Η χορήγηση συμβιοτικών στη βρεφική ηλικία και οι πιθανές επιδράσεις στην αλλεργία

Transcript

1 Η χορήγηση συμβιοτικών στη βρεφική ηλικία και οι πιθανές επιδράσεις στην αλλεργία Σμαραγδή Φεσσάτου Παιδίατρος- Παιδογαστρεντερολόγος Γ Παιδιατρική Κλινική ΕΚΠΑ ΠΓΝ «ΑΤΤΙΚΟΝ»

2

3 Πως συντελείται η προστασία-ανοχή στο πεπτικό ; 1.Τα ευεργετικά μικρόβια παρέχουν προστασία έναντι παθογόνων παραγόντων 2.Το ανοσοποιητικό μας σύστημα διατηρεί, προστατεύει και προάγει τα ευεργετικά μικρόβια

4 Πως συντελείται η προστασία-ανοχή στο πεπτικό ; 1.Τα ευεργετικά μικρόβια παρέχουν προστασία έναντι παθογόνων παραγόντων 2.Το ανοσοποιητικό μας σύστημα διατηρεί, προστατεύει και προάγει τα ευεργετικά μικρόβια Συσσωμάτωση Επιφανειοδραστικός παράγοντας αποτρέπει την προσκόλληση Παραγωγή βακτηριοσινών & Η2Ο2 Επικοινωνία με αποτέλεσμα παραγωγή τοξινών από τα παθογόνα Ανταγωνισμός στις θέσεις σύνδεσης Ανοσοτροποποίηση Ρύθμιση λειτουργίας κυτταρικών συνδέσεων Ximenez C, Torres J. Arch Med Res 2017

5 Προβιοτικά Ζωντανοί μικροοργανισμοί οι οποίοι όταν χορηγούνται σε επαρκείς ποσότητες προσφέρουν οφέλη στην υγεία του ξενιστή Food and Agriculture Organization of the United Nations; World Health Organization Hill et al, Expert consensus document. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. 2014

6 Συνήθη προβιοτικά Lactobacillus Bifidobacteria Streptococcus Others L acidophilus L casei GG L rhamnosom L salavarius L delbruecki B bifidum B infantis B longum B thermophilum B adolescents S thermophilus S lactis S salivarius E. Coli Nissle 1917 Serotype O6:K5:H1 Saccharomyces boulardi L reuteri B. Lactis L brevis B. breve L plantarum L. bulgaricus Οι ιδιότητες του μικροοργανισμού και τα οφέλη στον ξενιστή αφορούν το συγκεκριμένο στέλεχος όχι το ίδιο γένος ESPGHAN 2011

7 Πρεβιοτικά Μη απορροφήσιμα συστατικά της τροφής τα οποία ενισχύουν την δράση και την ανάπτυξη των προβιοτικών

8 ΣΥΜΒΙΩΤΙΚΑ (symbiotics) Συνδυασμός προβιοτικών και πρεβιοτικών. Ευεργετική δράση στην υγεία του ξενιστή. Προωθούν την επιβίωση και την εγκατάσταση ζωντανών μικροβιακών συμπληρωμάτων διατροφής στον ΓΕΣ, μέσω εκλεκτικής επαγωγής της αύξησης ή/και της δραστικότητας ενός ή περιορισμένου αριθμού βακτηρίων στο παχύ έντερο. Συνεργική δράση των πρε στα προβιοτικά.

9 Πως δρουν πρε- και προβιοτικά Επαγωγή παραγωγής βλέννης Παραγωγή Ιστική επιδιόρθωση Ανταγωνισμόςαποκλεισμός Προώθηση των T- ρυθμιστικών κυττάρων, ανοχή Ακεραιότητα επιθηλίου Παραγωγή IL-18 Αναστολή της φλεγμονής Thorburn, Immunity 2014

10 Η χαμηλή ποικιλομορφία και η ανισορροπία στο μικροβίωμα του εντέρου σχετίζονται με νόσο Υγεία= Συμβίωση: Υψηλή βιοποικιλότητα Ισορροπία και σταθερότητα Νόσος= Δυσβίωση Χαμηλή βιοποικιλότητα Ανισορροπία και αστάθεια C. Difficile colitis, IBD, IBS, παχυσαρκία, μεταβολικό σύνδρομο, περιφερική αγγειοπάθεια, νεφρική νόσος, ΣΔ

11 Η δυσβίωση του εντερικού μικροβιώματος είναι αποτέλεσμα διαφόρων μηχανισμών Υγεία Anti Pro Ισορροπία Περίσσεια από «κακά» βακτήρια Προ-φλεγμονώδη μικρόβια Πολύ λίγα «καλά» βακτήρια Αντι-φλεγμονώδη μικρόβια

12 Ο 1 ος αποικισμός καθορίζει τη μικροβιοκοινότητα Βλεννογόνια IgA Μητρική IgA γέννηση Wopereis et al., Pediatr Allergy Immunol 2014: 25:

13 Ποσότητα ινών Ποσότητα λίπους Μεταβολίτες αίματος: Απορρόφηση από ΓΑΣ Επίδραση σε περιφερική ανοσιακή απάντηση Επίδραση σε ουδετερόφιλα, φλεγμονώδη απάντηση Πνεύμονες & βρόγχοι Επίδραση στην φυσική ανοσία Treg, επιθήλια Η διατροφή της μητέρας επιδρά στο μικροβίωμα της «δυάδας» Μεταβολίτες στο ΜΓ Επίδραση στην ανοσιακή απάντηση του νεογνού Μεσεντέριοι λεμφαδένες Επίδραση DC Επαγωγή ανοχής Ομοιόσταση εντέρου Σύνθεση της μικροβιοκοινότητας Προϊόντα βακτηριακού μεταβολισμού SCFAs Επιθηλιακή ακεραιότητα Treg Ανοχή σε τροφικά αντιγόνα Άμεση απορρόφηση μεταβολιτών από το λ. έντερο Ω3 Λιπαρά Οξέα Μεταβολίτες τρυπτοφάνης Μεταφορά μεταβολικών προϊόντων μέσω του πλακούντα για την ανάπτυξη του βρέφους Επίδραση στην ανοσία Επίδραση στην ωρίμανση πνευμόνων, καρδιάς, εγκεφάλου Επιγενετική δράση μέσω των SCFAs Μυελός των οστών Ωρίμανση DC Επιγενετική δράση μέσω SCFAs

14 Το μητρικό γάλα συμβάλλει στην εγκατάσταση υγιούς μικροβιοκοινότητας Bifidobacterium spp. Clostridium & Eubacterium spp. Bacteroides spp. Escherichia Coli. Atopobium spp. Lactobcillus spp. Other genera

15 Bifidobacteria αποκοίζουν αρχικά το έντερο και παραμένουν ως φυσικοί ξενιστές για μεγάλο διάστημα Mitsuoka, 1992 & 2014 Bifidobacterium breve απομονώνεται συχνότερα στο μητρικό γάλα και αποικίζει φυσιολογικά το έντερο θηλαζόντων βρεφών Van Esch, Immunity 2016:4

16 Βιοενεργά συστατικά του ΜΓ εκτός των θρεπτικών συστατικών Milk Constituent Bioactive Component Immunological Effect Προβιοτικά Πρεβιοτικά Cells Proteins Bacteria Lymphocytes, Macrophages, Granulycytes Antibodies, Growth Factors, Cytokines Bifidobacterium, Lactobacilli, others? Active protection against infections Protection against infections Maturation of the immune system Colonization, immune system Oligosaccharides (HMOs) ~200 different Colonization, immune system, gut barrier function Fatty Acids Saturated (45%), MUFA (40%), Protein, carbohydrates, others, macromolecules PUFA (15%): 0.35% DHA 0.60% ARA Allergens, Lactose, Nucleotides Membrane structure Maturation of the Immune system Precursor for Immunological Mediators Immune system, colonization, precursor for DNA/RNA synthesis Minerals, Vitamins Mg, Zn, Fe, Se, Vit A, C, E Co-Enzyme, Anti-oxidant 1. Ballard, O. & Morrow, A. L. Human milk composition: nutrients and bioactive factors. Pediatr Clin North Am 60, 49-74, doi: /j.pcl (2013). 2. Hunt, K. M. et al. Characterization of the diversity and temporal stability of bacterial communities in human milk. PLoS One 6, e21313, doi: /journal.pone (2011) 16

17 Παράγοντες που επηρεάζουν το μικροβίωμα του βρέφους Σταθεροποιείται μετά τα 2 χρόνια ζωής: 1000 μέρες Παράγοντες ενδομήτρια Παράγοντες μετά την γέννηση

18 Πως συντελείται η προστασία-ανοχή στο πεπτικό ; 1.Τα ευεργετικά μικρόβια παρέχουν προστασία έναντι παθογόνων παραγόντων 2.Το ανοσοποιητικό μας σύστημα διατηρεί, προστατεύει και προάγει τα ευεργετικά μικρόβια

19 Παράγοντες που επηρεάζουν την ανοσολογική ωρίμανση Γενετικοί Περιβαλλοντικοί Ειδική έκθεση σε αντιγόνα Ανοχή (τροφή) Ανοσογονικότητα (παθογόνα μικρόβια, εμβόλια) Μη ειδική έκθεση/συνθήκες Κλιματικές, ρύπανση, αντιβιοτικά, μικροβίωμα Χρόνος έκθεσης

20 Οι προγεννητικές εκθέσεις μπορεί να διαμορφώσουν τους ανοσολογικούς δρόμους Ωριμα Τ κύτταρα ανιχνεύονται σε ιστούς του εμβρύου από την 10 η -12 η εβδομάδα κύησης Β και Τ κύτταρα εμφανίζονται στις πλάκες του Peyer από την 12 η 14 η εβδομάδα κύησης Τreg κύτταρα και δενδριτικά κύτταρα ανιχνεύονται σε μεσεντέριους λεμφαδένες από 12 η 14 η εβδομάδα κύησης. Γέννηση Ωρίμανση Ευαισθησία στις λοιμώξεις Αντιφλεγμονώδη μικρόβια Υγιής απάντηση Αλλεργίες Ανώριμα APCs /DCs (αντιγονοπαρουσιαστικά/ δενδριτικά) Σχεδόν στείρο περιβάλλον Χωρίς μνήμη Φυσική ανοσία Ώριμα APCs /DCs Μικροβιοκοινότητα T & B μνημονικά κύτταρα Επίκτητη ανοσία

21 Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αλλεργίας Γενετικοί Μεταβολές της μικροβιακής κοινότητας του εντέρου Περιβάλλον Family History of Allergy & early sign of eczema C-Section Antibiotics Use Pollution Risk to develop allergy: 15%-70% 1 Global Prevalence: EU: 15%-35% 2 Asia Urban: >50% 2 Use in infancy & childhood Up to courses 3,4 1 Bergmann et al., 1998, 2 OECD data 2011, 3 Sharland 2007, 4 Blaser 2011, 5 Patel et al., 2011, 6 Ryan etal., 2013, Increased risk of allergy: Up to 20% 5,6 21

22 Διαταραγμένη μικροβιοκοινότητα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ατοπίας & τροφικής αλλεργίας Azad M, et al. Clin Exp Allergy 2015;45:

23 Εντερική δυσβίωση και αλλεργικά νοσήματα Υπάρχουν ενδείξεις ότι μειωμένη ποικιλότητα & διαταραγμένη μεταβολική δραστηριότητα στους 3 μήνες σχετίζονται με ατοπία και άσθμα στην παιδική ηλικία Η νεογνική εντερική δυσβίωση μπορεί να επάγει ατοπία μέσω CD4+ Tcell δυσλειτουργίας Χειρισμοί στη σύνθεση της εντερικής μικροβιοκοινότητας μπορεί να επηρεάσουν την έκβαση Fujimura et al. (2016) Nat Med. 22:1187

24 Υπόθεση «μικροβιακής στέρησης»

25 Πως μπορώ να εκπαιδεύσω το ανοσιακό μου σύστημα;;;

26 Εκπαίδευση του ανοσιακού συστήματος νωρίς μέσω τροποποίησης εντερικής μικροβιοκοινότητας

27 Πως μεταβάλλεται η εντερική μικροβιοκοινότητα Αντιβιοτικά «σκοτώνουν» καλά και κακά βακτήρια το αρχικό μικροβίωμα συνήθως επανέρχεται μετά την διακοπή των φαρμάκων μπορεί να επιτρέψουν την ανάπτυξη άλλων παθογόνων Προβιοτικά Προσφέρουν «ζωντανούς» ευεργετικούς μικροοργανισμούς δεν αποικίζουν Πρεβιοτικά Άπεπτα συστατικά τροφών που παρέχουν το υπόστρωμα για τα ευεργετικά μικρόβια που ήδη υπάρχουν στο έντερο Διατροφή Αλλάζει την δραστηριότητα των υπαρχόντων μικροβίων Μεταμόσχευση κοπράνων Πλήρη αλλαγή του εντερικού οικοσυστήματος

28 Χορήγηση πρε-προβιοτικών West C, Allergol Internat 2017

29 Προβιοτικά: Θεραπεία; 781 βρέφη και παιδιά (12 μελέτες) Συμπέρασμα συγγραφέων : «probiotics are not effective for eczema treatment» συμμετέχοντες (βρέφη, παιδιά και ενήλικες από 25 μελέτες) Συμπέρασμα: «In infants < 1 year old, there was no benefit of probiotics» Η μετα-ανάλυση περιελάμβανε και μελέτες με χρήση συμβιοτικών «but found no evidence of a differential effect of probiotics and synbiotics». Συμπέρασμα συγγραφέων: «probiotics could be considered for eczema treatment in children and adults, despite heterogeneity of studies»

30 Προβιοτικά: Πρόληψη; Conclusion: Probiotics used by pregnant women or breastfeeding mothers and/or given to infants reduced the risk of eczema in infants; however, the certainty in the evidence is low. No effect was observed for the prevention of other allergic conditions. (J Allergy Clin Immunol 2015) 415 εγκυμονούσες πήραν προβιοτικό ή placebo από την 36 week gestation μέχρι 3 μήνες μετά τον τοκετό. Σε ηλικία 6 ετών τα παιδιά ελέγχθηκαν για AD, atopic sensitisation, asthma και allergic rhinoconjunctivitis (ARC). Conclusions: Maternal probiotic ingestion alone may be sufficient for long term reduction in the cumulative incidence of AD, but not other allergy related diseases.

31 Προβιοτικά >20 μελέτες, >5 συστηματικές ανασκοπήσεις, κατευθυντήριες οδηγίες Καλά δεδομένα ασφάλειας Χωρίς κίνδυνο στην ανάπτυξη Αντικρουόμενα δεδομένα όσον αφορά στην πρόληψη αλλεργικών νοσημάτων Fiocchi et al WAO J 2015;8:55 Osborn & Sinn (2009) Cochrane Reviews 31

32 EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines. Primary prevention of food allergy. Allergy 2016 Τα διαθέσιμα στοιχεία δεν υποστηρίζουν τη χρήση των προβιοτικών και πρεβιοτικών για την πρόληψη τροφικών αλλεργιών Τα δεδομένα διαφέρουν ανάλογα με τα στελέχη World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics σε έγκυες γυναίκες με βρέφη υψηλού κινδύνου για αλλεργία σε γυναίκες που θηλάζουν βρέφη υψηλού κινδύνου καθώς και στα ίδια τα βρέφη κυρίως για την πρόληψη του εκζέματος (υπό όρους σύσταση, πολύ χαμηλής ποιότητας αποδείξεις).

33 Πρεβιοτικά Το μεταβολικό profile των βρεφών που σιτίζονται με εμπλουτισμένη με GOS/FOS πρεβιοτικά formula, μοιάζει με του μητρικού θηλασμού Μειωμένο fecal ph Short chain fatty acid profile Human Milk Formula with GOS/FOS Standard Formula Knol et al., 2005

34 Η προσθήκη GOS/FOS πρεβιοτικών αποκαθιστά τον εντερικό αποικισμό log 10 of CFU/g wet faeces (median, IQR) log 10 of CFU/g wet faeces (median, IQR) Bifidobacteria Lactobacillus 10 Breast-fed infants 8 Breast-fed infants ehf Whey ehf whey & GOS /FOS ehf Whey ehf whey & GOS /FOS Effect on gut microflora (term infants after 28 days formula feeding) Moro et al, 2002

35 Ανοσολογική άμυνα: siga σε βρέφη που σιτίζονται με εμπλουτισμένη με scgos/lcfos formula siga (mg/g feces) 750 P Standard scgos/lcfos Breastfed P. Scholtens et al., J Nutr 2008; 138:

36 Cumul. Incidence of atopic dermatitis Presence of any allergy-related symptom Η προσθήκη GOS/lcFOS σχετίστηκε με πρόληψη αλλεργικά σχετιζόμενων νόσων After 6 months 1 After 2 years 2 After 5 years P=0.014 * 9,8% scgos/lcfos (n=102) 23,1% Control (n=104) P< ,6 % * scgos/lcfos (n=66) 27,9% Control (n=68) P<0.05 * 10% ScGOS/lcFOS (n=40) 26,5% Control (n=49) 1 Moro et al., Arslanoglu et al., 2008, 3 Arslanoglu et al., 2012

37 12 / 19 publications που περιελήφθησαν στη συστηματική ανασκόπηση, χρησιμοποιήθηκε μείγμα scgos/lcfos (9:1) Οι κατευθυντήριες οδηγίες WAO guideline συστήνουν εμπλουτισμό με πρεβιοτικά σε μη αποκλειστικά θηλάζοντα βρέφη Cuello-Garcia et al., World Allergy Organization Journal 9:10, 2016

38 Ασφάλεια συμβιοτικών Τελειόμηνα νεογνά με ΑΓΑ, AAF vs AAF με συμβιοτικά για 16 w (oligofructose, long chain inulin, acidic oligosaccharides, Bifidobacterium breve M) Ασφαλής ανάπτυξη βρεφών Burks WA, PAI 2015:26

39 Μείωση αλλεργικής αντίδρασης σε πειραματικό μοντέλο ευαισθητοποιημένο στο αβγό, 3 εβδ, πρόκληση Οξεία δερματική αντίδραση κατόπιν ενδοδερμικής έγχυσης Αναφυλακτική αντίδραση σε ευαισθητοποιημένα κατόπιν ενδοδερμικής έγχυσης Non sens= μη ευαισθητοποιημένα CNTR= ευαισθητοποιημένα FF= prebiotic Bb= B.breve Van Esch, Immunity 2016:4

40

41 Η χορήγηση συμβιοτικού αυξάνει την παραγωγή Short-Chain Fatty Acids (SCFA) Non sens= μη ευαισθητοποιημένα CNTR= ευαισθητοποιημένα FF= prebiotic Bb= B.breve Van Esch, Immunity 2016:4

42 Συμπεράσματα Το ανοσιακό σύστημα είναι ιδιαίτερα δυναμικό και ακολουθεί περίπλοκες διαδικασίες ωρίμανσης από τις πρώτες ημέρες ζωής Η ωρίμανσή του επηρεάζεται από περιβαλλοντικές εκθέσεις Η διατροφή κατέχει ρόλο κλειδί ανάμεσα στις περιβαλλοντικές εκθέσεις Η ανοσιακή ωρίμανση μπορεί να επιτευχθεί μέσω της διατροφής

43 Συμπεράσματα Η χορήγηση συμβιοτικών, στοχεύοντας στην αποκατάσταση της εντερικής μικροβιοκοινότητας, φαίνεται να: μειώνει την αλλεργική αντίδραση έχει ανοσοτροποποιητική δράση, μειώνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης αλλεργίας ή επάγοντας γρηγορότερα ανοχή

44 Ευχαριστώ για την προσοχή σας...