ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΙΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΠΟΛΥΤΕΧΝΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗ ΔΙΠΛΟΣΤΟΙΒΑΔΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ: Η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΠΑΛΜΙΤΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΙΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΠΟΛΥΤΕΧΝΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗ ΔΙΠΛΟΣΤΟΙΒΑΔΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ: Η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΠΑΛΜΙΤΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ"

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΙΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΠΟΛΥΤΕΧΝΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗ ΔΙΠΛΟΣΤΟΙΒΑΔΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ: Η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΠΑΛΜΙΤΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ Διπλωματική Εργασία ΓΕΩΡΓΙΛΑΣ ΒΑΣΙΛΗΣ ΛΙΟΝΤΑ ΕΥΑΝΘΙΑ Πάτρα 2010

2

3 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1. Εισαγωγή στις βιολογικές μεμβράνες Βιολογικές μεμβράνες Μεμβρανικές πρωτεΐνες Τα λιπίδια ως δομικό συστατικό της διπλοστοιβάδας Λιπίδια Διάχυση και περιστροφή πρωτεϊνών και λιπιδίων στις μεμβράνες Λιπαρά οξέα Παλμιτικό οξύ. 22 Βιβλιογραφία Βασικές αρχές μοριακήςπροσομοίωσης Τι είναι η προσομοίωση Προσομοιώσεις Monte Carlo και Μοριακής Δυναμικής Η τεχνική προσομοίωσης ΜD...29 i. Η Αρχική Απεικόνιση - Το Μοριακό Μοντέλο.31 ii. iii. iv. Οι Εξισώσεις Κίνησης...35 Η Ολοκλήρωση Των Εξισώσεων Κίνησης...36 Χρήση Αλγορίθμου Πολλαπλού Βήματος Ολοκλήρωσης Προσομοίωση MD σε άλλα στατιστικά σύνολα Παράλληλοι αλγόριθμοι MD 42 Βιβλιογραφία... 45

4 3. Δυναμικά αλληλεπίδρασης και αλγόριθμοι μοριακής δυναμικής Χαρακτηριστικά των υπολογιστικών πακέτων Συνθήκες διεξαγωγής προσομοιώσεων. 57 Βιβλιογραφία Αποτελέσματα Σταθεροποίηση συστήματος...67 i. Θερμοστάτης ii. iii. iv. Βαροστάτης Ολική Ενέργεια Συστήματος...68 Συνάρτηση Αυτοσυσχέτισης Του Από Άκρο- σε-άκρο Διανύσματος Ιδιότητες διαμόρφωσης..69 i. Κατανομή Γωνιών Κάμψης 69 ii. iii. iv. Κατανομή Γωνιών Στρέψης Γυροσκοπική Ακτίνα Radius Οf Gyration.. 74 Από άκρο-σε-άκρο απόσταση Θερμοδυναμικές ιδιότητες i. Πυκνότητα Ιδιότητες Δομής i. Ακτινική Συνάρτηση Κατανομής Radial Distribution Function (rdf).. 76 ii. Δεσμοί Υδρογόνου στο Μοντέλο Ενοποιημένων Ατόμων Η μέση τετραγωνική μετατόπιση και ο συντελεστής αυτοδιάχυσης των αλυσίδων (self-diffusion coefficient) Μοντελοποίηση διπλοστοιβάδας παλμιτικού οξέος σε νερό 82

5 5. Σύνοψη αποτελεσμάτων και μελλοντικά σχέδια Σύνοψη αποτελεσμάτων Μελλοντικά σχέδια..84 Ευχαριστίες 85

6 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην παρούσα διπλωματική εργασία παρουσιάζονται Ατομιστικά Μοντέλα Διακριτών και Ενοποιημένων Ατόμων, τα οποία μπορούν να αποτελέσουν το πρώτο σημαντικό βήμα για τη μελέτη της βιολογικής μεμβράνης ή και ακόμα τη μελέτη συστημάτων μεμβρανών με πρωτεΐνες, σάκχαρα κ.α. Τέτοιες προσομοιώσεις θα μας δώσουν στοιχεία για μακροσκοπικές ιδιότητες της μεμβράνης (π.χ. διαχυτότητα) παρουσία συγκεκριμένων άλλων μακρομορίων. Αρχικά μελετάται σε ατομιστικό επίπεδο, με τα μοντέλα Διακριτών και Ενοποιημένων Ατόμων, τήγμα παλμιτικού οξέος (383Κ). Η καταλληλόλητα του νέου μοντέλου που εισήχθη για την περίπτωση των Ενοποιημένων Ατόμων εξετάζεται με βάση τις ιδιότητες διαμόρφωσης (λ.χ. κατανομές γωνιών) που εξάγονται από το μοντέλο Διακριτών Ατόμων. Στο μοντέλο Διακριτών Ατόμων χρησιμοποιήθηκε το αναλυτικότερο δυνατό δυναμικό (COMPASS). Τα αποτελέσματα ήταν άκρως ικανοποιητικά. Έχοντας ένα αξιόπιστο μοντέλο Ενοποιημένων Ατόμων προχωρήσαμε στο επόμενο βήμα. Επόμενο βήμα ήταν η μελέτη συστήματος παλμιτικού οξέος ανάμεσα από στρώμα νερού. Σημαντικό μειονέκτημα του μοντέλου Διακριτών Ατόμων για ένα τόσο μεγάλο σύστημα αποτελεί η περιορισμένη χρονική κλίμακα. Φαινόμενα σχηματισμού διπλοστοιβάδας παλμιτικού οξέος παρουσία νερού, είναι πολύ δύσκολο να μελετηθούν με χρήση μοντέλου Διακριτών Ατόμων λόγω των πολύ μικρών χρόνων που καλύπτουν. Επομένως, κρίνεται αναγκαία η χρήση μοντέλου Ενοποιημένων Ατόμων για το σύστημα PLM νερό. Χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο Ενοποιημένων Ατόμων που οι ίδιοι αναπτύξαμε, όπως και για την περίπτωση του τήγματος, για την περιγραφή του παλμιτικού οξέος και το μοντέλο SPCE για το νερό, το οποίο είναι ευρέως αποδεκτό από την επιστημονική κοινότητα. Πέραν της σύγκρισης των μοντέλων Ενοποιημένων και Διακριτών Ατόμων που έγινε για το τήγμα του παλμιτικού οξέος, πραγματοποιήθηκαν και διάφοροι υπολογισμοί που αφορούν τη σταθεροποίηση του συστήματος (Autocorrelation faction of end-to-end distance vector), δομικές ιδιότητες (Radial Distribution Function), ιδιότητες διαμόρφωσης (angle distribution, radius of gyration, endto-end distance vector) και θερμοδυναμικές ιδιότητες (density). Υπολογίστηκαν επίσης ο συντελεστής αυτοδιάχυσης (self diffusion coefficient) καθώς και το πλήθος δεσμών υδρογόνου.

7 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΕΣ ~ 1 ~

8 1.1 ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΕΣ Οι βιολογικές μεμβράνες μπορούν να θεωρηθούν ως οργανωμένα συγκροτήματα σε σχήμα λεπτού φύλλου που αποτελούνται κυρίως από πρωτεΐνες και λιπίδια. [1] Οι λειτουργίες που επιτελούνται από τις μεμβράνες είναι απαραίτητες για την ίδια τη ζωή. Οι κυτταρικές μεμβράνες προσδίδουν στα κύτταρα την ατομικότητά τους διαχωρίζοντας το κάθε κύτταρο από το περιβάλλον του. Λειτουργούν επίσης ως φραγμοί με μεγάλη επιλεκτική διαπερατότητα και όχι αδιαπέραστοι τοίχοι, επειδή περιέχουν εξειδικευμένες μοριακές αντλίες και μοριακά κανάλια, που ρυθμίζουν τη μοριακή και ιοντική σύσταση του ενδοκυττάριου περιβάλλοντος. Επιπλέον, οι κυτταρικές μεμβράνες ελέγχουν τη ροή πληροφοριών μεταξύ των κυττάρων και του περιβάλλοντός τους. Περιέχουν ειδικούς υποδοχείς για εξωτερικά ερεθίσματα. Η κίνηση των βακτηρίων προς την τροφή τους, η απόκριση κυττάρων-στόχων σε ορμόνες όπως η ινσουλίνη, καθώς και η αντίληψη του φωτός, είναι διεργασίες στις οποίες το πρωταρχικό γεγονός είναι η ανίχνευση ενός σήματος από έναν εξειδικευμένο υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη. Με τη σειρά τους, ορισμένες μεμβράνες παράγουν σήματα, τα οποία μπορεί να είναι χημικής ή ηλεκτρικής φύσεως. Άρα, οι μεμβράνες παίζουν σημαντικό ρόλο στη βιολογική επικοινωνία. Κοινά Χαρακτηριστικά των Βιολογικών Μεμβρανών Οι μεμβράνες διαφέρουν μεταξύ τους τόσο στη δομή όσο και στη λειτουργία τους. Παρ όλα αυτά έχουν ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά: 1. Έχουν δομή όμοια με αυτή ενός λεπτού φύλλου, με πάχος μερικών μόνο μορίων και σχηματίζουν ένα κλειστό σύνορο μεταξύ διαμερισμάτων που έχουν διαφορετική σύσταση. Το πάχος των περισσότερων μεμβρανών κυμαίνεται μεταξύ 60 και 100Å. 2. Αποτελούνται κυρίως από λιπίδια και πρωτεΐνες. Ο λόγος της μάζας πρωτεΐνης προς λιπίδιο στις περισσότερες βιολογικές μεμβράνες κυμαίνεται μεταξύ 1:4 και 4:1. Περιέχουν επίσης υδατάνθρακες οι οποίοι είναι συνδεδεμένοι με τα λιπίδια και τις πρωτεΐνες. 3. Τα μεμβρανικά λιπίδια είναι συγκριτικά μικρά μόρια τα οποία έχουν μία υδρόφοβη και μία υδρόφιλη περιοχή. Αυτά τα λιπίδια σε υδατικό περιβάλλον σχηματίζουν αυθόρμητα κλειστά διμοριακά λεπτά φύλλα. Αυτές οι διπλοστοιβάδες λιπιδίων αποτελούν φραγμούς στη ροή πολικών μορίων. ~ 2 ~

9 4. Συγκεκριμένες πρωτεΐνες επιτελούν χαρακτηριστικές λειτουργίες της κάθε μεμβράνης. Οι πρωτεΐνες λειτουργούν ως αντλίες, κανάλια (δίοδοι), βυθισμένες μέσα στη διπλοστοιβάδα λιπιδίων, η οποία και δημιουργεί το κατάλληλο περιβάλλον για τη δράση τους. 5. Είναι μη ομοιοπολικά συγκροτήματα. Τα μόρια πρωτεϊνών και λιπιδίων που τις αποτελούν διατηρούνται ως δομημένο σύνολο μέσω των πολλών μη ομοιοπολικών αλληλεπιδράσεων, οι οποίες είναι και συνεργειακές. 6. Είναι ασυμμετρικές. Οι δύο όψεις της κάθε μεμβράνης είναι διαφορετικές μεταξύ τους. 7. Είναι ρευστές δομές. Τα λιπιδικά μόρια διαχέονται με μεγάλη ταχύτητα μέσα στο μεμβρανικό επίπεδο, όπως κάνουν και οι μεμβρανικές πρωτεΐνες, εκτός εάν είναι αγκυροβολημένες μέσω ειδικών αλληλεπιδράσεων. Αντίθετα, ούτε τα λιπίδια ούτε οι πρωτεΐνες μπορούν να περιστραφούν από τη μια όψη της μεμβράνης στην άλλη (φλιπ-φλοπ). Οι μεμβράνες μπορούν να θεωρηθούν ως δισδιάστατα διαλύματα προσανατολισμένων λιπιδίων και πρωτεϊνών. Το Μοντέλο του Ρευστού Μωσαϊκού για τις Βιολογικές Μεμβράνες To 1972 οι S. Jonathan Singer και G. Nicolson πρότειναν το μοντέλο του ρευστού μωσαϊκού για την δομή των κυτταρικών μεμβρανών. [1] Η ουσία του μοντέλου τους είναι ότι οι μεμβράνες είναι διαλύματα σε δύο διαστάσεις που αποτελούνται από προσανατολισμένες σφαιρικές πρωτεΐνες και λιπίδια (εικόνα 1.1). Εικόνα Σφάλμα! Δεν υπάρχει κείμενο καθορισμένου στυλ στο έγγραφο..1: Διπλοστοιβάδα Λιπιδίων ~ 3 ~

10 Η πρόταση αυτή στηρίζεται από μια πληθώρα πειραματικών παρατηρήσεων. Τα κύρια χαρακτηριστικά του μοντέλου αυτού είναι: 1. Η πλειοψηφία των μεμβρανικών φωσφολιπιδίων και γλυκολιπιδίων είναι διατεταγμένη στη διπλοστοιβάδα. Η λιπιδική διπλοστοιβάδα έχει ένα διττό ρόλο: λειτουργεί ταυτόχρονα ως διαλύτης για τις ενσωματωμένες μεμβρανικές πρωτεΐνες αλλά και ως φραγμός διαπερατότητας. 2. Ένα μικρό ποσοστό των μεμβρανικών λιπιδίων αλληλεπιδρά ειδικά με συγκεκριμένες μεμβρανικές πρωτεΐνες και ίσως τα λιπίδια αυτά είναι απαραίτητα για τη λειτουργία των πρωτεϊνών. 3. Οι μεμβρανικές πρωτεΐνες είναι ελεύθερες να διαχυθούν στο επίπεδο της μεμβράνης, εκτός εάν περιορίζονται από συγκεκριμένες αλληλεπιδράσεις με άλλα μόρια. Αντίθετα, δε διαθέτουν την παραμικρή ευχέρεια για περιστροφή από την μια πλευρά της μεμβράνης προς την άλλη. 1.2 ΜΕΜΒΡΑΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Η Θέση των Πρωτεϊνών στη Διπλοστοιβάδα Η πλασματική μεμβράνη στα ζωικά κύτταρα περιέχει πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες [1]. Η παρουσία τους στις μεμβράνες φαίνεται να σχετίζεται μόνο με την λειτουργία τους και όχι με τη δομή τους. Ανάλογα με τον τύπο αλληλεπίδρασής τους με το λιπιδικό στρώμα, οι πρωτεΐνες των μεμβρανών διακρίνονται σε τρεις κατηγορίες (Εικόνα 1.2): I. Διαμεμβρανικές πρωτεΐνες, οι οποίες εισέρχονται στο διμοριακό στρώμα των λιπιδίων. Στην πραγματικότητα διαπερνούν τη διπλοστοιβάδα και συνεπώς έχουν τμήματα που προεξέχουν και από τις δύο πλευρές της μεμβράνης. Οι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες διαπερνούν το στρώμα των λιπιδίων μία ή και περισσότερες φορές. Βασικό χαρακτηριστικό τους είναι ο καθορισμένος προσανατολισμός τους στο στρώμα λιπιδίων. Ο προσανατολισμός αυτός οφείλεται στο μηχανισμό σύνθεσης και ενσωμάτωσής τους στο λιπιδικό στρώμα, καθώς και στις διαφορετικές λειτουργίες που επιτελούν τα τμήματα που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα και στον εξωκυτταρικό χώρο. II. Περιφερειακές πρωτεΐνες, οι οποίες είναι έξω από το διμοριακό στρώμα λιπιδίων. Απαντώνται και στις δυο πλευρές της μεμβράνης, με τις οποίες είναι συνδεδεμένες με μη ομοιοπολικούς δεσμούς. Είναι δεσμευμένες στην επιφάνεια της μεμβράνης με ασθενείς υδροφιλικούς ~ 4 ~

11 δεσμούς, οι οποίοι αναπτύσσονται με τα υδρόφιλα τμήματα των ενσωματωμένων πρωτεϊνών, που προεξέχουν του λιπιδικού στρώματος ή των υδρόφιλων κεφαλών των λιπιδίων. Οι πρωτεΐνες αυτές συνιστούν ένα δίκτυο γνωστό ως κυτταρικός φλοιός και καθορίζουν τη μορφή του κυττάρου, προσφέρουν μηχανική υποστήριξη στη μεμβράνη, λειτουργούν ως αγκυροβόλιο για τις διαμεμβρανικές πρωτεΐνες, έχουν ενζυμική ενεργότητα και μεταβιβάζουν σήματα στο κύτταρο. III. Λιποσυνδεδεμένες πρωτεΐνες, οι οποίες βρίσκονται έξω από το διμοριακό στρώμα των λιπιδίων. Είναι πρωτεΐνες ομοιοπολικά συνδεδεμένες με λιπίδια. Οι συνδεδεμένες με λιπίδια πρωτεΐνες διακρίνονται σε: a. Πρωτεΐνες που συνδέονται ομοιπολικά διαμέσου μιας ολιγοσακχαρικής αλυσίδας με τη φωσφατιδυλινοσιτόλη από την εξωτερική πλευρά της μεμβράνης και b. Πρωτεΐνες που συνδέονται κατευθείαν με τις υδρογονανθρακικές αλυσίδες των λιπιδίων από την κυτταροπλασματική πλευρά της μεμβράνης. Εικόνα 1.2: Τρόποι Πρόσδεσης της Πρωτεΐνης στη Μεμβράνη Ο Ρόλος των Μεμβρανικών Πρωτεϊνών Οι κυτταρικές μεμβράνες διαφέρουν μεταξύ τους ως προς την περιεκτικότητά τους σε πρωτεΐνες. Οι πρωτεΐνες αυτές έχουν ποικίλους ρόλους μπορούν να λειτουργούν ως αντλίες, κανάλια, υποδοχείς ή και ένζυμα. Επιπλέον, ανάλογα με τις διαφορετικές λειτουργίες που μπορεί να επιτελέσει μια μεμβράνη, φέρει και διαφορετικά είδη πρωτεϊνών. ~ 5 ~

12 Εικόνα 1.3: Λειτουργίες Μεμβρανικών πρωτεϊνών 1.3 ΤΑ ΛΙΠΙΔΙΑ ΩΣ ΔΟΜΙΚΟ ΣΥΣΤΑΤΙΚΟ ΤΗΣ ΔΙΠΛΟΣΤΟΙΒΑΔΑΣ Η ποικιλία των μεμβρανικών λιπιδίων είναι πολύ μεγάλη, αποτρεπτικά μεγάλη μπορεί να πει κανείς ρίχνοντάς τους μια πρώτη ματιά. Παρ όλα αυτά υπάρχει σε όλα ένα κοινό δομικό στοιχείο: τα μεμβρανικά λιπίδια, τα οποία είναι αμφιπαθή μόρια, περιέχουν μία υδρόφοβη και μία υδρόφιλη περιοχή. Πίνακας 1.1: Υδρόφοβες και Υδρόφιλες Μονάδες της Κυτταρικής Μεμβράνης Μεμβρανικό λιπίδιο Υδρόφοβη μονάδα Υδρόφιλη μονάδα Φωσφογλυκερίδια Σφιγγομυελίνη Γλυκολιπίδιο Χοληστερόλη Αλυσίδες λιπαρών οξέων Αλυσίδα λιπαρού οξέος και υδρογονανθρακική αλυσίδα σφυγγοσίνης Αλυσίδα λιπαρού οξέος και υδρογονανθρακική αλυσίδα σφυγγοσίνης Ολόκληρο το μόριο πλην της ομάδας ΟΗ Φωσφορυλιωμένη αλκοόλη Φωσφορυλοχολίνη Ένα ή περισσότερα μόρια σακχάρου Ομάδα ΟΗ στη θέση C-3 Ας μελετήσουμε το χωροπληρωτικό μοντέλο ενός φωσφογλυκεριδίου όπως η φωσφατιδυλοχολίνη. Το περίγραμμά της είναι κατά προσέγγιση ορθογώνιο ~ 6 ~

13 παραλληλόγραμμο. Οι δύο αλυσίδες λιπαρών οξέων είναι σχεδόν παράλληλες η μία προς την άλλη, ενώ η ομάδα της αλκοόλης είναι προσανατολισμένη προς την αντίθετη φορά. Η σφιγγομυελίνη έχει μια παρόμοια στερεοδιάταξη. Η σακχαριτική ομάδα της σφιγγομυελίνης κατέχει περίπου την ίδια θέση στο χώρο όπως και η αλκοόλη της φωσφατιδυλοχολίνης. Ως εκ τούτου έχει καθιερωθεί η ακόλουθη συντομογραφία για την παρουσίαση των μεμβρανικών λιπιδίων: η υδρόφιλη μονάδα, που ονομάζεται επίσης πολική κεφαλή, απεικονίζεται με έναν κύκλο, ενώ οι υδρογονανθρακικές ουρές συμβολίζονται με ευθείες ή κυματοειδείς γραμμές. Εικόνα 1.4: Φωσφατιδυλοχολίνη Σφιγγομυελίνη Συμβολισμός Φωσφολιπιδίου Ας κοιτάξουμε τώρα τη διάταξη των φωσφολιπιδίων και γλυκολιπιδίων σε υδατικό περιβάλλον. Είναι εμφανές ότι οι πολικές κεφαλές τους έχουν μια συγγένεια προς το νερό, ενώ οι υδρογονανθρακικές ουρές τους το αποφεύγουν. Αυτές οι προτιμήσεις θα μπορούσαν να ικανοποιηθούν με το σχηματισμό ενός μικκυλίου, μιας σφαιρικής δομής όπου οι πολικές κεφαλές βρίσκονται στην επιφάνεια του μικκυλίου, ενώ οι υδρογονανθρακικές αλυσίδες έχουν συσσωρευτεί στο εσωτερικό του. Εικόνα 1.5: Διάγραμμα Διατομής Μικκυλίου ~ 7 ~

14 Μια άλλη διάταξη που ικανοποιεί τις προτιμήσεις τόσο των υδρόφιλων όσο και των υδρόφοβων ομάδων αυτών των μεμβρανικών λιπιδίων είναι αυτή του λεπτού φύλλου, που ονομάζεται επίσης διπλοστοιβάδα λιπιδίων. Εικόνα 1.6: Διάγραμμα Διατομής Μεμβρανικής Διπλοστοιβάδας Η ευνοούμενη δομή για τα περισσότερα φωσφολιπίδια και γλυκολιπίδια σε υδατικό περιβάλλον είναι το λεπτό φύλλο, παρά το μικκύλιο. Ο λόγος είναι ότι οι δύο αλυσίδες λιπαρών οξέων καταλαμβάνουν υπέρμετρα μεγάλο όγκο και δεν χωρούν στο εσωτερικό του μικκυλίου. Εικόνα 1.7: Χωροπληρωτικό Μοντέλο Διατομής Φωσφολιπιδικής Μεμβρανικής Διπλοστοιβάδας ~ 8 ~

15 Ο σχηματισμός διπλοστοιβάδας αντί μικκυλίων από τα φωσφολιπίδια έχει κρίσιμη βιολογική σημασία. Το μικκύλιο είναι μια περιορισμένη δομή, με μέση διάμετρο 200Å. Από την άλλη πλευρά, ένα διμοριακό λεπτό φύλλο μπορεί να έχει μακροσκοπικές διαστάσεις, μέχρι και ενός χιλιοστού του μέτρου (10 7 Å). Τα φωσφολιπίδια και τα γλυκολιπίδια είναι βασικά συστατικά της κυτταρικής μεμβράνης επειδή σχηματίζουν αυθόρμητα εκτεταμένα διμοριακά φύλλα. Επιπροσθέτως, τέτοιου είδους φύλλα λειτουργούν και ως φραγμοί διαπερατότητας, παραμένοντας όμως στη ρευστή κατάσταση. Ο σχηματισμός διπλοστοιβάδας λιπιδίων είναι μία διεργασία αυτοσυγκρότησης. Με άλλα λόγια η δομή του διμοριακού λεπτού φύλλου προκύπτει από τη δομή των επί μέρους λιπιδικών συστατικών, συγκεκριμένα τον αμφιπαθή χαρακτήρα τους. Ο σχηματισμός διπλοστοιβάδων λιπιδίων από γλυκολιπίδια και φωσφολιπίδια στο νερό είναι μια γρήγορη και αυθόρμητη διαδικασία. Οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις είναι η κύρια κινητήρια δύναμη στο σχηματισμό διπλοστοιβάδων λιπιδίων. Επίσης, παίζουν καθοριστικό ρόλο στην αναδίπλωση των πρωτεϊνών σε υδατικό περιβάλλον. Τα μόρια του νερού απελευθερώνονται από τις υδρογονανθρακικές ουρές των λιπιδίων καθώς αυτές οι ουρές μετακινούνται προς το μη πολικό εσωτερικό της διπλοστοιβάδας. Επιπροσθέτως, μεταξύ των υδρογονανθρακικών αλυσίδων ασκούνται ελκτικές δυνάμεις van der Waals. Τέλος, υπάρχουν ηλεκτροστατικές δυνάμεις και δεσμοί υδρογόνου μεταξύ των πολικών κεφαλών και των μορίων νερού από το περιβάλλον. Συνεπώς, οι διπλοστοιβάδες λιπιδίων σταθεροποιούνται από το σύνολο των δυνάμεων που μεσολαβούν στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ μορίων στα βιολογικά συστήματα. ~ 9 ~

16 1.4 ΛΙΠΙΔΙΑ Τα λιπίδια είναι βιομόρια που διαλύονται σε οργανικούς διαλύτες, ενώ είναι αδιάλυτα ή λίγο διαλυτά στο νερό. [2] Διακρίνονται επίσης σε υδρολυόμενα και μη υδρολυόμενα. Παραδείγματα λιπιδίων σπουδαίας βιολογικής σημασίας συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα: Πίνακας 1.2: Λιπίδια Βιολογικής Σπουδαιότητας Λιπίδιο Κατάταξη Συστατικά Υδρολυόμενα Λιπίδια Απλοί εστέρες Λίπη Γλυκερόλη + τρία λιπαρά οξέα Κήροι Λιπαρή αλκοόλη + λιπαρό οξύ Εστέρες στερόλης Στερόλη + λιπαρό οξύ Φωσφατιδικά οξέα Γλυκερόλη + δύο λιπαρά οξέα + φωσφορικό Φωσφολιπίδια Υδατάνθρακες Αλκοόλες Οξέα Φωσφατίδια Σφιγγολιπίδια Μη Υδρολυόμενα Λιπίδια Αλκάνια Καρωτινοειδή Αλκανόλες μακριάς αλυσίδας Στερόλες (χοληστερίνη) Στεροειδή (οιστραδιόλη κ.λπ.) Λιπαρά οξέα Εικοσανοειδή Γλυκερόλη + δύο λιπαρά οξέα + φωσφορικό + αλκοόλη Σφιγγοσίνη + λιπαρό οξύ + φωσφορικό + αμινοαλκοόλη Ο βιολογικός ρόλος των λιπιδίων είναι σημαντικός για τους παρακάτω λόγους: i) Τα λιπίδια και ιδιαίτερα τα λίπη συσσωρεύονται στα κύτταρα ως σταγονίδια λίπους και χρησιμεύουν ως καύσιμο υλικό, δηλαδή είναι πηγή ενέργειας. Οξειδώνονται στα μιτοχόνδρια σε νερό και CO2. Η αποικοδόμηση των λιπαρών οξέων με τη β-οξείδωση οδηγεί στην παραγωγή ATP (Τριφωσφορική Αδενοσίνη), διαμέσου της αναπνευστικής αλυσίδας. ~ 10 ~

17 ii) Είναι συστατικά των βιολογικών μεμβρανών. Είναι γνωστό ότι αποτελούν συστατικό των βιολογικών μεμβρανών. Πιο συγκεκριμένα, τα λιπίδια που συγκροτούν τις βιολογικές μεμβράνες, χωρίζονται σε τρεις κατηγορίες: τα φωσφολιπίδια, τα γλυκολιπίδια και τη χοληστερίνη. iii) Εμπλέκονται στη μεταγωγή μηνυμάτων στην κυτταρική επιφάνεια. Ενεργοποιημένα από εξωτερικά σήματα διάφορα ένζυμα της κυτταρικής επιφάνειας διασπούν τα λιπίδια της μεμβράνης. Τα παραγόμενα λιπιδικά θραύσματα χρησιμεύουν ως ενδοκυτταρικά μηνύματα ή δεύτερα μηνύματα, που δεσμεύονται σε ενδοκυτταρικά ένζυμα, και αυτά με τη σειρά τους ενεργοποιούν διάφορες ενδοκυτταρικές διεργασίες. iv) Είναι μονωτές. Η παρουσία τους στις μεμβράνες εκτός των άλλων συμβάλει στην θερμική μόνωση των κυττάρων και καθιστά δυνατή την δημιουργία ηλεκτρικού μεμβρανικού δυναμικού. v) Ορισμένα λιπίδια εξυπηρετούν συγκεκριμένες ανάγκες, όπως οι λιποδιαλυτές βιταμίνες που είναι σημαντικά συστατικά της τροφής. Τα τρία κυριότερα είδη λιπιδίων είναι: τα φωσφολιπίδια, τα γλυκολιπίδια και η χοληστερόλη. Φωσφολιπίδια Τα φωσφολιπίδια βρίσκονται σε μεγάλη συγκέντρωση σε όλες τις βιολογικές μεμβράνες [1]. Προκύπτουν είτε από γλυκερόλη, μία τριανθρακική αλκοόλη, ή από σφιγγοσύνη, μία πιο πολύπλοκη αλκοόλη. Τα φωσφολιπίδια που προκύπτουν από τη γλυκερόλη ονομάζονται φωσφογλυκερίδια. Κάθε φωσφογλυκερίδιο αποτελείται από έναν κορμό γλυκερόλης, δύο αλυσίδες λιπαρών οξέων και μια φωσφορυλιωμένη αλκοόλη. Η φωσφατιδυλοχολίνη είναι ένα φωσφογλυκερίδιο που ανευρίσκεται στις περισσότερες μεμβράνες των ανώτερων ζωντανών οργανισμών. Άλλα κύρια φωσφογλυκερίδια είναι η φωσφατιδυλοαιθανολαμίνη, η φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη και η διφωσφατιδυλογλυκερόλη. Οι συντακτικοί τύποι αυτών των φωσφογλυκεριδίων παρατίθενται στο παρακάτω σχήμα: ~ 11 ~

18 Εικόνα 1.8: Συντακτικοί Τύποι Μερικών Φωσφογλυκεριδίων Η σφιγγομυελίνη είναι το μόνο μεμβρανικό φωσφολιπίδιο που δεν προκύπτει από γλυκερόλη. Αντί γλυκερόλης, ο κορμός της σφιγγομυελίνης αποτελείται από σφιγγοσύνη, μία αμινοαλκοόλη που περιέχει μία επιμήκη ακόρεστη υδρογονανθρακική αλυσίδα. Εικόνα 1.9: Σφιγγομυελίνη Σφιγγοσίνη Γλυκολιπίδια και Χοληστερόλη Τα γλυκολιπίδια, όπως εισηγείται και το όνομά τους, είναι λιπίδια που περιέχουν σάκχαρα. Στα ζωικά κύτταρα, τα γλυκολιπίδια προκύπτουν από τη σφιγγοσύνη, όπως και η σφιγγομυελίνη αλλά διαφέρουν στο είδος της μονάδας που συνδέεται με την πρωτοταγή υδροξυλομάδα της σφιγγοσύνης. Το πιο απλό γλυκολιπίδιο είναι ο κερεβροζίτης, στον οποίο υπάρχει μόνο ένα μόριο σακχάρου, είτε γλυκόζη είτε γαλακτόζη. Τα πιο πολύπλοκα γλυκολιπίδια, όπως ~ 12 ~

19 οι γαγγλιοζίτες, περιέχουν μία διακλαδωμένη αλυσίδα με επτά το πολύ μονοσακχαρίτες. Εικόνα 1.10: Κερεβροζίτης Ένα άλλο σημαντικό λιπίδιο είναι η χοληστερόλη. Αυτή η στερόλη απαντάται μόνο στους ευκαρυωτικούς οργανισμούς και καθόλου στους προκαρυωτικούς. Οι κυτταρικές μεμβράνες των ευκαρυωτικών κυττάρων είναι συνήθως πλούσιες σε χοληστερόλη, ενώ οι μεμβράνες των κυτταρικών οργανιδίων συνήθως περιέχουν μικρότερες ποσότητες από αυτό το ουδέτερο λιπίδιο. Εικόνα 1.11: Χοληστερόλη ~ 13 ~

20 1.5 ΔΙΑΧΥΣΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΣΤΡΟΦΗ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΚΑΙ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΣΤΙΣ ΜΕΜΕΒΡΑΝΕΣ Διάχυση Λιπιδίων και Πρωτεϊνών Οι βιολογικές μεμβράνες δεν είναι άκαμπτες και αδιατάρακτες δομές. Αντιθέτως, τα λιπίδια και πολλές μεμβρανικές πρωτεΐνες βρίσκονται σε διαρκή πλευρική κίνηση μέσα στο επίπεδο της μεμβράνης. Πειραματικές μετρήσεις έδειξαν ότι μια μεμβρανική πρωτεΐνη μπορεί να καλύψει μέσω διάχυσης μία απόσταση αρκετών μικρόμετρων σε περίπου ένα λεπτό. Η μέση απόσταση s (σε cm) που καλύπτεται στο επίπεδο των δυο διαστάσεων σε χρόνο (σε sec) εξαρτάται από τον συντελεστή αυτοδιάχυσης D (cm 2 s -1 ) σύμφωνα με την εξίσωση: s (4 Dt) 12 Ο συντελεστής διάχυσης λιπιδίων σε διάφορες μεμβράνες είναι περίπου 10-8 cm 2 s -1. Άρα ένα μόριο φοσφολιπιδίου μετακινείται κατά μια μέση απόσταση 2μm ή cm, σε 1sec. Αυτό σημαίνει ότι ένα μόριο λιπιδίου μπορεί να μετακινηθεί από το ένα άκρο ενός βακτηρίου στο άλλο σε ένα δευτερόλεπτο. Το μέγεθος το παρατηρούμενου συντελεστή διάχυσης δείχνει ότι το ιξώδες της μεμβράνης είναι περίπου εκατό φορές μεγαλύτερο από αυτό του νερού, δηλαδή περίπου όσο αυτό του ελαιόλαδου. Εικόνα 1.12: Διάχυση Λιπιδίων ~ 14 ~

21 Σε αντίθεση με τα λιπίδια, οι πρωτεΐνες διαφέρουν πάρα πολύ στην πλευρική κινητικότητά τους στο επίπεδο της κυτταρικής μεμβράνης. Ορισμένες πρωτεΐνες είναι τόσο ευκίνητες όσο και τα μεμβρανικά λιπίδια, ενώ ορισμένες άλλες είναι ουσιαστικά αμετακίνητες. Περιστροφή Πρωτεϊνών και Λιπιδίων Η αυθόρμητη περιστροφή λιπιδίων από τη μία πλευρά της μεμβράνης προς την άλλη είναι μια πολύ αργή διαδικασία σε αντίθεση με τη μετατόπισή τους μέσα στο επίπεδο της διπλοστοιβάδας. [1] Αυτή η μετάπτωση ενός μορίου από τη μία μεμβρανική επιφάνεια προς την άλλη ονομάζεται εγκάρσια διάχυση (transverse diffusion) ενώ η συνήθης διάχυση στο μεμβρανικό επίπεδο ονομάζεται πλευρική διάχυση (lateral diffusion). Από μετρήσεις έχει βρεθεί ότι ένα μόριο φωσφολιπιδίου επιτυγχάνει μια εγκάρσια διάχυση μετά από αρκετές ώρες. Άρα, ένα μόνο μόριο φωσφολιπιδίου χρειάζεται 10 9 φορές περισσότερο χρόνο για εγκάρσια διάχυση από την μία πλευρά της μεμβράνης στην άλλη, απ ότι για πλευρική διάχυση σε απόσταση 50Å στο επίπεδο της μεμβράνης. Οι φραγμοί ελεύθερης ενέργειας για την εγκάρσια διάχυση πρωτεϊνών είναι ακόμα μεγαλύτεροι απ ότι για λιπίδια, επειδή οι πρωτεΐνες έχουν πολύ πιο εκτεταμένες πολικές περιοχές. Στην πραγματικότητα δεν έχει παρατηρηθεί εγκάρσια διάχυση πρωτεϊνικού μορίου. Άρα, η μεμβρανική ασυμμετρία μπορεί να διατηρηθεί για μεγάλα χρονικά διαστήματα. 1.6 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ Τα λιπαρά οξέα είναι καρβοξυλικά οξέα με μεγάλη μη διακλαδισμένη αλειφατική αλυσίδα, που μπορεί να είναι είτε κορεσμένη είτε ακόρεστη. Τα περισσότερα από αυτά που υπάρχουν στη φύση έχουν αλυσίδες από τέσσερις έως εικοσιοκτώ άνθρακες. Ο αριθμός των ατόμων άνθρακα είναι συνήθως ζυγός. Παρασκευάζονται με υδρόλυση των δεσμών εστέρων σε λιπαρά ή βιολογικά έλαια. Έχουν αναγνωριστεί εκατοντάδες μορφές λιπαρών οξέων αλλά ο αριθμός αυτών που συναντάμε συχνά στα πιο κοινά λίπη είναι πολύ μικρότερος (περίπου 10 στα φυτά έως και περίπου 20 σε ιστούς ζώων). Πολλά λιπαρά οξέα, ~ 15 ~

22 ελεύθερα ή εστεροποιημένα (methyl butyrate, ethyl octanoate, dodecanoic acid ), είναι μέρη αρωματικών ενώσεων που συναντώνται στο περιβάλλον ή στο φαγητό. Εικόνα 1.13: Διάφορα Είδη Λιπαρών Οξέων Λαμβάνοντας υπόψη ότι η παγκόσμια παραγωγή λιπαρών οξέων από υδρόλυση λιπών και ελαίων που συναντώνται στη φύση ανέρχεται στα τέσσερα εκατομμύρια τόνους το χρόνο, γίνεται αντιληπτή η σπουδαιότητά τους. Επιπλέον, χρησιμοποιούνται σ ένα μεγάλο εύρος βιομηχανιών τελικών προϊόντων (λάστιχα, πλαστικά, απορρυπαντικά κλπ) και έχουν το μεγαλύτερο ποσοστό κατανάλωσης σαν πρώτες ύλες στην χημική βιομηχανία. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, τα λιπαρά οξέα μπορεί να είναι κορεσμένα ή ακόρεστα. Διαφέρουν όμως και ως προς το μήκος των αλυσίδων τους. Ακόρεστα Λιπαρά Οξέα Τα ακόρεστα λιπαρά οξέα διαφέρουν από τα κορεσμένα στο ότι περιέχουν έναν ή και περισσότερους πολλαπλούς δεσμούς. Στην περίπτωση των ακόρεστων λιπαρών οξέων, τα δυο γειτονικά άτομα άνθρακα του πολλαπλού δεσμού μπορούν να δημιουργήσουν μια cis ή trans διαμόρφωση. ~ 16 ~

23 cis Μια cis διαμόρφωση σημαίνει ότι τα διπλανά άτομα υδρογόνου είναι στην ίδια πλευρά του διπλού δεσμού. Η δυσκαμψία του διπλού δεσμού παγώνει την προσαρμογή του και έτσι αναγκάζει την αλυσίδα να τεντωθεί περιορίζοντας την ελευθερία του λιπαρού οξέος. Έτσι, όσο περισσότερους cis διπλούς δεσμούς έχει η αλυσίδα, τόσο λιγότερη ελαστικότητα έχει. Σε περιορισμένο περιβάλλον, όπως όταν τα λιπαρά οξέα είναι μέρος φωσφολιπιδίου σε μια διπλοστοιβάδα λιπιδίων, ή τριγλικερίδια σε σταγόνες λιπιδίου, οι cis δεσμοί δεν επιτρέπουν στα λιπαρά οξέα να στοιβάζονται καλά μεταξύ τους, και έτσι μπορούν να επηρεάσουν την θερμοκρασία τήξης της μεμβράνης ή του λίπους. trans Μια trans διαμόρφωση σημαίνει ότι τα δυο γειτονικά άτομα υδρογόνου βρίσκονται στις αντίθετες πλευρές. Μία τέτοια διαμόρφωση έχει ως αποτέλεσμα οι αλυσίδες να ευθυγραμμίζονται ευκολότερα. Στη φύση τα περισσότερα ακόρεστα λιπαρά οξέα έχουν cis διαμορφώσεις. Ενώ, τα περισσότερα λιπαρά οξέα σε trans διαμόρφωση (trans λιπαρά) είναι αποτέλεσμα ανθρώπινης επεξεργασίας (π.χ. υδρογονοποίηση). Οι διαφορές στη γεωμετρία ανάμεσα στους διάφορους τύπους ακόρεστων λιπαρών οξέων, όπως όμως και μεταξύ κορεσμένων και ακόρεστων, παίζουν σπουδαίο ρόλο στις βιολογικές διαδικασίες, καθώς και στη σύνθεση βιολογικών δομών, όπως οι κυτταρικές μεμβράνες. Κορεσμένα Λιπαρά Οξέα Τα κορεσμένα λιπαρά οξέα περιέχουν το μέγιστο αριθμό ατόμων υδρογόνου που μπορούν να συγκρατήσουν και κανέναν πολλαπλό δεσμό. Στη φύση συναντάμε αρκετά είδη κορεσμένων λιπαρών οξέων και η μόνη διαφορά μεταξύ τους είναι ο αριθμός των ατόμων άνθρακα που υπάρχουν στην αλυσίδα τους. Πρόσφατες έρευνες υποδεικνύουν ότι συγκεκριμένα κορεσμένα λιπαρά οξέα έχουν σημαντικές βιολογικές δράσεις στον οργανισμό [3]. Ενδεικτικά αναφέρονται: ~ 17 ~

24 Το βουτυρικό οξύ ρυθμίζει την έκφραση αρκετών γονιδίων και μπορεί να παίξει κάποιον ρόλο στην πρόληψη του καρκίνου, μέσω της αναχαίτισης της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων. Το παλμιτικό οξύ εμπλέκεται στη ρύθμιση ορμονών. Το παλμιτικό και το μυριστικό οξύ εμπλέκονται στο μηχανισμό μετάδοσης σήματος σε κυτταρικό επίπεδο και στην ανοσοποιητική λειτουργία του οργανισμού. Άλλες δράσεις των κορεσμένων λιπαρών οξέων, για τις οποίες, όμως, απαιτείται περισσότερη έρευνα στον ανθρώπινο οργανισμό είναι: Το μυριστικό οξύ μπορεί να ρυθμίζει τη διαθεσιμότητα των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων, όπως του εικοσιδυα-εξα-εν-οϊκού οξέος (DHA). Το λαουρικό οξύ μπορεί να αποτελέσει την πρώτη ύλη για την παραγωγή των ωμέγα-3 λιπαρών οξέων (όταν αυτά δεν είναι διαθέσιμα μέσω της διατροφής). Εντούτοις, το κορεσμένο λίπος μπορεί να επηρεάσει σημαντικά τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης πλάσματος και της LDL χοληστερόλης. Υπάρχουν, όμως, σημαντικές διαφορές ανάμεσα στην αυξητική επίδραση που προκαλούν τα διαφορετικά κορεσμένα λιπαρά οξέα στα επίπεδα της χοληστερόλης. Η αυξητική αυτή επίδραση είναι γενικά μεγαλύτερη για τα λιπαρά οξέα μεσαίου μήκους αλυσίδας (π.χ. λαουρικό C12:0, μυριστικό C14:0 και παλμιτικό C16:0) σε σχέση με τα λιπαρά οξέα μεγάλου μήκους (π.χ. στεατικό οξύ C18:0). Το στεατικό οξύ δεν αυξάνει τη χοληστερόλη πλάσματος στον ίδιο βαθμό με το μυριστικό, το λαουρικό και το παλμιτικό οξύ, επειδή μετατρέπεται στη μονοακόρεστη μορφή του (ελαϊκό οξύ C18:1) στο συκώτι πολύ αποτελεσματικά. ~ 18 ~

25 Πίνακας 1.3: Συνήθη Κορεσμένα και Ακόρεστα Λιπαρά Οξέα ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ Όνομα Οξέος Χημικός Τύπος ΚΟΡΕΣΜΕΝΑ Lauric Acid Myristic Acid Palmitic Acid Stearic Acid Arahidic Acid CH 3 (CH 2 ) 10 COOH CH 3 (CH 2 ) 12 COOH CH 3 (CH 2 ) 14 COOH CH 3 (CH 2 ) 16 COOH CH 3 (CH 2 ) 18 COOH ΑΚΟΡΕΣΤΑ Myristoleic Acid Palmitoleic Acid Sapienic Acid Oleic Acid Linoleic Acid CH 3 (CH 2 ) 3 CH=CH(CH 2 ) 7 COOH CH 3 (CH 2 ) 5 CH=CH(CH 2 ) 7 COOH CH 3 (CH 2 ) 8 CH=CH(CH 2 ) 4 COOH CH 3 (CH 2 ) 7 CH=CH(CH 2 ) 7 COOH CH 3 (CH 2 ) 4 CH=CHCH 2 CH=CH(CH 2 ) 7 COOH Ο Ρόλος των Λιπαρών Οξέων στη Ρευστότητα των Μεμβρανών Οι αλυσίδες λιπαρών οξέων των λιπιδικών μορίων στις μεμβρανικές διπλοστοιβάδες μπορεί να βρίσκονται σε μια καλώς διατεταγμένη και δύσκαμπτη διάταξη ή σε μια άτακτη και ρευστή κατάσταση [1]. Στην καλώς διατεταγμένη κατάσταση, όλοι οι δεσμοί C C είναι σε στερεοδιάταξη trans, ενώ στην άτακτη κατάσταση ορισμένοι είναι σε στερεοδιάταξη gauche (Εικόνα 1.14) ~ 19 ~

26 Εικόνα 1.14: Στεροδιάταξη δεσμών C C σε αλυσίδες λιπαρών οξέων. Α: trans στερεοδιάταξη, Β και Γ: στερεοδιάταξη gauche (g) (περιστροφή 120 ο ) Η μετάπτωση από τη δύσκαμπτη (all trans) στη ρευστή (εν μέρει gauche) κατάσταση συμβαίνει κάπως απότομα όταν η θερμοκρασία έχει ξεπεράσει την θερμοκρασία τήξης Tm. Αυτή η θερμοκρασία μετάπτωσης εξαρτάται από το μήκος των αλυσίδων των λιπαρών οξέων και το βαθμό ακορεστότητάς τους. Η δύσκαμπτη κατάσταση ευνοείται από την παρουσία κορεσμένων λιπαρών οξέων, γιατί οι άκαμπτες υδρογονανθρακικές αλυσίδες τους αλληλεπιδρούν με μεγάλη ευκολία μεταξύ τους (Εικόνα 1.14 Α ). Αντίθετα, ένας διπλός δεσμός cis προκαλεί μια κάμψη στην υδρογονανθρακική αλυσίδα. Αυτή η κάμψη παρεμποδίζει το καλώς διατεταγμένο πακετάρισμα των αλυσίδων των λιπαρών οξέων, με αποτέλεσμα την ελάττωση της Tm (Εικόνα 1.14 Β ). Η θερμοκρασία μετάπτωσης επηρεάζεται επίσης από το μήκος της αλυσίδας λιπαρών οξεών. Οι επιμήκεις αλυσίδες λιπαρών οξέων αλληλεπιδρούν πολύ πιο έντονα μεταξύ τους παρά οι αντίστοιχες μικρότερου μήκους. Συγκεκριμένα, κάθε πρόσθετη ομάδα CH2 προσθέτει 0,5kcal/mol στην ελεύθερη ενέργεια αλληλεπίδρασης μεταξύ δυο διπλανών υδρογονανθρακικών αλυσίδων. Εικόνα 1.15: Χωροπληρωτικά Μοντέλα Πακεταρίσματος (Α) 3 Μορίων Στεατικού Οξέος (C18, κορεσμένου) και (Β) 1 Μορίου Ελαϊκού (C18, ακόρεστου) Μεταξύ 2 Μορίων Στεατικού Οξέος ~ 20 ~

27 Οι προκαρυωτικοί οργανισμοί ρυθμίζουν τη ρευστότητα των μεμβρανών τους μεταβάλλοντας τον αριθμό των διπλών δεσμών καθώς και το μήκος των αλυσίδων των μεμβρανικών λιπαρών οξέων. Η ελάττωση της αναλογίας των κορεσμένων καταλοίπων παρεμποδίζει τη μεμβράνη από το να γίνει πολύ δύσκαμπτη σε χαμηλότερες θερμοκρασίες. Στους ευκαρυωτικούς οργανισμούς, η χοληστερόλη είναι ένας πρόσθετος και σημαντικός ρυθμιστής της μεμβρανικής ρευστότητας. Η χοληστερόλη, περιέχει έναν ογκώδη στεροειδή πυρήνα, ο οποίος έχει ένα υδροξύλιο στη μία άκρη και μια ευέλικτη υδρογονανθρακική ουρά στην άλλη άκρη (Εικόνα 1.16). Η χοληστερόλη εισχωρεί στις διπλοστοιβάδες με τον επιμήκη της άξονα κάθετο προς το μεμβρανικό επίπεδο. Η υδροξυλομάδα της χοληστερόλης σχηματίζει δεσμούς υδρογόνου με το καρβονυλικό οξυγόνο από την πολική κεφαλή ενός φωσφολιπιδίου, ενώ η υδρογονανθρακική ουρά της χοληστερόλης βρίσκεται μέσα στο μη πολικό πυρήνα της διπλοστοιβάδας. Η χοληστερόλη παρεμποδίζει την κρυστάλλωση των αλυσίδων λιπαρών οξέων παρεμβαλλόμενη μεταξύ τους. Στην πραγματικότητα, οι υψηλές συγκεντρώσεις χοληστερόλης παρεμποδίζουν τις αλλαγές φάσης στις διπλοστοιβάδες. Μία αντίθετη δράση της χοληστερόλης είναι η χημική παρεμπόδιση μεγάλης έκτασης κινήσεων των αλυσίδων λιπαρών οξέων, καθιστώντας έτσι τις μεμβράνες λιγότερο ρευστές. Άρα, η χοληστερόλη τροποποιεί τη ρευστότητα των μεμβρανών. Εικόνα 1.16: Χοληστερόλη ~ 21 ~

28 1.7 ΠΑΛΜΙΤΙΚΟ ΟΞΥ Εικόνα 1.17: Παλμιτικό Οξύ Το παλμιτικό οξύ ή hexadecanoic οξύ κατά IUPAC, είναι ένα από τα πιο κοινά κορεσμένα οργανικά οξέα με τύπο C15Η31CΟΟΗ. [4] Βρίσκεται στα λίπη και στα έλαια ως εστέρας με τη γλυκερίνη, ο οποίος ονομάζεται παλμιτίνη. Όπως δηλώνει και το όνομα του είναι βασικό συστατικό του ελαίου από τους φοίνικες. Το παλμιτικό οξύ ανακαλύφθηκε από τον Edmond Frémy το 1840, σε σαπωνοποιημένο φοινικέλαιο. [5] Αυτό το λιπαρό οξύ εμπεριέχεται επίσης στο βούτυρο, το τυρί, το γάλα και το κρέας. Παράγωγα του παλμιτικού οξέος σε συνδυασμό με νάφθα χρησιμοποιήθηκαν στον 2 ο παγκόσμιο Πόλεμο για την παραγωγή του χημικού παράγοντα napalm (naphthenic and palmitic acids). [6] Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) υποστηρίζει ότι υπάρχουν στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η κατάποση παλμιτικού οξέος αυξάνει τον κίνδυνο για καρδιοαγγειακά νοσήματα. Από την άλλη, μια άλλη μελέτη έδειξε ότι το παλμιτικό οξύ δεν έχει καμία υπερχοληστερομική επίδραση αν η κατανάλωση ελαϊκού οξέος είναι μεγαλύτερη από το 4,5% της ενέργειας. [7] Όμως επίσης έχει αποδειχτεί ότι η κατανάλωση trans λιπαρών οξέων επηρεάζει αρνητικά την υγεία προκαλώντας αύξηση των επιπέδων της LDL και μείωση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης. [8] ~ 22 ~

29 Το παλμιτικό οξύ χρησιμοποιείται, με τη μορφή της στεαρίνης, για την παρασκευή κεριών. Τα άλατά του με μόλυβδο αποτελούν τα έμπλαστρα, με αλκάλια τους σάπωνες. Ενώ τα άλατά του με μαγγάνιο χρησιμοποιούνται για την παρασκευή βερνικιών. Ιδιότητες παλμιτικού οξέος: [9] I. Φυσικές: Είναι λίγο διαλυτό στους οργανικούς διαλύτες. Λιώνει στους 62 C. II. Χημικές. Αντιδρά με βάσεις ή με βασικά οξείδια και δίνει άλατα και νερό. Αντιδρά με μέταλλα και δίνει άλατα με αντικατάσταση του υδρογόνου του καρβοξυλίου, το οποίο εκλύεται. Δίνει εστέρες κατά την αντίδρασή του με αλκοόλες. Ηλεκτρολύεται και δίνει στην άνοδο υδρογονάνθρακα και στην κάθοδο υδρογόνο. Πίνακας 1.4: Ιδιότητες Παλμιτικού Οξέος Ιδιότητες Χημικός Τύπος C16H32O2 Μοριακή Μάζα g/mol Μορφή Λευκός Κρύσταλλος Διαλυτότητα στο νερό Αδιάλυτο Πυκνότητα g/cm 3 at 335K Σημείο Τήξης K [10] ~ 23 ~

30 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ [1] Βιοχημεία, Τόμος Πρώτος, 2 η έκδοση, Lubert Stryer, Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης [2] Βιολογία Κυττάρου, Μοριακή Προσέγγιση, 5η έκδοση, Μαρμαράς - Μαρμαρά, TYPORAMA [3] Rioux V. and Legrand P. (2007) Saturated fatty acids: simple molecular structures with complex cellular functions. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 10: [4] [5] E. Frémy, Memoire sur les produits de la saponification de l huile de palme, Journal de Pharmacie et de Chimie XII (1842) [6] [7] Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases, WHO Technical Report Series 916, Report of a Joint WHO/FAO Expert Consultation, World Health Organization, Geneva, 2003 [8] French MA, Sundram K, Clandinin MT (2002). "Cholesterolaemic effect of palmitic acid in relation to other dietary fatty acids". Asia Pacific journal of clinical nutrition 11 Suppl 7: S401 7 [9] Merck Index, 12th Edition, 7128 [10] Beare-Rogers, J.; Dieffenbacher, A.; Holm, J.V., Pure and Applied Chemistry 73 (4): ~ 24 ~

31 ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗΣ ~ 25 ~

32 2.1 ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗ Η προσομοίωση είναι ένα πείραμα που πραγματοποιείται στον υπολογιστή. [1],[2] Σε ένα τέτοιο πείραμα χρησιμοποιείται ένα θεωρητικό μοντέλο που επιλύεται με τη βοήθεια μιας υπολογιστικής διαδικασίας, δηλαδή ενός αλγορίθμου. Πολλές φορές γεννάται το ερώτημα αν η προσομοίωση αποτελεί μια θεωρητική ή μια πειραματική μέθοδο καθώς περιλαμβάνει στοιχεία και από τις δύο αυτές μεθόδους. Σε ένα πείραμα, για παράδειγμα, το υπό μελέτη σύστημα υποβάλλεται σε μετρήσεις και προκύπτουν αριθμητικά αποτελέσματα. Αντιθέτως, στη θεωρία επινοείται ένα μοντέλο που να περιγράφει το σύστημα συνήθως με τη μορφή ενός συνόλου μαθηματικών εξισώσεων και υποβάλλεται σε υπολογιστικές δοκιμές της συμπεριφοράς του συστήματος με σκοπό την εύρεση κάποιων αναλυτικών λύσεων των εξισώσεων του μοντέλου. Ωστόσο τα θεωρητικά αυτά μοντέλα αδυνατούν να περιγράψουν επακριβώς το σύνολο των ιδιοτήτων του συστήματος με αποτέλεσμα να εμφανίζεται ένα ευρύ χάσμα ανάμεσα στην πειραματική-μακροσκοπική παρατήρηση και στη μικροσκοπική κατάσταση. Η γεφύρωση του χάσματος αυτού έχει σε μεγάλο βαθμό επιτευχθεί χάρη στην ανάπτυξη των μοριακών προσομοιώσεων. Συνεπώς, η υπολογιστική επιστήμη είναι ένας ξεχωριστός κλάδος. Η προσομοίωση αποτελεί έναν εναλλακτικό δρόμο που μπορεί να ακολουθήσει ένας θεωρητικός και να αντιμετωπίσει το πρόβλημα με την όποια πολυπλοκότητα αυτό εμπεριέχει χωρίς πάρα πολλές απλουστεύσεις. Όπως όμως και στο πείραμα, τα αποτελέσματα δεν είναι εξισώσεις που περιγράφουν τη συμπεριφορά του συστήματος αλλά αριθμοί που με κατάλληλη ανάλυση παρέχουν προσεγγιστικές εξισώσεις ικανές να περιγράψουν το σύστημα. ~ 26 ~

33 Εικόνα 2.1: Συσχέτιση Θεωρίας, Πειράματος και Προσομοίωσης Οι μοριακές προσομοιώσεις χρησιμοποιούν τις αρχές της στατιστικής μηχανικής και πληροφορίες που σχετίζονται με τη γεωμετρία και το είδος των αλληλεπιδράσεων στο σύστημα και διερευνούν τη συμπεριφορά των συστημάτων τόσο σε μικροσκοπικό όσο και μακροσκοπικό επίπεδο. Ένα τυπικό διάγραμμα των δεδομένων και των αποτελεσμάτων των μοριακών προσομοιώσεων παρουσιάζεται στο σχήμα 2.2. Εικόνα 2.2: Τα δεδομένα εισόδου και εξόδου της μοριακής προσομοίωσης Η επιλογή, λοιπόν, των κατάλληλων δεδομένων εισόδου παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο αφού αυτά καθορίζουν το υπό μελέτη σύστημα και την ομαλή πορεία της προσομοίωσης. Αρχικά, θα πρέπει να καθοριστεί το υλικό που θέλουμε να προσομοιώσουμε, εισάγοντας τη γεωμετρία του μορίου αυτού και ~ 27 ~

34 την αλληλουχία των πολυμερικών τμημάτων (εάν πρόκειται για πολυμερικό σύστημα). Στη συνέχεια, ακολουθεί η κατασκευή του κουτιού αναφοράς σε δεδομένες συνθήκες. Σε αυτό το σημείο δηλαδή, πρέπει να γίνει η επιλογή του στατιστικού συνόλου στο οποίο επιθυμούμε να πραγματοποιηθεί η προσομοίωση(νpτ, όπου ο αριθμός των σωματιδίων, η πίεση και η θερμοκρασία του κουτιού παραμένουν σταθερές ή NVT, όπου ο αριθμός των σωματιδίων, ο όγκος και η θερμοκρασία του κουτιού παραμένουν σταθερές). Αυτοί αποτελούν και τους εξωτερικούς περιορισμούς που επιβάλουμε στο σύστημα. Έπειτα θα πρέπει να επιλέξουμε τα πεδία δυνάμεων που θα χρησιμοποιήσουμε. Δηλαδή για κάθε αλληλεπίδραση θα πρέπει να επιλέξουμε ένα αντίστοιχο δυναμικό. Μετά το πέρας της προσομοίωσης οι πληροφορίες που μπορούμε να εξάγουμε από τα αποτελέσματα αυτής, μας παρέχουν ποσοτικά τις μακροσκοπικές ιδιότητες του συστήματος και αποκαλύπτουν τη μικροσκοπική δομή του. 2.2 ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΕΙΣ MONTE CARLO ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΔΥΝΑΜΙΚΗΣ Οι πιο διαδεδομένες τεχνικές μοριακών προσομοιώσεων είναι η Monte Carlo (MC) και η μοριακή δυναμική (MD). [1] Μοριακή προσομοίωση Monte Carlo (MC) Στη μέθοδο μοριακής προσομοίωσης Monte Carlo υπολογίζονται οι θερμοδυναμικοί μέσοι όροι μέσω στοχαστικής δειγματοληψίας ενός μεγάλου αριθμού απεικονίσεων. Οι απεικονίσεις αυτές δειγματοληπτούνται σύμφωνα με την πυκνότητα πιθανότητας που επιβάλλουν οι μακροσκοπικοί περιορισμοί του συστήματος. Η μέθοδος προσομοίωσης Monte Carlo υπερέχει της προσομοίωσης της μοριακής μηχανικής διότι, εάν σχεδιαστεί σωστά, επιτυγχάνει βελτίωση της ταχύτητας και της αποτελεσματικότητας της δειγματοληψίας του χώρου των απεικονίσεων, επιτρέποντας δραστικές ανακατατάξεις των μορίων και κατά συνέπεια επιτάχυνση της εξισορρόπησης του συστήματος. Επίσης δεν υπόκειται υποχρεωτικά στους ενεργειακούς φραγμούς που ελέγχουν τη δυναμική. Ένα άλλο σημαντικό πλεονέκτημα της μεθόδου είναι ότι μπορεί να προσαρμοστεί πολύ εύκολα σε όλα τα γνωστά στατιστικά σύνολα της Στατιστικής Μηχανικής για τον υπολογισμό ενός πολύ μεγάλου αριθμού ιδιοτήτων του συστήματος που μας ενδιαφέρει. ~ 28 ~

35 Στην περίπτωση που το σύστημα αποτελείται από μακρομόρια, η τεχνική προσομοίωσης Monte Carlo μας επιτρέπει να μετατοπίσουμε το σωματίδιο ή τα σωματίδια με διάφορους τρόπους ορίζοντας έτσι ένα σύνολο κινήσεων τις οποίες δεν ακολουθεί κατ ανάγκη το σύστημα στην πραγματική του εξέλιξη στο χρόνο, αλλά έχουν ως αποτέλεσμα τη γρήγορη δειγματοληψία καταστάσεων που χαρακτηρίζονται από υψηλή πιθανότητα εμφάνισης. Παρότι η τεχνική MC είναι η καταλληλότερη ίσως τεχνική για την εξισορρόπηση των πολυμερικών συστημάτων και τη μελέτη των στατικών τους ιδιοτήτων, υστερεί στο ότι δεν μπορεί να δώσει πληροφορίες για τη δυναμική και ρεολογική συμπεριφορά των πολυμερών. Μοριακή προσομοίωση Μοριακής Δυναμική (MD) Η μέθοδος της Μοριακής Δυναμικής (MD) αποτελεί την τεχνική προσομοίωσης κατά την οποία παρακολουθείται η χρονική εξέλιξη ενός εξεταζόμενου συστήματος. Η προσομοίωση MD μοιάζει σε πολλά σημεία με ένα πραγματικό πείραμα. Σε ένα πείραμα, προετοιμάζεται το υπό μελέτη σύστημα και έπειτα με τη βοήθεια κάποιας μετρητικής συσκευής μετράται ως προς κάποια ιδιότητά του για κάποιο χρονικό διάστημα. Τα σφάλματα των μετρήσεων περιορίζονται από την ακρίβεια και το πλήθος των μετρήσεων. Σε πλήρη αναλογία μ ένα πραγματικό πείραμα, στη μοριακή δυναμική επιλέγεται το υπό μελέτη σύστημα (με την κατάλληλη βέβαια μαθηματική μοντελοποίηση) και επιλύονται συγκεκριμένες εξισώσεις κίνησης για χρονικό διάστημα τέτοιο ώστε το σύστημα να φτάσει στην κατάσταση ισορροπίας και στη συνέχεια υπολογίζονται οι ιδιότητές του ως μέσες τιμές. Βέβαια θα πρέπει προηγουμένως να ορίσουμε τις προς μέτρηση ιδιότητες σαν συνάρτηση των θέσεων και των ταχυτήτων των σωματιδίων του συστήματος ώστε αυτές πράγματι να είναι μετρήσιμες. 2.3 Η ΤΕΧΝΙΚΗ ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗΣ ΜD Στη βάση των προσομοιώσεων MD βρίσκεται η επίλυση των εξισώσεων κίνησης, οι οποίες ολοκληρώνονται και παρέχουν τις απαραίτητες πληροφορίες για τις θέσεις και τις ταχύτητες των σωματιδίων. [3] Η τεχνική της μοριακής δυναμικής συνοψίζεται στα παρακάτω βήματα και δίνεται σχηματικά στο γράφημα (2.3): ~ 29 ~

36 1. Επιλέγεται ή κατασκευάζεται μία αρχική απεικόνιση αντιπροσωπευτική του φυσικού συστήματος που μελετάται. 2. Υπολογίζεται η ολική δύναμη που ασκείται σε ένα σωματίδιο του συστήματος. 3. Ολοκληρώνονται οι εξισώσεις κίνησης. 4. Αποθηκεύονται οι απαραίτητες πληροφορίες (θέσεις, ταχύτητες, ενέργεια κτλ) κατά τακτά χρονικά διαστήματα εφόσον το σύστημα βρίσκεται σε κατάσταση ισορροπίας. 5. Επαναλαμβάνονται τα παραπάνω βήματα για μεγάλο αριθμό επαναλήψεων. 6. Αφού ολοκληρωθεί ο κύκλος επαναλήψεων υπολογίζονται οι μέσες τιμές των ιδιοτήτων του συστήματος. Εικόνα 2.3: Ένα απλοποιημένο διάγραμμα ροής ενός τυπικού αλγορίθμου MD [3] ~ 30 ~

37 i. Η Αρχική Απεικόνιση - Το Μοριακό Μοντέλο Αρχικά, πρέπει να γίνονται γνωστές οι θέσεις και οι ταχύτητες όλων των σωματιδίων του συστήματος. Γι αυτό το λόγο χρησιμοποιούμε κάποιο μοντέλο το οποίο θα περιγράφει τη γεωμετρία των ατόμων καθώς και τα είδη και τις μορφές των αλληλεπιδράσεων μεταξύ τους. Η αναπαράσταση των μορίων του συστήματος εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το πρόβλημα που έχουμε να επιλύσουμε και από το είδος των ιδιοτήτων που πρόκειται να υπολογιστούν από τις προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής. Στην περίπτωση των πολυμερικών συστημάτων, η αναπαράσταση των μακρομορίων μπορεί να γίνει είτε με λεπτομερή ατομιστικά μοντέλα είτε με μεσοσκοπικά μοντέλα. Αντίθετα από τα ατομιστικά μοντέλα που περιέχουν ακριβείς πληροφορίες για τη γεωμετρία και τη δομή των μονομερών, τα μεσοσκοπικά μοντέλα παραλείπουν τις πληροφορίες σχετικά με τη χημική δομή του πολυμερούς και χρησιμοποιούν απλούστερες εκφράσεις για την περιγραφή των αλληλεπιδράσεων. Το πιο διαδεδομένο μεσοσκοπικό μοντέλο είναι το μοντέλο σφαίρας-ελατηρίου, όπου η πολυμερική αλυσίδα αναπαριστάται ως μια σειρά σφαιρών συνδεδεμένων μεταξύ τους με ελατήρια. Το βασικό μειονέκτημα των μεσοσκοπικών μοντέλων είναι ότι δεν μπορούν να συγκριθούν άμεσα με πειραματικά αποτελέσματα. Υπάρχουν δύο είδη ατομιστικών μοντέλων για τον υπολογισμό του συνολικού δυναμικού (εικόνα 2.4): Το μοντέλο των Ενοποιημένων Ατόμων, (United Atom model, UA), όπου μία ομάδα ατόμων, για παράδειγμα CH3και CH 2, θεωρείται σαν ένα και μόνο αλληλεπιδρών κέντρο και σαν αποτέλεσμα μία αλυσίδα αποτελείται από μία αλληλουχία όμοιων ομάδων [4],[5]. Έτσι, σε αυτό το μοντέλο έχουμε ένα μόνο είδος διαμοριακής μη δεσμικής αλληλεπίδρασης. Το πλεονέκτημα του μοντέλου των ενοποιημένων ατόμων είναι η σημαντική μείωση των βαθμών ελευθερίας που απαιτούνται για την περιγραφή του συστήματος χωρίς όμως να παραλείπονται πληροφορίες της δομής του πολυμερούς. Το μοντέλο των Διακριτών Ατόμων, (Explicit Atom model, EA), στο οποίο κάθε άτομο θεωρείται ως ένα ανεξάρτητο, σφαιρικό κέντρο αλληλεπίδρασης και ως εκ τούτου όλα τα κέντρα λαμβάνονται υπόψη στον υπολογισμό του συνολικού δυναμικού, κάτι ιδιαίτερα απαιτητικό σε υπολογιστικό χρόνο [6],[7]. Στο μοντέλο αυτό έχουμε τρία διαφορετικά είδη διαμοριακής μη δεσμικής αλληλεπίδρασης: C C, C H και H H. Ακόμα και σε μικρά πολυμερή τα κέντρα αλληλεπίδρασης αριθμούνται σε μερικές χιλιάδες. Έτσι λοιπόν, όσον αφορά το είδος της διαμοριακής μη δεσμικής ~ 31 ~

38 αλληλεπίδρασης η αναπαράσταση των Ενοποιημένων Ατόμων είναι απλούστερη, ευκολότερη στην εφαρμογή και προσφέρει μεγαλύτερη ταχύτητα στους υπολογισμούς καθότι μειώνεται ο αριθμός των αλληλεπιδρώντων κέντρων. Η χρήση του μοντέλου των Ενοποιημένων Ατόμων δεν αποτελεί πάντοτε την καλύτερη διέξοδο στην προσομοίωση μεγάλων πολυμερικών συστημάτων. Η χρήση του μοντέλου Διακριτών Ατόμων, αν και υστερεί σημαντικά σε υπολογιστική ταχύτητα και έχει μεγάλες απαιτήσεις ειδικά σε πολυμερή μεγάλου μοριακού βάρους, παρέχει ιδιαίτερα ακριβείς προβλέψεις σε όλο το εύρος των στατικών και δυναμικών ιδιοτήτων του συστήματος. Έτσι, η επιλογή της πιο κατάλληλης περιγραφής και αναπαράστασης εξαρτάται αποκλειστικά από το εκάστοτε σύστημα που εξετάζεται καθώς και τη μέθοδο προσομοίωσης που χρησιμοποιείται κάθε φορά. Συμπερασματικά, η χρήση του μοντέλου των Διακριτών Ατόμων, έστω και αν το σύστημα μάς αναγκάζει να το χρησιμοποιήσουμε, αν και προσφέρει μεγάλη ακρίβεια στην πρόβλεψη των ιδιοτήτων δεν επιτρέπει την προσομοίωση μεγάλων συστημάτων εξαιτίας των μεγάλων υπολογιστικών απαιτήσεων που το καθιστούν ακατάλληλο για χρήση σε προσομοιώσεις μεγάλης κλίμακας χρόνου (δεκάδες ns). Εικόνα 2.4: Μεταφορά από την πλήρη ατομιστική λεπτομέρεια (Explicit Atom, EA) στο μοντέλο ενοποιημένων ατόμων (United Atom, UA) Έχοντας επιλέξει το μοντέλο αναπαράστασης των ατόμων του συστήματος, το επόμενο στάδιο των μοριακών προσομοιώσεων απαιτεί τον ορισμό των αλληλεπιδράσεων. [1] Στα μοριακά συστήματα, οι αλληλεπιδράσεις μπορούν να χωριστούν σε δύο κατηγορίες: τις δεσμικές, οι οποίες περιγράφουν αλληλεπιδράσεις μεταξύ ατόμων που συνδέονται με χημικούς δεσμούς ~ 32 ~

39 τις μη δεσμικές, οι οποίες περιλαμβάνουν το σύνολο των αλληλεπιδράσεων μεταξύ ατόμων που δε συνδέονται μεταξύ τους με χημικούς δεσμούς. Στην κατηγορία των μη δεσμικών αλληλεπιδράσεων ανήκουν τόσο οι διαμοριακές αλληλεπιδράσεις όσο και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ ατόμων του ίδιου μακρομορίου τα οποία όμως δε συνδέονται μεταξύ τους. Οι δεσμικές αλληλεπιδράσεις μπορούν να θεωρηθούν ως άθροισμα συνεισφορών από τρία είδη αλληλεπιδράσεων: i. Έκταση δεσμών, η οποία συνήθως περιγράφεται μέσω ενός αρμονικού δυναμικού της μορφής: 1 Vbond ( l) k ( l l ) 2 2 b 0 (2.1) όπου με l0 συμβολίζεται το μήκος ισορροπίας του δεσμού. ii. Κάμψη δεσμών, η οποία περιγράφει την ταλάντωση της γωνίας μεταξύ δύο διαδοχικών δεσμών γύρω από τη θέση ισορροπίας θ0 και προσεγγίζεται μ ένα αρμονικό δυναμικό: Vbend 1 ( ) ( ) 2 2 k 0 (2.2) iii. Στρέψη δεσμών, η οποία περιγράφει τη μεταβολή της ενέργειας λόγω της περιστροφής γύρω από ένα δεσμό. Μία τυπική μορφή περιγραφής του δυναμικού στρέψης είναι μέσω σειράς Fourier της μορφής: V ( ) A cos( n) (2.3) tor n n Οι μη δεσμικές αλληλεπιδράσεις εξαρτώνται από την απόσταση μεταξύ των αλληλεπιδρώντων σωματιδίων και αναπαρίστανται ως άθροισμα των δυναμικών τύπου Coulomb και Lennard-Jones: (2.4) V V ( r ) V ( r ) NB LJ ij q ij ij ij ~ 33 ~

40 V LJ 12 6 ( rij ) 4 r ij r ij (2.5) 1 qq i i Vq ( rij ) 4 r (2.6) 0 ij Οι παράμετροι ε και σ εξαρτώνται από το είδος των ατόμων. Με ε συμβολίζεται το βάθος του πηγαδιού του δυναμικού Lennard-Jones σε 6 rij r0 2 απόσταση, ενώ η παράμετρος ε0 στο δυναμικό Coulomb συμβολίζει τη διηλεκτρική σταθερά του κενού, ίση με C/(m V). Μια τυπική μορφή του δυναμικού Lennard-Jones παρουσιάζεται στο σχήμα 2.5. Εικόνα 2.5: Τυπική μορφή του διαγράμματος Lennard-Jones και τα χαρακτηριστικά του [8] Σε αποστάσεις r κυριαρχεί το απωστικό κομμάτι ~ r ενώ σε απόσταση r μηδενίζεται. Το απωστικό κομμάτι συνεχίζει να υπερτερεί έως 1/6 και το ελάχιστο σε r 2 όπου και το δυναμικό παρουσιάζει το ελάχιστο του «πηγαδιού» ενέργειας, «βάθους». Πέραν της ακτίνας αυτής υπερτερεί το ελκτικό κομμάτι προερχόμενο από τις αλληλεπιδράσεις van der Walls, σαν ~ r. Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί πιο πολύπλοκες μορφές δυναμικών για την περιγραφή των δεσμικών αλληλεπιδράσεων. [9],[10],[11] Τα δυναμικά αυτά περιλαμβάνουν όρους που εξαρτώνται ταυτόχρονα από τα μήκη δεσμών, τις γωνίες κάμψης και στρέψης. Στην κατηγορία των δυναμικών αυτών ανήκουν τα δυναμικά COMPASS (Condensed-phase Optimized Molecular Potentials for Atomistic Simulation Studies) και PCFF (Polymer Consistent Force Field), για τα 12 6 ~ 34 ~

41 οποία έχει δειχτεί ότι παρέχουν ικανοποιητικά αποτελέσματα για την συμπεριφορά PVT για μία μεγάλη ποικιλία οργανικών ενώσεων και πολυμερή σε μεγάλο εύρος θερμοκρασιών και πιέσεων. Τα δυναμικά είναι οπωσδήποτε το σημαντικότερο κομμάτι μίας προσομοίωσης και η ακρίβεια τους είναι αναγκαία (όχι όμως και κατ ανάγκη ικανή) συνθήκη για την ορθή πρόβλεψη όλων των ιδιοτήτων ενός υλικού συστήματος και ιδιαίτερα ενός περίπλοκου συστήματος όπως είναι τα πολυμερικά συστήματα. ii. Οι Εξισώσεις Κίνησης Η βασική λειτουργία ενός αλγορίθμου μοριακής δυναμικής είναι η επίλυση των εξισώσεων κίνησης. [3] Έστω ότι το εξεταζόμενο σύστημα αποτελείται από Ν αλληλεπιδρώντα σωματίδια με δυναμικό αλληλεπίδρασης V. Οι γενικευμένες συντεταγμένες που περιγράφουν τις θέσεις και τις ταχύτητες των σωματιδίων είναι qk και q. Η επίλυση των εξισώσεων κίνησης μπορεί να γίνει με διάφορους k φορμαλισμούς. Στο φορμαλισμό του Lagrange, η τροχιά q(t) διέπεται από τις εξής διαφορικές εξισώσεις: L d L qk dt qk (2.7) όπου L είναι η Lagrangian του συστήματος: L L( qq,, t) K V, (2.8) Κ η κινητική ενέργεια του συστήματος και V η δυναμική ενέργεια. Η γενικευμένη ορμή pk ορίζεται ως: p k L (2.9) q k Εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί ο φορμαλισμός του Hamilton όπου οι γενικευμένες συντεταγμένες ικανοποιούν τις εξισώσεις: q k H και pk p k H (2.10) q k όπου Η είναι η Hamiltonian του συστήματος: H( pq, ) qkpk L (2.11) k ~ 35 ~

42 Αν το δυναμικό V είναι ανεξάρτητο του χρόνου και των ταχυτήτων τότε η H είναι ίση με την ολική ενέργεια του συστήματος. Χρησιμοποιώντας τις καρτεσιανές συντεταγμένες, οι εξισώσεις κίνησης του Hamilton λαμβάνουν τη μορφή: i ri v i και pi ri m i p V V Fi r i (2.12) όπου Fi είναι η δύναμη που δέχεται το σωματίδιο i. Η επίλυση λοιπόν των εξισώσεων κίνησης αφορά ουσιαστικά στην ολοκλήρωση των 3N εξισώσεων: m r F (2.13) i i i Οι κλασικές εξισώσεις κίνησης υπακούουν τις αρχές: i. Διατήρησης της ενέργειας: Αν η κινητική και η δυναμική ενέργεια του ii. συστήματος δεν εξαρτώνται από το χρόνο τότε η Hamiltonian του συστήματος είναι σταθερή ( H 0 ). Στους υπολογισμούς ο νόμος t διατήρησης υπακούεται όταν οι δυνάμεις που ασκούνται στο σύστημα είναι ανεξάρτητες του χρόνου και των ταχυτήτων. Αντιστρεπτότητας στο χρόνο: Αυτό σημαίνει ότι αν αλλαχθούν τα πρόσημα των ταχυτήτων τα σωματίδια θα καλύψουν τις ίδιες τροχιές γυρνώντας προς τα πίσω. Η αρχή αυτή πρέπει να ικανοποιείται και από τις τροχιές που παράγονται από τις προσομοιώσεις MD. iii. Η Ολοκλήρωση Των Εξισώσεων Κίνησης Υπάρχουν διάφοροι τρόποι επίλυσης των διαφορικών εξισώσεων με τη βοήθεια αλγορίθμων. Ο αλγόριθμος, όμως, που θα επιλεγεί θα πρέπει να ικανοποιεί τα παρακάτω κριτήρια: i. να έχει χαμηλές απαιτήσεις σε υπολογιστική μνήμη- αποθήκευση λίγων ii. iii. μεταβλητών, να είναι γρήγορος- εκτέλεση όσο το δυνατόν λιγότερων υπολογισμών, να υπακούει την αρχή διατήρησης της ενέργειας και να αντιστρεπτός στο χρόνο, ~ 36 ~

43 iv. να επιτρέπει τη χρήση μεγάλου βήματος ολοκλήρωσης, έτσι ώστε να μπορούν να επεκταθούν οι προσομοιώσεις σε μεγάλες κλίμακες χρόνου σχετικά γρήγορα, v. να μην απαιτεί τον υπολογισμό πολλών δυνάμεων ανά βήμα ολοκλήρωσης. Ένα ακόμη επιθυμητό χαρακτηριστικό των αλγορίθμων ολοκλήρωσης είναι να αναπαράγουν την πραγματική τροχιά των σωματιδίων στο χώρο και στο χρόνο όσο πιο πιστά γίνεται. Ωστόσο, δεν υπάρχει κανένας αλγόριθμος που να μπορεί να παρακολουθεί επακριβώς την τροχιά των σωματιδίων για μεγάλες κλίμακες χρόνου. Το γεγονός αυτό δεν αποτελεί σημαντικό πρόβλημα μιας και ο στόχος των προσομοιώσεων MD δεν είναι να ακολουθήσουν πιστά την κίνηση των σωματιδίων αλλά να εξάγουν τις θερμοδυναμικές ιδιότητες ως μέσες τιμές στο χρόνο και να υπολογίσουν τις συναρτήσεις χρονικής συσχέτισης που περιγράφουν τη δυναμική του συστήματος. Οι ευρέως χρησιμοποιούμενοι αλγόριθμοι στις προσομοιώσεις MD είναι οι αριθμητικές μέθοδοι υψηλής τάξης (Gear) και οι αλγόριθμοι Verlet. Αριθμητικές Μέθοδοι Υψηλής Τάξης (Gear) Οι μέθοδοι ολοκλήρωσης υψηλής τάξης βασίζονται στο ότι η γνώση των θέσεων, ταχυτήτων και άλλων δυναμικών χαρακτηριστικών σε χρόνο t μπορεί να οδηγήσει στον υπολογισμό των θέσεων, των ταχυτήτων κτλ. σε μία επόμενη χρονική στιγμή t+δt με ικανοποιητική ακρίβεια ακολουθώντας μια βήμα-προςβήμα επίλυση των εξισώσεων κίνησης. Το ανάπτυγμα Taylor των διανυσμάτων θέσης ενός σωματιδίου στο χρόνο t+δt είναι: p dt dt dt r ( t dt) r( t) dtv( t) r( t) r( t) r ( t)... (2.14) p dt dt v ( t dt) v( t) dtr( t) r( t) r ( t)... (2.15) p dt r ( t dt) r( t) dtr( t) r ( t)... (2.16) 2 r p ( t dt ) r( t ) dt r ( t )... (2.17) όπου έχουν συμπεριληφθεί μέχρι τέταρτης τάξης όροι. Ο δείκτης p υποδηλώνει την πρόβλεψη (prediction). Οι τιμές αυτές που προβλέπονται από τις παραπάνω εξισώσεις στο επόμενο βήμα, στο βήμα διόρθωσης (corrector) χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό των δυνάμεων ή/και των επιταχύνσεων. ~ 37 ~

44 Πιο συγκεκριμένα, στο βήμα αυτό υπολογίζονται οι δυνάμεις ή οι επιταχύνσεις από τις προβλεπόμενες θέσεις και συγκρίνονται με τις προβλεπόμενες δυνάμεις ή επιταχύνσεις αντίστοιχα: p p x r( r ( t dt)) r ( t dt) (2.18) Το σφάλμα αυτό καθώς και τα αποτελέσματα του βήματος πρόβλεψης διοχετεύονται στο βήμα διόρθωσης το οποίο έχει τη μορφή: c p r ( t dt) r ( t dt) c x (2.19) 0 c p v ( t dt) v ( t dt) c x (2.20) 1 c p r ( t dt) r ( t dt) c x (2.21) 2 c p r ( t dt) r ( t dt) c x (2.22) 3 όπου ci, i=1,2,..,n, είναι σταθερές τέτοιες ώστε να επιτυγχάνεται επιθυμητή ακρίβεια και σταθερότητα του αλγορίθμου. Ο αλγόριθμος πρόβλεψης-διόρθωσης (predictor-corrector) συνοψίζεται στα παρακάτω βήματα: 1. Πρόβλεψη των θέσεων και των πρώτων, δεύτερων, τρίτων,..κ.τ.λ. παραγώγων τους τη χρονική στιγμή t+δt χρησιμοποιώντας τις τιμές τους τη χρονική στιγμή t. 2. Υπολογισμός των δυνάμεων από τις προβλεπόμενες θέσεις και του σφάλματος Δx το οποίο ισούται με τη διαφορά των επιταχύνσεων όπως υπολογίζονται από τις νέες δυνάμεις και από το βήμα πρόβλεψης. 3. Διόρθωση των προβλεπόμενων θέσεων, ταχυτήτων,.., με βάση το Δx. Αλγόριθμοι Verlet Οι πιο διαδεδομένες μέθοδοι ολοκλήρωσης των εξισώσεων κίνησης είναι οι μέθοδοι Verlet, λόγω της απλότητας, της ακρίβειάς τους αλλά και του ότι είναι χρονικά αντιστρεπτές. Η αρχική μέθοδος Verlet χρησιμοποιεί τα διανύσματα θέσης τις χρονικές στιγμές t και t-dt για τον υπολογισμό των διανυσμάτων θέσης σε μια επόμενη χρονική στιγμή t+dt: 2 3 dt dt 4 r( t dt) r( t) dtv( t) r( t) r ( t) O( dt ) (2.23) 2 6 ~ 38 ~

45 2 3 dt dt 4 r( t dt) r( t) dtv( t) r( t) r ( t) O( dt ) (2.24) 2 6 Η πρόσθεση των δύο εξισώσεων δίνει: 2 4 r( t dt) 2 r( t) r( t dt) dt r ( t) O( dt ) (2.25) όπου το r() t υπολογίζεται από τις δυνάμεις στις τωρινές θέσεις. Εκτός από το βασικό αλγόριθμο Verlet, χρησιμοποιούνται ευρέως δύο παραλλαγές του. Πρόκειται για τον αλγόριθμο leap-frog και τον αλγόριθμο velocity-verlet. Στον αλγόριθμο leap-frog, οι θέσεις και οι ταχύτητες δεν υπολογίζονται την ίδια χρονική στιγμή αλλά οι ταχύτητες υπολογίζονται στο μισό βήμα ολοκλήρωσης: dt r( t dt) r( t) dtv t (2.26) 2 v dt dt t dt () t t 2 r v 2 (2.27) Η ταχύτητα σε χρόνο t υπολογίζεται ως η μέση τιμή των ταχυτήτων στις χρονικές στιγμές t+dt/2 και t-dt/2: 1 dt dt v( t) v( t ) v ( t ) (2.28) Ο υπολογισμός αυτός είναι απαραίτητος προκειμένου να είναι δυνατός ο υπολογισμός της ενέργειας αλλά και άλλων ιδιοτήτων του συστήματος τη χρονική στιγμή t. Εικόνα 2.6: Ο αλγόριθμος Verlet στις τρεις παραλλαγές: (a) O αρχικός αλγόριθμος Verlet, (b) η leap-frog εκδοχή και (c) η velocity-verlet εκδοχή ~ 39 ~

46 Στις περισσότερες περιπτώσεις είναι απαραίτητο οι θέσεις, οι ταχύτητες και οι επιταχύνσεις να είναι γνωστές την ίδια χρονική στιγμή. Αυτό επιτυγχάνεται με τη χρησιμοποίηση μιας δεύτερης εναλλακτικής μορφής του αλγόριθμου Verlet, το velocity-verlet, όπου οι θέσεις υπολογίζονται από το ανάπτυγμα Taylor: 2 dt r( t dt) r( t) dtv( t) r ( t) (2.29) 2 και οι ταχύτητες από τη σχέση: dt v( t dt) v( t) r( t) r ( t dt) (2.30) 2 όπου οι επιταχύνσεις υπολογίζονται από τις δυνάμεις στη δεδομένη χρονική στιγμή. Στο σχήμα 2.6 περιγράφεται ο αλγόριθμος Verlet καθώς και οι δύο εναλλαγές του, leap-frog και velocity-verlet που περιγράφηκαν παραπάνω. Ολοκληρώντας την περιγραφή των βασικών μεθόδων ολοκλήρωσης θα πρέπει να επισημανθεί ότι οι μέθοδοι υψηλής τάξης έχουν μεγαλύτερη ακρίβεια από τους αλγόριθμους Verlet, ιδιαίτερα σε μικρούς χρόνους. Ωστόσο, το βασικό τους μειονέκτημα είναι ότι δεν είναι χρονικά αντιστρεπτοί με αποτέλεσμα να μην εξασφαλίζουν τη διατήρηση της ενέργειας, κυρίως σε μεγάλες κλίμακες χρόνου. Για το λόγο αυτό, οι αλγόριθμοι Verlet, ιδιαίτερα η velocity-verlet εκδοχή του, προτιμώνται για την εκτέλεση προσομοιώσεων MD σε μεγάλες κλίμακες χρόνου. iv. Χρήση Αλγορίθμου Πολλαπλού Βήματος Ολοκλήρωσης Σε μία προσομοίωση μοριακής δυναμικής το πιο απαιτητικό υπολογιστικά τμήμα είναι αυτό που περιλαμβάνει τον υπολογισμό των δυνάμεων που ασκούνται σε κάθε άτομο. Τα τελευταία χρόνια, σε μια προσπάθεια να μειωθεί σημαντικά ο χρόνος υπολογισμού των δυνάμεων, αναπτύχθηκαν οι αλγόριθμοι των πολλαπλών βημάτων ολοκλήρωσης. Ένας ευρέως χρησιμοποιούμενος αλγόριθμος πολλαπλού βήματος είναι ο αντιστρεπτός αλγόριθμος διάδοσης συστήματος αναφοράς (reversible Reference System Propagator Algorithm, rrespa), [12],[13] ο οποίoς βασίζεται στην εξής απλή ιδέα: Οι δυνάμεις ή γενικότερα οι αλληλεπιδράσεις σε ένα σύστημα μπορούν να διαχωριστούν σε γρήγορες και αργές ανάλογα με τον χαρακτηριστικό τους χρόνο. Στις γρήγορες δυνάμεις συγκαταλέγονται οι δεσμικές δυνάμεις οι οποίες αλλάζουν πολύ συχνά, ενώ στην κατηγορία των αργών δυνάμεων ανήκουν οι μη δεσμικές ~ 40 ~

47 αλληλεπιδράσεις. Με βάση το διαχωρισμό αυτό, οι γρήγορες δυνάμεις ολοκληρώνονται με ένα βήμα dt, ενώ οι αργές με ένα μεγαλύτερο βήμα Δt=ndt, όπου n ένας ακέραιος αριθμός μεγαλύτερος του μηδενός. 2.4 ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗ MD ΣΕ ΑΛΛΑ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΣΥΝΟΛΑ Όσα έχουν αναφερθεί μέχρι στιγμής, εφαρμόζονται στο μικροκανονικό σύνολο ( NVE, δηλαδή με σταθερό αριθμό σωματιδίων, σταθερό όγκο και σταθερή ενέργεια του συστήματος). [3] Οι μεθοδολογίες που αποσκοπούν σε προσομοιώσεις υπό σταθερή θερμοκρασία (NVT) ή/και πίεση (NPT) απαρτίζονται από μία επαναδιατύπωση των εξισώσεων κίνησης στη Lagrange απεικόνισή τους ώστε να περιλαμβάνουν και τους περιορισμούς σταθερής θερμοκρασίας ή/και πίεσης. Οι πλέον γνωστές είναι ο θερμοστάτης Nosé-Hoover και ο θερμοστάτης-βαροστάτης Berendsen. Ο Θερμοστάτης Nosé-Hoover Για να εισάγει τη μη μεταβολή της θερμοκρασίας ο Nosé [14] εισήγαγε ακόμη ένα βαθμό ελευθερίας s στην εξίσωση Lagrange. Η παράμετρος αυτή παίζει το ρόλο μίας δεξαμενής θερμότητας (heat bath) της οποίο ο σκοπός είναι να «απορροφά» τις αποκλίσεις της θερμοκρασίας από το προκαθορισμένο σημείο. Αυτό εισάγει ένα επιπλέον όρο στη δυναμική του συστήματος: V gk T ln s s (2.31) και ένα επιπλέον όρο στην κινητική ενέργεια: B 2 2 ps Q s Ks = = 2 s 2Q (2.32) όπου g ο συνολικός αριθμός βαθμών ελευθερίας του συστήματος (εν γένει g N atoms 3 ενώ στην περίπτωση που επιθυμούμε μη κάμψη των μηκών των δεσμών g N 3 N, με την αφαίρεση του 3 να προκύπτει από το ότι η atoms bonds 3 ολική ορμή του συστήματος (δηλαδή οι τρεις συνιστώσες αυτής στον R ) θα πρέπει να παραμείνει σταθερή και ίση με μηδέν λόγω των περιοδικών συνθηκών), Q η «αποτελεσματική μάζα» και p η ορμή του νέου βαθμού ελευθερίας. Η ολική Hamiltonian του συστήματος, που θα πρέπει να διατηρείται κατά τη διάρκεια της MD προσομοίωσης δίνεται από την παρακάτω εξίσωση: s ~ 41 ~

48 p. p p H V r r gk T 1 2 a a s ( 1,.. N ) B ma 2Q (2.33) Μια ανάλογη προσπάθεια για την προσομοίωση MD υπό σταθερή πίεση τροποποίησης της εξίσωση Lagrange προτάθηκε από τον Andersen [15] όπου επιτρεπόταν η ισότροπη αλλαγή στον όγκο του κουτιού προσομοίωσης. Αργότερα στη δημοσίευσή του ο Hoover [14] συνδύασε τη μέθοδο του Andersen με τη μέθοδο του Nosé παρέχοντας έτσι το σύνολο των εξισώσεων κίνησης για προσομοιώσεις MD στο NPT στατιστικό σύνολο. Οι Parinnelo και Rahman [16] διεύρυναν τη μέθοδο του Andersen ώστε να είναι εφικτή και η μεταβολή του μεγέθους αλλά και του σχήματος του κουτιού. Ο Θερμοστάτης-Βαροστάτης Berendsen Η μέθοδος των Nosé-Hoover επεκτάθηκε αργότερα από τον Hoover έτσι ώστε να περιγράφει τη Langrangian ενός συστήματος υπό συνθήκες σταθερής πίεσης και θερμοκρασίας. Η βαροστάτιση του συστήματος γίνεται με τη μέθοδο του Andersen, η οποία είναι παρόμοια με αυτή που προτάθηκε από τους Nosé- Hoover για τη θερμοστάτιση του συστήματος. [20] Η μέθοδος βασίζεται στην ιδέα ότι η πίεση του συστήματος μπορεί να παραμένει σταθερή αν ο όγκος του αλλάζει. Σ αυτή την περίπτωση εισάγεται ένας ακόμη βαθμός ελευθερίας, ο οποίος περιγράφει τις διακυμάνσεις του όγκου και αντιστοιχούνται σε αυτόν η μάζα W και η κινητική και δυναμική του ενέργεια. Έτσι, η Hamiltonian που περιγράφει πλέον το σύστημα στο NPT στατιστικό σύνολο είναι: 1 p p H m V gk T s PV N s N iri ( r ) B ln (2.34) i1 W Q όπου P είναι η τιμή της εξωτερικής πίεσης, V είναι ο όγκος του συστήματος και pε είναι η ορμή του βαροστάτη. 2.5 ΠΑΡΑΛΛΗΛΟΙ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΙ ΜD Τα τελευταία χρόνια, η ανάπτυξη της επιστήμης των υπολογιστών έχει οδηγήσει στη δημιουργία παράλληλων υπολογιστικών κωδίκων οι οποίοι στοχεύουν στην επίλυση πολύπλοκων προβλημάτων. [17],[18],[19] Οι κώδικες αυτοί εκμεταλλεύονται τις δυνατότητες περισσότερων του ενός ηλεκτρονικών υπολογιστών διαιρώντας το αρχικό πολύπλοκο πρόβλημα σε μικρότερα υποπροβλήματα, όπως σκιαγραφείται στο σχήμα 2.7. Ο στόχος των παράλληλων προγραμμάτων είναι διπλός: (α) μείωση του χρόνου επίλυσης του προβλήματος και (β) επίλυση ρεαλιστικών προβλημάτων πολλών μεταβλητών τα οποία είναι ~ 42 ~

49 αδύνατο να επιλυθούν από έναν μόνο υπολογιστή. Ως τέτοια προβλήματα θα μπορούσαν να αναφερθούν οι προσομοιώσεις βιομορίων, οι προσπάθειες βελτίωσης των μοντέλων πρόγνωσης των καιρικών φαινομένων, η αποκωδικοποίηση του ανθρώπινου γονιδιώματος. Στην περίπτωση των πολυμερών, η χρήση των παράλληλων συστημάτων καθιστά εφικτή την προσομοίωση μακρομορίων πολύπλοκων δομών αλλά και μεγάλου μοριακού βάρους έτσι ώστε να είναι δυνατή η άμεση σύγκριση με πειραματικές μετρήσεις αλλά και πρόβλεψη των ιδιοτήτων πολυμερών βιομηχανικού ενδιαφέροντος. Η χρήση των παράλληλων αλγορίθμων μοριακής δυναμικής επιτρέπει τον ταυτόχρονο υπολογισμό των δυνάμεων από διάφορους επεξεργαστές. Δεδομένου ότι το πιο χρονοβόρο μέρος των προσομοιώσεων MD είναι ο υπολογισμός των δυνάμεων, γίνεται κατανοητό ότι η χρήση των παράλληλων αλγορίθμων κάνει εφικτή την προσομοίωση πολύπλοκων συστημάτων σε ρεαλιστικό συνολικό χρόνο προσομοίωσης. Θα πρέπει να τονιστεί ωστόσο ότι η εκτέλεση παράλληλων υπολογισμών δεν αποτελεί μία εντελώς απομονωμένη εργασία κάθε διαθέσιμου επεξεργαστή. Εικόνα 2.7: Ο διαχωρισμός του προβλήματος σε διάφορους επεξεργαστές κατά την παράλληλη εκτέλεση προγραμμάτων. [19] Αντίθετα, σε πολλά στάδια των υπολογισμών είναι απαραίτητη η επικοινωνία και η συνεργασία των επεξεργαστών κατά την εκτέλεση των αλγορίθμων. Το μέγεθος της επικοινωνίας μεταξύ των επεξεργαστών καθώς και ο τρόπος με τον οποίο κατανέμεται η υπολογιστική εργασία μεταξύ των επεξεργαστών αποτελεί το βασικό κριτήριο της αποδοτικότητας των παράλληλων αλγορίθμων. Σε γενικές γραμμές θα μπορούσε να ειπωθεί ότι ο ιδανικός παράλληλος αλγόριθμος θα ήταν αυτός ο οποίος ισοκατανέμει τους υπολογισμούς στους διαθέσιμους επεξεργαστές, οι οποίοι εργάζονται ανεξάρτητα και επικοινωνούν ελάχιστα. ~ 43 ~

50 Οι βασικοί αλγόριθμοι που χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό των δυνάμεων στις προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής είναι: Ο Αλγόριθμος Διαχωρισμού Ατόμων (Atom Decomposition) Ο Αλγόριθμος Διαχωρισμού Δυνάμεων (Force Decomposition) Ο Αλγόριθμος Διαχωρισμού Χώρου (Domain Decomposition) Οι τρεις αυτές τεχνικές κατανέμουν τα άτομα του συστήματος στους διαθέσιμους επεξεργαστές με διαφορετικό τρόπο. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα, οι τεχνικές να διαφέρουν ως προς τον τρόπο ανταλλαγής πληροφοριών μεταξύ των επεξεργαστών, γεγονός που επηρεάζει τη συνολική αποδοτικότητα του παράλληλου προγράμματος. ~ 44 ~

51 Βιβλιογραφία [1] Allen, M. P.; Tildesley, D. J. Computer Simulation of Liquids; Oxford University Press: Oxford, [2] D. Frenkel & B.Smit, Understanding Molecular Simulation: From Algorithm to Applications, Academic Press, 1996 [3] Kotelyanskii, M.; Theodorou, D.N. Simulation Methods for Polymers; Marcel Dekker, Inc.: New York, [4] Ryckaert, J. P.;Klein, M. L. J. Chem. Phys. 1986, 85, [5] Refson, K.;Pawley, G. S. Mol. Phys. 1987, 61, 693. [6] Ryckaert, J. P.;Bellemans, A. Chem. Phys. Lett. 1975, 30, 123. [7] Ryckaert, J. P.;Bellemans, A. Faraday Discussions 1978, 95. [8] cular_interactions.html [9] Sun, H.;Ren, P.;Fried, J. R. Comput. Theor. Polym. Sci. 1998, 8, 229. [10] Sun, H. J. Phys. Chem. B 1998, 102, [11] Sun, H.;Mumby, S. J.;Maple, J. R.;Hagler, A. T. Journal of the American Chemical Society 1994, 116, [12] Tuckerman, M.;Berne, B. J.;Martyna, G. J. J. Chem. Phys. 1992, 97, [13] Martyna, G. J.;Tuckerman, M. E.;Tobias, D. J.;Klein, M. L. Mol. Phys. 1996, 87, [14] W.G. Hoover, Phys. Rev. A 3, 1985, [15] H.C. Andersen, J. Chem. Phys., 1980, 72, [16] M. Parrinello and A. Rahman, Phys. Rev. Lett., 45, 1980, [17] Bull, M.;Hare, R.;Henty, D.;Minty, E.;Simpson,A.;Smith,L. An Introduction to High Performance Computing; The University of Edinburgh: Edinburgh, [18] Foster, I. [19] Wang, K. L.;Yorkham, A. JICS, [20] Berendsen, H. J. C.;Postma, J.;Vangunsteren, W. F.; Dinola, A.;Haak, J. R. J. Chem. Phys. 1984, 81, 3684 ~ 45 ~

52 ΔΥΝΑΜΙΚΑ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΚΑΙ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΙ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΔΥΝΑΜΙΚΗΣ ~ 46 ~

53 Στην εργασία αυτή oι προσομοιώσεις έγιναν με τη χρήση δύο μοντέλων: του μοντέλου Διακριτών Ατόμων, όπου χρησιμοποιήθηκε το υπολογιστικό πακέτο Materials Studio, και του μοντέλου Ενοποιημένων Ατόμων, όπου αντίστοιχα χρησιμοποιήθηκε το GROMACS. Με το μοντέλο Διακριτών Ατόμων έγινε προσομοίωση τήγματος παλμιτικού οξέος, παρέχοντάς μας ακριβή αποτελέσματα, λόγω της μεγάλης ακρίβειας του δυναμικού COMPASS, υστερώντας όμως κατά πολύ σε υπολογιστικό χρόνο. Από την άλλη, το μοντέλο Ενοποιημένων Ατόμων είναι αρκετά πιο γρήγορο αλλά με μικρότερη ακρίβεια. Λόγω του κέρδους σε υπολογιστικό χρόνο μας δόθηκε η δυνατότητα να γίνουν προσομοιώσεις, πέραν του τήγματος, και διπλοστοιβάδας παλμιτικού οξέος σε νερό. Ακολουθεί η περιγραφή κάποιων χαρακτηριστικών των υπολογιστικών πακέτων που χρησιμοποιήθηκαν καθώς και τα μοντέλα και οι παράμετροι των προσομοιώσεων που πραγματοποιήθηκαν. 3.1 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΩΝ ΠΑΚΕΤΩΝ A. Materials Studio (MS) [8] Το Materials Studio (MS) προσφέρει φιλική προς το χρήστη πρόσβαση σε ένα πλήρες φάσμα υπολογιστικών μεθόδων της επιστήμης των υλικών και αφορά τη μοντελοποίησή τους ] Είναι σχεδιασμένο για ερευνητικό προσωπικό, το οποίο διεξάγει υψηλού επιπέδου μοντελοποιήσεις και προσομοιώσεις. Παρέχει εργαλεία για μοντελοποίηση κρυσταλλικών δομών και διαδκασιών κρυστάλλωσης, για πρόβλεψη ιδιοτήτων μορίων, πολυμερών, καταλυτών και άλλων υλικών και για την ανάπτυξη σχέσεων δομής κίνησης. Το Materials Visualizer είναι η βασική μονάδα του MS Modeling και παρέχει εργαλεία μοντελοποίησης, ανάλυσης και οπτικοποίησης. Χρησιμοποιείται σε περιβάλλον Windows όπου μπορεί να προστεθεί οποιοδήποτε επέκταση του ΜS Modeling. Οι δυνατότητες του Materials Visualizer περιλαμβάνουν τα εξής: Τρισδιάστατη οπτικοποίηση των μοντέλων με μια ποικιλία στυλ απεικονίσεων και εργαλείων μέτρησης Σχεδιασμός και διαμόρφωση μοριακών μοντέλων, συμπεριλαμβανομένων των οργανομετάλλων Κατασκευή κρυστάλλων ~ 47 ~

54 Κατασκευή πολυμερών Κατασκευή επιπέδων και επιφανειών Κατασκευή νανοδομών Εύρεση συμμετρίας και διαμόρφωση εργαλείων για μοριακά και περιοδικά συστήματα Κατασκευή αναλογικών βιβλιοθηκών Απεικόνιση αριθμητικών δεδομένων με γραφήματα και πίνακες Υψηλής ποιότητας τελικά αποτελέσματα Εργαλεία για τη διαχείριση και την παρακολούθηση υπολογισμών που εκτελούνται σε διακομιστές Επιπροσθέτως, το Materials Studio παρέχει μια σειρά εργαλείων κβαντικής μηχανικής για μόρια και περιοδικές δομές, όπως λειτουγικές μέθοδοι για την πυκνότητα, γραμμική κλιμάκωση DFT, QM/MM και ημι εμπειρικά εργαλεία. Όλα αυτά τα εργαλεία παρέχουν ακριβή αποτελέσματα για τις δομικές, θερμοδυναμικές, ηλκτρονικές και οπτικές ιδιότητες των υλικών. Μερικά από αυτά, λοιπόν, είναι: Amorphous Cell Κατασκευή μοντέλου και πρόβλεψη ιδιοτήτων για μη κρυσταλλικά υλικά, όπως τα πολυμερή, τα οργανικά διαλύματα και μίγματα αυτών Compass Ένα πολύ αναλυτικό πεδίο δυνάμεων που υποστηρίζει προσομοιώσεις σε υλικά συμπυκνωμένων φάσεων Discover Μέθοδοι μοριακής μηχανικής και μοριακής δυναμικής για πρόβλεψη δομής και ιδιοτήτων DPD Πρόγραμμα μεσοσκοπικών προσομοιώσεων που παρέχει έναν αλγόριθμο δυναμικής με στοιχεία υδροδυναμικής για τη μελέτη αδροποιημένων συστημάτων σε μεγάλες κλίμακες μήκους και χρόνου και που επιτρέπει την ανάλυση των αποτελεσμάτων αυτών των προσομοιώσεων Equilibria Προσομοίωση ισορροπίας φάσεων αέριου-υγρού και υγρούυγρού χρησιμοποιώντας το στατιστικό σύνολοgibbs σε αλγόριθμο Monte Carlo Forcite Μία συλλογή εργαλείων μοριακής μηχανικής που επιτρέπει τη διερεύνηση ενός μεγάλου εύρους συστημάτων, στα οποία το βασικό στοιχείο στην προσέγγισή τους είναι ότι η επιφάνεια δυναμικής ενάργειας όπου κινούνται οι πυρήνες των ατόμων εκπροσωπείται από ένα τυπικό πεδίο δυνάμεων Στις προσομοιώσες Μοριακής Δυναμικής που πραγματοποιήθηκαν με το πακέτο Materials Studio επλέχτηκε ως εργαλείο προσομοιώσεων το Discover, το οποίο ενσωματώνει ένα ευρύ φάσμα μεθοδολογιών της μοριακής μηχανικής και δυναμικής με δυνατότητα εφαρμογής στο μοριακό σχεδιασμό. Επίσης, το ~ 48 ~

55 Discover πραγματοποιεί υπολογισμούς για χρήση άλλων προγραμμάτων, όπως το Amorphus Cell. Υποστηρίζει, επίσης, ποικίλες στρατηγικές προσομοίωσης. Οι περιοδικές οριακές συνθήκες που μπορούν να επιλεγχθούν, επιτρέπουν την προσομοίωση συστημάτων στερεάς κατάστασης και κρυσταλλικών είτε άμορφων συστημάτων. Η εκτενής ανάλυση των ποικίλων χαρακτηριστικών που περιέχει επιτρέπουν την εξαγωγή χρήσιμων αποτελεσμάτων από την προσομοίωση. Τα διαθέσιμα δυναμικά που περιέχονται στο Materials Studio και περιγράφουν τις αλληλεπιδράσεις των μορίων είναι τα παρακάτω: Αμετάβλητα Πεδία δυνάμεων PCFF και COMPASS Τα COMPASS και PCFF ανήκουν στην οικογένεια των αμετάβλητων πεδίων δυνάμεων και αποτελούν δυναμικά δεύτερης γενιάς. Οι τιμές των παραμέτρων έχουν ληφθεί από ένα ευρύ φάσμα πειραματικών παρατηρήσεων για οργανικές ενώσεις που περιέχουν H, C, N, O, S, P, άτομα και ιόντα αλογόνων, αλκαλικά κατιόντα μετάλλων και διάφορα σημαντικά βιοχημικά δισθενή κατιόντα μετάλλων. Το PCFF βασίζεται στο CFF91 αλλά έχει προστεθεί επίσης η δυνατότητα να καλύπτει οργανικά πολυμερή, (ανόργανα) μέταλλα και ζεόλιθους. Το COMPASS είναι μια καινούρια έκδοση του PCFF. CVFF και CVFF aug Το πεδίο δυνάμεων σταθερού σθένους, CVFF, είναι ένα τυπικό πεδίο δυνάμεων με κάποια μη αρμονικά δυναμικά και κάποιες βελτιώσεις. Όντας το παραδοσιακό εξ ορισμού πεδίο δυνάμεων στο πρόγραμμα Discover, έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς και μπορεί να θεωρηθεί ότι είναι καλά δοκιμασμένο. Το CVFF παραμετρικοποιήθηκε ώστε να αναπαράγει ιδιότητες πεπτιδίων και πρωτεϊνών. Το CVFF aug είναι μια βελτιωμένη έκδοση του CVFF που περιέχει μη δεσμικές παραμέτρους (Born model) για επιπρόσθετα είδη πεδίων δυνάμεων που χρησιμοποιούνται σε προσομοιώσεις silicates, aluminosilicates, clays και aluminophosphates. Dreiding Ένα καλό πεδίο δυνάμεων για όλες τις περιπτώσεις. Ενώ τα εξειδικευμένα πεδία δυνάμεων είναι περισσότερο ακριβή στην πρόβλεψη ενός περιορισμένου αριθμού δομών, το πεδίο δυνάμεων Dreiding επιτρέπει την πρόβλεψη για ένα πολύ μεγαλύτερο αριθμό δομών, οι περισσότερες από τις οποίες είτε είναι ένας πρωτότυπος συνδυασμός στοιχείων είτε δεν υπάρχουν πολλά πειραματικά δεδομένα όσον αφορά τη μελέτη τους. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ~ 49 ~

56 προβλέψεις δομών και υπολογισμούς δυναμικής σε οργανικά, βιολογικά και βασικά ανόργανα μόρια. Universal Εξαιρετικό πεδίο δυνάμεων για όλες τις περιπτώσεις. Οι παράμετροι παράγονται από ένα σύνολο κανόνων που βασίζονται στα στοιχεία, την υβριδοποίηση και τη σύνδεση. Έχει παραμετρικοποιηθεί για ολόκληρο τον περιοδικό πίνακα και ελεγχθεί προσεκτικά για τις βασικές ενώσεις, οργανικά μόρια και μεταλλικά πλέγματα. Στις προσομοιώσεις με το πακέτο MS, το δυναμικό που επιλέχτηκε είναι το COMPASS (Condensed-phase Optimized Molecular Potentials for Atomic Simulation Studies). Το δυναμικό αυτό αποτελεί ένα τεχνολογικό επίτευγμα στις μεθόδους των πεδίων δυνάμεων. Είναι ένα ισχυρό δυναμικό που υποστηρίζει ατομιστικές προσομοιώσεις υλικών. Είναι το πρώτο ab initio πεδίο δυνάμεων που επιτρέπει την ακριβή και ταυτόχρονη πρόβλεψη των ιδιοτήτων της αέριας φάσης (δομικές, διαμόρφωσης, δόνησης κλπ.) για ένα ευρύ φάσμα μορίων και πολυμερών. Επίσης, είναι το πρώτο πεδίο δυνάμεων υψηλής ποιότητας που συνένωσε παραμέτρους οργανικών και μη οργανικών υλικών. Η γενική έκφραση της συνολικής δυναμικής ενέργειας του συστήματος συνοψίζεται στη σχέση (3.1) [9] : ~ 50 ~

57 E [K (b b ) K (b b ) K (b b ) pot b θ (1) H ( ) ( ) ( ) (2) V 1 1 cos 1 V 2 1 cos 2 2 V 3 1 cos 3 3 φ (3) Κ F (b b ) (b b ) F ( ) ( ) b χ 2 χ bb b b (4) (5) (6) 1 cos 2 cos 2 3 cos 3 F b b b b V V V b o o b (7) (8) b' bo ' V1 cos V2 cos 2 V3 cos 3 b' (9) o V1 cos V2 cos 2 V3 cos 3 (10) ' qiq j ij B ij ' cos ' ' (3.1) 9 6 i j rij i j rij rij (11) (12) (13) οι όροι (1),(2) και (3) αντιστοιχούν στο δυναμικό ταλάντωσης δεσμών (Ubond), στο δυναμικό κάμψης δεσμών (Ubend) και σε ένα τριών όρων ανάπτυγμα Fourier για το δυναμικό στρέψης δεσμών αντίστοιχα ο όρος (4) αποτελεί τη δυναμική ενέργεια παραμόρφωσης εκτός επιπέδου (out-of-plane ή inversion) με x τη γωνία εκτός επιπέδου κατά Wilson [10] οι όροι (5)-(11) είναι συνδυαστικοί και έχει βρεθεί ότι είναι σημαντικοί για την ακριβή πρόβλεψη ιδιοτήτων που εξαρτώνται ισχυρά από τους δονητικούς βαθμούς ελευθερίας (όπως τα δονητικά φάσματα ή τις θερμοχωρητικότητες) ο όρος (12) εκφράζει τις ηλεκτροστατικές δυνάμεις Coulomb ~ 51 ~

58 ο όρος (13) εκφράζει τις δυνάμεις van der Waals υπό τη μορφή δυναμικού Lennard-Jones 9-6 (και όχι 12-6 όπως παρέχεται στην σχέση 2.5) Η έκταση της σχέσης 3.1 προδίδει βέβαια την ακρίβεια που παρουσιάζει το δυναμικό αυτό. Το μεγαλύτερο υπολογιστικό κόστος «δαπανάται» στον υπολογισμό των διαμοριακών αλληλεπιδράσεων (καθότι αυτοί οι όροι περιέχουν συνεισφορές από κάθε ζεύγος των ατόμων που υπάρχουν στο σύστημα). B. GROMACS Το GROMACS χρησιμοποιείται για προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής βιο(μακρο)μορίων. Πιο συγκεκριμένα: επιλύει τις κλασσικές εξισώσεις κίνησης παρέχεται η δυνατότητα μεταβλητών μη-δεσμικών αλληλεπιδράσεων καθώς και σταθερών δεσμικών αλληλεπιδράσεων είναι δυνατή η χρήση θερμοστάτη ή/και βαροστάτη μπορούν να χρησιμοποιηθούν ορθογώνιες περιοδικές συνοριακές συνθήκες υπάρχει η δυνατότητα χρήσης αμετάβλητων μηκών δεσμών και γωνιών καθώς και η δυνατότητα να συμπεριλαμβάνονται εξωτερικές δυνάμεις και όροι δυναμικού πεδίου Κάποια επιπλέον χαρακτηριστικά του είναι: Ολοκλήρωση για Στοχαστική Δυναμική(velocity Langevin dynamics) και Δυναμική Brown (position Langevin dynamics). Περιοδικές συνοριακές συνθήκες σε ρομβικό δωδεκάεδρο και σε κόλουρο οκτάεδρο. Θερμοστάτη Nosé-Hoover και βαροστάτη Parinello-Rahman. Αλληλεπιδράσεις μεγάλης απόστασης χρησιμοποιώντας τους particleparticle particle-mesh και particle-mesh Ewald αλγόριθμους. Υπολογισμοί ελεύθερης ενέργειας. Υποστήριξη για τα δυναμικά πεδίου αλληλεπιδράσεων που μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε υγρά συστήματα. Επιλογές μη-εξισορροπημένης Μοριακής Δυναμικής, συμπεριλαμβάνοντας επιταχύνσεις αυθαίρετων γκρουπ ατόμων και ηλεκτρικών πεδίων. ~ 52 ~

59 Μερικές από τις εφαρμογές του πακέτου αυτού αναφέρονται παρακάτω: Ανάλυση και πρόβλεψη δυναμικής συμπεριφοράς (βιολογικών) μακρομορίων. Αναδίπλωση πρωτεΐνης Μελέτη μη-εξισορροπημένων διαδικασιών κάτω από εξωτερικά κινητήριες δυνάμεις. Αλληλεπίδραση με ακτινοβολία Βελτίωση της δομής χρησιμοποιώντας πειραματικούς περιορισμούς NMR (Nuclear Magnetic Resonance) Βελτίωση και κανονικοποίηση των προτεινόμενων δομών Ligand ενωμένο με πρωτεΐνες Ομόλογη μοντελοποίηση Το πακέτο GROMACS αποτελείται από 75 περίπου εκτελέσιμα προγράμματα, που κατηγοριοποιούνται ως εξής: Σειριακός προ-επεξεργαστής (grompp) Πρόγραμμα παράλληλης Μοριακής Δυναμικής και Ελαχιστοποίησης Ενέργειας (mdrun) Πολλά αναλυτικά εργαλεία (g_, ngmx) Χρηστικά προγράμματα (pdb2gmx, genbox, genion, ) Όλα τα προγράμματα ελέγχονται μέσω γραμμής εντολών, όπου και πληκτρολογούνται όλες οι εντολές. Παράδειγμα εντολής για εκτέλεση προσομοίωσης Μοριακής Δυναμικής mdrun s topol.tpr o traj.trr c conf.gro e ener.edr g md.log run input file trajectory file structure file energy file log file Στο πακέτο GROMACS υπάρχουν διαθέσιμα τα ακόλουθα δυναμικά για τον υπολογισμό των αλληλεπιδράσεων των μορίων: ~ 53 ~

60 Μη δεσμικές αλληλεπιδράσεις ΗΛΕΚΤΡΟΣΤΑΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Coulomb: Tabulated: VAN DER WAALS ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Lennard Jones: Tabulated: Buckingham: Δεσμικές αλληλεπιδράσεις ΔΕΣΜΟΙ Αρμονικό Δυναμικό: 4 ης Τάξης Δυναμικό: Δυναμικό Morse: Κυβικό Δυναμικό: Δυναμικό FENE: ΓΩΝΙΕΣ Αρμονικό Δυναμικό: Δυναμικό Συνημίτονου: Δυναμικό Urey Bradley: Bond Bond Cross Term: Bond Angle Cross Term: Quartic Angle Potential: ΚΑΤΑΧΡΗΣΤΙΚΕΣ ΔΙΕΔΡΕΣ Αρμονικό Δυναμικό: ΔΙΕΔΡΕΣ Περιοδικό Δυναμικό: ~ 54 ~

61 Ryckaert Bellemans: Συνάρτηση Fourier: Υπάρχουν οι ακόλουθοι τρόποι υπολογισμού των ηλεκτροστατικών αλληλεπιδράσεων Coulomb: Άθροισμα Ewald Η συνολική ηλεκτροστατική ενέργεια Ν ατόμων δίνεται από την σχέση: Με (nx,ny,nz) = n το διάνυσμα των αντιγράφων του κελιού και ο αστερίσκος δηλώνει ότι οι όροι με i = j θα πρέπει να παραληφθούν αν (nx,ny,nz) = (0,0,0). Η απόσταση ri,j,n είναι η πραγματική απόσταση ανάμεσα στα φορτία. Αυτό το άθροισμα συγκλίνει αλλά πολύ αργά. Το άθροισμα Ewald είχε πρώτα εισαχθεί σαν μια μέθοδο υπολογισμού αλληλεπιδράσεων σε περιοδικές εικόνες σε κρυστάλλους [2]. Η ιδέα είναι να μετατραπεί το άθροισμα της εξίσωσης (3.2) που συγκλίνει αργά, σε δύο γρήγορα συγκλίνοντες όρους και έναν σταθερό όρο: Όπου β η παράμετρος που δίνει το σχετικό βάρος του άμεσου και αντίστροφου αθροίσματος. ~ 55 ~

62 Particle Mesh Ewald Η Particle mesh Ewald είναι μια μέθοδος που προτάθηκε από τον Tom Darden [3],[4] για να βελτιώσει το αντίστροφο άθροισμα. Αντί να αθροίζει άμεσα τα κυματικά διανύσματα, τα φορτία ορίζονται σε ένα πίνακα χρησιμοποιώντας την παρεμβολή β-πολυώνυμης πράξης υπολογισμού ομαλής καμπύλης. Ο πίνακας μετασχηματίζεται σε Fourier με έναν 3D FFT αλγόριθμο και ο αντίστροφος ενεργειακός όρος αποκτάται με ένα απλό άθροισμα του πίνακα σε k-χώρους. Το δυναμικό στα σημεία του πίνακα υπολογίζεται με ανάστροφο μετασχηματισμό, κα χρησιμοποιώντας τους συντελεστές παρεμβολής υπολογίζουμε τις δυνάμεις σε κάθε άτομο. Ο αλγόριθμος του PME έχει κλιμάκωση Nlog(n), και είναι πραγματικά πιο γρήγορος από το αρχικό άθροισμα κατά Ewald σε μεσαία και μεγάλα συστήματα. Σε πολύ μικρά συστήματα ίσως είναι καλύτερο να χρησιμοποιούμε το Ewald για να αποφεύγουμε την δημιουργία πινάκων και μετατροπών. Particle-Particle Particle-Mesh Η Particle-Particle Particle-Mesh μέθοδος των Honkey και Eastwood μπορεί επίσης να εφαρμοστεί στο GROMACS για την μεταχείριση ηλεκτροστατικών αλληλεπιδράσεων [5],[6],[7]. Με αυτόν τον αλγόριθμο τα φορτία όλων των ατόμων κατανέμονται σε έναν πίνακα διαστάσεων (nx, ny, nz) χρησιμοποιώντας την τριγωνικού σχήματος κατανομή φορτίων. Όπου ξ(x,y,z) η απόσταση σε ένα σημείο του πίνακα της αντίστοιχης διάστασης. Μόνο τα 27 πιο κοντινά σημεία του πίνακα χρειάζεται να ληφθούν υπόψη για κάθε φορτίο. Έπειτα αυτή η κατανομή φορτίων μετατρέπεται σε Fourier χρησιμοποιώντας μια 3D αντίστροφη FFT υπορουτίνα. Στο χώρο του Fourier πραγματοποιείται μια ελίκωση με την εξίσωση Ĝ: ~ 56 ~

Πρόταση για το νέο Σύνταγμα του Ελληνικού Κράτους.

Πρόταση για το νέο Σύνταγμα του Ελληνικού Κράτους. Πρόταση για το νέο Σύνταγμα του Ελληνικού Κράτους. Υπό του κ. Κανένα γιατί δεν έχει σημασία ποιός το έγραψε, ούτε τι τίτλους σπουδών έχει, παρά μόνο τι λέει... (v.20120722225112) Άρθρο 0. Το Ελληνικό Κράτος

Διαβάστε περισσότερα

ΠΤΥΧΕΣ ΤΟΥ ΣΥΓΧΡΟΝΟΥ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟΥ ΤΗΣ ΖΩΟΛΑΤΡΙΑΣ! ΛΑΜΠΡΟΥ Κ. ΣΚΟΝΤΖΟΥ Θεολόγου - καθηγητού Δε χρειάζεται να είναι κάποιος ειδικός για να διαπιστώσει

ΠΤΥΧΕΣ ΤΟΥ ΣΥΓΧΡΟΝΟΥ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟΥ ΤΗΣ ΖΩΟΛΑΤΡΙΑΣ! ΛΑΜΠΡΟΥ Κ. ΣΚΟΝΤΖΟΥ Θεολόγου - καθηγητού Δε χρειάζεται να είναι κάποιος ειδικός για να διαπιστώσει ΠΤΥΧΕΣ ΤΟΥ ΣΥΓΧΡΟΝΟΥ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟΥ ΤΗΣ ΖΩΟΛΑΤΡΙΑΣ! ΛΑΜΠΡΟΥ Κ. ΣΚΟΝΤΖΟΥ Θεολόγου - καθηγητού Δε χρειάζεται να είναι κάποιος ειδικός για να διαπιστώσει την τραγικότητα του σημερινού ανθρώπου, η οποία οφείλεται

Διαβάστε περισσότερα

Ατομικό ιστορικό νηπίου

Ατομικό ιστορικό νηπίου σημαντικές πληροφορίες στοιχεία επικοινωνίας Ατομικό ιστορικό νηπίου στοιχεία της προσωπικότητας του παιδιού Βοηθείστε μας να γνωρίσουμε καλύτερα το παιδί σας Όνομα Παιδιού: Συμπληρώστε με προσοχή και

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΓΚΥΠΡΙΑ ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΕΛΛΗΝΩΝ ΔΑΣΚΑΛΩΝ (ΠΟΕΔ) ΤΑΚΤΙΚΗ ΠΑΓΚΥΠΡΙΑ ΣΥΝΔΙΑΣΚΕΨΗ ΓΕΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΩΝ ΛΟΓΟΔΟΣΙΑ ΤΟΥ Δ.Σ. ΓΙΑ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΤΟΣ 2008-2009

ΠΑΓΚΥΠΡΙΑ ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΕΛΛΗΝΩΝ ΔΑΣΚΑΛΩΝ (ΠΟΕΔ) ΤΑΚΤΙΚΗ ΠΑΓΚΥΠΡΙΑ ΣΥΝΔΙΑΣΚΕΨΗ ΓΕΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΩΝ ΛΟΓΟΔΟΣΙΑ ΤΟΥ Δ.Σ. ΓΙΑ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΤΟΣ 2008-2009 ΠΑΓΚΥΠΡΙΑ ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΕΛΛΗΝΩΝ ΔΑΣΚΑΛΩΝ (ΠΟΕΔ) ΤΑΚΤΙΚΗ ΠΑΓΚΥΠΡΙΑ ΣΥΝΔΙΑΣΚΕΨΗ ΓΕΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΩΝ ΛΟΓΟΔΟΣΙΑ ΤΟΥ Δ.Σ. ΓΙΑ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΤΟΣ 2008-2009 Δημήτρης Μικελλίδης Πρόεδρος ΠΟΕΔ Αγαπητοί συνεργάτες, Με τη

Διαβάστε περισσότερα

ΚΩ ΙΚΑΣ ΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΩΝΥΜΙΑ «ΠΑΠΟΥΤΣΑΝΗΣ ΑΝΩΝΥΜΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΙΚΩΝ ΑΓΑΘΩΝ»

ΚΩ ΙΚΑΣ ΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΩΝΥΜΙΑ «ΠΑΠΟΥΤΣΑΝΗΣ ΑΝΩΝΥΜΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΙΚΩΝ ΑΓΑΘΩΝ» ΚΩ ΙΚΑΣ ΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΩΝΥΜΙΑ «ΠΑΠΟΥΤΣΑΝΗΣ ΑΝΩΝΥΜΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΙΚΩΝ ΑΓΑΘΩΝ» ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1 Γενικά...3 2 Θέματα Απασχόλησης...3 3 Σύγκρουση συμφερόντων...4

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦ. 1 Η ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΚΑΙ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΣΤΙΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ

ΚΕΦ. 1 Η ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΚΑΙ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΣΤΙΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ ΕΝΟΤΗΤΑ ΔΕΙΚΤΕΣ ΕΠΙΤΥΧΙΑΣ (Ο ΜΑΘΗΤΗΣ ΝΑ ΜΠΟΡΕΙ :) ΔΕΙΚΤΕΣ ΕΠΑΡΚΕΙΑΣ (ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΣ ΔΙΔΑΚΤΕΑ) ΚΕΦ. 1 Η ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΚΑΙ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΣΤΙΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ 1.1 Εισαγωγή στη Λογιστική/Στ όχοι της επιχείρησης Να

Διαβάστε περισσότερα

Από το ξεκίνημά του ο ΤΙΤΑΝ εκφράζει

Από το ξεκίνημά του ο ΤΙΤΑΝ εκφράζει Ένας Τιτανικός θεσμός επιβράβευσης επιτυχιών νέων ανθρώπων Από το ξεκίνημά του ο ΤΙΤΑΝ εκφράζει έμπρακτα και πολύπλευρα το ενδιαφέρον του για τους νέους ανθρώπους, ιδιαίτερα δε για τα παιδιά, κάθε ηλικίας,

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΩΝ ΓΕΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ «ΑΣΦΑΛΩΣ ΚΑΤΟΙΚΕΙΝ» ΚΟΙΝΟΧΡΗΣΤΟΙ ΧΩΡΟΙ

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΩΝ ΓΕΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ «ΑΣΦΑΛΩΣ ΚΑΤΟΙΚΕΙΝ» ΚΟΙΝΟΧΡΗΣΤΟΙ ΧΩΡΟΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΩΝ ΓΕΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ «ΑΣΦΑΛΩΣ ΚΑΤΟΙΚΕΙΝ» ΚΟΙΝΟΧΡΗΣΤΟΙ ΧΩΡΟΙ ΓΕΝΙΚΟΙ ΟΡΟΙ ΑΡΘΡΟ 1. ΟΡΙΣΜΟΙ Αξία καινούργιου: Είναι το ποσό που απαιτείται για την ανακατασκευή του κτιρίου

Διαβάστε περισσότερα

ΟΜΙΛΙΑ ΠΡΟΕΔΡΟΥ Ο.Κ.Ε. κ. Χ. ΠΟΛΥΖΩΓΟΠΟΥΛΟΥ

ΟΜΙΛΙΑ ΠΡΟΕΔΡΟΥ Ο.Κ.Ε. κ. Χ. ΠΟΛΥΖΩΓΟΠΟΥΛΟΥ ΟΜΙΛΙΑ ΠΡΟΕΔΡΟΥ Ο.Κ.Ε. κ. Χ. ΠΟΛΥΖΩΓΟΠΟΥΛΟΥ «ΜΙΑ ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΗ ΚΑΙ ΚΟΙΝΗ ΜΕΤΑΝΑΣΤΕΥΤΙΚΗ ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΣΤΗΝ ΕΥΡΩΠΗ: ΠΟΙΕΣ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΑ ΜΕ ΤΡΙΤΕΣ ΧΩΡΕΣ;» ΔΙΕΘΝΗΣ ΣΥΝΔΙΑΣΚΕΨΗ ΣΤΟ ΠΛΑΙΣΙΟ ΤΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΩΝ ΝΕΩΝ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΡΤΙΣΗ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ ΜΙΑΣ ΣΥΓΧΡΟΝΗΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΗΣ

ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΩΝ ΝΕΩΝ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΡΤΙΣΗ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ ΜΙΑΣ ΣΥΓΧΡΟΝΗΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΗΣ ΤΕΙ ΗΠΕΙΡΟΥ- ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΠΡΕΒΕΖΑΣ ΣΧΟΛΗ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΩΝ ΝΕΩΝ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΡΤΙΣΗ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ ΜΙΑΣ ΣΥΓΧΡΟΝΗΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΗΣ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ:

Διαβάστε περισσότερα

Θεσσαλονίκη: 177 πινακίδες σε 26 κόμβους... για να μη χανόμαστε στο Πανόραμα - Daveti Home Brok Thursday, 01 November 2012 12:13

Θεσσαλονίκη: 177 πινακίδες σε 26 κόμβους... για να μη χανόμαστε στο Πανόραμα - Daveti Home Brok Thursday, 01 November 2012 12:13 Λύση στο πρόβλημα του προσανατολισμού που αντιμετωπίζουν κάτοικοι και κυρίως επισκέπτες στην περιοχή του Πανοράματος επιχειρεί να δώσει ο δήμος Πυλαίας - Χορτιάτη, μέσω συγκοινωνιακής μελέτη που εκπόνησε

Διαβάστε περισσότερα

Συνοπτική Παρουσίαση. Ελλάδα

Συνοπτική Παρουσίαση. Ελλάδα Ελλάδα Συνοπτική Παρουσίαση Η θρησκευτική ελευθερία προστατεύεται από το Σύνταγμα και άλλους νόμους και πολιτικές, με κάποιους περιορισμούς. Γενικώς, η κυβέρνηση σεβάστηκε εμπράκτως τη θρησκευτική ελευθερία,

Διαβάστε περισσότερα

Βουλευτικές Εκλογές 2011

Βουλευτικές Εκλογές 2011 Πολίτης ή πελάτης; Είναι αλήθεια, ότι το πολιτικό σύστημα αποτυγχάνει σημαντικά να ανταποκριθεί στις σημερινές προκλήσεις. Το ρουσφέτι, η αναξιοκρατία, η συναλλαγή και τα παζάρια, απαξιώνουν την πολιτική.

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΣΕΙΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΠΡΟΤΕΡΑΙΟΤΗΤΕΣ

ΘΕΣΕΙΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΠΡΟΤΕΡΑΙΟΤΗΤΕΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΠΡΥΤΑΝΙΚΕΣ ΕΚΛΟΓΕΣ 2014 ΘΕΣΕΙΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΠΡΟΤΕΡΑΙΟΤΗΤΕΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Δ. ΚΑΨΑΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΥΠΟΨΗΦΙΟΣ ΠΡΥΤΑΝΗΣ Ιωάννινα, Ιούνιος 2014 1 Οι βασικές στοχεύσεις και προτεραιότητες

Διαβάστε περισσότερα

Χρηματοδότηση των Συλλόγων στην εποχή της κρίσης

Χρηματοδότηση των Συλλόγων στην εποχή της κρίσης Χρηματοδότηση των Συλλόγων στην εποχή της κρίσης Ελίνα Ρέπα Πρόεδρος Συλλόγου Γονέων και Κηδεμόνων Παιδιών με Χρόνιες Ρευματοπάθειες Μαρία Σταυρακίδου Φυσικοθεραπεύτρια Εξωτερική Συνεργάτης ΠΑΡΚΑ A Παιδιατρική

Διαβάστε περισσότερα

ΑΣΦΑΛΙΣΗ ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΟΥ

ΑΣΦΑΛΙΣΗ ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΟΥ ΑΣΦΑΛΙΣΗ ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΟΥ 1. Νομοθεσία για την Ασφάλιση Αυτοκινήτου Έχουν όλοι υποχρέωση από το Νόμο να συνάψουν ασφάλιση για το αυτοκίνητό τους; Σε ποια νομοθεσία βασίζεται η ασφάλιση αυτοκινήτου; Σύμφωνα

Διαβάστε περισσότερα

Η συμβολή του Πλάτωνα στα Μαθηματικά

Η συμβολή του Πλάτωνα στα Μαθηματικά ΠΛΑΤΩΝ Η συμβολή του Πλάτωνα στα Μαθηματικά I. Ανδρέας Παπαϊωάννου II. Αλέξανδρος Μπαλάσκας III. Κωνσταντίνος Θούας IV.Λουκάς Σωτηρόπουλος V. Πέτρος Κορφιάτης Εισηγητής : Γεώργιος Κ. Ντόντος (ΠΕ03) Χρονικη

Διαβάστε περισσότερα

Κατερίνα Παναγοπούλου: Δημιουργώντας κοινωνικό κεφάλαιο την εποχή της κρίσης

Κατερίνα Παναγοπούλου: Δημιουργώντας κοινωνικό κεφάλαιο την εποχή της κρίσης Κατερίνα Παναγοπούλου Πρέσβυς της Ελλάδας στο Συμβούλιο της Ευρώπης, πρόεδρος του σωματείου γυναικών «Καλλιπάτειρα». Πρώτο βραβείο «Γυναίκα και Αθλητισμός» 2012 για την Ευρώπη. Δημιουργώντας κοινωνικό

Διαβάστε περισσότερα

Κανόνες λειτουργίας της Επιτροπής Ηθικής και Δεοντολογίας

Κανόνες λειτουργίας της Επιτροπής Ηθικής και Δεοντολογίας Τε χν ολογι κό Εκπαι δε υτι κό Ίδρυμα Λαμί ας Σχ ολή Επαγγελμάτων Υγείας & Πρόνοιας Τμήμα Φυσικοθεραπείας Επιτροπή Ηθικής και Δεο ντολογίας Κανόνες λειτουργίας της Επιτροπής Ηθικής και Δεοντολογίας Ονομασία

Διαβάστε περισσότερα

Δρ.ΠΟΛΥΚΑΡΠΟΣ ΕΥΡΙΠΙΔΟΥ

Δρ.ΠΟΛΥΚΑΡΠΟΣ ΕΥΡΙΠΙΔΟΥ Δρ.ΠΟΛΥΚΑΡΠΟΣ ΕΥΡΙΠΙΔΟΥ Σκοπος μαθηματος: -ορισμος υγιεινης -αρχες υγιεινης -σκοποι υγιεινης -αποτελεσματα υγιεινης. Ορισμος της Υγιεινης: Υγιεινη είναι η επιστημη που ερευνα και μελετα τα Υγειολογικα

Διαβάστε περισσότερα

*Απόσπασμα από το βιβλίο των Σέργιου Δημητριάδη και Αλεξίας Μ. Τζωρτζάκη, ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ, Αρχές, Στρατηγικές, Εφαρμογές, εκδόσεις Rosili, Αθήνα, 2010.

*Απόσπασμα από το βιβλίο των Σέργιου Δημητριάδη και Αλεξίας Μ. Τζωρτζάκη, ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ, Αρχές, Στρατηγικές, Εφαρμογές, εκδόσεις Rosili, Αθήνα, 2010. *Απόσπασμα από το βιβλίο των Σέργιου Δημητριάδη και Αλεξίας Μ. Τζωρτζάκη, ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ, Αρχές, Στρατηγικές, Εφαρμογές, εκδόσεις Rosili, Αθήνα, 2010. 1 / 7 Ως επιστημονικός χώρος, το μάρκετινγκ εμφανίστηκε

Διαβάστε περισσότερα

Μαρία-Στεφανία-Γιάννης 1 ο Πρότυπο Πειραματικό Δημοτικό Σχολείο Θεσσαλονίκης Ε2 Π.Τ.Δ.Ε.-Α.Π.Θ. 2014-15

Μαρία-Στεφανία-Γιάννης 1 ο Πρότυπο Πειραματικό Δημοτικό Σχολείο Θεσσαλονίκης Ε2 Π.Τ.Δ.Ε.-Α.Π.Θ. 2014-15 Μαρία-Στεφανία-Γιάννης 1 ο Πρότυπο Πειραματικό Δημοτικό Σχολείο Θεσσαλονίκης Ε2 Π.Τ.Δ.Ε.-Α.Π.Θ. 2014-15 Με ποιους τρόπους έτρωγαν τα ψάρια τους; Τα ψάρια τους τα έτρωγαν εκζεστά (βραστά), οφτά (ψητά) ή

Διαβάστε περισσότερα

ΤΕΙ ΗΠΕΙΡΟΥ ΣΧΟΛΗ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΤΕΙ ΗΠΕΙΡΟΥ ΣΧΟΛΗ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΕΙ ΗΠΕΙΡΟΥ ΣΧΟΛΗ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ''ΜΕΛΕΤΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΙΚΑΝΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΦΟΙΤΗΤΩΝ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΤΟΥ Τ.Ε.Ι. ΗΠΕΙΡΟΥ ΑΠΟ ΤΙΣ ΣΠΟΥΔΕΣ ΤΟΥΣ'' ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΝΤΑΛΑΟΥΤΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ

ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΑΘΗΝΑ 2015 1 Το επιστημονικό περιεχόμενο του παρόντος βιβλίου έχει υποβληθεί σε κριτική ανάγνωση και εγκριθεί με το σύστημα των κριτών. Η κριτική ανάγνωση πραγματοποιήθηκε από

Διαβάστε περισσότερα

Σοφία Γιουρούκου, Ψυχολόγος Συνθετική Ψυχοθεραπεύτρια

Σοφία Γιουρούκου, Ψυχολόγος Συνθετική Ψυχοθεραπεύτρια Σοφία Γιουρούκου, Ψυχολόγος Συνθετική Ψυχοθεραπεύτρια Η αντίδραση στο άγχος είναι μία φυσιολογική, ζωτική αντίδραση στην απειλή. Το άγχος είναι ένα συναίσθημα δυσθυμίας που προέρχεται από την υποκειμενική

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ ΣΤΗΝ ΕΦΗΜΕΡΙΔΑ «ΚΡΗΤΙΚΗ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ» ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2005

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ ΣΤΗΝ ΕΦΗΜΕΡΙΔΑ «ΚΡΗΤΙΚΗ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ» ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2005 ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ ΣΤΗΝ ΕΦΗΜΕΡΙΔΑ «ΚΡΗΤΙΚΗ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ» ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2005 Στη βάση του περίτεχνου ανδριάντα του Στρατηλάτη Θεόδωρου Κολοκοτρώνη στην Τρίπολη, υπάρχει το εξής έμμετρο επίγραμμα: «Σε άτι γοργό καβαλάρης

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 : ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σύμφωνα με τα όσα αναλυτικά έχουν περιγραφεί στα προηγούμενα κεφάλαια της παρούσας μελέτης η κατασκευή του τμήματος «Βρύσες Ατσιπόπουλο», του Βόρειου Οδικού

Διαβάστε περισσότερα

Κύριε Πρέσβη της Γαλλίας στην Κύπρο, κυρία Florent, Κύριε Επίτροπε Εθελοντισμού και μη Κυβερνητικών Οργανώσεων κυρία Γενική Γραμματέας Ισότητας των

Κύριε Πρέσβη της Γαλλίας στην Κύπρο, κυρία Florent, Κύριε Επίτροπε Εθελοντισμού και μη Κυβερνητικών Οργανώσεων κυρία Γενική Γραμματέας Ισότητας των Κύριε Πρέσβη της Γαλλίας στην Κύπρο, κυρία Florent, Κύριε Επίτροπε Εθελοντισμού και μη Κυβερνητικών Οργανώσεων κυρία Γενική Γραμματέας Ισότητας των Φύλων Κύριε Πρέσβη της Ελλάδας στην Κύπρο Κύριε Διευθυντή

Διαβάστε περισσότερα

Τα Robot. Από τον Τάλω στα σύγχρονα προγραμματιζόμενα Robot. Δήμητρα-Παρασκευή Γαβαλά. Μαθήτρια Γ3 Γυμνασίου, Ελληνικό Κολλέγιο Θεσσαλονίκης

Τα Robot. Από τον Τάλω στα σύγχρονα προγραμματιζόμενα Robot. Δήμητρα-Παρασκευή Γαβαλά. Μαθήτρια Γ3 Γυμνασίου, Ελληνικό Κολλέγιο Θεσσαλονίκης Τα Robot Από τον Τάλω στα σύγχρονα προγραμματιζόμενα Robot Δήμητρα-Παρασκευή Γαβαλά Μαθήτρια Γ3 Γυμνασίου, Ελληνικό Κολλέγιο Θεσσαλονίκης Επιβλέπων Καθηγητής: Κωνσταντίνος Παρασκευόπουλος Καθηγητής Πληροφορικής

Διαβάστε περισσότερα

ενεργοί πολίτες για τη Μήλο οι θέσεις μας Υποψηφιότητα Αντώνη Καβαλιέρου δημοτικές εκλογές 2010 www.gia-tin-milo.net

ενεργοί πολίτες για τη Μήλο οι θέσεις μας Υποψηφιότητα Αντώνη Καβαλιέρου δημοτικές εκλογές 2010 www.gia-tin-milo.net δημοτικές εκλογές 2010 ενεργοί πολίτες για τη Μήλο οι θέσεις μας Υποψηφιότητα Αντώνη Καβαλιέρου www.gia-tin-milo.net ενεργοί πολίτες για τη Μήλο www.gia-tin-milo.net info@gia-tin-milo.net akavalieros@gia-tin-milo.net

Διαβάστε περισσότερα

Συνωμοσία Πυρήνων της Φωτιάς - Πυρήνας Αντάρτικου Πόλης

Συνωμοσία Πυρήνων της Φωτιάς - Πυρήνας Αντάρτικου Πόλης Συνωμοσία Πυρήνων της Φωτιάς - Πυρήνας Αντάρτικου Πόλης ΤΟ ΣΧΕΔΙΟ Προς τον αναρχικό χώρο i) Το κάλεσμα Κάθε κάλεσμα δράσης, όπως ο «Μαύρος Δεκέμβρης», είναι μία απόπειρα συντονισμού των δυνάμεων μας. Είναι

Διαβάστε περισσότερα

ΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΤΗΝ ΣΤΗΡΙΞΗ ΟΛΩΝ ΜΑΣ

ΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΤΗΝ ΣΤΗΡΙΞΗ ΟΛΩΝ ΜΑΣ ΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΤΗΝ ΣΤΗΡΙΞΗ ΟΛΩΝ ΜΑΣ ΣΥΝΤΟΜΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ: Το Νοσοκομείο Σητείας ως Δημόσιο Γενικό Νοσοκομείο ιδρύθηκε με Β. Δ/γμα στις 09-04-1947. Στεγάστηκε εκεί όπου λειτουργούσε πριν λίγα χρόνια

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΕΝΟΤΗΤΩΝ Α ΤΑΞΗΣ ΕΝΟΤΗΤΑ 3

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΕΝΟΤΗΤΩΝ Α ΤΑΞΗΣ ΕΝΟΤΗΤΑ 3 ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΕΝΟΤΗΤΩΝ Α ΤΑΞΗΣ ΕΝΟΤΗΤΑ 3 Σημειώνεται ότι για την ετοιμασία και εφαρμογή της ενότητας συνέδραμαν και οι συνάδελφοι Μαρία Ανθίμου και Χριστίνα Κκαΐλη (Δημοτικό Σχολείο Μενεού) ΔΕΙΚΤΕΣ ΕΠΙΤΥΧΙΑΣ:

Διαβάστε περισσότερα

Παιδαγωγική ή Εκπαίδευση ΙΙ

Παιδαγωγική ή Εκπαίδευση ΙΙ Παιδαγωγική ή Εκπαίδευση ΙΙ Ενότητα 8: Ζαχαρούλα Σμυρναίου Σχολή: Φιλοσοφική Τμήμα: Φιλοσοφίας Παιδαγωγικής Ψυχολογίας Κατάθλιψη Κατάθλιψη «Η κατάθλιψη είναι σαν ένα πένθος για κάτι αγαπημένο που έχει

Διαβάστε περισσότερα

Τίτλος Ειδικού Θεματικού Προγράμματος: «Διοίκηση, Οργάνωση και Πληροφορική για Μικρο-μεσαίες Επιχειρήσεις»

Τίτλος Ειδικού Θεματικού Προγράμματος: «Διοίκηση, Οργάνωση και Πληροφορική για Μικρο-μεσαίες Επιχειρήσεις» ΤΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΙΓΑΙΟΥ, ΒΑΣΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΑΙΓΑΙΟΠΕΛΑΓΙΤΙΚΟΥ ΧΩΡΟΥ Τίτλος Ειδικού Θεματικού Προγράμματος: «Διοίκηση, Οργάνωση και Πληροφορική για Μικρο-μεσαίες

Διαβάστε περισσότερα

ΚΩΔΙΚΑΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ

ΚΩΔΙΚΑΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΚΩΔΙΚΑΣ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ Προοίμιο Ο κώδικας δεοντολογίας του ΕΣΠΕΜ σκοπό έχει να κρατήσει υψηλά το κύρος του επαγγέλματος του μουσικοθεραπευτή στην Ελλάδα, να διαφυλάξει τους θεραπευόμενους από τυχόν μη δεοντολογικές

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ: Η κοινωνικοποίηση του παιδιού στα πλαίσια του ολοήµερου σχολείου και της οικογένειας.

ΘΕΜΑ: Η κοινωνικοποίηση του παιδιού στα πλαίσια του ολοήµερου σχολείου και της οικογένειας. ΘΕΜΑΤΙΚΗ ΠΕΡΙΟΧΗ: Ολοήµερο σχολείο ΘΕΜΑ: Η κοινωνικοποίηση του παιδιού στα πλαίσια του ολοήµερου σχολείου και της οικογένειας. ηµαράς Σεραφείµ Α.Μ. 3811 Θεοχάρης Θωµάς Α.Μ. 3818 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΠΑΙ

Διαβάστε περισσότερα

Καθηγητές στο μικροσκόπιο, ιδιώτες στην έρευνα. Ο νέος νόμος-πλαίσιο για τα πανεπιστήμια. Εφημερίδα: ΤΟ ΒΗΜΑ Ρεπορτάζ: ΜΑΡΝΥ ΠΑΠΑΜΑΤΘΑΙΟΥ

Καθηγητές στο μικροσκόπιο, ιδιώτες στην έρευνα. Ο νέος νόμος-πλαίσιο για τα πανεπιστήμια. Εφημερίδα: ΤΟ ΒΗΜΑ Ρεπορτάζ: ΜΑΡΝΥ ΠΑΠΑΜΑΤΘΑΙΟΥ Καθηγητές στο μικροσκόπιο, ιδιώτες στην έρευνα Ο νέος νόμος-πλαίσιο για τα πανεπιστήμια Εφημερίδα: ΤΟ ΒΗΜΑ Ρεπορτάζ: ΜΑΡΝΥ ΠΑΠΑΜΑΤΘΑΙΟΥ Δημοσίευση: 12/06/2011, 05:45 Αθήνα «Κατακλυσμός» έρχεται στην ανώτατη

Διαβάστε περισσότερα

γραμματισμό των νηπίων

γραμματισμό των νηπίων Αξιοποίηση του ονόματος του παιδιού για το γραμματισμό των νηπίων Μέρος 3ο: Καθημερινή Ζωή της Τάξης Μαρία Θεοδωρακάκου Νηπιαγωγός, ΜΤΕΕΑ maria.theodorakakou@gmail.com Η παρουσίαση αναπτύχθηκε για την

Διαβάστε περισσότερα

ΟΙ ΜΙΚΡΟΜΕΣΑΙΕΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΚΑΙ Ο ΚΛΑΔΟΣ ΤΗΣ ΥΠΟΔΗΣΗΣ

ΟΙ ΜΙΚΡΟΜΕΣΑΙΕΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΚΑΙ Ο ΚΛΑΔΟΣ ΤΗΣ ΥΠΟΔΗΣΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΩΝ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΗΝ ΕΦΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΚΑΙ ΕΛΕΓΚΤΙΚΗ Διπλωματική Εργασία ΟΙ ΜΙΚΡΟΜΕΣΑΙΕΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΝΟΜΟΣΧΕΔΙΟΥ ΥΠ.ΓΕΩΡΓΙΑΣ 4.9.2001

ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΝΟΜΟΣΧΕΔΙΟΥ ΥΠ.ΓΕΩΡΓΙΑΣ 4.9.2001 ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΝΟΜΟΣΧΕΔΙΟΥ ΥΠ.ΓΕΩΡΓΙΑΣ 4.9.2001 ΠΡΟΕΔΡΕΥΩΝ (Κωνσταντίνος Γείτονας): Ο Κοινοβουλευτικός Εκπρόσωπος της Νέας Δημοκρατίας κ. Μπασιάκος έχει το λόγο. ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΜΠΑΣΙΑΚΟΣ: Κυρίες και κύριοι συνάδελφοι,

Διαβάστε περισσότερα

ΤΟ ΦΩΣ ΤΩΝ ΠΛΑΝΩΝ ΑΣΤΕΡΙΩΝ 11. Πριν...

ΤΟ ΦΩΣ ΤΩΝ ΠΛΑΝΩΝ ΑΣΤΕΡΙΩΝ 11. Πριν... ΤΟ ΦΩΣ ΤΩΝ ΠΛΑΝΩΝ ΑΣΤΕΡΙΩΝ 11 Πριν... ΚΑΙ ΝΑ ΠΟΥ ΦΤΑΣΑΜΕ ΩΣ ΕΔΩ! Περνάει ο χρόνος γρήγορα. Ρέουν οι ζωές, γίνονται ιστορίες, γίνονται στιγμές αιχμάλωτες σε χαρτί, πορτρέτα, ημερολόγια, φτιάχνουν αποδείξεις,

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ «ΚΑΤΟΙΚΙΔΙΑ ΖΩΑ»

ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ «ΚΑΤΟΙΚΙΔΙΑ ΖΩΑ» ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ «ΚΑΤΟΙΚΙΔΙΑ ΖΩΑ» ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΤΙΤΛΟΣ ΕΡΕΥΝΑΣ : Ποιο είναι το αγαπημένο ζώο των εφήβων? ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Από τα αρχαία χρόνια οι άνθρωποι ανέπτυξαν μια ιδιαίτερη σχέση με τα ζώα. Τα χρησιμοποιούσαν

Διαβάστε περισσότερα

Τα Αναβολικά. Τα αναβολικά χωρίζονται στα φυσικά και στα συνθετικά.

Τα Αναβολικά. Τα αναβολικά χωρίζονται στα φυσικά και στα συνθετικά. Τμήμα:Α 3 Ημερομηνία:12.01.2015 Ονοματεπώνυμο:Αντιγόνη Τ. Εργασία Βιολογίας Θέμα:Αναβολικά Τα Αναβολικά Περιλαμβάνουν όλες τις ουσίες που μοιάζουν χημικά με την ανδρική ορμόνη τεστοστερόνη και εμφανίζουν

Διαβάστε περισσότερα

ΧΟΤΕΛΑΪΝ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΙΕΣ ΕΙΔΩΝ ΞΕΝΟΔΟΧΕΙΑΚΟΥ ΕΞΟΠΛΙΣΜΟΥ Α.Ε. ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΥΤΟΚΛΗΤΗΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΣΥΝΕΛΕΥΣΗΣ ΤΗΣ 29-04-2014

ΧΟΤΕΛΑΪΝ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΙΕΣ ΕΙΔΩΝ ΞΕΝΟΔΟΧΕΙΑΚΟΥ ΕΞΟΠΛΙΣΜΟΥ Α.Ε. ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΥΤΟΚΛΗΤΗΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΣΥΝΕΛΕΥΣΗΣ ΤΗΣ 29-04-2014 ΧΟΤΕΛΑΪΝ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΙΕΣ ΕΙΔΩΝ ΞΕΝΟΔΟΧΕΙΑΚΟΥ ΕΞΟΠΛΙΣΜΟΥ Α.Ε. ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΥΤΟΚΛΗΤΗΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΣΥΝΕΛΕΥΣΗΣ ΤΗΣ 29-04-2014 Στη Νέα Φιλαδέλφεια, σήμερα στις 29 Απριλίου 2014, ημέρα Τρίτη και ώρα 13:00, στα γραφεία

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΑΔΟΣΗ ΘΕΡΜΟΤΗΤΑΣ Φυσική Β' Γυμνασίου. Επιμέλεια: Ιωάννης Γιαμνιαδάκης

ΔΙΑΔΟΣΗ ΘΕΡΜΟΤΗΤΑΣ Φυσική Β' Γυμνασίου. Επιμέλεια: Ιωάννης Γιαμνιαδάκης ΔΙΑΔΟΣΗ ΘΕΡΜΟΤΗΤΑΣ Φυσική Β' Γυμνασίου Επιμέλεια: Ιωάννης Γιαμνιαδάκης Σύνδεση με προηγούμενο Μάθημα Στο κεφάλαιο Θερμότητα έχουμε μάθει: Τι είναι θερμότητα & θερμοκρασία μακροσκοπικά & μικροσκοπικά Μέτρηση

Διαβάστε περισσότερα

ΟΜΙΛΙΑ ΤΟΥ ΒΟΥΛΕΥΤΗ Ν.Δ. Κου ΓΙΑΝΝΗ ΠΑΠΑΘΑΝΑΣΙΟΥ Στην συζήτηση εκδήλωση με θέμα: «ΟΙΚΟΝΟΜΙΑ 2011+»

ΟΜΙΛΙΑ ΤΟΥ ΒΟΥΛΕΥΤΗ Ν.Δ. Κου ΓΙΑΝΝΗ ΠΑΠΑΘΑΝΑΣΙΟΥ Στην συζήτηση εκδήλωση με θέμα: «ΟΙΚΟΝΟΜΙΑ 2011+» ΟΜΙΛΙΑ ΤΟΥ ΒΟΥΛΕΥΤΗ Ν.Δ. Κου ΓΙΑΝΝΗ ΠΑΠΑΘΑΝΑΣΙΟΥ Στην συζήτηση εκδήλωση με θέμα: «ΟΙΚΟΝΟΜΙΑ 2011+» Κυρίες και κύριοι, Θα ήθελα να ευχαριστήσω το ΚΠΕΕ για την πρόσκληση και την ευκαιρία που μου δίνει να

Διαβάστε περισσότερα

Οι ιοί και οι ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος στα παιδιά

Οι ιοί και οι ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος στα παιδιά Οι ιοί και οι ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος στα παιδιά Θεοφάνης Τσιλιγιάννης Οι ιογενείς λοιμώξεις αποτελούν τη συχνότερη αιτία από την οποία αρρωσταίνουν τα παιδιά και ο άνθρωπος γενικά.

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΛΕΙΑ ΣΥΜΒΟΥΛΕΤΙΚΗΣ

ΕΡΓΑΛΕΙΑ ΣΥΜΒΟΥΛΕΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΛΕΙΑ ΣΥΜΒΟΥΛΕΤΙΚΗΣ 1. Τα πρώτα Βήματα στην αναζήτηση εργασίας Οι Σύμβουλοι Επιχειρήσεων επισημαίνουν ότι υπάρχουν κάποιες συγκεκριμένες ενέργειες που θα πρέπει να κάνουν οι ενδιαφερόμενοι προκειμένου

Διαβάστε περισσότερα

Διασυνοριακά νερά και διαχειριστικά σχέδια λεκανών

Διασυνοριακά νερά και διαχειριστικά σχέδια λεκανών Διασυνοριακά νερά και διαχειριστικά σχέδια λεκανών Ζαλίδης Γεώργιος, Καθηγητής Χρόνης Ιωάννης, Υποψήφιος Διδάκτωρ Εργαστήριο Εφαρμοσμένης Εδαφολογίας Γεωπονική Σχολή Οδηγία Πλαίσιο: σκοπός και κρίσιμοι

Διαβάστε περισσότερα

Φλωρεντία, 10 Δεκεμβρίου 1513 Προς τον: ΦΡΑΓΚΙΣΚΟ ΒΕΤΤΟΡΙ, Πρέσβη της Φλωρεντίας στην Αγία Παπική Έδρα, Ρώμη. Εξοχώτατε Πρέσβη,

Φλωρεντία, 10 Δεκεμβρίου 1513 Προς τον: ΦΡΑΓΚΙΣΚΟ ΒΕΤΤΟΡΙ, Πρέσβη της Φλωρεντίας στην Αγία Παπική Έδρα, Ρώμη. Εξοχώτατε Πρέσβη, (Ο Νικολό Μακιαβέλι, μέσα από μία επιστολή του, περιγράφει την ζωή του στο κτήμα του, στο οποίο είχε αποτραβηχτεί, μετά το 1513 που οι Μεδίκοι ανακατέλαβαν την εξουσία.) Φλωρεντία, 10 Δεκεμβρίου 1513 Προς

Διαβάστε περισσότερα

1. Εισαγωγή. 2. Καταπολέμηση της φοροδιαφυγής

1. Εισαγωγή. 2. Καταπολέμηση της φοροδιαφυγής Ενημερωτικό Σημείωμα για το Προσχέδιο Νόμου «Καταπολέμηση της φοροδιαφυγής, αναδιάρθρωση των φορολογικών υπηρεσιών και άλλες διατάξεις αρμοδιότητας υπουργείου οικονομικών» 25/1/2011 1. Εισαγωγή Το νέο

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΙΣΤΟΡΙΑΣ Α ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ

ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΙΣΤΟΡΙΑΣ Α ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΙΣΤΟΡΙΑΣ Α ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ 1. Εισαγωγή Βασικός σκοπός του μαθήματος είναι η καλλιέργεια ιστορικής σκέψης και η διαμόρφωση ιστορικής συνείδησης. Με τη διδασκαλία του μαθήματος της Ιστορίας,

Διαβάστε περισσότερα

Η ΔΙΑΘΕΜΑΤΙΚΗ ΤΗΣ ΔΙΑΘΕΜΑΤΙΚΗΣ

Η ΔΙΑΘΕΜΑΤΙΚΗ ΤΗΣ ΔΙΑΘΕΜΑΤΙΚΗΣ Εκπαιδευτήρια Δούκα Δημοτικό Ιούνιος 2013 Η ΔΙΑΘΕΜΑΤΙΚΗ ΤΗΣ ΔΙΑΘΕΜΑΤΙΚΗΣ Επιμέλεια : Γ. Τσούκας ΔΙΑΘΕΜΑΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΗΣ ΓΝΩΣΗΣ 1. Εννοιολογική Οριοθέτηση 8. Κριτική θεώρηση Σύνοψη Διαθεματικότητα Διεπιστημονικότητα

Διαβάστε περισσότερα

Πρώτη διδακτική πρόταση Χρωματίζοντας ένα σκίτσο

Πρώτη διδακτική πρόταση Χρωματίζοντας ένα σκίτσο Κατανόηση προφορικού λόγου Επίπεδο Α (αρχάριο) Πρώτη διδακτική πρόταση Χρωματίζοντας ένα σκίτσο Ενδεικτική διάρκεια: Ομάδα-στόχος: Διδακτικός στόχος: Στρατηγικές: Υλικό: Ενσωμάτωση δεξιοτήτων: 1-2 διδακτικές

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΣΥΜΒΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΟΠΟΙΗΜΕΝΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ ΣΠΟΡΑΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΥΤΕΥΣΗΣ ΣΠΟΡΟΦΥΤΩΝ ΛΑΧΑΝΙΚΩΝ

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΣΥΜΒΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΟΠΟΙΗΜΕΝΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ ΣΠΟΡΑΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΥΤΕΥΣΗΣ ΣΠΟΡΟΦΥΤΩΝ ΛΑΧΑΝΙΚΩΝ Τ.Ε.Ι ΚΑΛΑΜΑΤΑΣ ΣΧΟΛΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΩΠΟΝΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΥΤΙΚΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΣΥΜΒΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΟΠΟΙΗΜΕΝΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ ΣΠΟΡΑΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΥΤΕΥΣΗΣ ΣΠΟΡΟΦΥΤΩΝ ΛΑΧΑΝΙΚΩΝ ΤΟΥ ΣΠΟΥΔΑΣΤΗ: ΑΝΤΩΝΙΟΣ X. ΚΩΝΣΤΑΣ ΚΑΛΑΜΑΤΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΘΙΜΑ ΤΟΥ ΚΟΣΜΟΥ. Αγγελική Περιστέρη Α 2

ΕΘΙΜΑ ΤΟΥ ΚΟΣΜΟΥ. Αγγελική Περιστέρη Α 2 ΕΘΙΜΑ ΤΟΥ ΚΟΣΜΟΥ Αγγελική Περιστέρη Α 2 ΧΡΙΣΤΟΥΓΕΝΝΑ Ιρλανδία: Τη νύκτα της παραμονής των Χριστουγέννων όλα τα παράθυρα των σπιτιών που βλέπουν προς το δρόμο, φωτίζονται από ένα αναμμένο κερί, το οποίο

Διαβάστε περισσότερα

Σχολικός εκφοβισµός και γονείς

Σχολικός εκφοβισµός και γονείς Σχολικός εκφοβισµός και γονείς Ο σχολικός εκφοβισμός έρχεται στην επικαιρότητα συνήθως κατόπιν εορτής. ΌΌταν ένα από τα χιλιάδες περιστατικά καταλήγει στα ΜΜΕ γιατί έχει τραγική έκβαση. Κι όμως, η ψυχολογική

Διαβάστε περισσότερα

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΑΡΙΘΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: 58/ 2014 ΝΟΜΟΣ ΘΕΣΠΡΩΤΙΑΣ ΔΗΜΟΣ ΗΓΟΥΜΕΝΙΤΣΑΣ Δ/ΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΜΕΛΕΤΗ

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΑΡΙΘΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: 58/ 2014 ΝΟΜΟΣ ΘΕΣΠΡΩΤΙΑΣ ΔΗΜΟΣ ΗΓΟΥΜΕΝΙΤΣΑΣ Δ/ΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΜΕΛΕΤΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΑΡΙΘΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: 58/ 2014 ΝΟΜΟΣ ΘΕΣΠΡΩΤΙΑΣ ΔΗΜΟΣ ΗΓΟΥΜΕΝΙΤΣΑΣ Δ/ΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΜΕΛΕΤΗ ΕΡΓΑΣΙΑ : ΣΥΝΤΗΡΗΣΗ ΗΛΕΚΤΡΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΓΚΑΤΑΣΤΑΣΕΩΝ Δ.Ε ΗΓΟΥΜΕΝΙΤΣΑΣ ΠΡΟΫΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ

Διαβάστε περισσότερα

στο ΕΣΠΑ του έργου ανέγερσης του 4ου Λυκείου Κέρκυρας.

στο ΕΣΠΑ του έργου ανέγερσης του 4ου Λυκείου Κέρκυρας. Η ένταξη στο ΕΣΠΑ του έργου ανέγερσης του 4ου Λυκείου Κέρκυρας. Δευτέρα, 06 Φεβρουαρίου 2012 Ο Περιφερειάρχης Ιονίων Νήσων, Σπύρος Σπύρου, υπέγραψε την ένταξη στο ΕΣΠΑ του έργου ανέγερσης του 4ου Λυκείου

Διαβάστε περισσότερα

Τίτλος Μαθήματος Ενότητα: Διαχείριση Σχολικής Τάξης

Τίτλος Μαθήματος Ενότητα: Διαχείριση Σχολικής Τάξης Τίτλος Μαθήματος Ενότητα: Διαχείριση Σχολικής Τάξης Ζαχαρούλα Σμυρναίου Σχολή Φιλοσοφίας Τμήμα Παιδαγωγικής και Ψυχολογίας Σελίδα 2 1. Κατάθλιψη... 4 2. Τύποι κατάθλιψης... 5 2.1 Λανθάνουσα Κατάθλιψη...

Διαβάστε περισσότερα

Ο Οδικός Χάρτης για την Ελλάδα της δημιουργίας

Ο Οδικός Χάρτης για την Ελλάδα της δημιουργίας Ο Οδικός Χάρτης για την Ελλάδα της δημιουργίας Από την κρίση και τα ελλείμματα στην ανάπτυξη και την κοινωνική δικαιοσύνη ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ Α. Αντιμέτωποι με την κρίση: τα πρώτα βήματα για τη σωτηρία

Διαβάστε περισσότερα

Καλωσόρισμα επισήμων. Κυρίες και κύριοι,

Καλωσόρισμα επισήμων. Κυρίες και κύριοι, 1 Καλωσόρισμα επισήμων Κυρίες και κύριοι, Εκ μέρους των μελών του Διοικητικού μας συμβουλίου, σας καλωσορίσω στο 17 ο Ετήσιο Συνέδριο της Συνομοσπονδίας μας, μέσα από τις εργασίες του οποίου αισιοδοξούμε

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΔΗΜΟΣΙΑΣ ΖΩΗΣ, ΜΙΑ ΨΥΧΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ

ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΔΗΜΟΣΙΑΣ ΖΩΗΣ, ΜΙΑ ΨΥΧΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΔΗΜΟΣΙΑΣ ΖΩΗΣ, ΜΙΑ ΨΥΧΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Τα τελευταία χρόνια σημειώθηκε στην χώρα μας αισθητή άνοδος του βιοτικού επιπέδου και της κοινωνικής ευμάρειας. Παράλληλα όμως αυξήθηκαν τα προβλήματα

Διαβάστε περισσότερα

11. Προϋπολογισμός 11.1. Προϋπολογισμός και αποδοτικότητα δημοσίων υπηρεσιών: υφιστάμενη κατάσταση

11. Προϋπολογισμός 11.1. Προϋπολογισμός και αποδοτικότητα δημοσίων υπηρεσιών: υφιστάμενη κατάσταση 11. Προϋπολογισμός 11.1. Προϋπολογισμός και αποδοτικότητα δημοσίων υπηρεσιών: υφιστάμενη κατάσταση Το σύστημα σχεδιασμού και εκτέλεσης του κρατικού προϋπολογισμού, αποτελεί μία βασική παράμετρο προώθησης

Διαβάστε περισσότερα

Περιβάλλον και Ανάπτυξη ΕΘΝΙΚΟ ΜΕΤΣΟΒΙΟ ΠΟΛΥΤΕΧΝΕΙΟ. Γραμματικογιάννης Α. Ηλίας. Επιβλέπων: Καθηγητής Δ. Ρόκος

Περιβάλλον και Ανάπτυξη ΕΘΝΙΚΟ ΜΕΤΣΟΒΙΟ ΠΟΛΥΤΕΧΝΕΙΟ. Γραμματικογιάννης Α. Ηλίας. Επιβλέπων: Καθηγητής Δ. Ρόκος ΕΘΝΙΚΟ ΜΕΤΣΟΒΙΟ ΠΟΛΥΤΕΧΝΕΙΟ ΔΙΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ - ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ (Δ.Π.Μ.Σ.) "ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗ" Η ΦΤΩΧΕΙΑ Γραμματικογιάννης Α. Ηλίας Εργασία η οποία υποβάλλεται στο πλαίσιο

Διαβάστε περισσότερα

Μια «γριά» νέα. Εύα Παπώτη

Μια «γριά» νέα. Εύα Παπώτη Εύα Παπώτη Μια «γριά» νέα Πρωτογνώρισα την Κατερίνα ως μαθήτρια λυκείου στο φροντιστήριο μέσης εκπαίδευσης στο οποίο εργαζόμουν ως φιλόλογος. Σήμερα είναι τριάντα ετών. Σε μια συνάντησή μας, λίγο πριν

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΝΕΩΣΙΜΕΣ ΠΗΓΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ (Α.Π.Ε)

ΑΝΑΝΕΩΣΙΜΕΣ ΠΗΓΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ (Α.Π.Ε) ΑΝΑΝΕΩΣΙΜΕΣ ΠΗΓΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ (Α.Π.Ε) Οι Ανανεώσιμες Πηγές Ενέργειας (Α.Π.Ε) θεωρούνται ανεξάντλητες. Στην κατηγορία αυτή, ανήκουν ο ήλιος, ο άνεμος, τα ποτάμια, οι οργανικές ύλες όπως το ξύλο και τα απορρίμματα

Διαβάστε περισσότερα

Προδημοσιεύτηκαν τα τέσσερις πρώτα προγράμματα του νέου ΕΣΠΑ που αφορούν

Προδημοσιεύτηκαν τα τέσσερις πρώτα προγράμματα του νέου ΕΣΠΑ που αφορούν Προδημοσιεύτηκαν τα τέσσερις πρώτα προγράμματα του νέου ΕΣΠΑ που αφορούν μικρομεσαίες επιχειρήσεις και ελευθέρους επαγγελματίες. Τονίζεται ότι τα προγράμματα είναι σε προδημοσίευση. Με τη δημοσίευση της

Διαβάστε περισσότερα

03-00: Βιομάζα για παραγωγή ενέργειας Γενικά ζητήματα εφοδιαστικών αλυσίδων

03-00: Βιομάζα για παραγωγή ενέργειας Γενικά ζητήματα εφοδιαστικών αλυσίδων Κεφάλαιο 03-00 σελ. 1 03-00: Βιομάζα για παραγωγή ενέργειας Γενικά ζητήματα εφοδιαστικών αλυσίδων Μια από τις κύριες διαφορές μεταξύ της βιομάζας και των ορυκτών καυσίμων είναι ότι η βιομάζα παραμένει

Διαβάστε περισσότερα

Αρωματικά φυτά της Ελλάδας

Αρωματικά φυτά της Ελλάδας Αρωματικά φυτά της Ελλάδας 1. ΣΤΟΧΟΙ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Να ενημερωθούμε περί των αρωματικών φυτών της Ελλάδας. Να μάθουμε για τις θεραπευτικές τους ιδιότητες. Να μάθουμε τις τοποθεσίες που βρίσκονται. Να μάθουμε

Διαβάστε περισσότερα

«Συλλογή, μεταφορά και διαχείριση επικίνδυνων στερεών αποβλήτων της Γ.Μ.Μ.Α.Ε. ΛΑΡΚΟ»

«Συλλογή, μεταφορά και διαχείριση επικίνδυνων στερεών αποβλήτων της Γ.Μ.Μ.Α.Ε. ΛΑΡΚΟ» Διακήρυξη για την: «Συλλογή, μεταφορά και διαχείριση επικίνδυνων στερεών αποβλήτων της Γ.Μ.Μ.Α.Ε. ΛΑΡΚΟ» Διακήρυξη Νο: Ε140038 Η Γ.Μ.Μ.Α.Ε. ΛΑΡΚΟ («Εταιρία») προκηρύσσει μειοδοτικό διαγωνισμό με σφραγισμένες

Διαβάστε περισσότερα

Χημεία Β Γυμνασίου Τμήμα Β3. Γρηγόρης Μαγουλάς Φανή Μανούσου Κύρος Μαλλαμίδης Ελίνα Μάλλιαρη Μάγδα Μαντά

Χημεία Β Γυμνασίου Τμήμα Β3. Γρηγόρης Μαγουλάς Φανή Μανούσου Κύρος Μαλλαμίδης Ελίνα Μάλλιαρη Μάγδα Μαντά Χημεία Β Γυμνασίου Τμήμα Β3 Γρηγόρης Μαγουλάς Φανή Μανούσου Κύρος Μαλλαμίδης Ελίνα Μάλλιαρη Μάγδα Μαντά Τι είναι άμεση και έμμεση ρύπανση του νερού. Πώς προκαλείται η ρύπανση του νερού. Επιπτώσεις της

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑΣΗΣ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ. Διά Βίου Μάθησης

ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑΣΗΣ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ. Διά Βίου Μάθησης ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΚΑΙ ΘΡΗΣΚΕΥΜΑΤΩΝ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΥ ΚΑΙ ΑΘΛΗΤΙΣΜΟΥ Γενική Γραμματεία Διά Βίου Μάθησης ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑΣΗΣ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ Διά Βίου Μάθησης και Σύνδεσης με την Απασχόληση ΑΘΗΝΑ, 28 MAΪΟΥ 2013

Διαβάστε περισσότερα

«Ειρήνη» Σημειώσεις για εκπαιδευτικούς

«Ειρήνη» Σημειώσεις για εκπαιδευτικούς «Ειρήνη» Σημειώσεις για εκπαιδευτικούς Το «Ειρήνη» αποτελεί ένα εκπαιδευτικό υλικό απευθυνόμενο σε παιδιά ηλικίας 5 έως 8 ετών. Περιλαμβάνει: Μια ταινία κινουμένων σχεδίων (διάρκειας 7 λεπτών) Σημειώσεις

Διαβάστε περισσότερα

Δημήτρης Αγοραστός Ψυχολόγος

Δημήτρης Αγοραστός Ψυχολόγος Δημήτρης Αγοραστός Ψυχολόγος Τρόποι Διαπαιδαγώγησης: Ένας οδηγός για γονείς CC Δημήτρης Αγοραστός, 2014 dagorastos@gmail.com, http://dagorastos.net, http://psychologein.dagorastos.net Το έργο προσφέρεται

Διαβάστε περισσότερα

Εισήγηση στην ανοιχτή συνέντευξη τύπου, στις 13 Γενάρη 2016

Εισήγηση στην ανοιχτή συνέντευξη τύπου, στις 13 Γενάρη 2016 Αγ. Φιλοθέης 5β, 105 56 Aθήνα Τηλ. 210 3301842,210 3301847,210 3833786 Fax 210 3802 864 E-mail : pame@pamehellas.gr http://www.pamehellas.gr Αθήνα, 13 /1/2016 Εισήγηση στην ανοιχτή συνέντευξη τύπου, στις

Διαβάστε περισσότερα

"ΤΟ ΞΥΛΟ ΣΤΙΣ ΔΟΜΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΚΕΥΕΣ: ΘΕΜΑΤΑ ΥΓΡΑΣΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΙΣΟΤΡΟΠΙΑΣ, ΒΕΛΤΙΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΜΕΤΡΑ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΩΝ ΞΥΛΙΝΩΝ ΚΑΤΑΣΚΕΥΩΝ A

ΤΟ ΞΥΛΟ ΣΤΙΣ ΔΟΜΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΚΕΥΕΣ: ΘΕΜΑΤΑ ΥΓΡΑΣΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΙΣΟΤΡΟΠΙΑΣ, ΒΕΛΤΙΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΜΕΤΡΑ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΩΝ ΞΥΛΙΝΩΝ ΚΑΤΑΣΚΕΥΩΝ A "ΤΟ ΞΥΛΟ ΣΤΙΣ ΔΟΜΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΚΕΥΕΣ: ΘΕΜΑΤΑ ΥΓΡΑΣΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΙΣΟΤΡΟΠΙΑΣ, ΒΕΛΤΙΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΜΕΤΡΑ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΩΝ ΞΥΛΙΝΩΝ ΚΑΤΑΣΚΕΥΩΝ A Δρ Μιχάλης Σκαρβέλης, Αναπληρωτής Καθηγητής, υπεύθυνος Εργαστηρίου Τεχνολογίας

Διαβάστε περισσότερα

αρχαιολόγος- μουσειολόγος- ξεναγός, ΜΑ

αρχαιολόγος- μουσειολόγος- ξεναγός, ΜΑ Νατάσα Μιχαηλίδου αρχαιολόγος- μουσειολόγος- ξεναγός, ΜΑ 6976 478073, 25410 91973 facebook: mikroi.arxaiologoi.thrakis «Παραμυθο- ξενάγηση στα αρχαία Άβδηρα» σελίδα 0 από 19 Περιεχόμενα 1. Εισαγωγικά...

Διαβάστε περισσότερα

Ξαναδίνουμε ζωή στο δικό μας ΗΡΑΚΛΕΙΟ Δ.Α.Σ.Η. ΓΙΩΡΓΟΣ ΜΑΣΤΟΡΑΚΟΣ. Δημοτική Ανεξάρτητη Συνεργασία Ηρακλείου

Ξαναδίνουμε ζωή στο δικό μας ΗΡΑΚΛΕΙΟ Δ.Α.Σ.Η. ΓΙΩΡΓΟΣ ΜΑΣΤΟΡΑΚΟΣ. Δημοτική Ανεξάρτητη Συνεργασία Ηρακλείου Δ.Α.Σ.Η. Δημοτική Ανεξάρτητη Συνεργασία Ηρακλείου ΓΙΩΡΓΟΣ ΜΑΣΤΟΡΑΚΟΣ Ο βαθμός δημοκρατίας κάθε χώρας συναρτάται ευθέως και άμεσα με τον τρόπο που αντιμετωπίζονται οι κοινωνικά και οικονομικά αδύναμοι Ούλωφ

Διαβάστε περισσότερα

Η ΨΥΧΗ ΚΑΙ Ο ΘΑΝΑΤΟΣ ( 1 )

Η ΨΥΧΗ ΚΑΙ Ο ΘΑΝΑΤΟΣ ( 1 ) Η ΨΥΧΗ ΚΑΙ Ο ΘΑΝΑΤΟΣ ( 1 ) του Κ.Γκ.Γιούνγκ Με έχουν ρωτήσει αρκετές φορές τι πιστεύω για το θάνατο, γι αυτό το τελείωμα της ανθρώπινης ύπαρξης. Ο θάνατος είναι απλά γνωστός ως το τέλος. Είναι η τελεία

Διαβάστε περισσότερα

1. Κώστα Κυριλή 2. Εμμανουέλα Μπουγά 3. Πόπη Δόγα. Η Επιτροπή, αφού έλαβε υπόψη:

1. Κώστα Κυριλή 2. Εμμανουέλα Μπουγά 3. Πόπη Δόγα. Η Επιτροπή, αφού έλαβε υπόψη: Στην Αθήνα σήμερα, 27 Ιουλίου 2012, συνήλθε η Επιτροπή Εξέτασης των Ενστάσεων που ορίστηκε με τη με αριθμ. Πρωτ. 492/25/18.07.2012 Απόφαση Διοικητικού Συμβουλίου Ι.ΝΕ.ΔΙ.ΒΙ.Μ., αποτελούμενη από τους: 1.

Διαβάστε περισσότερα

Οι Πνευματικές Δυνάμεις στο Σύμπαν

Οι Πνευματικές Δυνάμεις στο Σύμπαν Οι Πνευματικές Δυνάμεις στο Σύμπαν ΣΕ ΟΛΟΚΛΗΡΟ ΤΟ ΥΛΙΚΟ ΣΥΜΠΑΝ, μέχρι και στα δικά σας περίχωρα του Γαλαξία, υπάρχουν πολλές πνευματικές δυνάμεις που εργάζονται για τον Δημιουργό. Υπάρχουν εμπνευσμένα

Διαβάστε περισσότερα

Κυρίες και κύριοι συνάδελφοι, Η κατάσταση στη χώρα, κ. Πρωθυπουργέ, είναι πολύ ανησυχητική. Η κοινωνία βράζει. Η οικονομία βυθίζεται.

Κυρίες και κύριοι συνάδελφοι, Η κατάσταση στη χώρα, κ. Πρωθυπουργέ, είναι πολύ ανησυχητική. Η κοινωνία βράζει. Η οικονομία βυθίζεται. Κυρίες και κύριοι συνάδελφοι, Η κατάσταση στη χώρα, κ. Πρωθυπουργέ, είναι πολύ ανησυχητική. Η κοινωνία βράζει. Η οικονομία βυθίζεται. Οι θεσμοί δοκιμάζονται. Και η χώρα κινδυνεύει να μεταβληθεί σε έναν

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΝΕΕΣ ΠΟΛΙΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ

ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΝΕΕΣ ΠΟΛΙΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΝΕΕΣ ΠΟΛΙΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η πρόσφατη οικονομική κρίση έχει δείξει ότι οι χώρες οι οποίες δεν έχουν προχωρήσει σε μεταρρυθμίσεις στην αγορά εργασίας, επηρεάστηκαν περισσότερο. Παράλληλα,

Διαβάστε περισσότερα

Το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο αποτελεί την άμεσα εκλεγμένη δημοκρατική έκφραση της πολιτικής βούλησης των λαών της Ευρώπης.

Το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο αποτελεί την άμεσα εκλεγμένη δημοκρατική έκφραση της πολιτικής βούλησης των λαών της Ευρώπης. Ομιλία Ευρωβουλευτού Ελίζας Βόζεμπεργκ Βρυωνίδη Ο ρόλος του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου στην εξωτερική πολιτική και στην ανθρωπιστική βοήθεια της ΕΕ Κυρίες και Κύριοι, Λευκωσία, 16-10-2015 Το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο

Διαβάστε περισσότερα

Εθνικό ή κομματικό συμφέρον;

Εθνικό ή κομματικό συμφέρον; ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΗ ΕΒΔΟΜΑΔΙΑΙΑ - ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΕΦΗΜΕΡΙΔΑ ΑΡ. ΦΥΛΛΟΥ 292/ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ 28` Νοεμβρίου 2008/ 1 ΕΥΡΩ www.reporteronline.gr Επικαιρότητα Tρύπια Δίχτυα Θέλουν να ενταχθούν στο κτηματολόγιο!!! H κυβέρνηση της

Διαβάστε περισσότερα

Πρόγραμμα Σπουδών για το "Νέο Σχολείο"

Πρόγραμμα Σπουδών για το Νέο Σχολείο 2013 Πρόγραμμα Σπουδών για το "Νέο Σχολείο" πεδίο: Πολιτισμός - Αισθητική Παιδεία για την Υποχρεωτική Εκπαίδευση (αρχική πρόταση β') υπεύθυνος πεδίου: Μένης Θεοδωρίδης ΚΕΝΤΡΟ 0 ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΩΝ ΔΡΑΣΕΩΝ ΚΑΙ

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΜΒΑΣΗ ΔΠΑ/ΕΠ-6489/2012

ΣΥΜΒΑΣΗ ΔΠΑ/ΕΠ-6489/2012 Διεύθυνση Περιφέρειας Αττικής ΣΥΜΒΑΣΗ ΔΠΑ/ΕΠ-6489/2012 ΑΠΟΚΟΠΕΣ ΚΑΙ ΕΠΑΝΑΦΟΡΕΣ ΛΟΓΩ ΧΡΕΟΥΣ ΠΑΡΟΧΩΝ ΗΛΕΚΤΡΙΚΗΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΑΙΤΗΣΕΙΣ ΤΕΛΙΚΟΥ ΔΙΑΚΑΝΟΝΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΠΕΡΙΟΧΗΣ ΕΛΕΥΣΙΝΑΣ 1 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Άρθρο 1: Αντικείμενο

Διαβάστε περισσότερα

ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΗ ΕΦΟΡΕΙΑ ΑΘΗΝΩΝ. Αθήνα, 19 Ιανουαρίου 2015 Α ΝΑΚΟΙΝΩΣΗ 3/15. ΠΡΟΣ : Όλους τους Βαθμοφόρους της Αθήνας ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ :

ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΗ ΕΦΟΡΕΙΑ ΑΘΗΝΩΝ. Αθήνα, 19 Ιανουαρίου 2015 Α ΝΑΚΟΙΝΩΣΗ 3/15. ΠΡΟΣ : Όλους τους Βαθμοφόρους της Αθήνας ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ : ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΗ ΕΦΟΡΕΙΑ ΑΘΗΝΩΝ Αθήνα, 19 Ιανουαρίου 2015 Α ΝΑΚΟΙΝΩΣΗ 3/15 ΠΡΟΣ : Όλους τους Βαθμοφόρους της Αθήνας ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ : ΘΕΜΑ : Συνέδριο Περιφέρειας - Πορίσματα Αγαπητοί βαθμοφόροι Σας γνωστοποιούμε

Διαβάστε περισσότερα

Η ιστορία της Εκκλησίας ενδιαφέρει όχι μόνο τα μέλη της αλλά και κάθε άνθρωπο που επιθυμεί να γνωρίσει τα διάφορα πνευματικά ρεύματα που διαμόρφωσαν

Η ιστορία της Εκκλησίας ενδιαφέρει όχι μόνο τα μέλη της αλλά και κάθε άνθρωπο που επιθυμεί να γνωρίσει τα διάφορα πνευματικά ρεύματα που διαμόρφωσαν Η ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ ΕΚΚΛΗΣΙΑΣ ΚΑΙ Η ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ Η ιστορία της Εκκλησίας ενδιαφέρει όχι μόνο τα μέλη της αλλά και κάθε άνθρωπο που επιθυμεί να γνωρίσει τα διάφορα πνευματικά ρεύματα που διαμόρφωσαν τον κόσμο.

Διαβάστε περισσότερα

Μέθοδοι διαχωρισμού των συστατικών ενός ετερογενούς μείγματος

Μέθοδοι διαχωρισμού των συστατικών ενός ετερογενούς μείγματος 1 Μέθοδοι διαχωρισμού των συστατικών ενός ετερογενούς μείγματος 1 ) Ετερογενές μείγμα δύο στερεών: * Με διαλογή με το χέρι π.χ μείγμα από φακές και φασόλια * Με διαλογή με μαγνήτη π.χ μείγμα από ρινίσματα

Διαβάστε περισσότερα

ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ 2008 ΥΠΟΜΝΗΜΑ ΤΗΣ ΚΕΝΤΡΙΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΡΙΩΝ ΕΛΛΑΔΟΣ ΑΡΧΗΓΟ ΤΗΣ ΑΞΙΩΜΑΤΙΚΗΣ ΑΝΤΙΠΟΛΙΤΕΥΣΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΕΔΡΟ ΤΟΥ ΠΑΣΟΚ

ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ 2008 ΥΠΟΜΝΗΜΑ ΤΗΣ ΚΕΝΤΡΙΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΡΙΩΝ ΕΛΛΑΔΟΣ ΑΡΧΗΓΟ ΤΗΣ ΑΞΙΩΜΑΤΙΚΗΣ ΑΝΤΙΠΟΛΙΤΕΥΣΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΕΔΡΟ ΤΟΥ ΠΑΣΟΚ ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ 2008 ΥΠΟΜΝΗΜΑ ΤΗΣ ΚΕΝΤΡΙΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΡΙΩΝ ΕΛΛΑΔΟΣ ΠΡΟΣ κ. ΓΕΩΡΓΙΟ ΠΑΠΑΝΔΡΕΟΥ ΑΡΧΗΓΟ ΤΗΣ ΑΞΙΩΜΑΤΙΚΗΣ ΑΝΤΙΠΟΛΙΤΕΥΣΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΕΔΡΟ ΤΟΥ ΠΑΣΟΚ Θέμα: Θέσεις της ΚΕΕΕ για την ελληνική οικονομία

Διαβάστε περισσότερα

Ι ΑΚΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΓΡΑΠΤΟΥ ΛΟΓΟΥ ΣΕ ΤΜΗΜΑ ΕΝΤΑΞΗΣ ΕΥΤΕΡΟΒΑΘΜΙΑΣ ΕΚΠΑΙ ΕΥΣΗΣ

Ι ΑΚΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΓΡΑΠΤΟΥ ΛΟΓΟΥ ΣΕ ΤΜΗΜΑ ΕΝΤΑΞΗΣ ΕΥΤΕΡΟΒΑΘΜΙΑΣ ΕΚΠΑΙ ΕΥΣΗΣ ΜΑΡΙΑ ΣΙΟΜΠΟΤΗ-ΣΑΜΣΑΡΗ Φιλόλογος Ι ΑΚΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΓΡΑΠΤΟΥ ΛΟΓΟΥ ΣΕ ΤΜΗΜΑ ΕΝΤΑΞΗΣ ΕΥΤΕΡΟΒΑΘΜΙΑΣ ΕΚΠΑΙ ΕΥΣΗΣ Προλεγόμενα Τα Τμήματα Ένταξης, αν και λειτουργούν στην Α/βάθμια Εκπαίδευση από

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ ΜΕ ΤΟΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΟ ΚΑΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΠΕΛΑΤΗ

ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ ΜΕ ΤΟΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΟ ΚΑΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΠΕΛΑΤΗ ΒΙΩΜΑΤΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ-ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ ΜΕ ΤΟΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΟ ΚΑΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΠΕΛΑΤΗ «ΔΙΚΤΥΟ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΡΟΩΘΗΣΗ ΣΤΗΝ ΑΠΑΣΧΟΛΗΣΗ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΩΝ ΣΤΟ ΘΡΙΑΣΙΟ ΠΕΔΙΟ» ΔΡΑΣΗ 16 -

Διαβάστε περισσότερα

ΔΗΜΟΣ ΑΜΠΕΛΟΚΗΠΩΝ - ΜΕΝΕΜΕΝΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΤΜΗΜΑ ΠΡΑΣΙΝΟΥ : 83/ 2015

ΔΗΜΟΣ ΑΜΠΕΛΟΚΗΠΩΝ - ΜΕΝΕΜΕΝΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΤΜΗΜΑ ΠΡΑΣΙΝΟΥ : 83/ 2015 ΔΗΜΟΣ ΑΜΠΕΛΟΚΗΠΩΝ - ΜΕΝΕΜΕΝΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΤΜΗΜΑ ΠΡΑΣΙΝΟΥ ΠΑΡΟΧΗ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ : «Κλάδεμα δένδρων» ΑΡΙΘ. ΥΠΗΡΕΣΙΑΣ - ΕΡΓΑΣΙΑΣ : 83/ 2015 Κ.Α.Ε : Υ - 0746-15 Κ.Α : 35.7332.14 ΠΡΟΫΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ

Διαβάστε περισσότερα

Οδηγίες για την χρήση βακτηριών και άλλων βοηθημάτων βάδισης

Οδηγίες για την χρήση βακτηριών και άλλων βοηθημάτων βάδισης Οδηγίες για την χρήση βακτηριών και άλλων βοηθημάτων βάδισης Τι είναι οι βακτηρίες; Οι βακτηρίες ή πατερίτσες είναι βοηθήματα βάδισης που χρησιμοποιούνται από ασθενείς στους οποίους δεν επιτρέπεται η πλήρης

Διαβάστε περισσότερα

Δασικά Οικοσυστήματα και Τεχνικά Έργα

Δασικά Οικοσυστήματα και Τεχνικά Έργα Τμήμα Δασολογίας & Διαχείρισης Περιβάλλοντος & Φυσικών Πόρων Εργαστήριο Διευθέτησης Ορεινών Υδάτων και Διαχείρισης Κινδύνου Προπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών Δασικά Οικοσυστήματα και Τεχνικά Έργα Κεφάλαιο

Διαβάστε περισσότερα

Υποψήφιοι Σχολικοί Σύμβουλοι 1986 2005

Υποψήφιοι Σχολικοί Σύμβουλοι 1986 2005 Υποψήφιοι Σχολικοί Σύμβουλοι 1986 25 Για τους /τις εκπαιδευτικούς που υπέβαλαν αίτηση υποψηφιότητας για τη θέση Σχολικού Συμβούλου υπάρχουν μας διατέθηκαν από τις αρμόδιες υπηρεσίες του ΥΠΕΠΘ, για τα έτη

Διαβάστε περισσότερα

ΕΦΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΗΘΙΚΗ. Ενότητα 10: Φιλοσοφική Συμβουλευτική. Παρούσης Μιχαήλ. Τμήμα Φιλοσοφίας

ΕΦΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΗΘΙΚΗ. Ενότητα 10: Φιλοσοφική Συμβουλευτική. Παρούσης Μιχαήλ. Τμήμα Φιλοσοφίας ΕΦΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΗΘΙΚΗ Ενότητα 10: Φιλοσοφική Συμβουλευτική Παρούσης Μιχαήλ Τμήμα Φιλοσοφίας 1 Σκοπός ενότητας Θα εξετάσουμε πώς θα μπορούσαμε να αντιμετωπίσουμε βιοτικές καταστάσεις μέσα από τον κλάδο της

Διαβάστε περισσότερα