21/11/2012. Αντιμυκητιακή θεραπεία στην Παιδιατρική. Διεισδυτικές μυκητιάσεις. Αντιμυκητιακά φάρμακα. Διεισδυτικές μυκητιάσεις. Μυκητιακές λοιμώξεις

Transcript

1 Μυκητιακές λοιμώξεις Αντιμυκητιακή θεραπεία στην Παιδιατρική Χαράλαμπος Ανταχόπουλος 3 η Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ Επιπολής (δέρμα, βλεννογόνοι) ανοσοεπαρκή παιδιά εύκολη διάγνωση τοπική / συστηματική θεραπεία καλή πρόγνωση Διεισδυτικές ( invasive ) ανοσοκατεσταλμένα παιδιά προβληματική διάγνωση συστηματική θεραπεία (κάποτε και συνδυασμός αντιμυκητιακής / ανοσοτροποποιητικής / χειρουργικής αντιμετώπισης), επιφυλακτική πρόγνωση, αυξημένη νοσηρότητα / θνητότητα 2 Μυκητιακές λοιμώξεις Διεισδυτικές μυκητιάσεις Επιπολής (δέρμα, βλεννογόνοι) Δερματόφυτα Διεισδυτικές ( invasive ) Βλαστο- (Ζυμο-) μύκητες: Cryptococcus άλλοι (Trichosporon) Υφομύκητες: ergillus Mουκορμύκητες ή Ζυγομύκητες άλλοι (Scedosporium, Fusarium) Παιδιά με νεοπλασίες / αιματολογικές κακοήθειες Μεταμοσχευμένοι ασθενείς (λήπτες αιμοποιητικών κυττάρων, συμπαγών οργάνων) Άλλη μορφή επίκτητης ανοσοκαταστολής (μακρόχρονη λήψη κορτικοειδών) Πρόωρα νεογνά Άλλοι επιβαρυντικοί παράγοντες: νοσηλεία σε ΜΕΘ, παρατεταμένη χορήγηση αντιβιοτικών, παρεντερική διατροφή, κεντρικοί καθετήρες, χειρουργικές επεμβάσεις HIV λοίμωξη Πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες (χρόνια κοκκιωματώδης νόσος, hyper-ige σύνδρομο) Διαμονή / ταξίδι σε ενδημικές περιοχές (διμορφικοί μύκητες) Διμορφικοί μύκητες (Histoplasma) 3 4 Διεισδυτικές μυκητιάσεις Αντιμυκητιακά φάρμακα Προβλήματα Πολύ πιο σπάνιες από τις κοινές μικροβιακές λοιμώξεις! Μη ειδικά συμπτώματα και σημεία Δυσκολία εργαστηριακής διάγνωσης και επιβεβαίωσης (συχνά αδύνατη η βιοψία ) Συνεπώς καθυστερημένη διάγνωση Ασθενείς με μεγάλο βαθμό ανοσοκαταστολής! Σχηματισμός βιοϋμενίων Μη ανταπόκριση στη φαρμακευτική αγωγή, ακόμα και αν αυτή είναι δραστική in vitro έναντι του παθογόνου μύκητα 5 Kathiravan MK, Bioorg Med Chem

2 Αμφοτερικίνη Β Αζόλες Δεκαετία 50 (δεοξυχολική): το παλαιότερο συστηματικά χορηγούμενο αντιμυκητιακό Σύνδεση με εργοστερόλη κυτταρικής μεμβράνης κυτταρικός θάνατος Ευρύ φάσμα! (, Cryptococcus, ergillus, ales, άλλοι υφομύκητες, διμορφικοί μύκητες) εξαιρέσεις (A. terreus ) Νεφροτοξικότητα, υποκαλιαιμία, πυρετός/ρίγος κατά τη χορήγηση Καλύτερα ανεκτή στα νεογνά σε σχέση με μεγαλύτερα παιδιά Λιπιδιακές μορφές (δεκαετία 90): - λιποσωμιακή (Ambisome ), - λιπιδιακή (Abelcet ), μικρότερη τοξικότητα, ισοδύναμη αποτελεσματικότητα Αναστολή σύνθεσης της εργοστερόλης της κυτταρικής μεμβράνης Ιμιδαζόλες (δεκαετία 70): μικοναζόλη, κετοκοναζόλη, κλοτριμαζόλη Τριαζόλες (δεκαετία 80): φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη Νεότερες τριαζόλες (δεκαετία 90): βορικοναζόλη (παρόμοια δομή με φλουκοναζόλη), ποσακοναζόλη (παρόμοια δομή με ιτρακοναζόλη) Πολύ καλή βιοδιαθεσιμότητα και από το στόμα, με εξαίρεση την ιτρακοναζόλη Αλληλεπιδράσεις!!! Ανάγκη για TDM (Therapeutic Drug Monitoring) 7 8 Αζόλες: φάσμα Εχινοκανδίνες Cryptococcus Διμορφικοί μύκητες ergillus ales Φλουκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Βορικοναζόλη Ποσακοναζόλη ± Αναστολή σύνθεσης της β-1,3-d γλυκάνης του κυτταρικού τοιχώματος Τέλη δεκαετίας 90: κασποφουγκίνη, μικαφουγκίνη, ανιδουλαφουγκίνη «Περιορισμένο φάσμα»:, ergillus (όχι Cryptococcus / ales / διμορφικοί μύκητες) ergillus: ανάπτυξη αλλά μορφολογικές αλλοιώσεις στις υφές (MEC αντί MIC) Καλά ανεκτές Πολύ λιγότερες αλληλεπιδράσεις (κασποφουγκίνη tacrolimus / κυκλοσπορίνη) 9 10 Χορήγηση αντιμυκητιακών Χορήγηση αντιμυκητιακών Προφυλακτική: σε παιδιά με πολύ αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν διεισδυτικές μυκητιάσεις (πρόωρα νεογνά, λήπτες αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, ασθενείς με ΟΜΛ κλπ) Εμπειρική: κλινική εικόνα λοίμωξης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς που δεν αποδίδεται σε άλλο αίτιο (πχ ουδετεροπενικοί ασθενείς με εμπύρετο) Πρώιμη (Pre-emptive): χορήγηση σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με εργαστηριακά ή απεικονιστικά ευρήματα που συνηγορούν για μυκητίαση (θετική PCR, γαλακτομαννάνη, (1 3)-β-D-γλυκάνη, CT θώρακα) Προφυλακτική: ασυμπτωματικό νεογνό με ΒΓ=800 gr που νοσηλεύεται σε ΜΕΝN με σχετικά αυξημένη επίπτωση καντιντίασης Εμπειρική: νεογνό 15 ημερών με ΒΓ=800 gr με εικόνα σήψης από 4ημέρου που επιμένει παρά τη χορήγηση αντιμικροβιακής αγωγής, με αρνητικές καλλιέργειες αίματος και ούρων, το οποίο φέρει κεντρικό καθετήρα και λαμβάνει παρεντερική διατροφή Πρώιμη (Pre-emptive): νεογνό 15 ημερών με ΒΓ=800 gr και αυξημένη τιμή (1 3)-β-D-γλυκάνης στο αίμα Στοχευμένη: νεογνό 15 ημερών με ΒΓ=800 gr και εικόνα σήψης από 4ημέρου, στην καλλιέργεια αίματος του οποίου αναπτύσσεται albicans Στοχευμένη: κλινική εικόνα μυκητίασης και εργαστηριακή επιβεβαίωση

3 Aντιμυκητιακή θεραπεία: spp Πρόληψη διεισδυτικής καντιντίασης (IC) σε νεογνά Νεογνά με ΒΓ<1000 g: φλουκοναζόλη 3-6 mg/kg/δόση (IV/per os) δύο φορές την εβδομάδα, για ΜΕΝN με υψηλή επίπτωση IC (A-I) Για ΜΕΝΝ με επίπτωση IC<2%, χορήγηση φλουκοναζόλης σε νεογνά με ΒΓ<1000 g ή άλλους παράγοντες κινδύνου (κεντρικοί καθετήρες, χορήγηση κεφαλοσπορινών 3 ης γενιάς ή καρβαπενεμών) (Β-ΙΙ) Χορήγηση βοείου λακτοφερρίνης (100 mg/ημέρα), μόνης ή σε συνδυασμό με Lactobacillus σε νεογνά με ΒΓ<1500 g (B-II) Χορήγηση νυστατίνης ( U/ml), 1 ml κάθε 8 ώρες σε νεογνά με ΒΓ<1500 g (B-II) Clin Microbiol Infect (In press) Θεραπεία διεισδυτικής καντιντίασης (IC) σε νεογνά Πρόληψη IC σε παιδιά μετά από αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων Δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β: 1 mg/kg/24ωρο (B-II) Λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β: 2,5-7 mg/kg/24ωρο (B-II) Λιπιδιακή αμφοτερικίνη Β: 2,5-5 mg/kg/24ωρο (C-II) Φλουκοναζόλη, σε νεογνά στα οποία δεν έχει ήδη χορηγηθεί: 12 mg/kg/24ωρο (δόση φόρτισης 25 mg/kg/24ωρο) (B-II) Ιτρακοναζόλη 2,5 mg/kg/12ωρο για παιδιά 2 ετών (B-II), συνιστάται TDM trough επίπεδα 0,5 mg/l 9mg/kg/12ωρο (max. 350 mg/12ωρο) για παιδιά 2-12 ετών (Α-Ι), Μικαφουγκίνη 4-10 mg/kg/24ωρο (10 mg/kg/24ωρο σε πιθανότητα μηνιγγοεγκεφαλίτιδας) (B-II) Κασποφουγκίνη 25 mg/m 2 /24ωρο (C-II) Ποσακοναζόλη, per os: 200 mg/8ωρο για ασθενείς ετών με, GVHD (B-II). Συνιστάται TDM trough επίπεδα 0,7 mg/l Μικαφουγκίνη, IV: 1 mg/kg/24ωρο (A-I) 15 ECIL 4 Guidelines, Pediatric Group 2012: ανάλογες συστάσεις 16 Πρόληψη IC σε παιδιά με οξεία μυελογενή λευχαιμία ή υποτροπή λευχαιμίας Πρόληψη IC μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων Ιτρακοναζόλη 2,5 mg/kg/12ωρο για παιδιά 2 ετών (B-II), συνιστάται TDM trough επίπεδα 0,5 mg/l 9mg/kg/12ωρο (max. 350 mg/12ωρο) για παιδιά 2-12 ετών (Α-ΙI), Ποσακοναζόλη, per os: 200 mg/8ωρο για ασθενείς ετών (B-II), συνιστάται TDM trough επίπεδα 0,7 mg/l Μικαφουγκίνη, IV: 1 mg/kg/24ωρο, για ασθενείς με ουδετερόφιλα <500 για 10 ημέρες (A-II) Λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β (1 mg/kg, παρήμερο σχήμα) (B-I), Ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία (ουδετερόφιλα<500 για 10 ημέρες) ± σοβαρή βλεννογονίτιδα μπορεί να ωφεληθούν από προφυλακτική θεραπεία Μικαφουγκίνη, IV: 1 mg/kg/24ωρο (A-I) Ιτρακοναζόλη 2,5 mg/kg/12ωρο για παιδιά 2 ετών (B-II), συνιστάται TDM trough επίπεδα 0,5 mg/l, Λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β (1 mg/kg, παρήμερο σχήμα) (B-I),

4 Εμπειρική θεραπεία σε ουδετεροπενικούς ασθενείς Θεραπεία διεισδυτικής καντιντίασης / καντινταιμίας σε παιδιά Λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β (1-3 mg/kg/24ωρο) (Α-I) mg/m 2 /24ωρο, max 70 mg/24ωρο (A-I), mg/m 2 /24ωρο, max 70 mg/24ωρο (A-I) Μικαφουγκίνη, 2-4 mg/kg/24ωρο (A-I) Ανιδουλαφουγκίνη, 3 mg/kg/24ωρο, μετά 1,5 mg/kg/24ωρο (B-II) Αμφοτερικίνη Β δεοξυχολική, 0,7-0,8 mg/kg/24ωρο (B-II) Φλουκοναζόλη 8-12 mg/kg/24ωρο (B-II) όχι προφύλαξη έναντι, Λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β, 3 mg/kg/24ωρο (Α-I) Λιπιδιακή αμφοτερικίνη Β, 3 mg/kg/24ωρο (Β-ΙΙ) Αμφοτερικίνη Β δεοξυχολική, 0,6-1 mg/kg/24ωρο (C-I) Φλουκοναζόλη 8-12 mg/kg/24ωρο (B-I) 9mg/kg/12ωρο (max. 350 mg/12ωρο) για παιδιά 2-12 ετών (B-Ι), ECIL 4 Guidelines, Pediatric Group 2012: ανάλογες συστάσεις Αφαίρεση (ή αντικατάσταση) κεντρικού φλεβικού καθετήρα! Ουρολοίμωξη από spp. Συγγενείς ανωμαλίες του ουροποιητικού, παρατεταμένη παραμονή ουροκαθετήρων, ασθενείς με κυστεοστομία / νεφροστομία - ξένα σώματα στο ουροποιητικό (καθετήρες pigtail) Φάρμακο εκλογής: φλουκοναζόλη ( συγκεντρώσεις στο ουροποιητικό, δραστική έναντι των περισσότερων ειδών : C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis) Χορήγηση per os / IV, 6 mg/kg/24ωρο (υψηλός πυρετός & υποψία γενικευμένης λοίμωξης 12 mg/kg/24ωρο) Ταυτοποίηση spp: αν παρουσιάζει ενδογενή αντοχή στη φλουκοναζόλη (C. glabrata, C. krusei) τροποποίηση αγωγής Θεραπεία διεισδυτικής ασπεργίλλωσης 9mg/kg/12ωρο (max. 350 mg/12ωρο) - (A-I) Λιποσωμιακή ή λιπιδιακή αμφοτερικίνη Β, 3-5 mg/kg/24ωρο (B-I) mg/m 2 /24ωρο, max: 70 mg/24ωρο, σε περίπτωση μη ανταπόκρισης στη θεραπεία 1 ης εκλογής (A-II) Αφαίρεση καθετήρα ξένου σώματος! IDSA Guidelines, Pappas PG, Clin Infect Dis ECIL 4 Guidelines, Pediatric Group Θεραπεία μουκορμύκωσης Συμπερασματικά (1) Λιποσωμιακή ή λιπιδιακή αμφοτερικίνη Β, 5-10 mg/kg/24ωρο (B-II) Ποσακοναζόλη, per os: 400 mg/12ωρο ή 200 mg/6ωρο για ασθενείς >12 ετών δεν είναι πάντα in vitro δραστική! (C-III σαν αρχική θεραπεία, B-II σαν θεραπεία επί μη ανταπόκρισης στην αμφοτερικίνη Β) Έγκαιρος και εκτεταμένος χειρουργικός καθαρισμός! Κατά την τελευταία 20ετία προστέθηκαν στο οπλοστάσιό μας νεότερα φάρμακα κατά των διεισδυτικών μυκητιάσεων (λιπιδιακές μορφές αμφοτερικίνης Β, νεότερες τριαζόλες, εχινοκανδίνες) Τα συγκριτικά πλεονεκτήματα που εμφανίζουν οι διαφορετικές αυτές κατηγορίες φαρμάκων (φάσμα, φαρμακοκινητική, οδός χορήγησης, ασφάλεια, έλλειψη αλληλεπιδράσεων, δυνατότητα χορήγησης σε ειδικές καταστάσεις) διευρύνουν τις θεραπευτικές επιλογές μας και διευκολύνουν την εξατομίκευση της θεραπείας, ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς Παρέχεται επίσης η δυνατότητα χορήγησης συνδυασμού φαρμάκων που δρουν με διαφορετικό τρόπο ECIL 3 Guidelines, Skiada A, Haematologica

5 Συμπερασματικά (2) Συμπερασματικά (3) Παρόλ αυτά η πρόγνωση των διεισδυτικών μυκητιάσεων σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς δεν έχει βελτιωθεί στο βαθμό που θα περιμέναμε Παράγοντες που επιβαρύνουν την πρόγνωση είναι η καθυστερημένη διάγνωση, η γρήγορη εξέλιξη της λοίμωξης, η βαθιά ανοσοκαταστολή των ασθενών, ο σχηματισμός βιοϋμενίων, αλλά και η μη επίτευξη ικανοποιητικών συγκεντρώσεων στο σημείο της λοίμωξης Για κάποια από τα φάρμακα αυτά δεν έχουν ολοκληρωθεί ακόμα οι μελέτες φαρμακοκινητικής, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας στις μικρές ηλικίες Για την κατά το δυνατό βελτίωση της πρόγνωσης με τα σημερινά δεδομένα απαιτείται: Γνώση του φάσματος των μυκητιακών λοιμώξεων που απειλούν τον ασθενή μας Υψηλός βαθμός κλινικής υποψίας Προσπάθεια για έγκαιρη διάγνωση και εργαστηριακή επιβεβαίωση της λοίμωξης απομόνωση του μύκητα Επιλογή κατάλληλου αντιμυκητιακού με βάση τις ιδιαιτερότητες του ασθενούς Προσοχή στις αλληλεπιδράσεις! Έλεγχος επιπέδων όταν απαιτείται και εφόσον είναι δυνατός Κατάλληλος χειρουργικός καθαρισμός (έγκαιρα!) Έλεγχος ανοσοκαταστολής ανοσοτροποποιητική θεραπεία Η χορήγηση συνδυασμών φαρμάκων δεν έχει επίσης συστηματικά μελετηθεί Ευχαριστώ για την προσοχή σας! 5