχής Μειωµένη πρόσληψη Τροποποίηση στόχου Ενεργής απέκκριση Ενζυµατική αδρανοποίηση

22 Αντοχή Μειωµένη πρόσληψη Ενδογενής ελαττωµένη (ή µηδενική) διαφορά οξειδοαναγωγικού δυναµικού Κύριος µηχανισµός ενδογενούς υψηλού επιπέδου αντοχής των αναεροβίων Κύριος µηχανισµός ενδογενούς χαµηλού επιπέδου αντοχής των εντεροκόκκων 22

23 Αντοχή Μειωµένη πρόσληψη Χρωµοσωµατικές σηµειακές µεταλλαγές που οδηγούν σε επίκτητο ελαττωµένο οξειδοαναγωγικό δυναµικό Σπάνιος µηχανισµός επίκτητης χαµηλού επιπέδου αντοχής στον S. aureus 23

24 Αντοχή Τροποποίηση στόχου Μεταλλαγές στο σηµείο σύνδεσης στο ριβόσωµα µη αναγνώρισή του από το αντιβιοτικό και αδυναµία σύνδεσης Κυρίως αντοχή στην στρεπτοµυκίνη Μεθυλίωση του σηµείου σύνδεσης στο ριβόσωµα προστασία έναντι του αντιβιοτικού και αδυναµία σύνδεσης Κυρίως αντοχή στην σπεκτινοµυκίνη 24

25 25 Αντοχή Ενεργής απέκκριση Αντλίες ενεργούς εξώθησης Κυρίως σε πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά (E. coli, Acinetobacter spp., P. aeruginosa) Vakulenko and Mobashery, Clin Microbiol Rev, 2003

26 26 Αντοχή Ενζυµατική αδρανοποίηση Έκκριση µετατρεπτικών ενζύµων (εντεροβακτηριακά) Αδενυλο-τρανσφεράσες (ANT) Ακετυλο-τρανσφεράσες (AAC) Φωσφο-τρανσφεράσες (APH) Ο πιο διαδεδοµένος µηχανισµός αντοχής Το αντιβιοτικό τροποποιείται στην περιοχή ανάµεσα στο εξωτερικό κυτταρικό τοίχωµα και στην κυτταροπλασµατική µεµβράνη. εν µπορεί να συνδεθεί µε τον στόχο και απεκκρίνεται αυτούσιο Τα γονίδια των ενζύµων ανευρίσκονται συνήθως σε µεταβιβάσιµα πλασµίδια ή/και integrons

27 Φωσφορυλίωση υδροξυλοµάδας Αδενυλίωση υδροξυλοµάδας Ακετυλίωση αµυνοµάδας 27

28 28

29 29 Φωσφο-τρανσφεράσες (APH) Φωσφορυλίωση υδροξυλοµάδων Gram(+) και Gram(-) παθογόνα APH(3 )-I έως VII APH(3 )-I APH(2 )-I APH(6)-I APH(9)

30 Vakulenko and Mobashery, Clin Microbiol Rev,

31 31 Ακετυλ-τρανσφεράσες (AAC) Ακετυλίωση αµινοµάδων Gram(+) και Gram(-) παθογόνα AAC(1)-Ι AAC(3)-Ι έως-χ AAC(2 )-Ι AAC(6 )-I έως -ΙΙ

32 Vakulenko and Mobashery, Clin Microbiol Rev,

33 33 Αδενυλ-τρανσφεράσες (ΑΝΤ) Αδενυλίωση υδροξυλοµάδας Gram(+) και Gram(-) παθογόνα ΑΝΤ(2 )-Ι ΑΝΤ(3 )-Ι ΑΝΤ(4 )-Ι καιιι ΑΝΤ(6)-I έως ΙΙ ΑΝΤ(9)-Ι

34 Vakulenko and Mobashery, Clin Microbiol Rev,

35 35 Αµινογλυκοσίδες Περίεργοι φαινότυποι Αµικασίνη χρήση σε εντεροβακτηριακά GenR Όµως περίεργοι φαινότυποι είναι υπαρκτοί

36 36 Επιδηµιολογία της αντοχής Ηύπαρξητόσοπολλώνκαιδιαφορετικώνενζύµων σε συνδυασµό µε τους υπόλοιπους (σχετικά σπάνιους µέχρι στιγµής) µηχανισµούς αντοχής έχει κάνει την παρακολούθηση της επιδηµιολογίας και την χαρτογράφηση της αντοχής µια εξαιρετικά δύσκολη υπόθεση.

37 Πανελλαδικά ποσοστά (%) ευαισθησίας Gram(-) ειδών από χειρουργικές κλινικές, 2007A A. Vatopoulos, WHONET-Ελλάς, 37

38 Πανελλαδικά ποσοστά (%) ευαισθησίας Gram(+) ειδών από χειρουργικές κλινικές, 2007A A. Vatopoulos, WHONET-Ελλάς, 38

39 39 Έλεγχος ευαισθησίας Μέθοδοςδιάχυσηςδισκίων(Disk diffusion) Μέθοδος αραιώσεων σε ζωµό (broth dilution, µακροµέθοδος ή µικροµέθοδος) Μέθοδος αραιώσεων σε άγαρ (agar dilution) Μέθοδος ταινιών (Gradient method, Etest ή MICE)

40 40 Υπολογισµός ΕΑΠ µε αραιώσεις σε ζωµό Μακροµέθοδος ΕΑΠ 16 mg/l

41 Υπολογισµός ΕΑΠ µε αραιώσεις σε ζωµό Μέθοδος µικροαραιώσεων 41

42 42 Μέθοδος διάχυσης δισκίων S. pneumoniae E. coli S. aureus

43 43 Μέθοδος διάλυσης σε άγαρ 0,125 µg/ml 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml 1 µg/ml

44 Μέθοδος ταινιών 44

45 Μέθοδος µικροαραιώσεων σε ζωµό Οζωµός που παρασκευάζεται στο εργαστήριο θα πρέπει να είναι ρυθµισµένος σε ιόντα Ca 2+ και Mg 2+ (µικρότερες ΕΑΠ αµινογλυκοσιδών) 45

46 46 Οι αµινογλυκοσίδες πέρα από την αντιµικροβιακή χηµειοθεραπεία Πειραµατική χρήση στην αντιµετώπιση γενετικών ανωµαλιών Κυστική ίνωση Μυϊκή δυστροφία Duchene Σηµειακές µεταλλαγές εισαγωγή κωδικονίων λήξης παραγωγή µη λειτουργικώνπρωτεϊνών Εκλεκτική αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης Apramycin Geneticin

47 47 Αµινογλυκοσίδες Παρενέργειες Νευροµυϊκός αποκλεισµός, συνήθως αναστρέψιµος αναπνευστική παράλυση Ωτοτοξικότητα µη αναστρέψιµη (βλάβη αιθουσαίου και κοχλιακού νεύρου) σε ποσοστό 0,5 5% Νεφροτοξικότητα αναστρέψιµη (βλάβη στα εγγύς εσπειραµένα σωληνάρια σε ποσοστό 5-25% Γαστρεντερικές διαταραχές ιανοητική σύγχυση παραλήρηµα Περιφερική νευρίτιδα

48 Κινολόνες Ι. Παπαπαρασκευάς, Λέκτορας Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ 48

49 Κινολόνες Ιστορικά στοιχεία Χλωροκίνη: αντιπαρασιτικό φάρµακο Παράπλευρη ανακάλυψη στην εξέλιξη της χλωροκίνης η πρώτη κινολόνη στην θεραπευτική Ναλιδιξικό οξύ (1963) Συνθετικά µόρια που κατασκευάσθηκαν στον δοκιµαστικό σωλήνα. εν υπάρχει ανάλογο στην φύση. 49

50 50 Κινολόνες Χηµική δοµή ακτύλιος ναφθιριδόνης (Ν στις θέσεις 1 και 8) ναλιδιξικό οξύ ακτύλιος κινολόνης (Η στηθέση1) νεώτερες κινολόνες

51 51 Κινολόνες εξέλιξη Gram(-) Gram(-) και Gram(+) Φθόριο στην θέση C6 Gram(-), Gram(+), αναερόβια και πνευµονιόκοκκος

52 52

53 Χηµικά στοιχεία Μέγεθος βακτηρίου (κατά µέσο όρο): 2 µm µήκος Χ 1 µm φάρδος Μήκος DNA στον πυρήνα του βακτηρίου: 1300 µm Ανάγκη συσκευασίας του DNA για να χωρέσει στον πυρήνα αρνητική υπερελίκωση Ένζυµα µου είναι υπεύθυνα Τοποϊσοµεράση II (DNA γυράση) και τοποϊσοµεράση ΙV 53

54 Μηχανισµός δράσης Στόχος κινολονών DNA γυράση και τοποϊσοµεράση IV (δοµικά γονίδια) Αναστέλλει την υπερελίκωση του DNA µέσα στον πυρήνα του βακτηριακού κυττάρου Βακτηριοκτόνος δράση 54

55 Αντιµικροβιακό φάσµα Ναλιδιξικό οξύ ράση στο ουροποιητικό σε Gram(-). Παλαιότερες φθοριοκινολόνες δράση στο ουροποιητικό, αλλά και σε συστηµατικές λοιµώξεις. ράση σε Gram(-) και σαφώς λιγότερο σε Gram(+). Ελαττωµένη δράση έναντι Pseudomonas. Νεότερες φθοριοκινολόνες Αναπνευστικό και συστηµατικές λοιµώξεις. ράση σε Gram(+) και Gram(-) αλλά και αναερόβια. 55

56 56 Φαρµακοδυναµικές παράµετροι που προδικάζουν το αποτέλεσµα Αντιβιοτικά Κρίσιµη παράµετρος Θανάτωση µικροοργανισµού Θεραπευτικός στόχος Αµινογλυκοσίδες C max /ΕΑΠ οσοεξαρτώµενη Μέγιστη δόση έκθεσης Φθοριοκινολόνες AUC/ΕΑΠ οσοεξαρτώµενη Μέγιστη δόση έκθεσης β-λακταµικά Τ > ΕΑΠ Χρονοεξαρτώµενη Μέγιστος χρόνος έκθεσης

57 Φθοριοκινολόνες Κύρια παράµετρος: Λόγος AUC / ΕΑΠ Αν AUC/ΕΑΠ 125 µέγιστη πιθανότητα κλινικής απάντησης 57

58 Φθοριοκινολόνες Μεγιστοποίηση του λόγου AUC / ΕΑΠ Υψηλότερη ή και συχνότερη δόση Χρήση σκευασµάτων µε υψηλότεροτ/2 (Moxi vs cipro) 58

59 Φαρµακοκινητικά δεδοµένα Κυρίως δοσο-εξαρτώµενη δράση όσο αυξάνει η συγκέντρωση πάνω από την MIC, τόσο αυξάνει η βακτηριοκτόνος δράση Ο χρόνος δράσης του αντιβιοτικού όµως έχει και αυτός σηµασία για την µεγιστοποίηση του εµβαδού κάτω από την καµπύλη (AUC) 59

60 Φαρµακοκινητικά δεδοµένα Μετα-αντιβιοτικό φαινόµενο (post-antibiotic effect) ιάρκεια ~ 1 h (ανάλογα την κινολόνη) Εµµένουσα καταστολή της βακτηριακής ανάπτυξης µετά την έκθεση στο αντιβιοτικό και αφού αυτό έχει αποµακρυνθεί από το αίµα 60

61 Φαρµακοκινητικά δεδοµένα Αν και χαρακτηρίζεται από δοσο-εξαρτώµενη δράση, η σύντοµη διάρκεια του µετα-αντιβιοτικού φαινόµενου στις πρώτες γενεές, οδήγησε σε καθορισµό δοσολογίας δύο ή τριών δόσεων ηµερησίως. Οι νεώτερες έχουν βελτιωµένη δράση, που επιτρέπει την δοσολογία άπαξ ηµερησίως. Καλή απορρόφηση από το γαστρεντερικό σύστηµα 61

62 Κινολόνες στην θεραπευτική και οδός χορήγησης 62

63 63

64 64 Αντοχή στις κινολόνες Χρωµοσωµατική αντοχή (µη µεταβιβαζόµενη) Αλλαγή στον στόχο δράσης, µέσω σηµειακών µεταλλαγών Ελάττωση της πρόσληψης του αντιβιοτικού Συστήµατα ενεργούς αποβολής (efflux pumps) από το βακτηριακό κύτταρο Πλασµιδιακή αντοχή (µεταβιβαζόµενη) Αναστολή σύνδεσης κινολόνης µε στόχο δράσης (γονίδιο qnr) Οι κινολόνες έχουν κοινό µηχανισµό δράσης και η αντοχή είναι συνήθως διασταυρούµενη

65 65 Αντοχή στις κινολόνες σηµειακές µεταλλαγές στα γονίδια στόχους DNA γυράση (τοποϊσοµεράση II) στόχος κυρίως στα Gram(-) Αποτελείται από δύο υποµονάδες, GyrA και GyrB Tοποϊσοµεράση IV στόχος κυρίως στα Gram(+) Αποτελείται από δύο υποµονάδες, ParC και ParE. Σηµειακές µεταλλαγές στα γονίδια (gyra, gyrb, parc, pare) Μη αναγνώριση από το αντιβιοτικό, αλλά µε πλήρως λειτουργικά τα δοµικά γονίδια.

66 66 Σηµειακές µεταλλαγές γονιδίων gyr - par KL Hopkins et al., Intern J Antimicrob Agents, 2005

67 67 Κινολόνες Έλέγχος της αντοχής Το επίπεδο της αντοχής εξαρτάται από τον αριθµό τωνµεταλλαγών και το γονίδιο που επηρεάζεται Μια µεταλλαγή σε ένα γονίδιο συνήθως οδηγεί σε µειωµένη ευαισθησία προθάλαµος στην πλήρη αντοχή ύο ή περισσότερες µεταλλαγές σε ένα γονίδιο οδηγούν σε πλήρη αντοχή ύο ή περισσότερες µεταλλαγές σε πολλαπλά γονίδια οδηγούν σε υψηλού επιπέδου αντοχή Στα Gram(-) οι µεταλλαγές αρχίζουν από το GyrA Στα Gram(+) οι µεταλλαγές αρχίζουν από το ParC QRDR τµήµα Quinolone Resistance Determining Region

68 68 Κινολόνες Έλεγχος της αντοχής Στα εντεροβακτηριακά η αντοχή στην σιπροφλοξασίνη είναι συνήθως επαρκής για την πρόβλεψη της αντοχής όλης της οµάδας (συµπεριλαµβανοµένων των ευρέως φάσµατος µοξιφλοξασίνη και λεβοφλοξασίνη) Το ναλιδιξικό οξύ µπορεί να χρησιµοποιηθεί για τον έλεγχο της πρώτης µεταλλαγής CipS-NalR πιθανή αποτυχία θεραπείας µε φθοριοκινολόνες

69 69 Κινολόνες Εντόπιση της πρώτης µεταλλαγής YT Chen et al., Antimicrob Agents Chemother, 2006

70 70 MPC (Mutation Prevention Concentration) Η µικρότερη συγκέντρωση στην οποία δεν παρατηρούνται µεταλλαγές

71 71 Αντοχή στις κινολόνες ενεργής απέκκριση του αντιβιοτικού AcrAB-TolC αντλία σηµαντικό ρόλο στην είσοδο και άντληση των κινολονών. Σηµειακές µεταλλαγές στο γονίδιο acrr αυξάνει την άντληση του αντιβιοτικού Σηµειακές µεταλλαγές στα γονίδια marr mara και acrab ελάττωση εισόδου και αύξηση εξόδου.

72 72 Πλασµιδιακή αντοχή στις κινολόνες YT Chen et al., Antimicrob Agents Chemother, 2006

73 73 Πλασµιδιακή αντοχή στις κινολόνες Γονίδιο qnr κωδικοποιεί για την πρωτεϊνη Qnr που συνδέεται µε την GyrA και δεν επιτρέπει την σύνδεση της κινολόνης Ανεύρεση σε ιντεγκρόνιο ή/και πλασµίδια, όπως το pk245 Μεταβιβάσιµη αντοχή, σε συνδυασµό µε αντοχή στα β-λακταµικά (CTX-M/SHV τύπου ESBL, ή AmpC τύπου β-λακταµάσες) Χαµηλού επιπέδου αντοχή (εφάµιλλη µε αυτή της πρώτης µεταλλαγής) µπορεί να διαφύγει. Επίσης ανεβάζει την MPC µε αποτέλεσµα την συχνότερη και ευκολότερη δηµιουργία της δεύτερης µεταλλαγής στο GyrA ή ParC

74 74 Φυλογενετικό δένδρο κυριότερων ανατύπων γονιδίων τύπου qnr οµή πλασµιδίου pk245 YT Chen et al., Antimicrob Agents Chemother, 2006

75 Πανελλαδικά ποσοστά (%) ευαισθησίας Gram(-) ειδών από χειρουργικές κλινικές, 2007A A. Vatopoulos, WHONET-Ελλάς, 75

76 Πανελλαδικά ποσοστά (%) ευαισθησίας Gram(+) ειδών από χειρουργικές κλινικές, 2007A A. Vatopoulos, WHONET-Ελλάς, 76

77 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% K. pneumoniae CipR Χειρουργικές κλινικές 77 GR046 GR048 GR022 GR027 GR013 GR049 GR005 GR032 GR030 GR047 GR033 GR005 GR040 GR012 Grand Total Hospital Mean GR033 Α. Βατόπουλος, WHONET-Ελλάς, GR018 GR026 GR008 GR015 GR038 GR051

78 78 Έλεγχος ευαισθησίας Μέθοδοςδιάχυσηςδισκίων(Disk diffusion) Μέθοδος αραιώσεων σε ζωµό (broth dilution, µακροµέθοδος ή µικροµέθοδος) Μέθοδος αραιώσεων σε άγαρ (agar dilution) Μέθοδος ταινιών (Gradient method, Etest ή MICE)

79 79 Read the haze for quinolones

80 80 Κινολόνες Παρενέργειες Γαστρεντερικές διαταραχές Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Υπόταση, ταχυκαρδία Λευκοπενία, θροµβοκυτοπενία, αναιµία Φωτοτοξικότητα Παράταση του διαστήµατος QT Ηπατοτοξικότητα Υπογλυκαιµία