AΝΑΣΚΟΠΗΣΗ. Ονυχοµυκητίαση στα παιδιά: θεραπευτική προσέγγιση. Ε. Σωτηρίου, Χ. Τσοροβά. Α ερµατολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης

Transcript

1 AΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Ονυχοµυκητίαση στα παιδιά: θεραπευτική προσέγγιση Ε. Σωτηρίου, Χ. Τσοροβά Α ερµατολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης Sotiriou E, Tsorova Ch. Onychomycosis in childhood. Α Dermatology Clinic, Aristotle University of Thessaloniki, Greece. Paediatr N Gr 2008, 20: Περίληψη. Η λοίµωξη των ονύχων από µύκητες περιγράφεται µε το γενικό όρο ονυχοµυκητίαση. Ως προς την αιτιοπαθογένεια των ονυχοµυκητιάσεων, συχνότερα ταυτοποιούνται τα δερµατόφυτα, είδη Candida και είδη ζυµοµυκήτων. Η ονυχοµυκητίαση είναι ασυνήθης στην παιδική ηλικία. Οι προσβαλλόµενοι µικροί ασθενείς έχουν συνήθως θετικό οικογενειακό ιστορικό ονυχοµυκητιάσεων, κάτι που καθιστά αναγκαία την λεπτοµερή εξέταση όλων των µελών της οικογένειας. Όλα τα διαθέσιµα αντιµυκητιακά σκευάσµατα, παρότι εγκεκριµένα για τη δεδοµένη χρήση τους σε ενήλικες ασθενείς, δεν έχουν λάβει ανάλογη έγκριση για τη χρήση τους σε παιδιά µε ονυχοµυκητίαση. Ωστόσο, µέσα από αρκετές µελέτες, έχουν αποδειχθεί ασφαλή και αποτελεσµατικά και σε αυτή την κατηγορία ασθενών. Η διεξαγωγή µεγαλύτερων µελετών στο µέλλον ίσως βοηθήσει στην εξαγωγή ασφαλέστερων συµπερασµάτων.

2 Abstract. The nail fungal infection is described using the general term onychomycosis. In regard to etiopathology, dermatophytes, Candida species and some molds are usually identified. Onychomycosis in children is uncommon. In those children that are affected, a family history usually exists, giving importance to the examination of the entire family. All the available antifungal agents, although approved for their use in adults, are not approved for this indication in children. However, there are studies that prove their effectiveness and safety and suggest their use in childhood. Furthermore, future research is needed on the use of these antifungal agents, which will lead to safer conclusions. Λέξεις-κλειδιά: παιδικής ηλικίας ονυχοµυκητίαση, ιτρακοναζόλη, φλουκοναζόλη, τερµπιναφίνη.

3 Key words: onychomycosis in childhood, itraconazole, fluconazole, terbinafine. Εισαγωγή Η ονυχοµυκητίαση ορίζεται ως λοιµώδης προσβολή των ονύχων από µύκητες και αφορά κυρίως σε ενήλικες 1-3. Ωστόσο, ο αριθµός των περιστατικών ονυχοµυκητίασης στην παιδική ηλικία φαίνεται να αυξάνει κάθε έτος. Η επίπτωση της νόσου στα παιδιά ποικίλει. Από διάφορες µελέτες προκύπτει ένας µέσος όρος, που παγκοσµίως πλησιάζει το 0,3% 1. Συνηθέστερα προσβάλλονται τα νύχια των ποδιών 1, αν και σε παιδιά ηλικίας µικρότερης των 7 ετών τα νύχια των χεριών είναι αυτά µε το µεγαλύτερο ποσοστό συµµετοχής 4. Οι ονυχοµυκητιάσεις καταγράφονται συχνότερα σε παιδιά µε ανοσοκαταστολή και σύνδροµο Down 5-10, καθώς και σε αυτά που έχουν την έξη να λείχουν τα δάκτυλά τους. Τα διαθέσιµα, ευρέως φάσµατος, αντιµυκητιακά σκευάσµατα είναι αποτελεσµατικά στην αντιµετώπιση των ονυχοµυκητιάσεων των χεριών και των ποδιών που έχουν ως υπεύθυνα αίτια δερµατόφυτα, είδη Candida και µερικούς ζυµοµύκητες. Οι τοπικά εφαρµοζόµενες λάκες ονύχων είναι επίσης αποτελεσµατικές σε περιπτώσεις όπου η προσβολή είναι ήπιας και µέσης βαρύτητας. Μορφές ονυχοµυκητίασης Κατά τον Zais, οι ονυχοµυκητιάσεις διακρίνονται σε 4 κλινικούς τύπους: την περιφερική ονυχοµυκητίαση, τη λευκή επιφανειακή ονυχοµυκητίαση, την εγγύς υπωνύχια ονυχοµυκητίαση και την καντιντιασική ονυχοµυκητίαση 11. Στην περιφερική ονυχοµυκητίαση η προσβολή ξεκινά από την κερατίνη στοιβάδα του υπονυχίου ή της πλάγιας ονυχαίας πτυχής και επεκτείνεται κεντρικά καταλαµβάνοντας την κοίτη του νυχιού, µε συνέπεια την υπονύχια υπερκεράτωση που υπεγείρει την ονυχαία πλάκα. Οι όνυχες είναι εύθρυπτοι, θαµποί, µε αλλοιωµένη τη φυσιολογική τους χροιά (κιτρινόφαιη). Συχνότερα αποµονούµενα αίτια είναι το Τ. rubrum και το T. mentagrophytes. Η λευκή επιφανειακή ονυχοµυκητίαση, που παρατηρείται συνηθέστερα στους όνυχες των ποδών, χαρακτηρίζεται από τη παρουσία µικρών, αδιαφανών, λευκωπών νησιδίων στην άνω επιφάνεια της πλάκας του όνυχα που προοδευτικά εξαπλώνονται για να την καταλάβουν τελικά στο σύνολό της. Οφείλεται κυρίως στο Τ. mentagrophytes, αλλά και σε νηµατοειδείς µύκητες, όπως Fusarium spp, Cephalosporium και Aspergillus spp. Η εγγύς υπονύχια ονυχοµυκητίαση συναντάται λιγότερο συχνά από τις προηγούµενες και συνήθως οφείλεται στο Τ. rubrum, το T. mentagrophytes και το T. tonsurans. Κατ αυτήν η προσβολή της κερατίνης στοιβάδας ξεκινά από την εγγύς ονυχαία αύλακα, µε συνέπεια να δηµιουργείται µια λευκωπή-λευκοκίτρινη περιοχή κάτω από το µηνίσκο, η οποία δεν αφορά την επιφάνεια της πλάκας, η οποία παραµένει οµαλή και ανέπαφη. Ο συγκεκριµένος τύπος συχνά συνοδεύεται από άλγος. Η καντιντιακή ονυχία χωρίζεται περεταίρω σε καντιντιακή παρωνυχία-δευτεροπαθή ονυχία, ονυχόλυση του περιφερικού άκρου (πρωτοπαθής ονυχόλυση) και σε ονυχία στα πλαίσια συνδρόµων χρόνιας δερµατοβλεννογόνιου καντιντίασης. Πρόσφατα περιγραφείσα κλινική µορφή είναι η ενδονύχια ονυχοµυκητίαση 12,13, ενώ πιο σοβαρή µορφή προσβολής αποτελεί η ολική δυστροφική ονυχοµυκητίαση που αφορά τον όνυχα στο σύνολό του. Ωστόσο, η τελευταία απαντάται εξαιρετικά σπάνια στην παιδική ηλικία 1. Ο συχνότερος τύπος στα παιδιά είναι η περιφερική ονυχοµυκητίαση 1,14-17, ενώ η λευκή επιφανειακή και η εγγύς υπωνύχια καταγράφονται σε µικρότερη συχνότητα 2,15,17,18. Η λευκή επιφανειακή ονυχοµυκητίαση προσβάλλει µόνο την ραχιαία επιφάνεια της ονυχαίας πλάκας 19. Αξίζει να επισηµάνουµε ότι η εγγύς υπωνύχια

4 ονυχοµυκητίαση, η οποία οφείλεται στο Trichophyton rubrum, όταν εµφανίζεται σε παιδιά, λόγω της πολύ λεπτής ονυχαίας πλάκας, µπορεί να προσοµοιάζει µε τη λευκή επιφανειακή µορφή, από την οποία και θα πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί 12. Επίσης, µία άλλη ποικιλία που µπορεί να παρατηρηθεί στα παιδιά είναι η εγγύς λευκή επιφανειακή ονυχοµυκητίαση. Είδη Candida αποµονώνονται κατά κύριο λόγο σε παιδιατρικούς ασθενείς πάσχοντες από το σύνδροµο της χρόνιας δερµατοβλεννογόνιας καντιντίασης 20, καθώς και σε παιδιά που συνηθίζουν να λείχουν τα δάκτυλά τους. Η σπάνια µορφή της ενδονύχιας ονυχοµυκητίασης έχει αναφερθεί σε 2 παιδιά από τη Σοµαλία 21, όπου το γενεσιουργό αίτιο ήταν το Trichophyton soudanense, ενώ µπορεί να προκαλείται, σε µικρότερο ποσοστό, και από το µύκητα Trichophyton violaceum 13,21. ιάγνωση Υποψία ονυχοµυκητίασης σε παιδί, απαιτεί ενδελεχή εξέτασή του, προκειµένου να εξασφαλισθεί η ορθή διάγνωση. Η διάγνωση θα στηριχθεί στην κλινική εικόνα και τον εργαστηριακό έλεγχο. Η επισκόπηση βοηθά στη διαπίστωση του κλινικού τύπου της ονυχοµυκητίασης, όπως περιγράφηκαν ανωτέρω. Ο εργαστηριακός έλεγχος περιλαµβάνει την άµεση µικροσκόπηση υλικού από τη βλάβη, την καλλιέργεια, καθώς και νεότερες τεχνικές όπως η αλυσιδωτή αντίδραση πολυµεράσης (PCR) και η ιστολογική εξέταση ρινισµάτων των ονύχων µε χρώση PAS. Η άµεση µικροσκόπηση και η καλλιέργεια πιστοποιούν την παρουσία και ταυτοποιούν το είδος του µύκητα 27,28, ενώ η ιστολογική εξέταση ρινισµάτων των ονύχων µε χρώση PAS παρέχει µία µόνιµη καταγραφή της λοίµωξης 28. Ο µυκητολογικός έλεγχος θα πρέπει σε κάθε περίπτωση, να προηγείται της θεραπείας προς αποφυγή άσκοπης χορήγησης από του στόµατος αντιµυκητιακών σκευασµάτων 16,26. Κατά τη διαφοροδιάγνωση της ονυχοµυκητίασης στην παιδική ηλικία θα πρέπει να αποκλειστούν άλλες νόσοι µε παρόµοιες κλινικές εικόνες από τους όνυχες, όπως η ψωρίαση, η γυροειδής αλωπεκία, το έκζεµα και η συγγενής ονυχοδυστροφία 25. Σε ορισµένες περιπτώσεις η υποκείµενη νόσος µπορεί να εκδηλώνεται µε συνοδό δερµατικό εξάνθηµα, όπως για παράδειγµα στη ψωρίαση, όπου πλην των ονύχων, µπορεί να διαπιστώσουµε παρουσία πλακών στους αγκώνες και τα γόνατα 20. Θεραπευτική προσέγγιση Στη θεραπεία της ονυχοµυκητίασης περιλαµβάνονται τοπικώς και συστηµατικώς χορηγούµενα σκευάσµατα. Η επιλογή της θεραπείας θα εξαρτηθεί από το είδος του ενοχοποιούµενου µύκητα, τη µορφή και τη βαρύτητα της ονυχαίας προσβολής, τη σύγχρονη λήψη φαρµάκων, τη σχέση κόστους-οφέλους, την προτίµηση του ασθενούς, καθώς και την εµπειρία του ιατρού µε το φάρµακο 1. Η ήπιας και µέσης βαρύτητας περιφερική ονυχοµυκητίαση µπορεί να αντιµετωπιστεί επαρκώς µε την εφαρµογή τοπικών σκευασµάτων (λάκες ονύχων). Στις βαρύτερες περιπτώσεις όµως, καθώς επίσης και στην εγγύς υπωνύχια ονυχοµυκητίαση απαιτείται από του στόµατος αγωγή. Ορισµένες περιπτώσεις λευκής επιφανειακής ονυχοµυκητίασης είχαν πολύ καλή ανταπόκριση στην τοπική θεραπεία 18,32, ενώ οι εκτεταµένες χρόνιες περιπτώσεις χρήζουν συστηµατικής θεραπείας 16,18. Παρά τον ταχύ ρυθµό ανάπτυξης των ονύχων στα παιδιά, η απουσία θεραπείας ή η πληµµελής χορήγησή της µπορεί να οδηγήσει σε διασπορά της λοίµωξης Στις Ηνωµένες Πολιτείες, αλλά και στις περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες, τα από του στόµατος αντιµυκητιακά σκευάσµατα (ιτρακοναζόλη, τερµπιναφίνη, φλουκοναζόλη) και οι τοπικά εφαρµοζόµενες λάκες ονύχων (κυκλοπυροξολαµίνη, αµορολφίνη) δεν έχουν λάβει έγκριση για την θεραπεία των ονυχοµυκητιάσεων στα παιδιά. Ο θεράπων ιατρός

5 χρειάζεται να συνεκτιµήσει τα οφέλη και τους κινδύνους για κάθε ασθενή πριν τη χορήγησή τους. Ορισµένα παιδιά µπορεί να δυσκολευτούν στην κατάποση των δισκίων ή των καψουλών της ιτρακοναζόλης και της τερµπιναφίνης. Ένας εύχρηστος τρόπος είναι η διχοτόµηση ή η κονιορτοποίηση των ταµπλετών τερµπιναφίνης 33, ενώ οι καψούλες ιτρακοναζόλης µπορούν να ανοιχθούν και το περιεχόµενο να αναµειχθεί µε λιπαρές τροφές, όπως το βούτυρο 1,34. Επίσης, η ιτρακοναζόλη µπορεί να επανασυσκευαστεί σε µικρότερου µεγέθους καψούλες, οι οποίες να λαµβάνονται από τα παιδιά συνοδεία γεύµατος. Επιπρόσθετα, κυκλοφορούν στο εµπόριο πόσιµα διαλύµατα ιτρακοναζόλης και φλουκοναζόλης. Καθώς τα φάρµακα αυτά δεν έχουν εγκριθεί, δεν υπάρχουν αποδεκτές οδηγίες παρακολούθησης για την ηλικιακή αυτή οµάδα. Συστήνεται ωστόσο να εφαρµόζεται ο ίδιος εργαστηριακός έλεγχος στα παιδιά που λαµβάνουν από του στόµατος σκευάσµατα µε την ίδια συχνότητα που πραγµατοποιείται και στους ενήλικες. Τοπικές θεραπείες Για την αντιµετώπιση των ονυχοµυκητιάσεων στα παιδιά έχουν χρησιµοποιηθεί διάφορες τοπικές θεραπείες µε άλλοτε άλλη επιτυχία. εδοµένης της µη εγκεκριµένης χρήσης των από του στόµατος αντιµυκητιακών, είναι προτιµότερο να αποτελούν τη θεραπεία πρώτης γραµµής 32,41, Η επιφανειακή λευκή ονυχοµυκητίαση φαίνεται ότι ανταποκρίνεται πολύ καλύτερα στην τοπική θεραπεία, συγκριτικά µε τις άλλες µορφές, πιθανόν λόγω της απουσίας προσβολής της µήτρας και της κοίτης του όνυχα. Επιπρόσθετα, καθώς η ονυχαία πλάκα είναι λεπτότερη στα παιδιά, µε τον τρόπο αυτό διευκολύνεται η διείσδυση του φαρµάκου. Πριν αναπτύξουµε τα επιµέρους σκευάσµατα, οφείλουµε να αναφέρουµε, πως στην τοπική θεραπεία περιλαµβάνεται και η µηχανική απόξεση της επιφάνειας της ονυχαίας πλάκας, µόνη ή σε συνδυασµό µε άλλες αγωγές, που συνάδει στην αποµάκρυνση των µυκήτων και την επιδιωκόµενη ίαση. Η απόξεση αποτελεί θεραπεία εκλογής της επιφανειακής λευκής ονυχοµυκητίασης, χωρίς να απαιτείται συνδυασµός µε φαρµακολογικά, τοπικά ή συστηµατικά σκευάσµατα. Η κυκλοπυροξολαµίνη έχει χρησιµοποιηθεί για τη θεραπεία της επιφανειακής λευκής ονυχοµυκητίασης στα παιδιά 18. ύο ασθενείς είχαν προσβληθεί από T. rubrum και παρουσίαζαν συνοδό δερµατοφυτία άκρου ποδός. Στον πρώτο ασθενή τα νύχια παρουσίασαν βελτίωση στους 4 µήνες, ενώ στον δεύτερο ιάθηκαν στα 3 χρόνια. Στην ίδια σειρά περιστατικών χρησιµοποιήθηκαν ναφτιφίνη, οξυκοναζόλη και κετοκοναζόλη για την αντιµετώπιση επιφανειακής λευκής ονυχοµυκητίασης οφειλόµενη στο T. rubrum. Κλινική βελτίωση παρατηρήθηκε σε δύο περιπτώσεις, στην πρώτη έγινε χρήση ναφτιφίνης και στη δεύτερη συνδυασµός από του στόµατος κετοκοναζόλης και κρέµας τερµπιναφίνης. Οι υπόλοιποι ασθενείς δεν προσήλθαν στον επανέλεγχο 18. Σε HIV οροθετικό παιδί µε επιφανειακή λευκή ονυχοµυκητίαση από T. rubrum εφαρµόστηκε λάκα ονύχων αµορολφίνης 5% µε κλινική βελτίωση σε σύντοµο χρονικό διάστηµα 32. Οι Bonifaz και Ibarra χρησιµοποίησαν συνδυασµό µπιφοναζόλης µε ουρία σε 25 ασθενείς 60. Ένα παιδί µε επιφανειακή λευκή ονυχοµυκητίαση παρουσίασε πλήρη ίαση στο τέλος της θεραπείας. Η πλειονότητα των 25 ασθενών είχε περιφερική ονυχοµυκητίαση (Ν=21), 2 είχαν εγγύς υπωνύχια ονυχοµυκητίαση και ένας είχε περιφερική µόνο προσβολή του όνυχος. Ο συνδυασµός κρέµας µπιφοναζόλης 1% και ουρίας 40% εφαρµόστηκε για 15 µέρες και µετά την αποµάκρυνση του προσβεβληµένου όνυχα ακολούθησε µόνο εφαρµογή κρέµας µπιφοναζόλης 1% καθηµερινά για ένα µήνα. Κλινική ίαση καταγράφηκε σε 17

6 παιδιά, κλινική βελτίωση σε 6 και αποτυχία σε 2. Τα διαλύµατα τολναφτάτης και κλοτριµαζόλης έχουν χρησιµοποιηθεί σε βρέφη (4 µηνών και 10 µηνών αντίστοιχα). Οι ήπιας βαρύτητας ονυχοµυκητιάσεις µε απουσία ονυχόλυσης µπορεί να ανταποκριθούν στην τοπική θεραπεία. Οι τοπικά εφαρµοζόµενες λάκες ονύχων µε κυκλοπυροξολαµίνη και αµορολφίνη, θα πρέπει να αποτελούν θεραπεία πρώτης γραµµής σε παιδιατρικούς ασθενείς µε ήπιας και µέσης βαρύτητας προσβολή των ονύχων, καθώς παρουσιάζουν ελάχιστες και πολύ ήπιες ανεπιθύµητες ενέργειες (π.χ. αίσθηµα καύσου ή κνησµός). Συστηµατική θεραπεία ονυχοµυκητιάσεων Τερµπιναφίνη Για τη θεραπεία των ονυχοµυκητιάσεων στα παιδιά η τερµπιναφίνη χορηγείται καθηµερινά για ένα σύντοµο χρονικό διάστηµα (Πίν. 1). Σύµφωνα µε την µελέτη του Jones, οι ανεπιθύµητες ενέργειες του φαρµάκου είναι πολύ λιγότερες στα παιδιά απ ότι στους ενήλικες 35. Ακόµα, µπορεί να χορηγηθεί µε ή χωρίς τροφή καθώς δε µεταβάλλεται η βιοδιαθεσιµότητά του. Η τερµπιναφίνη είναι αποτελεσµατική στη θεραπεία των λοιµώξεων αυτών µε πλήρη ίαση, µυκητολογική και κλινική, σε 32 από τους 41 µελετηθέντες ασθενείς 1,26, Ως µυκητολογική ίαση ορίζεται η αρνητικοποίηση της άµεσης µικροσκόπησης και της καλλιέργειας, ενώ ως κλινική, η πλήρης υποχώρηση των κλινικών σηµείων. Από τους υπόλοιπους, ο ένας παρουσίασε κλινική βελτίωση, δύο δεν ανταποκρίθηκαν και για 5 ασθενείς δεν αναφέρεται το τελικό αποτέλεσµα. Οι παιδιατρικοί ασθενείς των Farag και Ungpakorn µε ονυχοµυκητίαση οφειλόµενη στο T. rubrum παρουσίασαν πλήρη ίαση 36,37. Ένας ασθενής του Ungpakorn εκδήλωσε οξεία κνίδωση, η οποία υποχώρησε µε την χορήγηση από του στόµατος αντιισταµινικών, χωρίς διακοπή του φαρµάκου 37. Οι Goulden και Goodfield χορήγησαν τερµπιναφίνη σε 3 ασθενείς, εκ των οποίων ένας είχε σύνδροµο Down και έχρηζε µακροχρόνας θεραπείας 38. Όλοι παρουσίασαν πλήρη ίαση µετά από λίγους µήνες από την έναρξη της θεραπείας. Οι Aguilar και Mueller ανέφεραν µία περίπτωση αναστρέψιµης ακοκκιοκυτταροπενίας σε ένα 15χρονο κορίτσι που έλαβε θεραπεία για ονυχοµυκητίαση 26. Ένα µήνα από την έναρξη του φαρµάκου, διαπιστώθηκε στη γενική αίµατος µηδενική τιµή ουδετεροφίλων και διεκόπηκε η θεραπεία. Καψούλες ιτρακοναζόλης (100mg/cap) Το σκεύασµα αυτό µπορεί να δοθεί σε συνεχή χορήγηση ή κατά ώσεις (Πίν. 1). Συγκριτικά µε τις πολυάριθµες αναφορές στους ενήλικες ασθενείς, λίγες µελέτες υπάρχουν στην παιδιατρική οµάδα. Η θεραπεία των ώσεων, µε τη λήψη του φαρµάκου για µία εβδοµάδα ανά µήνα και 3 εβδοµάδες παύση, προσφέρει σηµαντικά πλεονεκτήµατα. Η µείωση του κόστους θεραπείας και ο περιορισµός των ανεπιθυµήτων ενεργειών λόγω µικρότερης διάρκειας χορήγησης, είναι µερικά από αυτά 42,43. Το φάρµακο πρέπει να λαµβάνεται µε τα γεύµατα για την επίτευξη της µέγιστης βιοδιαθεσιµότητας και η δοσολογία του είναι ανάλογη του σωµατικού βάρους του ασθενούς. Η ιτρακοναζόλη είναι αποτελεσµατική σε ονυχοµυκητιάσεις οφειλόµενες σε T. rubrum, E. floccosum, T. soudanense και C. albicans. Χορηγούµενη σε ονυχοµυκητιάσεις χεριών και ποδιών από T. rubrum, οδήγησε σε πλήρη ίαση σε 49 από 63 περιπτώσεις ασθενών 1,22,30,31,41, Από τους εναποµείναντες, κλινική ίαση ή βελτίωση παρατηρήθηκε σε πέντε εξ αυτών, ένας ασθενής δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία, δύο

7 ασθενείς δεν προσήλθαν στον επανέλεγχο, ενώ δεν αναφέρεται το κλινικό αποτέλεσµα άλλων έξι ασθενών. Σε έναν ασθενή µε κλινική ίαση παρατηρήθηκαν γαστρίτιδα και κεφαλαλγία 45. Σε µία περίπτωση προσβολής όλων των ονύχων από το E. Floccosum, χορηγήθηκε θεραπεία ώσεων και απαιτήθηκαν δύο κύκλοι θεραπείας 48. Η προσβολή των ονύχων χειρών και ποδιών από C. albicans, αντιµετωπίστηκε σε 4 ασθενείς µε συνεχόµενη θεραπεία, µε την επίτευξη κλινικής ίασης στους 3 εξ αυτών, χωρίς την εκδήλωση ανεπιθυµήτων ενεργειών ή υποτροπής. Από τα άτοµα αυτά, οι 3 παρουσίαζαν χρόνια δερµατοβλεννογόνιο καντιντίαση 31. Στις περιπτώσεις όπου ο ενοχοποιούµενος µύκητας ανήκει στο είδος Candida, η χορήγηση ιτρακοναζόλης αποτελεί καλή θεραπευτική επιλογή, δεδοµένης της υψηλής in vitro δραστικότητάς της έναντι του συγκεκριµένου µύκητα 31,34,43. Πόσιµο διάλυµα ιτρακοναζόλης (10 mg ιτρακοναζόλης/ml διαλύµατος) Το διάλυµα αυτό παρέχει µία εναλλακτική δυνατότητα θεραπείας των παιδιών που αδυνατούν να καταπιούν καψούλες. Αξίζει να επισηµανθεί ότι οι γαστρεντερικές διαταραχές είναι περισσότερο έντονες µε τη συγκεκριµένη φαρµακοτεχνική µορφή 22. Σε αντίθεση µε τις καψούλες, πρέπει να λαµβάνεται µε άδειο στοµάχι και µπορεί να χορηγηθεί µε τη µορφή των ώσεων (µία εβδοµάδα το µήνα θεραπεία και 3 εβδοµάδες παύση). Έχει χορηγηθεί σε 2 περιπτώσεις ονυχοµυκητιάσεων σε παιδιά, οδηγώντας σε πλήρη ίαση και χωρίς ανεπιθύµητες ενέργειες. Στον πρώτο ασθενή ο αιτιολογικός παράγοντας ήταν το T. rubrum, ενώ στον δεύτερο το T. soudanense 44. Πρέπει να αναφερθεί ότι η χρήση του διαλύµατος αυτού έχει συσχετιστεί µε ανάπτυξη παγκρεατικών αδενοκαρκινωµάτων σε αρουραίους 50. Οι νεοπλασίες αναπτύχθηκαν σε δοσολογίες 500, 2000 και 5000 mg/kg/ηµέρα, χορηγούµενες για 25 µήνες. Η ανάπτυξή τους θα µπορούσε να αποδοθεί στη µιτωγόνο δραστηριότητα του εκδόχου υδροξυπροπυλ-ακυκλοδεξτρίνη. Επιπρόσθετα, η ενδοφλέβια µορφή της ιτρακοναζόλης και το νέο αντιµυκητιακό σκεύασµα βορικοναζόλη, περιέχουν α-κυκλοδεξτρίνες 51. Σε αντιδιαστολή µε τα ανωτέρω, ασθενείς µε συστηµατικές µυκητιάσεις οι οποίοι έλαβαν το διάλυµα αυτό, δεν εκδήλωσαν ανάλογες νεοπλασίες. Ωστόσο, θα ήταν σκόπιµες, επιπρόσθετες µελέτες επί του συγκεκριµένου θέµατος. Φλουκοναζόλη Η εµπειρία από τη χρήση της φλουκοναζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισµένη 1,52,53. Καθώς η κάθαρση του φαρµάκου είναι αυξηµένη στα παιδιά συγκριτικά µε τους ενήλικες, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί 54. Ο χρόνος ηµίσειας ζωής είναι παρατεταµένος, (περίπου 30 ώρες στους ενήλικες και ώρες στα παιδιά) και ως εκ τούτου το σκεύασµα χορηγείται άπαξ εβδοµαδιαίως 55. Σε δύο ασθενείς µε ονυχοµυκητίαση χειρών από C. Albicans, στα πλαίσια συνδρόµου υπερανοσοσφαιριναιµίας ΙgE, χορηγήθηκε φλουκοναζόλη, επιτυγχάνοντας κλινική ίαση, απουσία παρενεργειών 52. Οι Gupta και συνεργάτες χορήγησαν ανεπιτυχώς φλουκοναζόλη σε ονυχοµυκητίαση από T. rubrum, ενός ασθενούς µε σύνδροµο Down 1, σε αντίθεση µε τους Assaf και Εlewski, οι οποίοι πέτυχαν πλήρη ίαση µε την εβδοµαδιαία χορήγησή της, σε ονυχοµυκητίαση από το ίδιο παθογόνο αίτιο 53. Αλληλεπιδράσεις φαρµάκων µε τα αντιµυκητιασικά σκευάσµατα Η συνταγογράφηση αντιµυκητιασικών φαρµάκων θα πρέπει να έπεται της λήψης ενός λεπτοµερούς ιστορικού. Οι τριαζόλες, ιτρακοναζόλη και φλουκοναζόλη, αδρανοποιούν το κυτόχρωµα P-450, εποµένως και τα φάρµακα που µεταβολίζονται µέσω της ενζυµικής αυτής

8 οδού. Συγκεκριµένα, η φλουκοναζόλη εµφανίζει ανασταλτική δράση στα ένζυµα CYP 3A4 (ιδιαίτερα όταν χορηγείται σε υψηλές δόσεις) και CYP 2C9, ενώ η ιτρακοναζόλη στο CYP 3A4 55,56. Αντενδείκνυνται η συγχορήγηση ιτρακοναζόλης µε σιζαπρίδη, µιδαζολάµη, πιµοζίδη, κινιδίνη, τριαζολάµη, τερφεναδίνη, αστεµιζόλη, σιµβαστατίνη, λοβαστατίνη και δοφετιλίδη. Η φλουκοναζόλη δε θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα µε σιζαπρίδη. Σε ασθενείς που λαµβάνουν υψηλές δόσεις ( 400 mg) θα πρέπει να αποφεύγεται η σύγχρονη λήψη τερφεναδίνης. Η τερµπιναφίνη ανήκει στις αλληλαµίνες και έχει την ιδιότητα να αναστέλλει την CYP2D6 ισοµορφή του κυτοχρώµατος P-450. Κατά συνέπεια, φάρµακα που µεταβολίζονται µέσω αυτού του συστήµατος ενδέχεται να παρουσιάσουν αλληλεπιδράσεις µε αυτήν 57. Ωστόσο, δεν αναφέρονται αντενδείξεις συγχορήγησης φαρµάκων µε το σκεύασµα αυτό. Συµπεράσµατα Η εµπειρία θεραπευτικής προσέγγισης στις ονυχοµυκητιάσεις της παιδικής ηλικίας είναι περιορισµένη. Τα µέχρι σήµερα δεδοµένα, αποδεικνύονται ευνοϊκά, ως προς τις ανεπιθύµητες ενέργειες των διαθέσιµων αντιµυκητιασικών φαρµάκων, τερµπιναφίνης, ιτρακοναζόλης και φλουκοναζόλης. Η αποτελεσµατικότητα των σκευασµάτων αυτών είναι ικανοποιητική στα παιδιά και στους περισσότερους ασθενείς επιτυγχάνεται πλήρης ίαση. Οι διάφορες µορφές ονυχοµυκητιάσεων µπορεί να απαιτούν διαφορετικές θεραπευτικές πρακτικές και η συστηµατική χορήγηση, κάποιες φορές, θεωρείται απαραίτητη, ιδιαίτερα στη περιφερική και στην εγγύς υπωνύχια ονυχοµυκητίαση. Η τοπική αντιµυκητιασική θεραπεία µε µηχανική απόξεση, είναι επαρκής στην επιπολής λευκή, καθώς και σε κάποιες περιπτώσεις, περιορισµένης έκτασης, περιφερικής ονυχοµυκητίασης. Πίνακας 1. οσολογικά σχήµατα ιτρακοναζόλης, τερµπιναφίνης και φλουκοναζόλης στα παιδιά Αντιµυκητιασικό Σκεύασµα οσολογία Ιτρακοναζόλη (κάψουλες) Θεραπεία κατά ώσεις ΟΧ:2 ώσεις, ΟΠ:3 ώσεις 5 mg/kg/24h ΒΣ kg 50 mg παρ ηµέρα 3 φορές/εβδοµάδα ΒΣ kg 100 mg/24h ΒΣ kg 100 mg/24h εναλλάξ µε 200 mg/24h ΒΣ kg 200 mg/24h ΒΣ >50 kg 200 mg δις ηµερησίως Ιτρακοναζόλη (πόσιµο διάλυµα) Θεραπεία κατά ώσεις ΟΧ:2 ώσεις, ΟΠ:3 ώσεις 3-5 mg/kg/24h Τερµπιναφίνη ΟΧ:6 εβδ., ΟΠ: 12 εβδ. ΒΣ <20 kg 62,5 mg/24h ΒΣ kg 125 mg/24h ΒΣ >40 kg 250 mg/24h Φλουκοναζόλη ιακοπτόµενη θεραπεία ΟΧ:12 εβδ., ΟΠ:26 εβδ. 3-6 mg/kg άπαξ εβδοµαδιαίως ΟΧ: ονυχοµυκητίαση χειρών, ΟΠ: ονυχοµυκητίαση ποδών, ΒΣ: Βάρος σώµατος Βιβλιογραφία 1. Gupta AK, Sibbald G, Lynde CW. Onychomycosis in children: prevalence and treatment strategies. J Am Acad Dermatol 1997, 36:

9 2. Gupta AK, Jain HC, Lynde CW, Wateel GN, Summerbell RC. Prevalence and epidemiology of unsuspected onychomycosis in patients visiting dermatologists offices in Ontario, Canada a multicenter survey of 2001 patients. Int J Dermatol 1997, 36: Gupta AK, Jain HC, Lynde CW, MacDonald P, Cooper EA, Summerbell RC. Prevalence and epidemiology of onychomycosis in patients visiting physicians offices: a multicenter Canadian survey of 15,000 patients. J Am Acad Dermatol 2000, 43: Wilkowska A, Siedlewicz A, Nowicki R, Szarmach A, Szarmach H. Grzybica skory u dzieci w rejonie Gdanska w latach Mikologia Lekarski 1995, 2: Velthuis PJ, Nijenhuis M. Treatment of onychomycosis with terbinafine in patients with Down s syndrome. Br J Dermatol 1995, 133: Rosenthal J. Pediatric fungal infections from head to toe: what s new? Curr Opin Pediatr 1994, 6: Barankin B, Guenther L. Dermatological manifestations of Down s syndrome. J Cutan Med Surg 2001, 5: Conant MA. The AIDS epidemic. J Am Acad Dermatol 1994, 31: S47-S Gupta AK, Taborda P, Taborda V. Epidemiology and prevalence of onychomycosis in HIVpositive individuals. Int J Dermatol 2000, 39: Prose NS. HIV infection in children. J Am Acad Dermatol 1990, 22: Zaias N. Onychomycosis. Arch Dermatol 1972, 105: Baran R, Hay RJ, Tosti A, Haneke E. A new classification of onychomycosis. Br J Dermatol 1998, 139: Tosti A, Baran R, Piraccini BM, Fanti PA. Endonyx onychomycosis: a new modality of nail invasion by dermatophytes. Acta Derm Venereol 1999, 79: Caputo RV. Fungal infections in children. Dermatol Clin 1986, 4: Chang P, Logemann H. Onychomycosis in children. Int J Dermatol 1994, 33: Gupta AK, Chang P, Del Rosso JQ, Adam P, Hofstader S. Onychomycosis in children: prevalence and management. Pediatr Dermatol 1998, 15: Soto R, de la Sotta P. Onychomycosis in children: our experience in an outpatient clinic. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998, 11: S Ploysangum T, Lucky AW. Childhood white superficial onychomycosis caused by Trichophyton rubrum: report of seven cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol 1997, 36: Hay RJ, Baran R, Haneke E. Fungal (onychomycosis) and other infections involving the nail apparatus. In: Baran R, Dawber RPR, eds. Diseases of the nails and their management. Oxford: Blackwell Scientific, Gupta AK, Scher RK. Management of onychomycosis: a North American perspective. Dermatol Ther 1997, 3: Fletcher CL, Moore K, Hay RJ. Endonyx onychomycosis due to Trichophyton soudanense in two Somalian siblings. Br J Dermatol 2001, 145: Ginter G. Mycoses in children: system treatment. Acta Derm Venereol 1998, 7: Reichert-Penetrat S, Contet-Audonneau N, Barbaud A, Schurra JP, Fortier B, Schmutz JL. Epidemiology of dermatophytoses in children living in northeast France: a 5-year study. Pediatr Dermatol 2002, 19: Rudy SJ. Superficial fungal infections in children and adolescents. Nurse Pract Forum 1999, 10: Gupta AK, Del Rosso JQ. Management of onychomycosis in children. Postgrad Med 1999, ( Spec No): Aguilar C, Mueller KK. Reversible agranulocytosis associated with oral terbinafine in a pediatric patient. J Am Acad Dermatol 2001, 45: Daniel CR. The diagnosis of nail fungal infection. Arch Dermatol 1991, 127: Lemont H. Pathologic and diagnostic considerations in onychomycosis. J Am Podiatr Med Assoc 1997, 87:

10 29. Mayou SC, Calderon RA, Goodfellow A, Hay RJ. Deep (subcutaneous) dermatophyte infection presenting with unilateral lymphoedema. Clin Exp Dermatol 1987, 12: Elewski B. Trichophyton rubrum onychomycosis in a 17-year-old girl. Cutis 1997, 60: Tosti A, Piraccini BM, Vincenzi C, Cameli N. Itraconazole in the treatment of two young brothers with chronic mucocutaneous candidiasis. Pediatr Dermatol 1997, 14: Pe a-penabad C, Garcia-Silva J, Almagro M, del Pozo J, Fonseca E. Superficial white onychomycosis in a 3-year-old human immunodeficiency virus-infected child. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001, 15: Burkhart CG. Coffee grinders assist pediatric dosing. Cutis 2000, 65: Suarez S. New antifungal therapy for children. Adv Dermatol 1997, 12: Jones TC. Overview of the use of terbinafine (Lamisil) in children. Br J Dermatol 1995, 132: Farag A. Two and four week treatment with oral terbinafine (Lamisil) (250 mg/day) in onychomycosis: case reports. In: Hay RJ, ed. London: CCT Healthcare Communication, Ungpakorn R, Reangchainam S, Kullavanijaya P. Onychomycosis in a 2-year-old successfully treated with oral terbinafine. J Am Acad Dermatol 1998, 39: Goulden V, Goodfield MJD. Treatment of childhood dermatophyte infections with oral terbinafine. Pediatr Dermatol 1995, 12: Chang P, Logemann H. Onicomicosis en ninos. Informe de cinco casos tratados con terbinafina. Dermatol Rev Mex 1998, 42: Aly R, Hafeez ZH, Rodwell C, Frieden IJ, Abrams B. Rapid response of Trichophyton tonsurans-induced onychomycosis after treatment with terbinafine. Int J Dermatol 2002, 41: Heikkilä H, Stubb S. Onychomycosis in children: treatment results of forty-seven patients. Acta Derm Venereol 2002, 82: Gupta AK, Alexis ME, Raboobee N, et al. Itraconazole pulse therapy is effective in the treatment of tinea capitis in children: an open multicentre study. Br J Dermatol 1997, 137: Friedlander S, Suarez S. Pediatric antifungal therapy. Dermatol Clin 1998, 16: Gupta AK, Adam P, Hofstader S. Itraconazole oral solution for the treatment of onychomycosis. Pediatr Dermatol 1998, 15: Gupta AK, Nolting S, de Prost Y, et al. The use of itraconazole to treat cutaneous fungal infections in children. Dermatology 1999, 199: Danilla T, Hegyi V. Itraconazole pulse therapy in children with onychomycosis [abstract]. Australas J Dermatol 1997, 38: Baran R. Proximal subungual Candida onychomycosis. An unusual manifestation of chronic mucocutaneous candidosis. Br J Dermatol 1997, 137: Nasution MA, Muis K, Lubis E, Siregar R. Treatment of onychomycosis with pulse dose therapy [abstract]. Australas J Dermatol 1997, 38: Huang PH, Paller AS. Itraconazole pulse therapy for dermatophyte onychomycosis in children. Arch Pediatr Adolesc Med 2000, 154: Sporanox (itraconazole) oral solution [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceutica, Voriconazole. Med Lett Drugs Ther 2002, 44: Aihara Y, Mori M, Yokota S. Successful treatment of onychomycosis with fluconazole in two patients with hyperimmunoglobulin E syndrome. Pediatr Dermatol 1996, 13: Assaf RR, Elewski B. Intermittent fluconazole dosing in patients with onychomycosis: results of a pilot study. J Am Acad Dermatol 1996, 35:

11 54. Brammer KW, Coates PE. Pharmacokinetics of fluconazole in pediatric patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994, 13: Diflucan. In: Compendium of pharmaceuticals and specialties. Toronto: Webcom, Sporanox (itraconazole) capsules [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceutica Products, Bennett ML, Fleischer AB, Loveless JW, Feldman SR. Oral griseofulvin remains the treatment of choice for tinea capitis in children. Pediatr Dermatol 2000, 17: Jewell EW. Trichophyton rubrum onychomycosis in a four-month-old infant. Cutis 1970, 6: Kurgansky D, Sweren R. Onychomycosis in a 10-week-old infant. Arch Dermatol 1990, 126: Bonifaz A, Ibarra G. Onychomycosis in children: treatment with bifonazole-urea. Pediatr Dermatol 2000, 17: Gupta AK, Fleckman P, Baran R. Ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment of toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol 2000, 43: S70-S Gupta AK, Joseph WS. Ciclopirox 8% nail lacquer in the treatment of onychomycosis of the toenails in the United States. J Am Podiatr Med Assoc 2000, 90: Locery Inc. Amorolfine [product monograph]. Fortworth, TX: Galderma, Penlac nail lacquer (ciclopirox) topical solution, 8%. Collegeville, PA: Dermik Laboratories Inc. [package insert], Αλληλογραφία: Ε. Σωτηρίου Παπακυριαζή Θεσσαλονίκη Τηλ.: Fax: elenasotiriou@yahoo.gr Correspondence authοr: Ε. Sotiriou 8 Papakyriazi, Str Thessaloniki Greece