Κορτικοστεροειδή κι άλλα διαβητογόνα φάρμακα. Καλλιόπη Μικούδη Παθολόγος-Διαβητολόγος Παθολογική Κλινική Γ.Ν.Κατερίνης

Transcript

1 Κορτικοστεροειδή κι άλλα διαβητογόνα φάρμακα Καλλιόπη Μικούδη Παθολόγος-Διαβητολόγος Παθολογική Κλινική Γ.Ν.Κατερίνης

2 Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

3

4 Για κάθε φάρμακο που χορηγείται, θα πρέπει να σταθμίζονται τα πιθανά για την υγεία του ασθενούς οφέλη, σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους από τη χορήγηση του φαρμάκου Η κατανόηση των πιθανών κινδύνων μπορεί να βοηθήσει τόσο το γιατρό όσο και τον ασθενή να αποφασίσουν για τη χορήγηση η μη του φαρμάκου

5 Διάφορα φάρμακα μπορούν να επηρεάσουν τον μεταβολισμό της γλυκόζης επιδρώντας σε διαφορετικές οδούς του μεταβολισμου της με τελικό απότέλεσμα την εμφάνιση Σακχαρώδους Διαβήτη2 (ΣΔ2) Ελάττωση της έκκρισης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος Αύξηση της ινσουλινοαντίστασης στην περιφέρεια Αύξηση της παραγωγής γλυκόζης στο ήπαρ Ορισμένα απ αυτά τα φάρμακα επιδρούν σε περισσότερα από ένα σημεία στη μεταβολική οδό της γλυκόζης ή ακόμη μπορεί να επιδρούν προκαλώντας όλα τα παραπάνω

6 Φάρμακα που σχετίζονται με την εμφάνιση ΣΔ2 και οι πιο πιθανοί μηχανισμοι Pediatric Diabetes September 2016; 17:

7 Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΣΔ Ηλικία > 40 ετών Οικογενειακό ιστορικό ΣΔ Ισπανική/Ασιατική/ εθνικότητα Κάπνισμα Φτωχή δίαιτα Ελλειψη άσκησης Θηλυκό γένος Γλυκόζη νηστείας αίματος > 100mg/dl Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Αυξημένο ΣΒ (BMI> 25 kg/m2) Κοιλιακή παχυσαρκία (περιφερεια μέσης >80 cm για τις γυναίκες και >94 cm για τους άντρες) Ακάνθωση nigricans

8 Αυξημένος κίνδυνος Προϋπάρχων αδιάγνωστος ΣΔ2 ή προδιαβήτης (IGT IFG) Υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών Χρήση περισσοτέρων του ενός φαρμάκων που προκαλούν υπεργλυκαιμία

9 Glucose uptake and insulin secretion in the ß-cell in the pancreas

10 Πρόσληψη γλυκόζης από τα περιφερικά κύτταρα

11 Παθοφυσιολογικές διαταραχές στο ΣΔ2

12

13 Kορτικοστεροειδή (ΚΣ) Φάρμακα με πολλαπλές δράσεις που χρησιμοποιούνται ευρέως σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις και η εμφάνιση ΣΔ2 αποτελεί μια συχνή επιπλοκή τους Εθνικό Συνταγολόγιο

14 Πρώτη φορά διαπιστώθηκε γλυκοζουρία σε ποντίκια τα οποία ελάμβαναν κορτικοστεροειδή Ingle et al.endocrinology. 1941;29:

15 Συχνότητα χορήγησης ΚΣ και διάρκειας θεραπείας Η χορήγηση ΚΣ σε ενδονοσοκομειακούς ασθενείς ίσως και να ξεπερνά το 10%, τη στιγμή που ένα ποσοστό που φτάνει μέχρι 30% των ενδονοσοκομειακών ασθενών πάσχουν από ΣΔ, με μία μέση επίπτωση διαβήτη 16%. Σε εξωτερικούς ασθενείς, 40% λαμβάνουν ΚΣ για παθήσεις του αναπνευστικού,με το μεγαλύτερο ποσοστό των υπολοίπων να λαμβάνουν ΚΣ για παθήσεις του μυοσκελετικού συστήματος, δερματικά νοσήματα και καταστασεις που απαιτούν ανοσοκαταστολή. Τα περισσότερα ΚΣ χορηγούνται για λιγότερο από 5 ημέρες, αλλά ένα 22% λαμβάνει θεραπεία και πέραν των 6 μηνών, καθώς και ένα 4.3% για περισσότερα από 5 χρόνια 1)Swafe et al )NaDIA ,4) Fardet et al 2011

16 Υπεργλυκαιμία που προκαλείται από ΚΣ (steroid induced hyperglycaemia) - Aναμενόμενη επιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου μετά από χορήγηση ΚΣ σε ασθενείς με προϋπάρχοντα ΣΔ - Aπαιτείται προσωρινά πρόσθετη και πιο εντατική γλυκαιμική θεραπεία Διαβήτης που προκαλείται από ΚΣ (Steroid induced diabetes) - Ανοδος της τιμής της γλυκόζης που σχετίζεται με ΚΣ σε άτομα χωρίς γνωστό ιστορικό ΣΔ - Ο ΣΔ μπορεί να παραμείνει ή να υποχωρήσει μετά τη διακοπή των ΚΣ JBDS. World J Diabetes 2015 July 25; 6(8):

17 Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ2 μετά από θεραπεία με ΚΣ Εξαρτάται από την δοσολογία, την διάρκεια θεραπείας, και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του ασθενή Υψηλές δόσεις ΚΣ (πρεδνιζολόνη>20mg, υδροκορτιζόνη>50mg, δεξαμεθαζόνη>4mg) Μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας με ΚΣ Προχωρημένη ηλικία Αυξημένος ΔΜΣ Προϋπάρχουσα διαταραχή ανόχης γλυκόζης Ατομικό ιστορικό διαβήτη κύησης ή υπεργλυκαιμίας από κορτικοστεροειδή Οικογενειακό ιστορικό ΣΔ HbA 1c 6% Endocrinol Metab 2017;32:

18 ΚΣ- Με ποιoυς μηχανισμούς οδηγούν στη εμφάνιση ΣΔ2? Ελάττωση της ινσουλινοευαισθησίας στους περιφερικούς ιστούςελαττωμένη πρόσληψη γλυκόζης από τον μυϊκό και λιπωδη ιστό, και/ή αύξηση του ΣΒ Ελάττωση της ινσουλινοεπαγόμενης αγγειοδιαστολής στους μυς,οδηγεί σε μειωμένη προσφορά γλυκόζης στα μυϊκά κύτταρα και ελαττωση της κάθαρσης γλυκόζης από το αίμα Αύξηση της παραγωγής γλυκόζης μέσω αύξησης της ηπατικής γλυκονεογένεσης και της ανταγωνιστικής δράσης στην ινσουλίνη Καταστροφή β-κυττάρων, εξαιτίας του τραυματισμού τους μέσω φλεγμονής Δυσλειτουργία των β-κυττάρων-ελαττωμένη έκκριση ινσουλίνης Αναστολή της λιποσύνθεσης, αύξηση των λιπαρών οξέων, επάγει την ανεπάρκεια των β-κυττάρων μέσω λιποτοξικότητας 1.Endocrinol Metab 2017;32: , 2. Pediatric Diabetes September 2016; 17:

19 Πιθανοί μηχανισμοί με τους οποίους τα ΚΣ παρεμβαίνουν στη διαδικασία έκκρισης της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα

20 Αμεση ανασταλτική δράση των ΚΣ στην έκκριση της ινσουλίνης σε άνθρώπους Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν τόσο η έκχυση κορτιζόλης όσο και η οξεία θεραπεία με από του στόματος υψηλές δόσεις πρεδνιζολόνης άμεσα επηρέασαν την έκκριση ινσουλίνης σε υγιείς εθελοντες Στις μελέτες αυτές, τα επίπεδα ινσουλίνης κατά την νηστεία παρέμεναν σταθερά, παρά τις διακυμάνσεις στην γλυκόζη νηστείας Ωστόσο, η έκκριση της ινσουλίνης κατά τη διάρκεια έκχυσης γλυκόζης και κατά τη διάρκεια χορήγησης γεύματος ήταν ελαττωμένη, γεγονός που υποστηρίζει μια άμεση ανασταλτική δράση των ΚΣ στο β-κύτταρο 68th Sessions American Diabetes Association. San Francisco, European Journal of Clinical Investigation Vol 39

21 Σε παρατεταμένη και χρόνια χορήγηση Η παρατεταμένη χορήγηση ΚΣ (2-5 ημέρες) προάγει την εμφάνιση υπερινσουλιναιμίας, η οποία έχει στόχο να αντιρροπίσει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η χρόνια χρήση καταλήγει σε μια προοδευτική απώλεια της λειτουργικότητας των β-κυττάρων σε ευαίσθητα άτομα όσον αφορά την εμφάνιση υπεργλυκαιμίας. European Journal of Clinical Investigation Vol 39

22 Μηχανισμοί με τους οποίους τα ΚΣ παρεμβαίνουν στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των πρωτεϊνών στα μυϊκά κύτταρα D. H. van Raalte. Eur J Clin Invest 2009; 39 (2): 81 93

23 Η από τα στεροειδή επαγόμενη υπεργλυκαιμία παρουσιάζει μία ιδιαιτερότητα Τα επίπεδα της γλυκόζης δεν παρουσιάζονται σταθερά αυξημένα καθόλη τη διάρκεια της ημέρας, προκαλούν κυρίως μεταγευματική υπεργλυκαιμία Τα στεροειδή, όταν λαμβάνονται το πρωί συνήθως δεν προκαλούν μεγάλη αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης άμεσα, αυτή αρχίζει να αυξάνεται σταδιακά μέχρι την ώρα του γεύματος ενώ παραμένει σε υψηλά επίπεδα μέχρι τις πρώτες ώρες το απόγευμα και στη συνέχεια μειώνεται σταδιακά στη διάρκεια της νύχτας. Πολλοί άνθρωποι έχουν με άλλα λόγια φυσιολογικές τιμές σακχάρου το πρωί, ενώ λαμβάνουν κορτιζόνη και αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψη στον καθορισμό του πλάνου ελέγχου του σακχάρου και στην επιλογή της θεραπείας, η οποία πρέπει να στοχεύει στην μεταγευματική υπεργλυκαιμία και στην αποφυγή υπογλυκαιμιών στη διάρκεια της νύχτας και νωρίς το πρωί. World J Diabetes 2015 July 25; 6(8):

24 Ελεγχος σακχάρου κατά τη χορήγηση ΚΣ (1) Ελέγχος στους μη διαβητικούς ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο ΣΔ2 και σε ασθενεις με ΣΔ2, ακόμη και με χαμηλές δόσεις Μέτρηση πρωινής γλυκόζης νηστείας μπορεί να υποτιμήσει την επίπτωση υπεργλυκαιμίας και ΣΔ Καθιερωμένα κριτήρια διάγνωσης ΣΔ, χαμηλή διαγνωστική ευαισθησία Μέτρηση μεταγευματικού σακχάρου,μετά το μεσημεριανό,εμφανίζει τη μεγαλύτερη διαγνωστική ευαισθησία Μέτρηση προγευματικά προ βραδινού γεύματος μικρότερη ευαισθησία Δοκιμασία ανοχής γλυκόζης πρέπει να πραγματοποιείται οσο νωρίτερα γίνεται στους ασθενείς υψηλού κινδύνου, δεν θεωρείται ωστόσο η καταλληλότερη μέθοδο HbA1c στη διαγνωση όταν η θεραπεία έχει διαρκεια >2 μηνών Τυχαία μέτρηση γλυκόζης στη διάρκεια της ημέρας με τιμή 200mg/dl είναι ίσως το πιο χρήσιμο κριτήριο για τη διάγνωση του ΣΔ2 από ΚΣ 1)J Diabetes 2014;6:9-20.2) Am J Med Sci 2013;345:274-73) Endocrinol Metab 2017;32: ) Transplantation 2009;88:

25 Ελεγχος σακχάρου κατά τη χορήγηση ΚΣ (2) Δεν υπάρχουν καθορισμένες συστάσεις για την ιδανική συχνότητα ελέγχου του σακχάρου Κάποιοι συνγραφείς προτεινουν 1με 2 φορές την εβδομάδα, 2 ώρες μετά το μεσημεριανό γεύμα, σε τριχοειδικό αίμα, για μη διαβητικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου ΑDA συστήνει τον τακτικό έλεγχο σακχάρου σε μη διαβητικούς ασθενείς που έλαβαν διαβητογόνες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων και των ΚΣ Endocrine Society συστήνει τον έλεγχο γλυκόζης κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο όλων των ασθενών διαβητικών και μη Στο 50% των περιπτώσεων ο ΣΔ2 εμφανίζεται μεταξύ 2 ης και 4 ης εβδομάδας. Η τακτική μέτρηση του σακχάρου πριν τα γεύματα ή 2 ώρες μετά και προ του ύπνου συστήνεται για τους ασθενείς που εμφανίζουν υπεργλυκαιμία και οπωσδήποτε συνιστάται γι αυτούς που λαμβάνουν αντιδιαβητική αγωγή 1) London J Prim Care (Abingdon) 2015;7: ) Diabetes Care 2017;40(Suppl 1):S ) J Clin Endocrinol Metab 2012;97: ) Diabetol Metab Syndr 2013;5:18.5) ) Endocrinol Metab 2017;32:

26 Θεραπευτική αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας από ΚΣ Σημαντικό να ελαχιστοποιηθούν τα υπεργλυκαιμικά επεισόδια Διακυμάνσεις σακχάρου αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο Υπεργλυκαιμία οφειλόμενη στα ΚΣ, όταν προγευματική γλυκόζη 140mg/dl και μεταγευματική 200mg/dl Σε χρόνια χρήση ΚΣ με λίγο πολύ σταθερή δόση οι γλυκαιμικοί στόχοι καθώς και η ανάγκη έναρξης αντιδιαβητικής αγωγή βασίζονται στους ήδη καθιερωμένους που ισχύουν για τους περισσότερους ασθενείς με ΣΔ - γλυκοζη νηστείας <130mg/dl - γλυκόζη μεταγευματική <180mg/dl - HbA1c <7% Επί του παρόντος δεν υπάρχουν καθορισμένες συστάσεις όσον αφορά την φαρμακευτική θεραπευτική αντιμετώπιση της δευτεροπαθούς υπεργλυκαιμίας από ΚΣ. Αν και έχουν διατυπωθεί διάφορες προτάσεις από διεθνείς οργανισμούς 1.Diabetes Metab J 2015;39: Endocrinol Metab 2017;32:

27 Θεραπευτική αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας από ΚΣ Προτεραιότητα σε φάρμακα με μηχανισμούς δράσης που στοχεύουν στην παθοφυσιολογία της νόσου και ταιριάζουν στο υπεργλυκαιμικό προφίλ του ασθενούς Πρωταρχικά αξιολόγηση του βαθμού προϋπάρχουσας διαταραχής ανοχής γλυκόζης,της κλινικής κατάστασης του ασθενούς, του βαθμού της υπεργλυκαιμίας Ακολούθως να εκτιμήσουμε τον τύπο, τη δόση, και τη συχνότητα χορήγησης των ΚΣ Απαραίτητο είναι να γνωρίζουμε το μηχανισμό δράσης,τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική των αντιδιαβητικών φαρμάκων. Τέλος πρέπει να λάβουμε υπόψη αν πρόκειται για προσωρινή χορήγηση ή χρόνια Όλα τα παραπάνω θα καθορίσουν την επιλογή και το σχεδιασμό της αντιδιαβητικής θεραπείας καθώς και τους γλυκαιμικούς στόχους Μαζί με τα υγιεινοδιαιτιτικά μέτρα ή αργότερα συστήνεται έναρξη υπογλυκαιμικών παραγόντων που στοχεύουν στην ινσουλινοευαισθησία Ακολούθως μπορεί να χρησιμοποιηθούν, οι σουλφονυλουρίες, οι γλινίδες, DPP-4,GLP-1 και φυσικά η ινσουλίνη που- ενίοτε αποτελεί και τη μόνη επιλογή- λαμβάνοντας υπόψη το προφίλ δράσης τους, την ανοχή, το κόστος και τον κίνδυνο της υπογλυκαιμίας, ειδικά τη νύχτα Endocrinol Metab 2017;32:

28 World J Diabetes 2015 July 25; 6(8):

29 JBDS-IP, Management of hyperglycaemia and(glucocorticoid) Therapy October 2014

30 Προσαρμογή της δόσης ινσουλίνης H δόση της ινσουλίνης πρέπει να τιτλοποιείται αναλόγως των τιμών γλυκόζης τριχοειδικού αίματος κάθε 2-3 ημέρες, με αύξήσεις ή μειώσεις περίπου 20%. Επιπρόσθετα η δόση της ινσουλίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται στις αλλαγές των δόσεων των ΚΣ ώστε να αποφευγθεί υπογλυκαιμία και\ή υπεργλυκαιμία Το ποσοστό της προσαρμογής της ινσουλίνης αντιστοιχεί στο μισό του ποσοστού προσαρμογής της δόσης των ΚΣ, π.χ εάν η δόση του ΚΣ αυξηθεί ή μειωθεί κατά 50%, η δόση της ινσουλίνης θα αυξηθέι ή θα ελαττωθεί αντίστοιχα κατά 25%. Οι θεραπευτικοί στόχοι είναι αυτοί που συνιστώνται και για τους ασθενείς με ΣΔ και η εξατομικευση τους πραγματοποιείται βάσει των κριτηρίων που ισχύουν και για τους ασθενείς με ΣΔ γλυκόζη νηστείας mg/dl, μεταγευματική < 180mg/dl, HbA1c <7% World J Diabetes 2015 July 25; 6(8):

31 JBDS-IP, Management of hyperglycaemia and(glucocorticoid) Therapy October 2014

32 Στατίνες Αποδεδειγμένα αποτελεσματικά φάρμακα για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Ωστόσο στοιχεία από μελέτες και μεταναλύσεις μελετών δεικνύουν ότι οι στατίνες επίσης αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 Από πρόσφατες ανασκοπήσεις φαίνεται ότι όλες οι στατίνες συνδέονται με μία μέτρια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΣΔ2 (hazard ratio 1.09, 95%CI ), και ότι η θεραπεία με μεγάλες δόσεις συνδέται με λίγο μεγαλύτερο κίνδυνο απ ότι η θεραπεία με μικρές-μέτριες δόσεις(hazard ratio 1.12, 95%CI ). FDA εξέδωσε προειδοποίηση σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2, για όλες στατίνες.παρόμοιες ανησυχίες διατύπωσαν και και οι Ευρωπαϊκές αρχές Lancet. 2010; 375: JAMA. 2011; 305: FDAhttp://

33 Πιθανοί μηχανισμοί με τους οποίους οι στατίνες προκαλούν ΣΔ2 Διάφορες υποθέσεις που στηρίζονται κυρίως σε in vitro δεδομένα Μειώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω ελάττωσης της ωρίμανσης των λιποκυττάρων και καταλήγοντας σε μειωμένη έκφραση των υποδοχέων GLUT-4 Μειώνουν την έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα αναστέλλοντας τη δράση της HMG-CoA αναγωγάσης ή δρουν απευθείας κυτταροτοξικά Η γενετική προδιάθεση φαίνεται να παίζει κάποιο ρόλο Μπορεί να αποκαλύπτουν την ύπαρξη ΣΔ2 στα άτομα υψηλού κινδύνου για εμφάνιση ΣΔ2 1.DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 10, OCTOBER Diabetologia 2006;49: J Atheroscler Thromb 2006;13:

34 Είναι όλες οι στατίνες ίδιες; Η σιμβαστατίνη, η ατορβαστατίνη, η ροσουβαστατίνη, η φλουβαστατίνη, η λοβαστατίνη φαίνεται ότι επηρεάζουν περισσότερο αρνητικά το γλυκαιμικό προφίλ τόσο των ατόμων με ΣΔ2 όσο και των ατόμων χωρίς ΣΔ2 Φαίνεται ότι η πραβαστατίνη και η πιταβαστατίνη έχουν ουδέτερη η και ευνοϊκή δράση 1.Atheroscler.Thomb.13, (2006) 2.Curr.Med.Res.Opin.30, (2014)

35 Σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων ανεξάρτητα από τη ρύθμιση του ΣΔ 9% θανάτου κάθε αιτίας, 21% μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα

36 Οι στατίνες αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη Κίνδυνος διαβήτη 9% σε 4 έτη (=91.140) INTERPRETATION: Statin therapy is associated with a slightly increased risk of development of diabetes, but the risk is low both in absolute terms and when compared with the reduction in coronary events. Clinical practice in patients with moderate or high cardiovascular risk or existing cardiovascular disease should not change.

37 Υψηλές δόσεις στατίνης αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη Συγκεντρωτική ανάλυση 5 μελετών (n=32.752)

38 Μελέτη JUPITER Τυχαιοποιημένη, διπλή, τυφλή μελέτη ελέγχου με εικονικό φαρμακο Σύγκριση της ροσουβαστατίνης 20mg ημερησίως με εικονικό, στη μείωση εμφάνισης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, πρωτογενή πρόληψη 17,802 υγιείς αντρες και γυναίκες με LDLC<130mg/dL και (hscrp) 2 mg/l, με 0 ή τουλάχιστον 1 παράγοντα εμφανισης ΣΔ:μεταβολικό συνδρομο, IFG, BMI 30kgm/m 2, HbA1c >6% Ενα σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν να εξετάσει την επίδραση της ροσουβαστατίνης στην εμφάνιση ΣΔ2 Διάρκεια 5 έτη Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν 1 η εμφάνιση ΟΕΜ, ΑΕΕ, νοσηλεία για ασταθή στηθαγχη, αρτηριακή επαναγγείωση η καρδιαγγειακός θάνατος. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η φλεβοθρόμβωση,νεα αναφερομενα περιστατικα ΣΔ και η θνητότητα όλων των αιτίων με σκοπό να υπολογισθεί το καθαρό όφελος Lancet August 11; 380(9841):

39 Αποτελέσματα Η εμφάνιση του ΣΔ2 ήταν πιο συχνή στην ομαδα της ροσουβαστατίνης (270 ομαδα ροσουβαστάτίνης vs. 216 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, HR=1.25, 95%CI , P=0.01). Ο μέσος χρόνος εμφάνισης ΣΔ από την τυχαιοποίηση ήταν 84.3 εβδομάδες στην ομάδα της ροσουβαστατίνης και 89.7 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου,μια επιτάχυνση 5.4 εβδομάδων. 39% μείωση στα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία (HR 0.61,95%CI , P=0.0001) και 28% αύξηση του διαβήτη(hr 1.28,95%CI , P=0.01) σε ασθενείς με ένα τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση ΣΔ2. 52% μείωση στα πρωτεύοντα καταληκτικά (HR 0.48,95%CI ,P=0.0001, καμμία αύξηση στην εμφάνιση του διαβήτη(hr 0.99, 95%CI , P= 0.99) σε ασθενείς χωρίς κανένα παράγοντα εμφάνισης ΣΔ Ο επιπλέον κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ2 που σχετίζεται με τη ροσουβαστατίνη αφορά στα άτομα που από την αρχή της μελέτης εμφάνιζαν διαταραχή της γλυκόζης νηστείας. Lancet August 11; 380(9841):

40 Συμπέρασμα Στη μελέτη JUPITER για την πρωτογενή πρόληψη, τα οφέλη από τη χορήγηση στατίνης σε ότι αφορά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και τη θνητότητα υπερβαίνουν τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη, συμπεριλαμβανομένων κι εκείνων που εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 Lancet August 11; 380(9841):

41 Μείωση μακροαγγειακών επιπλοκών του ΣΔ με τη λήψη στατίνης

42 Kαρδιαγγειακά οφέλη vs κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2

43 Συστάσεις για τη χορήγηση στατινών σε ασθενείς με ΣΔ ή υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση του Σε ασθενείς με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, τα οφέλη από τη χορήγηση στατινών είναι μεγαλύτερα σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 Το καθαρό όφελος των υψηλών δόσεων στατίνης παραμένει μεγαλύτερο συγκριτικά με το σχετικό κίνδυνο ΣΔ2, σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου Στους υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα ασθενείς οι στατίνες πρέπει να συνταγογραφούνται μη λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο εμφανισης ΣΔ2 Atherosclerosis Suppl. 15(2014) 1-15

44 Αντιψυχωσικά Ατυπα αντιψυχωσικά (2 ης γενιάς) Υψηλού κινδύνου Clozapine Olanzapine Ενδιαμεσου κινδύνου Paliperidone Quietiapine Risperidone Χαμηλού κίνδυνου Aripiprazole Ziprazidone

45 Αντιψυχωσικά Κυρίως στη σχιζοφρένεια αλλά και σε άλλα ψυχιατρικά νοσήματα Λιγότερες εξωπυραμιδικές εκδηλώσεις Συχνή η αύξηση του ΣΒ Συνήθως μετά τη διακοπή των φαρμάκων ο ΣΔ υποστρέφεται, ωστόσο λόγω της άναγκης μακροχρόνιας θεραπείας συχνά απαιτείται παράλληλα θεραπευτική αντιμετώπιση του διαβήτη Οι περισσότερες περιπτώσεις ΣΔ2 εμφανίζονται μέσα στο 1 ο τρίμηνο από τη θεραπεία αλλά δεν αποκλείεται και αργότερα 1. Diabetes Care 26: , 2003, 2.SA Pharmaceutical Journal November/December 2010

46 Αντικαταθλιπτικά Υψηλού κινδύνου -Fluvoxamine -Venlafaxine - Αmitriptyline - Paroxetine Ασθενείς με κατάθλιψη εμφανίζουν 35% μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ σε σύγκριση με μη κατάθλιπτικούς ασθενείς Επιπρόσθετα η θεραπεία με αντικαταθλιπτικά φαίνεται ότι αυξάνει τον παραπάνω κίνδυνο σε 84% Χαμηλού κινδύνου -Fluoxetine, -Citalopram -Sertraline 1.Am J Psychiatry May 2009; 166:5 2. SA Pharmaceutical Journal November/December 2010

47 Φάρμακα που ελαττώνουν την έκκριση ινσουλίνης και ταυτόχρονα αυξάνουν και την ινσουλινοαντίσταση στην περιφέρεια HIV protease inhibitors (Αναστολείς πρωτεασών 1 ης γενιάς) 1. Επηρεάζουν την 1 η φάση έκκρισης της ινσουλίνης ελαττώνοντας τη δραστηριότητα των τασεο-εξαρτώμενων διαύλων καλίου στα β-κύτταρα μειώνοντας έτσι την είσοδο ασβεστίου και κατά συνέπεια την έκκριση ινσουλίνης. 2. Δράση και μετά τον υπόδοχέα της ινσουλίνης στα μυϊκά κύτταρα, μειώνοντας την μετακίνηση των μεταφορέων γλυκόζης GLUT-4 στην μεβράνη των μυικών κυττάρων, περιορίζοντας έτσι την ικανότητα τον μυών να προσλάβουν την γλυκόζη από το αίμα 3. Υπεργλυκαιμία μπορεί να εμφανισθεί μέσα σε 4 μερες από την έναρξη της αγωγής με μέσο όρο τις 76 ημέρες 4. Ο κίνδυνος φαίνεται ότι αυξάνεται ανάλογα με τη διάρκεια της λοίμωξης και αντιστρόφως ανάλογα με τον αριθμό των CD4 κυττάρων 1.Pediatric Diabetes September 2016; 17: SA Pharmaceutical Journal November/December 2010

48 Φάρμακα που ελαττώνουν την έκκριση ινσουλίνης και ταυτόχρονα αυξάνουν και την ινσουλινοαντίσταση στην περιφέρεια Νicotinic acid (Νικοτινικό οξύ) o Υπολιπιδαιμικός φαρμακευτικός παράγοντας, γνωστό από μακρού ότι αυξάνει τη γλυκόζη αίματος και τη HbA1c σε διαβητικούς ασθενείς. o Στα ποντίκια δρα μέσω ενός ειδικού πρωτεινικού υποδοχέα I, GPR109a, ο οποίος πυροδοτεί την ανάπτυξη αντίστασης στα παχύσαρκα ποντίκια με άγνωστο μηχανισμό και μειώνει την έκκριση της ινσουλίνης από τα β- κύτταρα SA Pharmaceutical Journal November/December 2010

49 Αντιυπερτασικά Οι υπερτασικοί ασθενείς εμφανίζουν 2,5 φορες μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 μέσα σε 5 χρόνια από την έναρξη της αντιυπερτασικής αγωγής Αυτό μπορεί να επιδεινώνεται και από την επιλογή των αντιυπερτασικών φαρμάκων Είναι επιτακτική η ανάγκη να ληφθούν υπόψη όλοι οι σχετικοί με τον ασθενή παράγοντες και σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για εμφάνιση ΣΔ, πρώτη επιλογή πρέπει να είναι φάρμακο ή συνδυασμός φαρμάκων με τη μικρότερη διαβητογόνο δράση 1.SA Fam Pract 2006: 48(10) 2.Nephrol Dial transplant (2004) 19:

50 Θειαζιδικά διουρητικά Β-αποκλειστές Ελαττώνουν την έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα

51 Θειαζιδικά διουρητικά Υποκαλιαιμία υπερπόλωση της μεμβράνης του β-κυττάρου μείωση της έκκρισης ινσουλίνης HR για την εμφάνιση ΣΔ από θειαζιδικά διουρητικά είναι 2,7 Ο κίνδυνος σχετίζεται με τα επίπεδα καλίου στον ορό Μείωση Κ ορού κατά 0.5 meq/l αυξάνει τον κίνδυνο κατά 45% Υψηλές δόσεις περισσότερο διαβητογόνες Συνιστάται χορήγηση μικρών δόσεων 25mg και υποκατάσταση καλίου Shafi T. et alhypertension.2008;52:

52

53 Τα διουρητικά αυξάνουν τηνhba1c κατά 0,24% Br j Clin Pharmacol 2014,79:5

54 Β-αποκλειστές Κυρίως οι μη εκλεκτικοί Β1-αποκλειστές: Προπρανολόλη, Ναδολόλη Η καρβεδιλόλη και η νεμπιβολόλη δεν συνδέονται με ανάπτυξη ΣΔ2 ή υπεργλυκαιμίας Μειώνουν την έκκριση ινσουλίνης μέσω μείωσης της διέγερσης της έκκρισης που εξαρτάται από την επινεφρίνη Αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2. HR περίπου 1.63 για την εμφάνιση ΣΔ σε ασθενείς με ΣΝ που ξεκίνησαν Β-αποκλειστές Am J Cardiol. 2011;107:

55 Οι Β-αποκλειστές αυξάνουν την HbA1c κατά 0,75% Br j Clin Pharmacol 2014,79:5

56 Aλλα φάρμακα που μειώνουν την έκκριση ινσουλίνης L-asparaginase (L-ασπαραγινάση) -θεραπεία της ΟΛΛ -10%παιδιατρικών ασθενών ΣΔ οξέος,διαβητική κετοξέωση σε μικρό ποσοστό ιδίαίτερα με συγχορήγηση κορτικοστεροειδών -5-10% παγκρεατίτιδα όψιμη εμφάνιση ΣΔ Diazoxide (Διαζοξείδη) -προάγει την διανοιξη των ATP-ευαίσθητων διαύλων καλίου εμποδίζοντας την εκπόλωση της μεμβράνης(θεραπεια υπερινσουλινιμικής υπογλυκαιμίας) -θεραπεία υπέρτασης -θεραπεία υπερινσουλιναιμίας Didanosine (Διδανοσίνη) -αντιρετροικό, αναστολέας της αντίστροφης τρανσκριπτάσης -5-10% παγκρεατίτις βλάβη β-κυττάρων -υποκαλιαιμία Pediatric Diabetes September 2016; 17:

57 Aλλα φάρμακα που μειώνουν την έκκριση ινσουλίνης Calcineurin inhibitor(αναστολείς της καλσινευρίνης) - Τακρολίμους Κυκλοσπορίνη +++ Εχουν απευθείας δράση στο β-κύτταρο, προκαλούν μείωση της έκκρισης ινσουλίνης Η διαβητογόνος δράση του τακρολίμους είναι πιο ισχυρή από της κυκλοσπορίνης Ωστόσο η διαβητογόνος δράση του μπορεί να αναστραφεί μέσα σε 3 ημέρες μετά τη διακοπή του Ορισμένοι συνιστούν την έναρξη προφυλακτικής θεραπείας με μετφορμίνη ή θειαζολινεδιόνες Diphenylhydantoin (Διφενυλδαντοίνη)-αντιεπιληπτικός παράγοντας Pentamidine (Πενταμιδίνη)-αντιπρωτοζωικός παράγοντας Gatifloxicin (Γκατιφλοξασίνη)-φλουοροκινολόνη Pediatric Diabetes September 2016; 17:

58 Φάρμακα που ελαττώνουν την ευασθησία των ιστών στην ινσουλίνη(αύξηση της ινσουλινοαντίστασης) Growth hormone (Αυξητική ορμόνη),προκαλούν οξέος λιπόλύσηαύξηση των ΕΛΟ, επάγοντας την ινσουλινοαντίσταση Megestrol (Μεγεστρόλη),αναστρέψιμη υπεργλυκαιμία με αυξημενα επίπεδα ινσουλίνης και c-πεπτιδίου, υπερ της ινσουλινοαντίστασης Epinephrine,norepinephrine, and synthetic β-agonists (επινεφρίνη,νορεπινεφρίνη και συνθετικοί β-αγωνιστές),επάγουν την γλυκονεογένεση και τη γλυκογονολυση Oral contraceptives (αντισυλληπτικά από του στόματος)-1 ης γενιάς Pediatric Diabetes September 2016; 17:

59 Τρόποι πρόληψης εμφάνισης διαβήτη από φάρμακα Αναγνώριση ασθενών υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση ΣΔ Χορήγηση της μικρότερης αποτελεσματικής δόσης και για το μικρότερο δυνατό χρονικό διάστημα Συχνός έλεγχος σακχάρου αίματος Εάν είναι δυνατόν αντικατάσταση του φαρμάκου από άλλο μη διαβητογόνο

60 Σε περίπτωση εμφάνισης ΣΔ2, εφόσον κρίνεται αδύνατη η διακοπή ή η αντικατάσταση του φαρμάκου, να γίνεται εγκαίρως έναρξη της κατάλληλης κατά περίπτωση αντιδιαβητικής θεραπείας ώστε να επιτευχθεί επαρκής γλυκαιμική ρύθμιση

61 Ευχαριστώ για την προσοχή σας

62

63 Οι στατίνες αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη Κίνδυνος διαβήτη 9% σε 4 έτη (=91.140)

64

65

66 Kορτικοστεροειδή (ΚΣ) Φάρμακα με πολλαπλές δράσεις που χρησιμοποιούνται ευρέως σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις και η εμφάνιση ΣΔ αποτελεί μια συχνή επιπλοκή τους

67 Η ινσουλίνη είναι η πρώτη και συχνότερη επιλογή σε αυτήν τη μορφή του διαβήτη, ειδικά αν τα στεροειδή πρόκειται να ληφθούν για μεγάλο χρονικό διάστημα. Τα άτομα με προϋπάρχοντα διαβήτη πρέπει να γνωρίζουν ότι η δοσολογία των αντιδιαβητικών φαρμάκων μπορεί να αυξηθεί με τη χρήση στεροειδών στην πορεία να μειωθεί όσο τα στεροειδή αποσύρονται σταδιακά. Η διάρκεια της σωματικής και η ποιότητα των γευμάτων θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στο σχεδιασμό της θεραπευτικής στρατηγικής. Τα καλά νέα σχετικά με τη λήψη