ΠΝΕΥΜΩΝ. PNEUMON VOL. 27 No 3 JULY-SEPTEMBER 2014 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΟΜΟΣ 27 ΤΕΥΧΟΣ 3 ΙΟΥΛΙΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟς 2014 PNEUMON.

Transcript

1 ΠΝΕΥΜΩΝ/PNEUMON ΤΟΜΟΣ/VOL. 27 ΤΕΥΧΟΣ/No 3 ΙοΥΛΙΟΣ/JULY - σεπτεμβριοσ/september 2014 ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο ΚΕΜΠ Αθηνών Αριθμός Άδειας 4/2007 ôåχíïãñáììámed Λ. Μεσογείων Áãßá ÐáñáóêåõÞ AÖÌ: PNEUMON VOL. 27 No 3 JULY-SEPTEMBER 2014 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΟΜΟΣ 27 ΤΕΥΧΟΣ 3 ΙΟΥΛΙΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟς 2014 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL Cited in: SCOPUS Εmbase Copernicus Index Google Scholar doaj ΑΘΗΝΑ ATHENS ISSN X e-issn

2 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÐÍÅÕÌÏÍÏËÏÃÉÊÇÓ ÅÔÁÉÑÅÉÁÓ ΕΠΙΣΗΜΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΟΡΓΑΝΟ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÂÑÏÃ ÏËÏÃÉÊÇÓ ÅÔÁÉÑÅÉÁÓ Ιδιοκτήτης: ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ISSN X e-issn ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Περιοδικό ΠΝΕΥΜΩΝ Μεσογείων 152 Αθήνα Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών "Η Σωτηρία" Τηλ.: , FREE ONLINE ACCESS ΕΤΗΣΙΕΣ ΣΥΝΔΡΟΜΕΣ Eσωτερικού Μέλη ΕΠΕ - ΕΒΕ Ειδικευόμενοι - Φοιτητές Εταιρείες - Οργανισμοί Βιβλιοθήκες Εξωτερικού Εκτύπωση: ΤΕΧΝΟΓΡΑΜΜΑ Λ. Μεσογείων 380, Αγία Παρασκευή Τηλ: , fax: techn@hol.gr Εκδότης: Μ. Στεφανάκης Διευθυντής Σύνταξης: Βοηθοί σύνταξης: Διεθνής Συντακτική Επιτροπή Philippe Astoul (France) Bruno Balbi (Italy) Peter J. Barnes (UK) Robert Baughman (USA) Semra Bilaceroglou (Turkey) Philippe Camus (France) John Catravas (USA) Carlos Robalo Cordeiro (Portugal) Ulrich Costabel (Germany) Vincent Cotin (France) Claudio Donner (Italy) Elisabeth Fireman (Israel) Patricia Haslam (UK) Kazuhiro Ito (UK) Talmadge King (USA) Meinhard Kneussl (Austria) Richard Light (USA) Fernando Martinez (USA) Dario Olivieri (Italy) Paco Panadero (Spain) Panos Pantelidis (UK) Martin Petrek (CZ) Vesna Petrovic (Serbia) Udaya Prakash (USA) Ganesh Raghu (USA) Steven Rennard (USA) Paola Rotoli (Italy) Cuneyt Tetikkurt (Τurkey) Theocharis Theocharides (USA) Argyris Theophilopoulos (USA) George Tselepis (USA) Athol Wells (UK) ΣυντακτικH ΕπιτροπH Δημοσθένης Μπούρος Κώστας Κωστίκας Στέλιος Λουκίδης Πέτρος Μπακάκος Ιωάννης Πνευματικός Γεώργιος Σταθόπουλος Joanna Floros PhD (USA) Μέλη Εθνικής Συντακτικής Επιτροπής Αντώνης Αντωνιάδης (Σέρρες) Νικόλαος Γαλάνης (Θεσ/νίκη) Δημήτριος Γεωργόπουλος (Ηράκλειο) Μίνα Γκάγκα (Αθήνα) Κώστας Γουργουλιάνης (Λάρισα) Γεώργιος Δημόπουλος (Αθήνα) Κώστας Ζαρογουλίδης (Θεσ/νίκη) Κωνσταντίνος Κατής (Αθήνα) Γεώργιος Κολιός (Αλεξανδρούπολη) Επαμεινώνδας Κοσμάς (Αθήνα) Νικόλαος Κουλούρης (Αθήνα) Αντωνία Κουτσούκου (Αθήνα) Σταύρος Κωνσταντινίδης (Αλεξανδρούπολη) Κώστας Κωνσταντίνου (Αθήνα) Σταύρος Κωνσταντόπουλος (Ιωάννινα) Κατερίνα Μαλαγάρη (Αθήνα) Αργύρης Μιχαλόπουλος (Αθήνα) Γεώργιος Μπαλτόπουλος (Αθήνα) Παναγιώτης Μπεχράκης (Αθήνα) Γεώργιος Νάκος (Ιωάννινα) Σπύρος Παπίρης (Αθήνα) Βλάσης Πολυχρονόπουλος (Αθήνα) Κώστας Πρίφτης (Αθήνα) Αντώνης Ρασιδάκης (Αθήνα) Νικόλαος Σιαφάκας (Ηράκλειο) Μιχάλης Τουμπής (Αθήνα) Μάριος Φρουδαράκης (Αλεξανδρούπολη)

3 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL THE HELLENIC THORACIC SOCIETY (HTS) OFFICIAL JOURNAL THE GREEK BRONCHOLOGIC SOCIETY (GBS) Owner: GREEK BRONCHOLOGIC SOCIETY ISSN X e-issn Address: PNEUMON Medical Journal Athens Chest Hospital (Sotiria) 152 Messogion Ave. Athens Greece Tel.: pneumon@hts.org.gr FREE ONLINE ACCESS Annual Subscriptions Inland Members of HTS and GBS Interns-Medical Students Medical Societies Medical Libraries Abroad Publisher: Technogramma 380 Messogion Ave., Athens - Greece Tel.: , Fax: techn@hol.gr Editor-in-Chief: Associate Editors: Demosthenes Bouros, MD, PhD, FCCP Kostas Kostikas, MD, FCCP Stelios Loukidis, MD, FCCP Petros Bakakos, MD International Board Philippe Astoul (France) Bruno Balbi (Italy) Peter J. Barnes (UK) Robert Baughman (USA) Semra Bilaceroglou (Turkey) Philippe Camus (France) John Catravas (USA) Carlos Robalo Cordeiro (Portugal) Ulrich Costabel (Germany) Vincent Cotin (France) Claudio Donner (Italy) Elisabeth Fireman (Israel) Patricia Haslam (UK) Kazuhiro Ito (UK) Talmadge King (USA) Meinhard Kneussl (Austria) Richard Light (USA) Fernando J. Martinez (USA) Dario Olivieri (Italy) Paco Panadero (Spain) Panos Pantelidis (UK) Martin Petrek (CZ) Vesna Petrovic (Serbia) Udaya Prakash (USA) Ganesh Raghu (USA) Steven Rennard (USA) Paola Rotoli (Italy) Cuneyt Tetikkurt (Τurkey) Theocharis Theocharides (USA) Argyris Theophilopoulos (USA) George Tselepis (USA) Athol Wells (UK) EDITORIAL BOARD Ioannis Pneumatikos, MD, FCCP Georgios Stathopoulos, MD Joanna Floros PhD (USA) National Board Antonis Antoniadis (Serres) George Baltopoulos (Athens) Panagiotis Behrakis (Athens) George Dimopoulos (Athens) Marios Froudarakis (Alexandroupolis) Mina Gaga (Athens) Nikolaos Galanis (Thessaloniki) Demetrios Georgopoulos (Heraklion) Kostas Gourgoulianis (Larisa) Konstantinos Katis (Athens) George Kolios (Alexandroupolis) Stauros Konstantinidis (Alexandroupolis) Kostas Konstantinou (Athens) Stavros Konstantopoulos (Ioannina) Epameinondas Kosmas (Athens) Nikolaos Koulouris (Athens) Antonia Koutsoukou (Athens) Katerina Malagari (Athens) Argyris Michalopoulos (Athens) George Nakos (Ioannina) Spyros Papiris (Athens) Vlasis Polychronopoulos (Athens) Kostas Priftis (Athens) Antonis Rassidakis (Athens) Nikolaos Siafakas (Heraklion) Michael Toumbis (Athens) Kostas Zarogoulidis (Thessaloniki)

4 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETYPNEUMON SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL Άρθρα Σύνταξης Περιεχόμενα Ασφάλεια των οπιοειδών και βενζοδιαζεπινών σε ασθενείς με δύσπνοια και αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας Κ. Καλτσάς, Σ. Ανευλαβής, Δ. Μπούρος Αυτοάνοση Πνευμονική Κυψελιδική Πρωτεΐνωση: «Η ωραία κοιμωμένη και το φιλί του φαρμάκου» Σ.Α. Παπίρης, Π. Τσιριγώτης, Λ. Κολικέκας, Γ. Παπαδάκη, Α.Ι. Παπαϊωάννου, Χ. Τριανταφυλλίδου, Α. Παπαπορφυρίου, A. Καρακατσάνη, Κ. Καγκουρίδης, M. Griese, Ε.Δ. Μάναλη Πρωτότυπεσ Εργασίεσ Βιοτράπεζα διάμεσων πνευμονοπαθειών στα πλαίσια του Ευρωπαϊκού Δικτύου euripfreg και ΒΒΜRI Χ. Νικολαΐδης, Ε. Μπούρος, Α. Τζουβελέκης, Φ. Δρακοπαναγιωτάκης, Π. Ντόλιος, Κ. Καλτσάς, Π. Μπόγλου, Σ. Ανευλαβής, Π. Στειρόπουλος, Μ. Λαμπροπούλου, Δ. Μικρούλης, Γ. Κολιός, Β. Αϊδίνης, Δ. Μπούρος Ο χρόνιος μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός βελτιώνει την απόσταση κατά την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης σε ασθενείς με Χρόνια Αναπνευστική Ανεπάρκεια O. Sogukpinar, Z. Karakurt, H. Altinoz, O. Yazicioglu Mocin, G. Babur Guler, L. Dalar, R. Baran Πνιγμοί και παρ ολίγον πνιγμοί στο νομό Χανίων Ο. Κώτσιου, Ε. Πασπαράκη, Ε. Μπιμπάκη, Α. Δαμιανάκη, Β. Κώτσιος, Ε. Νταουκάκης, Κ. Γουργουλιάνης Ανασκόπηση Παρόξυνση Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ) στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) Α. Κυριακούδη, Μ. Ντάγανου, Μ. Κυριακοπούλου, Κ. Ποντίκης, Ν. Κουλούρης, Α. Κουτσούκου, Ν. Ροβίνα Εικόνες στην Πνευμονολογία Βαροτραύμα (πνευμομεσοπνευμόνιο) λόγω ελεύθερης κατάδυσης Ε. Χαΐνη, Σ. Παραμυθιώτης, Δ. Χαΐνη, Θ. Δημητρίου, Κ.Δ. Χαΐνης ΠΝΕΥΜΩN Τόμος 27, Τεύχος 3 Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014

5 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETYPNEUMON SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL Editorials Contents Safety of opioids and benzodiazepines in patients with breathlessness and respiratory failure associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease K. Kaltsas, S. Anevlavis, D. Bouros Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis: The Sleeping Beauty and the Kissing Drug S.A. Papiris, P. Tsirigotis, L. Kolilekas, G. Papadaki, A.I. Papaioannou, C. Triantafillidou, A. Papaporfyriou, A. Karakatsani, K. Kagouridis, M. Griese, E.D. Manali Original Studies A biobank for Interstitial Lung Diseases according to the European Network euripf and ΒΒΜRI C. Nikolaidis, E. Bouros, A. Tzouvelekis, F. Drakopanagiotakis, P. Ntolios, K. Kaltsas, P. Boglou, S. Anevlavis, P. Steiropoulos, M. Lambropoulou, D. Mikroulis, G. Kolios, V. Aidinis, D. Bouros Long-term non-invasive mechanical ventilation improves six minutes walk distance in patients with chronic respiratory failure O. Sogukpinar, Z. Karakurt, H. Altinoz, O. Yazicioglu Mocin, G. Babur Guler, L. Dalar, R. Baran Drowning and near drowning victims in Chania area O. Kotsiou, E. Pasparaki, E. Bibaki, A. Damianaki, V. Kotsios, E. Ntaoukakis, Κ. Gourgoulianis Review COPD exacerbation in ICU A. Kyriakoudi, M. Daganou, M. Kyriakopoulou, K. Pontikis, N.G. Koulouris A. Koutsoukou, N. Rovina Images in Pneumonology Pulmonary barotrauma (pneumomediastinum) due to free-diving E. Haini, S. Paramythiotis, D. Haini, T. Dimitriou, K.D. Hainis PNEUMON Vol. 27, No 3 July - September 2014

6 Άρθρο Σύνταξης Ασφάλεια των οπιοειδών και βενζοδιαζεπινών σε ασθενείς με δύσπνοια και αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας Κωνσταντίνος Καλτσάς, MD Σταύρος Ανευλαβής, MD, PhD Δημοσθένης Μπούρος, MD, PhD, FERS, FCCP Πνευμονολογική Κλινική Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης και Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Αλεξανδρούπολης Λέξεις Κλειδιά: - Δύσπνοια - Αναπνευστική Ανεπάρκεια - Βενζοδιαζεπίνες - Οπιοειδή Αλληλογραφία Δημοσθένης Μπούρος Πνευμονολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης Αλεξανδρούπολη, Τηλ./Fax: debouros@gmail.com Η δύσπνοια, οριζόμενη από τη δήλωση ομοφωνίας της ATS του 1999 ως μια «υποκειμενική εμπειρία δυσφορίας στην αναπνοή, η οποία αποτελείται από ποιοτικά διακριτές αισθήσεις που ποικίλουν σε ένταση» 1, αποτελεί ένα ιδιαίτερα οδυνηρό σύμπτωμα, το οποίο βιώνεται από το 94% των ασθενών με σοβαρή χρόνια πνευμονική νόσο και το 78% των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα κατά το τελευταίο έτος της ζωής τους 2. Επιπλέον, ο πόνος και το άγχος αποτελούν βασικά συμπτώματα, συχνά απαντώμενα και στις δύο καταστάσεις 3. Με δεδομένο ότι η θεραπεία για την αντιμετώπιση της υποκείμενης νόσου έχει ήδη βελτιστοποιηθεί, οι βενζοδιαζεπίνες και τα οπιοειδή αποτελούν για τους κλινικούς ιατρούς φαρμακευτικές επιλογές για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής δύσπνοιας. Ενώ τα βιβλιογραφικά δεδομένα δεν υποστηρίζουν επαρκώς τη θετική επίδραση των βενζοδιαζεπινών στη δύσπνοια 4, έχει καταδειχθεί ότι τα από του στόματος χορηγούμενα και παρεντερικά οπιοειδή έχουν στατιστικά σημαντική επίδραση στην αντιμετώπιση της ανθεκτικής δύσπνοιας 5,6. Από την άλλη, δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση νεφελοποιούμενων οπιοειδών 5,7. Οι πιθανοί μηχανισμοί μέσω των οποίων τα οπιοειδή φαίνεται ότι ανακουφίζουν τη δύσπνοια περιλαμβάνουν μείωση στην κεντρική αντίληψη της δύσπνοιας (παρομοίως με την κεντρική αντίληψη του πόνου), το σχετιζόμενο με τη δύσπνοια άγχος, τον ολικό αερισμό, την κατανάλωση οξυγόνου, την ευαισθησία στην υποξυγοναιμία και υπερκαπνία, καθώς και βελτίωση στην καρδιαγγειακή λειτουργία και αύξηση στην επάρκεια του αερισμού κατά την άσκηση 5,8. Ωστόσο, η ανησυχία, κυρίως όσον αφορά πιθανή αναπνευστική καταστολή και υπερδοσολογία, προκαλεί συχνά στους κλινικούς ιατρούς ενδοιασμούς όσον αφορά τη χρήση των φαρμακευτικών αυτών παραγόντων στην αντιμετώπιση της ανθεκτικής δύσπνοιας 9,10. Από μια συστηματική ανασκόπηση από τους Simon et al, φαίνεται ότι οι βενζοδιαζεπίνες προκαλούν περισσότερη υπνηλία σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, ωστόσο λιγότερη σε σχέση με τη μορφίνη 4. Παρ όλα αυτά, οι

7 196 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014 Chan et al, δε διαπίστωσαν συσχέτιση μεταξύ της χρήσης βενζοδιαζεπινών και οπιοειδών και του χρόνου από τη διακοπή του μηχανικού αερισμού έως το θάνατο 11, ενώ σε μια συστηματική ανασκόπηση από τους Jennings et al, μόλις μία από τις 11 μελέτες έδειξε σημαντική μείωση της οξυγόνωσης λόγω χρήσης οπιοειδών. Σε μόνο μία από τις τέσσερις μελέτες των οποίων το πρωτόκολλο περιελάμβανε μέτρηση αερίων αρτηριακού αίματος, βρέθηκε σημαντική αύξηση του pco 2, η οποία ωστόσο δεν ξεπερνούσε τα 40 mmhg 12. H χρήση οπιοειδών σχετίζεται με επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως σύγχυση, δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετο, ψύχωση και παραισθήσεις(9). Με δεδομένη την ανάγκη για περαιτέρω διευκρίνιση της ασφάλειας της χορήγησης βενζοδιαζεπινών και οπιοειδών στη σοβαρή δύσπνοια, οι Ekström et al, διενήργησαν πρόσφατα μια βασισμένη σε πληθυσμό διαδοχική διαμήκη μελέτη κοόρτης εξετάζοντας το ζήτημα ασθενείς με κατ οίκον οξυγονοθεραπεία λόγω ΧΑΠ συμπεριελήφθηκαν στη μελέτη. 24% των ασθενών χρησιμοποιούσαν βενζοδιαζεπίνες, 23 % χρησιμοποιούσαν οπιοειδή και 9% ελάμβαναν και τις δύο κατηγορίες φαρμάκων. Τα αποτελέσματα της μελέτης δεν κατέδειξαν συσχέτιση μεταξύ της χρήσης οπιοειδών και βενζοδιαζεπινών και αυξημένου κινδύνου εισαγωγής σε νοσοκομείο (hazard ratio 0.98 και για τις δύο κατηγορίες φαρμάκων. Ταυτόχρονη θεραπεία με τους δυο αυτούς φαρμακευτικούς παράγοντες σχετιζόταν με χαμηλότερη συχνότητα εισαγωγών στο νοσοκομείο. Η συσχέτιση, ωστόσο, αυτή περιοριζόταν σε ασθενείς με επίπεδο λειτουργικής δραστηριότητας (Performance Status) 3 και 4 κατά WHO, πιθανότατα λόγω της αυξημένης ιατρικής φροντίδας, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με βενζοδιαζεπίνες και οπιοειδή, την οποία λάμβαναν αυτοί οι βαρύτερα πάσχοντες ασθενείς και η οποία είχε σαν αποτέλεσμα τη μικρότερη συχνότητα εισαγωγών σε νοσοκομείο. Επιπρόσθετα, η παρουσία υπερκαπνίας, άγχους και κατάθλιψης, τραυματισμού ή ιστορικού πρότερης λήψης των συγκεκριμένων φαρμάκων δεν επηρέαζαν τη φαρμακευτική τους δράση. Όσον αφορά τη θνητότητα, η θεραπεία με βενζοδιαζεπίνες φάνηκε να σχετίζεται με αυξημένη (προσαρμοσμένη) θνητότητα. Τόσο για τις βενζοδιαζεπίνες, όσο και για τα οπιοειδή σημειώθηκε μία τάση για συσχέτιση της δόσης με τη θνητότητα. Ωστόσο, η χαμηλή δόση οπιοειδών, οριζόμενη ως 30 mg από του στόματος μορφίνη ή ισοδύναμου ανά ημέρα, δε σχετιζόταν με αυξημένη θνητότητα. Το ίδιο ισχύει και για τη σύγχρονη θεραπεία με χαμηλές δόσεις οπιοειδών και βενζοδιαζεπινών, ενώ, αντίθετα, η συγχορήγηση υψηλών δόσεων αύξανε σημαντικά τη θνητότητα. Η υπερκαπνία, ο τραυματισμός, η απουσία ιστορικού λήψης των φαρμάκων, η συγχορήγησή τους, το άγχος και η κατάθλιψη δε φάνηκε να τροποποιούν τη δράση των φαρμάκων. Αυτή η ευρείας κλίμακας προοπτική μελέτη υποστηρίζει τη χρήση χαμηλών δόσεων οπιοειδών στην πολύ σοβαρή αναπνευστική νόσο, καθώς δε βρέθηκε να προκαλεί αύξηση στη θνητότητα ή τη συχνότητα εισαγωγής σε νοσοκομείο. Από την άλλη, ο ρόλος των βενζοδιαζεπινών δείχνει λιγότερο ξεκάθαρος, καθώς η χρήση τους σχετιζόταν με μέτρια αύξηση της θνητότητας με μία τάση δοσοεξάρτησης. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής υποστηρίζουν περαιτέρω την ασφάλεια των οπιοειδών στην αντιμετώπιση της ανθεκτικής δύσπνοιας, δεδομένου του ενδοιασμού πολλών ιατρών στη συνταγογράφησή τους, κυρίως εξαιτίας των ανησυχιών τους για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες 15. Η παρατήρηση αυτή συμφωνεί με προηγούμενα βιβλιογραφικά δεδομένα τα οποία δεν κατέδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση των οπιοειδών με επηρεασμό των αερίων αρτηριακού αίματος ή του κορεσμού οξυγόνου 5, εισαγωγή σε νοσοκομείο εξαιτίας αναπνευστικής καταστολής 16, ή θάνατο 17. Όσον αφορά τις βενζοδιαζεπίνες, τα δεδομένα που συσχετίζουν τη χρήση τους με αυξημένη θνητότητα είναι λιγότερο ξεκάθαρα 16. Συμπερασματικά, η μελέτη αυτή παρακινεί περαιτέρω τους κλινικούς ιατρούς στη χορήγηση χαμηλών δόσεων οπιοειδών σε ασθενείς με δύσπνοια και αναπνευστική ανεπάρκεια οφειλόμενη σε ΧΑΠ, σε συμφωνία και με πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής δύσπνοιας 9,18,19, με προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης με στόχο την επίτευξη μιας προσεκτικής ισορροπίας μεταξύ οφέλους και πιθανών ανεπιθύμητων φαρμακευτικών δράσεων. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό Κείμενο)

8 Editorial Safety of opioids and benzodiazepines in patients with breathlessness and respiratory failure associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Kostas Kaltsas, MD Stavros Anevlavis, MD, PhD Demosthenes Bouros, MD, PhD, FERS, FCCP Dept of Pneumonology, Medical School, Democritus University of Thrace, Greece Key Words: - Dyspnea - Respiratory failure - Benzodiazepines - Opioids Corespondence: Prof. Demosthenes Bouros MD, PhD, FERS, FCCP Head, Dept of Pneumonology, Medical School, Democritus University of Thrace, Greece Alexandroupolis Tel. & Fax: debouros@gmail.com Dyspnea, defined by the 1999 ATS nsity 1, is a highly distressful symptom, experienced by 94% of severe chronic lung disease and 78% of advanced lung cancer patients during the final year of their life 2. Furthermore, pain and anxiety are cardinal symptoms highly prevalent in both diseases 3. Provided that treatment of the underlying condition has already been optimised, benzodiazepines and opioids are pharmacological options considered by physicians for the management of refractory dyspnea. While there is not enough evidence in the literature supporting a beneficial effect of benzodiazepines on breathlessness 4, oral and parenteral opioids have been shown to have a statistically significant effect in managing refractory dyspnea 5,6. On the other hand, not enough data support the use of nebulized opioids 5,7. The possible mechanisms by which opioid seem to alleviate dyspnea include reductions in the central perception of dyspnea (similar to the central perception of pain), dyspnea-associated anxiety, total ventilation, oxygen consumption, sensitivity to hypoxemia and hypercapnia, as well as an improvement in cardiovascular function and an increase in ventilator efficacy with exercise 5,8. However, concerns mainly about respiratory depression and overdosing often make clinicians reluctant to treat refractory dyspnea using these pharmacological agents 9,10. Results are conflicting. In a systematic review by Simon et al, benzodiazepines seem to cause more drowsiness than placebo, yet less than morphine 4. Nevertheless, Chan et al found no association between use of benzodiazepines and opioids and time from ventilator withdrawal to death 11, while in a systematic review by Jennings et al, only one out of eleven studies demonstrated a significant reduction of oxygenation due to opioid use. In only one of four studies, measuring arterial blood gases as part of their protocol, was a significant increase in pco 2 found, yet it did not exceed 40mm Hg 12. Confusion, constipation, nausea and vomiting, psychosis and hallucinations are additional adverse effects linked with opioid use 9. Given the apparent need for further clarification of the safety of benzo-

9 198 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September American Thoracic Society. Dyspnea: mechanisms, assessment, and management. A consensus statement. AJRCCM 1999; 159: Edmonds P, Karlsen S, Khan S, et al. A comparison of the palliative care needs of patients dying from chronic respiratory diseases and lung cancer. Palliat Med 2001;15: Solano JP, Gomes B, Higginson IJ. A comparison of symptom prevalence in far advanced cancer, AIDS, heart disease, chronic obstructive pulmonary disease and renal disease. J Pain Symptom Manage 2006;31: Simon ST, Higginson IJ, Booth S, et al. Benzodiazepines for the relief of breathlessness in advanced malignant and nonmalignant diseases in adults. Cochrane Database Syst Rev CD Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, et al. A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax 2002;57: Abernethy AP, Currow DC, Frith P, et al. Randomised, double blind, placebo controlled crossover trial of sustained release morphine for the management of refractory dyspnoea. BMJ 2003;327: Brown SJ, Eichner SF, Jones JR. Nebulized morphine for relief of dyspnea due to chronic lung disease. Ann Pharmacother 2005;39: Rocker G, Horton R, Currow D, et al. Palliation of dyspnoea in advanced COPD: Revisiting a role for opioids. Thorax 2009;64: Mahler DA, Selecky P, Harrod CG, et al. American College of Chest Physician s consensus statement on the management of dyspnea in patients with advanced lung or heart disease. Chest 2010;137: Young J, Donahue M, Farquhar M, et al. Using opioids to treat dyspnea in advanced COPD: attitudes and experiences of family physicians and respiratory therapists. Can Fam Physician 2012;58: Chan JD, Treece PD, Engelberg RA, et al. Narcotic and benzodiazepine use after withdrawal of life support: association with time to death? Chest 2004;126: Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, et al. Opioids for the palliation of breathlessness in terminal illness. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD Ekström MP, Bornefalk-Hermansson A, Abernethy AP, et al. Safety of benzodiazepines and opioids in very severe respiratory disease: national prospective study. BMJ 2014; Rocker GM, Dodek PM, Heyland DK. Toward optimal end-of-life care for patients with advanced chronic obstructive pulmodiazepines and opioids administration in severe dyspnea, Ekström et al., recently conducted a population based longitudinal consecutive cohort study investigating the issue patients who started long term oxygen therapy for COPD were included in the study. 24% of the patients were using benzodiazepines, 23% were using opioids and 9% were taking both categories of drugs. No association between treatment with benzodiazepines or opioids and increased risk of hospital admission was demonstrated (hazard ratio 0.98 for both drugs). Concurrent treatment with those two agents was associated with a lower admission rate. This effect, though, was interestingly limited to WHO performance statuses 3 and 4, presumably due to more intense health care, including concurrent treatment with opioids and benzodiazepines, provided to these patients, thus obviating hospital admission. Additionally, the presence of hypercapnia, anxiety or depression, injury and drug naïvety did not influence drug effects. Concerning mortality, treatment with benzodiazepines was found to be associated with a higher adjusted mortality. A trend of a dose relation with mortality was noted for both opioids and benzodiazepines. Nevertheless, low opioid dosage, defined as 30 mg oral morphine equivalents/day, was not associated with increased mortality. The same applies to concurrent treatment with low dose opioids and benzodiazepines, while high dose concurrent treatment significantly increased mortality. Hypercapnia, previous injury, being naïve to the drugs, concurrent use, anxiety/depression were not found to alter drug effects. This large scale prospective study supports the use of low dose opioids in managing very severe respiratory disease, as no increase in mortality or hospital admission was found. On the other hand, the role of benzodiazepines in the same setting appears less clear, as its use was associated with a moderate increase in mortality, with a trend towards a dose relation. The results of this study provide further evidence that supports the safety of opioids in treating refractory dyspnea, given the reluctance of many physicians in prescribing them, mainly because of concerns regarding possible adverse effects 15. This observation is in accordance with previous data not demonstrating any significant effects on arterial blood gases or oxygen saturation 5, hospital admission due to respiratory depression 16, or death related to low dose opioids 17. As for benzodiazepines, data associating their use with increased mortality are less consistent 16. In conclusion, this study further prompts clinicians to use low dose opioids for breathlessness in patients with respiratory failure associated with COPD, in concordance with the guidelines on the management of refractory dyspnea 9,18,19, cautiously titrating dosage in order to achieve a careful balance between benefits and possible adverse effects. REFERENCES

10 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September nary disease: Insights from a multicentre study. Can Respir J 2008;15: Currow DC, McDonald C, Oaten S, et al. Once-daily opioids for chronic dyspnea: a dose increment and pharmacovigilance study. J Pain Symptom Manage 2011;42: Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, et al. A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18: Johnson MJ, Bland JM, Oxberry SG, et al. Opioids for chronic refractory breathlessness: patient predictors of beneficial response. Eur Respir J 2013;42: Marciniuk DD, Goodridge D, Hernandez P et al. Canadian Thoracic Society COPD Committee Dyspnea Expert Working Group. Managing dyspnea in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease: a Canadian Thoracic Society clinical practice guideline. Can Respir J 2011;18: Qaseem A, Snow V, Shekelle P, et al. For the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians. Evidence-based interventions to improve the palliative care of pain, dyspnea, and depression at the end of life: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2008;148:141 6.

11 Άρθρο Σύνταξης Αυτοάνοση Πνευμονική Κυψελιδική Πρωτεΐνωση: «Η ωραία κοιμωμένη και το φιλί του φαρμάκου» Σπύρος Α. Παπίρης 1 Παναγιώτης Τσιριγώτης 2 Λυκούργος Κολικέκας 3 Γεωργία Παπαδάκη 1 Ανδριάνα Ι. Παπαϊωάννου 1 Χριστίνα Τριανταφυλλίδου 4 Αναστασία Παπαπορφυρίου 5 Άννα Καρακατσάνη 1 Κωνσταντίνος Καγκουρίδης 1 Matthias Griese 6 Ευφροσύνη Δ. Μάναλη 1 1 Β Πνευμονολογική Κλινική, Νοσοκομείο «Αττικόν», Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών 2 Β Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο «Αττικόν» Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών 3 7 η Πνευμονολογική Κλινική και Κέντρο άσθματος, Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνώνr 4 6 η Πνευμονολογική Κλινική Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών 5 1 η Πνευμονολογική Κλινική, Νοσοκομείου Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών, Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, 6 Hauner Children s University Hospital, Ludwig-Maximilians-University, Member of the German Center for Lung Research, Munich, Germany Αλληλογραφία Σπύρος Α Παπίρης, Καθηγητής Πνευμονολογίας, Διευθυντής της Β' Πνευμονολογικής Κλινικής, Νοσοκομείου «Αττικόν», Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Ρίμινι 1, 12462, Χαϊδάρι, Αττική Tηλ.: , Fax: , Κινητό: , papiris@otenet.gr Η αυτοάνοση πνευμονική κυψελιδική πρωτεΐνωση (Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis, apap) αποτελεί τη συχνότερη μορφή της πνευμονικής κυψελιδικής πρωτεΐνωσης (PAP) (90%) και σχετίζεται με την παθολογική παραγωγή υψηλών τίτλων αυτοαντισωμάτων έναντι της αιμοποιητικής κυτταροκίνης granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) 1. Τα αυτοαντισώματα, δρουν εξουδετερώνοντας τη δράση του GM-CSF στα κυψελιδικά μακροφάγα και εμποδίζοντας την ικανότητά τους να καταβολίζουν τον φαγοκυτταρομένο επιφανειοδραστικό παράγοντα καθώς και την ικανότητά τους να καταστρέφουν μικροοργανισμούς 1. Η νόσος σχετίζεται με την παθολογική συσσώρευση των λιποπρωτεϊνών του επιφανειοδραστικού παράγοντα μέσα στα κυψελιδικά μακροφάγα και διάχυτα στους αεροχώρους τους οποίους καταλαμβάνουν εξαντλώντας έτσι όλες τις λειτουργικές αναπνευστικές εφεδρείες 2. Κλινικά η νόσος εμφανίζεται με προοδευτική δύσπνοια στην κόπωση και υποξυγοναιμία η οποία μπορεί να φτάσει μέχρι την αναπνευστική ανεπάρκεια και το θάνατο 2. Περιστασιακά, η αργή επιδείνωση της νόσου μπορεί να διακοπεί απότομα από την αιφνίδια εμφάνιση σοβαρών και συχνά θανατηφόρων ευκαιριακών λοιμώξεων του πνεύμονα 3. Η σύγχρονη ιστορία της PAP ξεκινά 20 χρόνια πριν όταν δύο ομάδες ανεξάρτητων ερευνητών οι οποίοι εργάζονταν σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που δεν εξέφραζαν το γονίδιο του GM-CSF πραγματοποίησαν μια σημαντική παρατήρηση όταν διαπίστωσαν ότι τα πειραματόζωά τους κατέληγαν τελικά από PAP, αποκαλύπτοντας έτσι το ρόλο του GM-CSF στα κυψελιδικά μακροφάγα και στη διαχείριση του επιφανειοδραστικού παράγοντα 4,5. Λίγα χρόνια αργότερα, ερευνητές οι οποίοι εργάζονταν με ασθενείς με PAP περιέγραψαν την ύπαρξη αυτοαντισωμάτων έναντι του GM-CSF 6 και αργότερα άλλες σημαντικές πειραματικές μελέτες απέδειξαν τον παθογενετικό τους ρόλο 7. Η ιστορία της φαρμακευτικής θεραπείας για την apap ξεκινά το 1996 όταν μια ομάδα ερευνητών εξέτασαν τη χορήγηση υποδόριου GM-CSF σε έναν ασθενή με apap αποδεικνύοντας την αποτελεσματικότητά του 8 γεγονός το οποίο στη συνέχεια επιβεβαιώθηκε και σε επόμενες μελέτες Το 2000 μια ομάδα ερευνητών απέδειξε επίσης την αποτελεσματικότητα του εισπνεόμενου GM-CSF σε ασθενείς με apap 12 γεγονός που επίσης τεκμηριώθηκε στη συνέχεια με άλλες πολύ μεγαλύτερες μελέτες 13,14.

12 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, July - September Από τις φαρμακευτικές μελέτες που αφορούσαν την θεραπεία της apap 10,11,13,14, φάνηκε με σαφήνεια ότι η χρήση πρωτοκόλλων διάρκειας από 12 σε 24 εβδομάδες και περιστασιακά για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα, καθώς και η χρήση διαφορετικών δόσεων εισπνεόμενου GM-CSF ήταν ασφαλής και αποτελεσματική σε μια ομάδα ασθενών αλλά όχι στο σύνολο αυτών, γεγονός που οδήγησε στο διαχωρισμό τους σε ευαίσθητους και μη ευαίσθητους στην αγωγή ασθενείς και καταδίκαζε τους μη ευαίσθητους στην ανάγκη πραγματοποίηση ολικής έκπλυσης του πνεύμονα (whole lung lavage, WLL), η οποία αποτελεί τη βασική θεραπεία όλων των μορφών PAP συμπεριλαμβανομένης της συγγενούς 15 και των δευτερογενών μορφών 16. Το WLL αποτελεί μια αποτελεσματική θεραπεία για την PAP αλλά κάποιοι ασθενείς μπορεί να απαιτούν συχνές και επαναλαμβανόμενες συνεδρίες πάντα υπό γενική αναισθησία. Ακόμη πιο σημαντικό είναι το γεγονός ότι λίγα κέντρα στον κόσμο έχουν τη γνώση και τη δυνατότητα να πραγματοποιήσουν την διαδικασία αυτή με ικανοποιητική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Στο παρελθόν, οι Έλληνες ασθενείς ήταν υποχρεωμένοι να ταξιδέψουν στο εξωτερικό συχνά κατ επανάληψη, γεγονός που είχε σημαντικό οικονομικό κόστος και περιελάμβανε και τους ενδεχόμενους κινδύνους της γενικής αναισθησίας. Πρόσφατα, οι ερευνητές της ομάδας μας παρουσίασαν την εμπειρία του κέντρου μας με τους ασθενείς με apap σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της μακροχρόνιας χορήγησης εισπνεόμενου GM-CSF 17. Έξι ασθενείς (5 γυναίκες) αντιμετωπίστηκαν με εισπνεόμενο GM-CSF, ενώ ο πρώτος από τους ασθενείς θεραπεύεται με τον παράγοντα αυτό από το 2007 μετά από την πραγματοποίηση συνολικά 64 WLLs σε χώρα του εξωτερικού. Το θεραπευτικό πρωτόκολλο αφορούσε τη χορήγηση εισπνεόμενου GM-CSF σε δόση 250 mcg μια φορά την ημέρα για 4 μέρες ακολουθώντας από 4 μέρες μη χορήγησης του φαρμάκου μέχρι την επίτευξη ύφεσης της νόσου (χωρίς συγκεκριμένο χρονικό όριο) γεγονός που καθορίστηκε κλινικά σαν την εξαφάνιση της δύσπνοιας κατά την κόπωση, και τη μη εμφάνιση αποκορεσμού οξυγόνου μεγαλύτερου του 4% κατά τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, καθώς και τη σημαντική μείωση των πνευμονικών διηθημάτων στην ακτινογραφία θώρακος ή τουλάχιστον δύο από τα παραπάνω. Κατά την επίτευξη της ύφεσης, η δόση του εισπνεόμενου GM-CSF μειωνόταν. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι όλοι οι ασθενείς πετύχαιναν ύφεση και ακόμη πιο σημαντικό είναι ότι συνέχιζαν να βελτιώνονται ακτινολογικά και λειτουργικά ακόμη και κατά τη διάρκεια της μείωσης της δόσης, με αποτέλεσμα να γίνεται εφικτή η αναζήτηση της χαμηλότερης δυνατής αποτελεσματικής δόσης. Σε περίπτωση επιδείνωσης, η δόση αυξανόταν εκ νέου στα προηγούμενα αποτελεσματικά επίπεδα. Επί του παρόντος όλοι οι ασθενείς μας επέτυχαν ύφεση και λαμβάνουν τη μικρότερη αποτελεσματική δόση. Επιπλέον, προκειμένου να διαπιστωθεί η πιθανή αιματολογική τοξικότητα, του εισπνεόμενου GM-CSF πραγματοποιήσαμε εξετάσεις οι οποίες ήταν σε θέση να ανιχνεύσουν τη διέγερση του μυελού των οστών όπως η γενική αίματος, η μέτρηση των, CD 34+, ο προσδιορισμός των granulocyte-macrophage progenitor colony-forming-units and burst forming unit erythroid πριν και μετά από τη χορήγηση του εισπνεόμενου GM-CSF και διαπιστώσαμε ότι δεν υπήρχε κάποια βλαπτική δράση. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της μελέτης μας έδειξαν ότι α) η επιμονή στη χορήγηση του εισπνεόμενου GM-CSF μπορεί να πετύχει την ύφεση της νόσου σε όλους τους ασθενείς γεγονός που υποστηρίζει ότι δεν υπάρχουν μη ευαίσθητη στην αγωγή ασθενείς, β) η αποκλιμάκωση της χορηγούμενης δόσης είναι πιθανή μέχρι την ελάχιστη αποτελεσματική δόση και γ) με το ανωτέρω θεραπευτικό σχήμα δεν υπάρχει διέγερση της αιμοποιητικής διαδικασίας σε κανέναν ασθενή. Το παραπάνω πρωτόκολλο ελαχιστοποιεί το εύρος του κόστους για τη υγεία των ασθενών με ασφάλεια και αισθανόμαστε έτοιμοι να δηλώσουμε ότι «η ωραία κοιμωμένη δεν χρειάζεται water-bucket challenge (WLL) αλλά μόνο το φιλί του αγαπημένου της φαρμάκου. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Βλέπε αγγλικό Κείμενο.

13 Editorial Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis: The Sleeping Beauty and the Kissing Drug Spyros A. Papiris 1 Panagiotis Tsirigotis 2 Likurgos Kolilekas 3 Georgia Papadaki 1 Andriana I. Papaioannou 1 Christina Triantafillidou 4 Anastasia Papaporfyriou 5 Anna Karakatsani 1 Konstantinos Kagouridis 1 Matthias Griese 6 Effrosyni D. Manali nd Pulmonary Department, Attikon University Hospital, Athens Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Greece 2 2 nd Department of Internal Medicine, Attikon General University Hospital, Medical School, University of Athens, Greece 3 7 th Pulmonary Department and Asthma Center, Athens Chest Hospital, Greece 4 6 th Pulmonary Department, Athens Chest Hospital, Greece 5 1 st Pulmonary Department, Athens Chest Hospital, Athens Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Greece 6 Hauner Children s University Hospital, Ludwig-Maximilians-University, Member of the German Center for Lung Research, Munich, Germany Corespondence: Spyros A. Papiris, Professor of Medicine, Head 2 nd Pulmonary Medicine Department, Attikon University Hospital, 1 Rimini Street, 12462, Haidari, Greece, Tel.: , Fax: , Mobile: , address: papiris@otenet.gr Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis (apap) the most common form of PAP (90%) is related to the abnormal production of high titers of autoantibodies against the hematopoietic cytokine granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) 1. Autoantibodies act neutralizing GM-CSF bioactivity on alveolar macrophages impeding their ability to catabolize phagocytized surfactant as well as their ability to handle microorganisms 1. Disease is related to the inappropriate accumulation of surfactant lipoproteins inside alveolar macrophages and diffusely in the airspaces occupying space and exhausting pulmonary functional reserve 2. Clinically the disease presents with progressive dyspnea on exertion and hypoxemia that may lead to respiratory insufficiency leading to death 2. Occasionally, the slow deteriorating course of the disease may interrupt abruptly due to the occurrence of severe and deadly opportunistic lung infections 3. The modern history of PAP begins 20 years ago when two groups of independent investigators working with knock-out mice for the gene of GM-CSF made a serendipitous observation discovering the death of their animals from PAP, and therefore the role of GM-CSF on alveolar macrophages and the turn-over of surfactant 4,5. A few years later investigators working with PAP patients disclosed autoantibodies against GM-CSF 6 and performing elegant experimental studies proved their pathogenetic role 7. The era of pharmacologic treatment in PAP begins in 1996 when a group of investigators tested the administration of subcutaneous GM-CSF in one patient with apap proving its effectiveness 8 also confirmed by other later studies In the 2000 a group of investigators proved also the effectiveness of aerosolized GM-CSF in apap patients 12 clearly confirmed in subsequent and much larger studies 13,14. From the pharmacologic studies on apap treatment 10,11,13,14, it became evident that using medium term protocols from twelve to twenty four weeks and occasionally for longer periods, and various dosage schedules inhaled GM-CSF was safe in all and effective in a proportion of patients. This differential response may be used to divide patients into responders and non-responders and confine non-responders to the whole lung lavage (WLL) approach, the standard of treatment for any form of PAP including congenital 15 and secondary 16. WLL is an effective treatment modality for PAP but several patients may require frequent and repetitive sessions un-

14 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September der general anesthesia. Even more important is the fact that few centers in the world detain skills for safety and effectiveness. In the past Greek patients were obliged to travel abroad and some of them repetitively with significant financial and health burden. Recently our group of investigators presented the experience of our department with apap patients and especially the effectiveness and safety of long-term administration of inhaled GM-CSF 17. Six patients (5 females) were treated with inhaled GM-CSF the first patient is been treated since 2007 and after having performed 64 WLLs abroad. The treatment protocol consisted on the administration of inhaled GM-CSF 250 mcg once a day 4 days on and 4 days off till the attainment of disease remission (no time limits) defined clinically as the disappearance of exertional dyspnea and physiologically as exercise oxygen desaturation lower than 4% at the 6 minutes distance walking test, plus the significant radiographic reduction of the infiltrates, or at least two of the above. Upon remission inhaled GM-CSF dose was deescalated. Interestingly all patients achieved remission and even more importantly continued to improve their imaging and physiological parameters at deescalating doses permitting us to further reduce the administered dose on the search of the lowest effective dose. In case of deterioration the patients were repositioned on the previous effective dose. At present all patients are in remission (all responders) and receive the lowest effective dose. Furthermore, regarding the eventual hematopoietic toxicity of inhaled GM-CSF, we performed tests able to detect bone marrow stimulation, such as complete blood cells counts, CD 34+ cells, granulocyte-macrophage progenitor colony-forming-units and burst forming unit erythroid before and after inhaled GM-CSF administration that disclosed no inappropriate effect. In conclusion the results of our study have shown: a) that the perseverance in the administration of inhaled GM-CSF obtains remission in all patients avoiding nonresponders; b) de-escalation of the administered dose is possible towards the lowest effective dose; c) no stimulating activity on hematopoiesis was detected in any patient. The above protocol minimizes burden and costs in safety and we feel ready to declare that the sleeping beauty needs no water-bucket challenge (WLL) but just a kiss of her beloved drug. REFERENCES 1. Trapnell B, Whitsett J, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2003;349: Seymour JF, Presneill JJ. Pulmonary Alveolar Proteinosis. Progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care Med 2002;166: Trapnell BC, Carey BC, Uchida K, Suzuki T. Pulmonary alveolar proteinosis, a primary immunodeficiency of impaired GMCSF stimulation of macrophages. Curr Opin Immunol 2009;21: Dranoff G, Crawford AD, Sadelain M, et al. Involvement of granulocyte-macrophage colony stimulating factor in pulmonary homeostasis. Science 1994;264: Stanley E, Lieschke GJ, Grail D, et al. Granulocyte/macrophage colony stimulating factor deficient mice show no major perturbation of hemopoiesis but develop a characteristic pulmonary pathology. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91: Kitamura T, Tanaka N, Watanabe J, et al. Idiopathic Pulmonary alveolar proteinosis as an autoimmune disease with neutralizing antibody against granulocyte macrophage colony stimulating factor. J Exp Med 1999;190: Sakagami T, Uchida K, Suzuki T, et al. Human GM-CSF autoantibodies and reproduction of pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2009;361: Seymour JF, Dunn AR, Vincent JM, Presneill JJ, Pain MC. Efficacy of Granulocyte Macrophage Colony- Stimulating Factor in acquired alveolar Proteinosis N Engl J Med 1996;335: Kavuru MS, Sullivan EJ, Piccin R, Thomassen MJ, Stoller JK. Exogenous granulocyte-macrophage stimulating factor in acquired alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Seymour JF, Presneill JJ, Schoch OD, et al. Therapeutic efficacy of granulocyte-macrophage colony stimulating factor in patients with idiopathic acquired alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: Venkateshiah SB, Yan SB, Bonfield TL, et al. An open label trial of granulocyte-macrophage stimulating factor therapy for moderate symptomatic pulmonary alveolar proteinosis. Chest 2006;130: Wylam ME, Ten RM, Katzmann JA, Clawson M, Prakash UBS, Anderson PM. Aerosolized GM-CSF improves pulmonary function in idiopathic pulmonary alveolar proteinosis [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:A Wylam ME, Ten R, Prakash UBS, Nadrous HF, Clawson ML, Anderson PM. Aerosol granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2006;27: Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, et al. Inhaled granulocyte/macrophage colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2010;181: Griese M, Ripper J, Sibbersen A, et al. Long-term follow-up and treatment of congenital alveolar proteinosis. BMC Pediatr 2011;11: Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, et al. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2004;23: Papiris SA, Tsirigotis P, Kolilekas L, et al. Long-term inhaled Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis: Effectiveness, safety, lowest-effective dose. Clin Drug Invest 2014;34:

15 Πρωτότυπη Εργασία Βιοτράπεζα διάμεσων πνευμονοπαθειών στα πλαίσια του Ευρωπαϊκού Δικτύου euripfreg και ΒΒΜRI Χρήστος Νικολαΐδης 1 Ευάγγελος Μπούρος 2 Αργύρης Τζουβελέκης 1 Φώτης Δρακοπαναγιωτάκης 3 Πασχάλης Ντόλιος 1 Κωνσταντίνος Καλτσάς 1 Παναγιώτης Μπόγλου 1 Σταύρος Ανευλαβής 1 Πασχάλης Στειρόπουλος 1 Μαρία Λαμπροπούλου 4 Δημήτρης Μικρούλης 5 Γεώργιος Κολιός 2 Βασίλης Αϊδίνης 6 Δημοσθένης Μπούρος 1 1 Πνευμονολογική Κλινική Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης και Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Αλεξανδρούπολης 2 Εργαστήριο Φαρμακολογίας, Τμήμα Ιατρικής - Δημοκρίτειο Παν/μιο Θράκης 3 University of Giessen Lung Center Justus-Liebig, Γερμανία 4 Εργαστήριο Ιστολογίας, Δημοκρίτειο Παν/μιο Θράκης 5 Χειρουργική Κλινική Καρδιάς-Θώρακος, Δημοκρίτειο Παν/μιο Θράκης και Παν/μιακό Γενικό Νοσοκομείο Έβρου 6 Ερευνητικό Κέντρο Βιοϊατρικών Επιστημών - Αλέξανδρος Φλέμινγκ, Αθήνα Λέξεις κλειδιά: - Βιοτράπεζα - Πνευμονική ίνωση - Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση - Ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες - NSIP Αλληλογραφία: Δημοσθένης Μπούρος, Πνευμονολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης, Αλεξανδρούπολη, Τηλ./Fax: , debouros@gmail.com ΠΕΡIΛΗΨΗ. Η δημιουργία Βιοτράπεζας για τις Διάμεσες Πνευμονοπάθειες στα πρότυπα του Ευρωπαϊκού Μητρώου για την Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση (euripfreg) και της Ευρωπαϊκής Πρωτοβουλίας Βιοτραπεζών (ΒΒΜRI) αποτελεί μια σημαντική προσπάθεια στην κατεύθυνση της κατανόησης αυτών των ιδιαίτερα σύνθετων και σπανίων νοσημάτων. Ιδιαίτερη βαρύτητα δίδεται στις Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονίες και κυρίως στη συχνότερη αυτών, την Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση, μια χρόνια, εξελικτική ινωδοποιό διάμεση πνευμονία, με μέσο προσδόκιμο επιβίωσης τριών ετών. Στόχος μας είναι η παρουσίαση ενός μεθοδολογικού οδηγού για την ανάπτυξη της βιοτράπεζας Διαμέσων Πνευμονοπαθειών. Πνεύμων 2014, 27(3): Εισαγωγή Διάχυτες παρεγχυματικές πνευμονοπάθειες Οι διάχυτες παρεγχυματικές πνευμονοπάθειες (ΔΠΠ) συνιστούν μια ευρεία κατηγορία νοσημάτων του πνεύμονα (>200 νοσολογικές οντότητες) που χαρακτηρίζονται από εξεσημασμένες διηθήσεις και εναπόθεση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας στο διάμεσο ιστό και τους αεροφόρους χώρους των τελικών λοβίων 1. Αν και στην κατηγορία των παραπάνω νοσημάτων συμπεριλαμβάνονται και ορισμένες οξείες καταστάσεις (π.χ. πνευμονία από υπερευαισθησία, οξεία διάμεση πνευμονία), οι περισσότερες διάμεσες πνευμονοπάθειες εκδηλώνονται με συμπτώματα χρόνιας νόσου που οδηγούν στη σταδιακή έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας 2. Η κλινική ταξινόμηση κατηγοριοποιεί τις ΔΔΠ σε εκείνες που εκδηλώνονται με οξεία, υποξεία, επεισοδιακή και χρόνια πορεία. Οι ΔΔΠ με χρόνια πορεία διαχωρίζονται σε εκείνες με γνωστή αιτιολογία (π.χ. οφειλόμενες σε περιβαλλοντικούς ή φαρμακευτικούς παράγοντες), σε εκείνες με συστημικές εκδηλώσεις, και σε εκείνες που προσβάλλεται ο πνεύμονας χωρίς όμως συστημικές εκδηλώσεις, όπως οι ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες (ΙΔΠ) (Εικόνα 1). Οι ΙΔΠ αποτελούν μια ειδική κατηγορία ΔΔΠ στην οποία ο αιτιολογικός

16 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΔΔΠ Εικόνα 1. Ταξινόμηση των Διάμεσων Πνευμονικών Νοσημάτων σύμφωνα με την κλινική τους εικόνα. Συντμήσεις. ΛΑΜ: Λεμφαγγειομυομάτωση, ΠΦΑΝ: Πνευμονική Φλεβο-αποφρακτική Νόσος, ΠΚΠ: Πνευμονική Κυψελιδική Πρωτεΐνωση, ΙΠΑ: Ιδιοπαθής Πνευμονική Αιμοσιδήρωση, AK: Aγγειοπάθεια Κολλαγόνου, ΦΝΕ: Φλεγμονώδης Νόσου του Εντέρου, ΥΣ: Υπερηωσινοφιλικό Σύνδρομο, ΚΟΠ: Κρυπτογενής οργανοποιός πνευμονία, ΠΙ-L: Πνευμονική Ιστιοκύττωση Langerhans, ΟΔΠ: Οξεία Διάμεση Πνευμονία, ΕΑΚ: Εξωγενής Αλλεργική Κυψελιδίτιδα, ΑΔΠ: Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία, ΗΠ: Ηωσινοφιλική Πνευμονία. *= μπορεί να υπάρχει συστημική προσβολή. παράγοντας δεν είναι γνωστός. Το γεγονός αυτό καθιστά εξαιρετικά δύσκολη τη σημειολογική τους διερεύνηση που απαιτεί συνδυασμό απεικονιστικών, κλινικο-εργαστηριακών ή/και παθολογοανατομικών ευρημάτων 3. Πρόσφατα, η ανανεωμένη ταξινόμηση των ΙΔΠ από την Αμερικανική και Ευρωπαϊκή Πνευμονολογική Εταιρεία (American Thoracic Society/European Respiratory Society) περιλαμβάνει 6 κύριες και 2 σπάνιες παθήσεις (Πίνακας 1) 4. Οι κύριες ΙΔΠ κατηγοριοποιούνται σε χρόνιες ινωτικές (IPF και NSIP), σχετιζόμενες με το κάπνισμα (RB-ILD και DIP) και οξείες/υποξείες (COP και AIP). Σε αρκετές περιπτώσεις είναι δυνατό να υφίστανται παράλληλα νοσολογικά πρότυπα (π.χ. ίνωση και εμφύσημα, CPFE), γεγονός που καθιστά εξαιρετικά δύσκολη την κατάταξή τους σε μια συγκεκριμένη κατηγορία, δυσχεραίνοντας παράλληλα την κλινική/θεραπευτική τους αντιμετώπιση 5. Η εύρεση ενός αλγόριθμου ταξινόμησης των ΙΔΠ αποτελεί προτεραιότητα πρώτης γραμμής, όπως επίσης και η ανακάλυψη νέων διαγνωστικών μεθόδων ικανών να προλαμβάνουν τις σοβαρότερες επιπλοκές (π.χ. ίνωση) σε πιο πρώιμα στάδια 6. Η ταχεία ανάπτυξη της έρευνας στον τομέα των μοριακών βιοδεικτών (biomarkers) επιφυλάσσει σημαντικές υποσχέσεις για το εγγύς μέλλον. Οι εν λόγω βιοδείκτες περιέχουν υψηλή διαγνωστική και προγνωστική αξία και η ενσωμάτωση τους στην κλινική και εργαστηριακή πρακτική αναμένεται να χαράξει νέους ορίζοντες επιστημονικής γνώσης 7. Η δημιουργία μιας βιοτράπεζας για τις ΔΔΠ αποτελεί μια καινοτομία αιχμής στην κατεύθυνση αυτή δεδομένης της σπανιότητας τους. Το γεγονός αυτό προϋποθέτει συντονισμένη προσπάθεια και διεθνείς συνεργασίες ιατρικών κέντρων και ερευνητικών φορέων με διεθνή απήχηση. Ευρωπαϊκό Δίκτυο για την Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση euripfreg Το Ευρωπαϊκό Δίκτυο για την Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση (euripfnet) αποτελεί μια μεγάλη διακρατική προσπάθεια για τη δημιουργία ενός μητρώου (registry) και μιας βιοτράπεζας ασθενών με πνευμονική ίνωση, με έδρα το Πανεπιστήμιο του Giessen (Γερμανία) και συμμετοχή 13 ευρωπαϊκών χωρών 8. Το μητρώο λειτουργεί σε επίπεδο διαδικτυακής βάσης δεδομένων και επιτρέπει τη Πίνακας 1. Κατηγοριοποίηση Ιδιοπαθών Διάμεσων Πνευμονοπαθειών (ΙΔΠ) Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονοπάθειες (ΙΔΠ) Κύριες Σπάνιες Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF) Ιδιοπαθής λεμφοειδής διάμεση πνευμονία (LIP) Ιδιοπαθής μη-ειδική διάμεση πνευμονία (insip) Ιδιοπαθής πλευροπνευμονική ινοελάστωση (PPFE) Διάμεση πνευμονία με αναπνευστική βρογχιολίτιδα (RB-ILD) Διάφορες αταξινόμητες ΙΔΠ Αποφολιδωτική διάμεση πνευμονία (DIP) Κρυπτογενής οργανούμενη πνευμονία (COP) Οξεία διάμεση πνευμονία (AIP) Πηγή: An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias (2013) 4.

17 206 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014 δήλωση κλινικών περιστατικών ΙΔΠ σε εγγεγραμμένους χρήστες. Η στόχευση αφορά κυρίως ΙΠΙ που αποτελεί τη σοβαρότερη μορφή ΙΔΠ και δευτερευόντως σε άλλες διάχυτες πνευμονοπάθειες. Η συλλογή των δεδομένων γίνεται σε ψηφιακή πλατφόρμα, μέσω της συμπλήρωσης ειδικής φόρμας (ερωτηματολογίου) που διερευνά κρίσιμα στοιχεία του ιστορικού του ασθενούς, με στόχο την καλύτερη περιγραφή του παθολογικού προφίλ και την ανάλυση των πιθανών παραγόντων κινδύνου (π.χ. ατομική και επαγγελματική έκθεση). Η βιοτράπεζα συλλογής βιολογικού υλικού (αίματος, πλάσματος/ορού, βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος, εκπνεόμενου συμπυκνώματος και βιοψίας πνεύμονος) που λειτουργεί στα πλαίσια του δικτύου έχει θέσει ως στόχο την αξιοποίηση της ατομικής (γενετικής) πληροφορίας μέσω τεχνικών υψηλής κλίμακας 9. Οι ασθενείς που εγγράφονται στη βάση δίδουν γραπτή συγκατάθεση (informed consent) και τα στοιχεία τους κωδικοποιούνται με τυχαία ψευδωνυμοποίηση (pseudo-anonymization), γεγονός που διασφαλίζει απολύτως την προστασία των ευαίσθητων προσωπικών δεδομένων. Στόχος του προγράμματος είναι η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών παθογένεσης της ΙΠΙ και η αποκάλυψη νέων δραστικών μορίων που πληρούν διαγνωστικά κριτήρια και ρυθμιστικούς παράγοντες για μελλοντικές θεραπευτικές προσεγγίσεις. Ευρωπαϊκή Πρωτοβουλία Βιοτραπεζών BBMRI Η Ευρωπαϊκή Πρωτοβουλία Βιοτραπεζών BBMRI (Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure) αποτέλεσε ένα από τα πρώτα έργα του Ευρωπαϊκού Στρατηγικού Φόρουμ για τις Ερευνητικές Υποδομές. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων 3 ετών, η BBMRI έχει εξελιχθεί σε μια μεγάλη κοινοπραξία με περισσότερους από 225 συνδεδεμένους οργανισμούς (κυρίως βιοτράπεζες) από 30 χώρες, καθιστώντας την ένα από τα μεγαλύτερα έργα υποδομής για την έρευνα και την καινοτομία στην Ευρώπη 10. Στόχος αυτής της προσπάθειας είναι η συγκρότηση μιας μεγάλης βάσης δεδομένων και βιολογικού υλικού από ευρωπαϊκούς πληθυσμούς και η υψηλού επιπέδου βιολογική και ιατρική έρευνα που απορρέει από την επεξεργασία των στοιχείων αυτών με τεχνολογίες και πρωτόκολλα αιχμής. Το εγχείρημα αυτό πραγματώνεται με την κατανομή των ερευνητικών υποδομών σε επιμέρους λειτουργικές μονάδες στα περισσότερα, αν όχι σε όλα, τα συμμετέχοντα κράτη-μέλη. Η βάση συντονισμού βρίσκεται στην πόλη Graz της Αυστρίας, όπου αναφέρονται όλοι οι εγκατεστημένοι εθνικοί κόμβοι των κρατών-μελών. Μέσω της διασύνδεσης, τυποποίησης και εναρμόνισης όλων των παραπάνω φορέων διασφαλίζεται σημαντική συνέργεια δράσεων που συνεπάγεται μεγάλο όφελος ως προς την στατιστική ισχύ των εξαγόμενων συμπερασμάτων, αλλά και μεγάλη οικονομία κλίμακας. Η συνεργασία αυτή προάγει την επιστημονική αριστεία σε ευρωπαϊκό επίπεδο και πολλαπλασιάζει την αποτελεσματικότητα της έρευνας στον τομέα των βιοεπιστημών, και ειδικότερα της βιοϊατρικής. Βιοτράπεζα Διάμεσων Πνευμονικών Παθήσεων - Πνευμονολογικής Κλινικής Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης Η βιοτράπεζα ΙΔΠ της Πνευμονολογικής Κλινικής του Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης έλαβε έγκριση από το Επιστημονικό Συμβούλιο του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Έβρου. Το έργο χρηματοδοτήθηκε από το Πρόγραμμα ΕΣΠΑ , της Δράσης Συνεργασία (09-ΣΥΝ ) με τίτλο: «Λειτουργική Γονιδιωματική στην παθογένεια της πνευμονικής ίνωσης. Ανακάλυψη και διερεύνηση μηχανισμών παθογένειας και νέων θεραπευτικών στόχων (συντ. τίτλου Λε.Γο.Π.Ι.)» και υπεύθυνο τον Καθηγητή Πνευμονολογίας Δημοσθένη Μπούρο. Τα δείγματα στεγάζονται σε ειδικά διαμορφωμένο χώρο με ελεγχόμενες συνθήκες θερμοκρασίας και έλεγχο ασφαλούς πρόσβασης (Κτίρια Προκλινικών Σπουδών, Εργαστήριο Φαρμακολογίας, Τμήμα Ιατρικής) (Εικόνα 2). Υλικό και μέθοδος Έντυπο Συγκατάθεσης Με το έντυπο συγκατάθεσης γνωστοποιείται στον ασθενή ο λόγος για τον οποίο καλείται να συμμετέχει στη βιοτράπεζα ΙΔΠ με τη συνεισφορά βιολογικού υλικού. Δίδονται οι απαραίτητες εγγυήσεις προστασίας των προσωπικών δεδομένων με εξασφάλιση της ανωνυμίας. Εκτίθεται πλήρως το αντικείμενο της μελέτης καθώς και τα πιθανά οφέλη που ενδεχομένως θα προκύψουν για τον ίδιο και άλλους ασθενείς. Υπογραμμίζεται ότι η συμμετοχή του είναι εθελοντική και σε καμία περίπτωση δεν επηρεάζει την ιατρική φροντίδα ή τη σχέση του με τον θεράποντα ιατρό. Επίσης διατυπώνεται το δικαίωμά του στην ελεύθερη βούληση που του δίνει τη δυνατότητα αποχώρησης από τη μελέτη ανά πάσα στιγμή το επιθυμήσει. Η δήλωση της έντυπης συγκατάθεσης συνυπογράφεται από τον θεράποντα ιατρό και αρχειοθετείται.

18 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος Εικόνα 2. Βιοτράπεζα Διάμεσων Πνευμονικών Νοσημάτων Πνευμονολογικής Κλινικής, Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης. Ερωτηματολόγιο Το ερωτηματολόγιο του ασθενούς συλλέγει κρίσιμα βιομετρικά μεγέθη και δημογραφικά δεδομένα (π.χ. ηλικία, φύλο, βάρος, ύψος, τόπο μόνιμης κατοικίας κ.λπ.). Ακολουθεί μια σειρά ερωτήσεων εκτίμησης της γενικής κατάστασης της υγείας του ασθενούς που αναφέρεται στα συμπτώματα (βαθμός δύσπνοιας, χρόνιου βήχα και διάρκεια των συμπτωμάτων), ιστορικό καπνίσματος, συνυπάρχουσες νοσηρότητες, λήψη φαρμάκων, οικογενειακού ιστορικού και πιθανής έκθεσης σε παράγοντες επικινδυνότητας μέσω του περιβάλλοντος διαβίωσης και εργασίας. Λήψη και συντήρηση βιολογικού υλικού (SOPs) Η λήψη και συντήρηση βιολογικού υλικού (αίματος, πλάσματος/ορού, βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος, εκπνεόμενου συμπυκνώματος και βιοψίας) πραγματοποιείται με πρότυπες διαδικασίες (standard operating procedures, SOPs) για τις οποίες έχουν καταρτιστεί σχετικά πρωτόκολλα. Συγκεκριμένα, λαμβάνονται περίπου 20 ml φλεβικού αίματος από τα οποία συλλέγεται ορός και πλάσμα. Τα δείγματα φυλάσσονται σε τετραπλά κλάσματα των 200 μl (έως 1mL) και αποθηκεύονται σε βαθιά κατάψυξη (-80 C) που ελέγχεται με αυτόματο (ψηφιακό) καταγραφικό θερμοκρασίας. Περίπου 30 ml βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος λαμβάνονται βρογχοσκοπικά και ακολουθεί καταμέτρηση του αριθμού και του τύπου των κυττάρων και φυγοκέντριση για την λήψη υπερκειμένου. Το εκπνεόμενο συμπύκνωμα (Exhaled Breath Condensate, EBL) συλλέγεται με ειδική συσκευή σε ποσότητες 1-2 ml και αποθηκεύεται ως ανωτέρω 11. Τέλος, οι βιοψίες πνεύμονος συλλέγονται και ψύχονται επιτόπου σε τομές διαστάσεων (~0.5 cm 3 ). Εισαγωγή των δεδομένων Η πρόσβαση στη βάση δεδομένων γίνεται μέσω της ιστοσελίδας της Πνευμονολογικής Κλινικής ΔΠΘ (www. pneumonalex.gr). Για την εισαγωγή των δεδομένων στη βάση απαιτείται εξουσιοδότηση με δημιουργία προφίλ (ονόματος χρήστη και κωδικού πρόσβασης) κατόπιν σχετικού αιτήματος. Η βάση περιλαμβάνει δημογραφικά/ βιομετρικά δεδομένα, κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (π.χ. σπιρομέτρηση, δοκιμασία βαδίσματος 6 λεπτών, αποτελέσματα γενικής αίματος, βιοχημικού και ανοσολογικού ελέγχου, υπολογιστική τομογραφία θώρακα υψηλής ευκρίνειας DICOM, καταγραφή συννοσηρότητας), φαρμακευτική αγωγή και λοιπά χαρακτηριστικά του ασθενούς. Κλινικο-εργαστηριακά ευρήματα Μέχρι στιγμής έχουν συλλεχθεί 167 δείγματα ασθενών με διάμεσες πνευμονοπάθειες και 189 μαρτύρων (controls). Ο επιμερισμός των ανωτέρω αφορά σε 51,5% περιπτώσεις ΙΠΙ, 12,1% NSIP και 4,2% λοιπές ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες (π.χ. DIP, LIP, COP). Το υπόλοιπο 30% αφορά σε εξωγενείς αλλεργικές κυψελιδίτιδες, συστημικά νοσήματα (π.χ. σαρκοείδωση, κοκκιωμάτωσης Wegener s) και άλλες διάμεσες πνευμονοπάθειες (π.χ. κυψελιδική πρωτεΐνωση, ηωσινοφιλική πνευμονία κ.ά.).

19 208 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014 Παράλληλα, πραγματοποιείται συστηματική παρακολούθηση των ασθενών (follow-up) που περιλαμβάνει μεταξύ άλλων καταγραφή της κλινικής τους εξέλιξης και του μέσου χρόνου επιβίωσης (survival time), καθώς και της απάντησή τους σε διάφορα θεραπευτικά σχήματα. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ H δημιουργία μιας βιοτράπεζας για τις ΔΔΠ και ειδικότερα τις ΙΔΠ, δίνει σημαντικές ευκαιρίες στη μεταφραστική έρευνα και μπορεί να συνεισφέρει ενεργά στην καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι μοριακοί παράγοντες αλληλεπιδρούν με το περιβάλλον για την επαγωγή αυτής της ομάδας παθήσεων (π.χ. μέσω επιγενετικών και άλλων άγνωστων μέχρι στιγμής μηχανισμών). Μέσω του BBMRI, το Ευρωπαϊκό Στρατηγικό Φόρουμ για τις Υποδομές Έρευνας (ESFRI) έχει αναπτύξει και συντονίζει μια δράση πανευρωπαϊκής εμβέλειας στον τομέα της βιοϊατρικής έρευνας που στοχεύει στη δημιουργία ενός Πανευρωπαϊκού δικτύου συντονισμένης διαχείρισης των υπαρχουσών βιοτραπεζών, αλλά και στη δημιουργία νέων μέσα στα επόμενα χρόνια 12. Το δίκτυο αυτό φέρνει σε επαφή τις Ευρωπαϊκές Βιοτράπεζες, τα Εργαστήρια Μεταφραστικής Έρευνας και τα Κέντρα Βιοπληροφορικής, ώστε να επιτυγχάνεται η σύνδεση των ερευνητών με τις υπάρχουσες βάσεις δεδομένων 13. Η δικτύωση αυτή εξασφαλίζει μεγάλη ροή των πληροφοριών και βιολογικού υλικού μεταξύ των διαφόρων κέντρων, με την προϋπόθεση ότι όλα τα εργαστήρια υιοθετούν κοινά πρότυπα για τη συλλογή, την αποθήκευση και τη σήμανση των δειγμάτων, καθώς και για τη διαχείριση των δεδομένων 14. Οι συνδεδεμένες βιοτράπεζες είναι ικανές να διευκολύνουν τις ανταλλαγές αυτές, παρέχοντας το κατάλληλο πληροφοριακό υπόβαθρο και υποδομή για την επιτυχή υλοποίηση της πολυκεντρικής έρευνας στο εγγύς μέλλον. Τα δημόσια και ιδιωτικά ιδρύματα (Πανεπιστήμια, Ερευνητικά Κέντρα, Νοσοκομεία και Ιδρύματα) που συνδέονται με τις ανωτέρω υπηρεσίες και την παροχή δειγμάτων, θα πρέπει να παρέχουν όλα τα μεθοδολογικά εργαλεία και τη γνώση, ώστε να διευκολύνεται η εν λόγω προσπάθεια τόσο όσον αφορά στη ροή των δεδομένων, όσο και του βιολογικού υλικού. Από τη δική μας εμπειρία στον τομέα της ανάδειξης νέων βιοδεικτών για την ΙΠΙ καθίσταται σαφές ότι δημιουργείται μια ελπιδοφόρα προοπτική. Οι εν λόγω βιοδείκτες θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν προγνωστικά σε ασθενείς με ΙΠΙ όσον αφορά στις υποτροπές της νόσου και στο προσδόκιμο επιβίωσης. Έρευνες που βρίσκονται σε εξέλιξη αναμένεται να απαντήσουν σε ορισμένα πολύ βασικά ερωτήματα σχετικά με τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που χαρακτηρίζουν τη φυσική ιστορία της συγκεκριμένης νόσου. Χρηματοδότηση Το έργο χρηματοδοτήθηκε από το έργο ΕΣΠΑ-Συνεργασία με τίτλο «Λειτουργική γονιδιωματική στην παθογένεια της πνευμονικής ίνωσης. Ανακάλυψη και διερεύνηση μηχανισμών παθογένειας και νέων θεραπευτικών στόχων (Λε.ΓΟ.Π.Ι.)», με κωδικό αριθμό 09-ΣΥΝ που εντάσσεται στα Επιχειρησιακά Προγράμματα «Ανταγωνιστικότητα και Επιχειρηματικότητα» και Περιφερειών σε Μετάβαση, ΕΠΑΝ ΙΙ, Εθνικό Στρατηγικό Πλαίσιο Αναφοράς, ΕΣΠΑ Βιβλιογραφία Βλέπε αγγλικό κείμενο.

20 Original Study A biobank for Interstitial Lung Diseases according to the European Network euripf and ΒΒΜRI Christos Nikolaidis 1 Evangelos Bouros 2 Argyris Tzouvelekis 1 Fotis Drakopanagiotakis 3 Paschalis Ntolios 1 Konstantinos Kaltsas 1 Panagiotis Boglou 1 Stavros Anevlavis 1 Paschalis Steiropoulos 1 Maria Lambropoulou 4 Dimitris Mikroulis 5 George Kolios 2 Vassilis Aidinis 6 Demosthenes Bouros 1 1 Dept of Pneumonology, Medical School, Democritus University of Thrace, Greece 2 Laboratory of Pharmacology, Medical School, Democritus University of Thrace 3 University of Giessen Lung Center Justus-Liebig, Germany 4 Histology Laboratory, Democritus University of Thrace 5 Cardiothoracic Surgery Clinic, Democritus University of Thrace and University Hospital of Evros 6 Biomedical Research Center Alexander Fleming, Athens Key words: - Biobanking - Pulmonary fibrosis - Idiopathic pulmonary fibrosis - Idiopathic interstitial pneumonias - NSIP Correspondence Prof. Demosthenes Bouros MD, PhD, FCCP Head, Dept of Pneumonology, Medical School, Democritus University of Thrace, Greece Alexandroupolis Tel. & Fax: , debouros@gmail.com SUMMARY. The creation of a Biobank for Interstitial Lung Diseases (ILDs), according to the standards set by the European Idiopathic Pulmonary Fibrosis Registry (euripfreg) and Biobanking and Biomolecular Research Infrastructure (BBMRI) is a major step in the understanding of these highly complex diseases. Particular emphasis is placed on Idiopathic Interstitial Pneumonias and especially Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF), a chronic and progressive fibrotic interstitial pneumonia, with an average life span of 3 years. Our aim is to present a methodological guide for the development of a biobank for ILDs. Pneumon 2014, 27(3): Introduction Diffuse parenchymal lung diseases Diffuse parenchymal lung diseases (DPLDs) represent a broad category of pneumonological diseases (>200 morbid conditions) characterized by aberrant extracellular matrix deposition in the lung interstitium and airway spaces of the distal lobes 1. Although in the above categorization of diseases some acute conditions are also included (e.g. hypersensitivity pneumonia, acute interstitial pneumonia), most interstitial lung diseases manifest with symptoms of chronic disease, leading to progressive decline in respiratory function 2. Clinical classification separates DPLDs into those exhibiting an acute, subacute, and chronic course. DPLDs with chronic course are divided into those of known etiology (e.g. due to environmental or pharmaceutical agents), those with systemic manifestations, and those affecting the lung without systemic manifestations, such as Idiopathic Interstitial Pneumonias (IIPs) (Figure 1). The IIPs are a special category of DPLDs in which the etiological agent is unknown. This makes their semiology extremely difficult. Therefore a combination of imaging, clinical and laboratory findings are required before a clear differential diagnosis is attained 3.