ΠΝΕΥΜΩΝ. PNEUMON VOL. 27 No 3 JULY-SEPTEMBER 2014 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΟΜΟΣ 27 ΤΕΥΧΟΣ 3 ΙΟΥΛΙΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟς 2014 PNEUMON.

Transcript

1 ΠΝΕΥΜΩΝ/PNEUMON ΤΟΜΟΣ/VOL. 27 ΤΕΥΧΟΣ/No 3 ΙοΥΛΙΟΣ/JULY - σεπτεμβριοσ/september 2014 ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο ΚΕΜΠ Αθηνών Αριθμός Άδειας 4/2007 ôåχíïãñáììámed Λ. Μεσογείων Áãßá ÐáñáóêåõÞ AÖÌ: PNEUMON VOL. 27 No 3 JULY-SEPTEMBER 2014 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΟΜΟΣ 27 ΤΕΥΧΟΣ 3 ΙΟΥΛΙΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟς 2014 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL Cited in: SCOPUS Εmbase Copernicus Index Google Scholar doaj ΑΘΗΝΑ ATHENS ISSN X e-issn

2 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÐÍÅÕÌÏÍÏËÏÃÉÊÇÓ ÅÔÁÉÑÅÉÁÓ ΕΠΙΣΗΜΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΟΡΓΑΝΟ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÂÑÏÃ ÏËÏÃÉÊÇÓ ÅÔÁÉÑÅÉÁÓ Ιδιοκτήτης: ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ISSN X e-issn ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Περιοδικό ΠΝΕΥΜΩΝ Μεσογείων 152 Αθήνα Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών "Η Σωτηρία" Τηλ.: , FREE ONLINE ACCESS ΕΤΗΣΙΕΣ ΣΥΝΔΡΟΜΕΣ Eσωτερικού Μέλη ΕΠΕ - ΕΒΕ Ειδικευόμενοι - Φοιτητές Εταιρείες - Οργανισμοί Βιβλιοθήκες Εξωτερικού Εκτύπωση: ΤΕΧΝΟΓΡΑΜΜΑ Λ. Μεσογείων 380, Αγία Παρασκευή Τηλ: , fax: techn@hol.gr Εκδότης: Μ. Στεφανάκης Διευθυντής Σύνταξης: Βοηθοί σύνταξης: Διεθνής Συντακτική Επιτροπή Philippe Astoul (France) Bruno Balbi (Italy) Peter J. Barnes (UK) Robert Baughman (USA) Semra Bilaceroglou (Turkey) Philippe Camus (France) John Catravas (USA) Carlos Robalo Cordeiro (Portugal) Ulrich Costabel (Germany) Vincent Cotin (France) Claudio Donner (Italy) Elisabeth Fireman (Israel) Patricia Haslam (UK) Kazuhiro Ito (UK) Talmadge King (USA) Meinhard Kneussl (Austria) Richard Light (USA) Fernando Martinez (USA) Dario Olivieri (Italy) Paco Panadero (Spain) Panos Pantelidis (UK) Martin Petrek (CZ) Vesna Petrovic (Serbia) Udaya Prakash (USA) Ganesh Raghu (USA) Steven Rennard (USA) Paola Rotoli (Italy) Cuneyt Tetikkurt (Τurkey) Theocharis Theocharides (USA) Argyris Theophilopoulos (USA) George Tselepis (USA) Athol Wells (UK) ΣυντακτικH ΕπιτροπH Δημοσθένης Μπούρος Κώστας Κωστίκας Στέλιος Λουκίδης Πέτρος Μπακάκος Ιωάννης Πνευματικός Γεώργιος Σταθόπουλος Joanna Floros PhD (USA) Μέλη Εθνικής Συντακτικής Επιτροπής Αντώνης Αντωνιάδης (Σέρρες) Νικόλαος Γαλάνης (Θεσ/νίκη) Δημήτριος Γεωργόπουλος (Ηράκλειο) Μίνα Γκάγκα (Αθήνα) Κώστας Γουργουλιάνης (Λάρισα) Γεώργιος Δημόπουλος (Αθήνα) Κώστας Ζαρογουλίδης (Θεσ/νίκη) Κωνσταντίνος Κατής (Αθήνα) Γεώργιος Κολιός (Αλεξανδρούπολη) Επαμεινώνδας Κοσμάς (Αθήνα) Νικόλαος Κουλούρης (Αθήνα) Αντωνία Κουτσούκου (Αθήνα) Σταύρος Κωνσταντινίδης (Αλεξανδρούπολη) Κώστας Κωνσταντίνου (Αθήνα) Σταύρος Κωνσταντόπουλος (Ιωάννινα) Κατερίνα Μαλαγάρη (Αθήνα) Αργύρης Μιχαλόπουλος (Αθήνα) Γεώργιος Μπαλτόπουλος (Αθήνα) Παναγιώτης Μπεχράκης (Αθήνα) Γεώργιος Νάκος (Ιωάννινα) Σπύρος Παπίρης (Αθήνα) Βλάσης Πολυχρονόπουλος (Αθήνα) Κώστας Πρίφτης (Αθήνα) Αντώνης Ρασιδάκης (Αθήνα) Νικόλαος Σιαφάκας (Ηράκλειο) Μιχάλης Τουμπής (Αθήνα) Μάριος Φρουδαράκης (Αλεξανδρούπολη)

3 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL THE HELLENIC THORACIC SOCIETY (HTS) OFFICIAL JOURNAL THE GREEK BRONCHOLOGIC SOCIETY (GBS) Owner: GREEK BRONCHOLOGIC SOCIETY ISSN X e-issn Address: PNEUMON Medical Journal Athens Chest Hospital (Sotiria) 152 Messogion Ave. Athens Greece Tel.: pneumon@hts.org.gr FREE ONLINE ACCESS Annual Subscriptions Inland Members of HTS and GBS Interns-Medical Students Medical Societies Medical Libraries Abroad Publisher: Technogramma 380 Messogion Ave., Athens - Greece Tel.: , Fax: techn@hol.gr Editor-in-Chief: Associate Editors: Demosthenes Bouros, MD, PhD, FCCP Kostas Kostikas, MD, FCCP Stelios Loukidis, MD, FCCP Petros Bakakos, MD International Board Philippe Astoul (France) Bruno Balbi (Italy) Peter J. Barnes (UK) Robert Baughman (USA) Semra Bilaceroglou (Turkey) Philippe Camus (France) John Catravas (USA) Carlos Robalo Cordeiro (Portugal) Ulrich Costabel (Germany) Vincent Cotin (France) Claudio Donner (Italy) Elisabeth Fireman (Israel) Patricia Haslam (UK) Kazuhiro Ito (UK) Talmadge King (USA) Meinhard Kneussl (Austria) Richard Light (USA) Fernando J. Martinez (USA) Dario Olivieri (Italy) Paco Panadero (Spain) Panos Pantelidis (UK) Martin Petrek (CZ) Vesna Petrovic (Serbia) Udaya Prakash (USA) Ganesh Raghu (USA) Steven Rennard (USA) Paola Rotoli (Italy) Cuneyt Tetikkurt (Τurkey) Theocharis Theocharides (USA) Argyris Theophilopoulos (USA) George Tselepis (USA) Athol Wells (UK) EDITORIAL BOARD Ioannis Pneumatikos, MD, FCCP Georgios Stathopoulos, MD Joanna Floros PhD (USA) National Board Antonis Antoniadis (Serres) George Baltopoulos (Athens) Panagiotis Behrakis (Athens) George Dimopoulos (Athens) Marios Froudarakis (Alexandroupolis) Mina Gaga (Athens) Nikolaos Galanis (Thessaloniki) Demetrios Georgopoulos (Heraklion) Kostas Gourgoulianis (Larisa) Konstantinos Katis (Athens) George Kolios (Alexandroupolis) Stauros Konstantinidis (Alexandroupolis) Kostas Konstantinou (Athens) Stavros Konstantopoulos (Ioannina) Epameinondas Kosmas (Athens) Nikolaos Koulouris (Athens) Antonia Koutsoukou (Athens) Katerina Malagari (Athens) Argyris Michalopoulos (Athens) George Nakos (Ioannina) Spyros Papiris (Athens) Vlasis Polychronopoulos (Athens) Kostas Priftis (Athens) Antonis Rassidakis (Athens) Nikolaos Siafakas (Heraklion) Michael Toumbis (Athens) Kostas Zarogoulidis (Thessaloniki)

4 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETYPNEUMON SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL Άρθρα Σύνταξης Περιεχόμενα Ασφάλεια των οπιοειδών και βενζοδιαζεπινών σε ασθενείς με δύσπνοια και αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας Κ. Καλτσάς, Σ. Ανευλαβής, Δ. Μπούρος Αυτοάνοση Πνευμονική Κυψελιδική Πρωτεΐνωση: «Η ωραία κοιμωμένη και το φιλί του φαρμάκου» Σ.Α. Παπίρης, Π. Τσιριγώτης, Λ. Κολικέκας, Γ. Παπαδάκη, Α.Ι. Παπαϊωάννου, Χ. Τριανταφυλλίδου, Α. Παπαπορφυρίου, A. Καρακατσάνη, Κ. Καγκουρίδης, M. Griese, Ε.Δ. Μάναλη Πρωτότυπεσ Εργασίεσ Βιοτράπεζα διάμεσων πνευμονοπαθειών στα πλαίσια του Ευρωπαϊκού Δικτύου euripfreg και ΒΒΜRI Χ. Νικολαΐδης, Ε. Μπούρος, Α. Τζουβελέκης, Φ. Δρακοπαναγιωτάκης, Π. Ντόλιος, Κ. Καλτσάς, Π. Μπόγλου, Σ. Ανευλαβής, Π. Στειρόπουλος, Μ. Λαμπροπούλου, Δ. Μικρούλης, Γ. Κολιός, Β. Αϊδίνης, Δ. Μπούρος Ο χρόνιος μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός βελτιώνει την απόσταση κατά την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης σε ασθενείς με Χρόνια Αναπνευστική Ανεπάρκεια O. Sogukpinar, Z. Karakurt, H. Altinoz, O. Yazicioglu Mocin, G. Babur Guler, L. Dalar, R. Baran Πνιγμοί και παρ ολίγον πνιγμοί στο νομό Χανίων Ο. Κώτσιου, Ε. Πασπαράκη, Ε. Μπιμπάκη, Α. Δαμιανάκη, Β. Κώτσιος, Ε. Νταουκάκης, Κ. Γουργουλιάνης Ανασκόπηση Παρόξυνση Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ) στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) Α. Κυριακούδη, Μ. Ντάγανου, Μ. Κυριακοπούλου, Κ. Ποντίκης, Ν. Κουλούρης, Α. Κουτσούκου, Ν. Ροβίνα Εικόνες στην Πνευμονολογία Βαροτραύμα (πνευμομεσοπνευμόνιο) λόγω ελεύθερης κατάδυσης Ε. Χαΐνη, Σ. Παραμυθιώτης, Δ. Χαΐνη, Θ. Δημητρίου, Κ.Δ. Χαΐνης ΠΝΕΥΜΩN Τόμος 27, Τεύχος 3 Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014

5 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETYPNEUMON SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL Editorials Contents Safety of opioids and benzodiazepines in patients with breathlessness and respiratory failure associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease K. Kaltsas, S. Anevlavis, D. Bouros Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis: The Sleeping Beauty and the Kissing Drug S.A. Papiris, P. Tsirigotis, L. Kolilekas, G. Papadaki, A.I. Papaioannou, C. Triantafillidou, A. Papaporfyriou, A. Karakatsani, K. Kagouridis, M. Griese, E.D. Manali Original Studies A biobank for Interstitial Lung Diseases according to the European Network euripf and ΒΒΜRI C. Nikolaidis, E. Bouros, A. Tzouvelekis, F. Drakopanagiotakis, P. Ntolios, K. Kaltsas, P. Boglou, S. Anevlavis, P. Steiropoulos, M. Lambropoulou, D. Mikroulis, G. Kolios, V. Aidinis, D. Bouros Long-term non-invasive mechanical ventilation improves six minutes walk distance in patients with chronic respiratory failure O. Sogukpinar, Z. Karakurt, H. Altinoz, O. Yazicioglu Mocin, G. Babur Guler, L. Dalar, R. Baran Drowning and near drowning victims in Chania area O. Kotsiou, E. Pasparaki, E. Bibaki, A. Damianaki, V. Kotsios, E. Ntaoukakis, Κ. Gourgoulianis Review COPD exacerbation in ICU A. Kyriakoudi, M. Daganou, M. Kyriakopoulou, K. Pontikis, N.G. Koulouris A. Koutsoukou, N. Rovina Images in Pneumonology Pulmonary barotrauma (pneumomediastinum) due to free-diving E. Haini, S. Paramythiotis, D. Haini, T. Dimitriou, K.D. Hainis PNEUMON Vol. 27, No 3 July - September 2014

6 Άρθρο Σύνταξης Ασφάλεια των οπιοειδών και βενζοδιαζεπινών σε ασθενείς με δύσπνοια και αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας Κωνσταντίνος Καλτσάς, MD Σταύρος Ανευλαβής, MD, PhD Δημοσθένης Μπούρος, MD, PhD, FERS, FCCP Πνευμονολογική Κλινική Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης και Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Αλεξανδρούπολης Λέξεις Κλειδιά: - Δύσπνοια - Αναπνευστική Ανεπάρκεια - Βενζοδιαζεπίνες - Οπιοειδή Αλληλογραφία Δημοσθένης Μπούρος Πνευμονολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης Αλεξανδρούπολη, Τηλ./Fax: debouros@gmail.com Η δύσπνοια, οριζόμενη από τη δήλωση ομοφωνίας της ATS του 1999 ως μια «υποκειμενική εμπειρία δυσφορίας στην αναπνοή, η οποία αποτελείται από ποιοτικά διακριτές αισθήσεις που ποικίλουν σε ένταση» 1, αποτελεί ένα ιδιαίτερα οδυνηρό σύμπτωμα, το οποίο βιώνεται από το 94% των ασθενών με σοβαρή χρόνια πνευμονική νόσο και το 78% των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα κατά το τελευταίο έτος της ζωής τους 2. Επιπλέον, ο πόνος και το άγχος αποτελούν βασικά συμπτώματα, συχνά απαντώμενα και στις δύο καταστάσεις 3. Με δεδομένο ότι η θεραπεία για την αντιμετώπιση της υποκείμενης νόσου έχει ήδη βελτιστοποιηθεί, οι βενζοδιαζεπίνες και τα οπιοειδή αποτελούν για τους κλινικούς ιατρούς φαρμακευτικές επιλογές για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής δύσπνοιας. Ενώ τα βιβλιογραφικά δεδομένα δεν υποστηρίζουν επαρκώς τη θετική επίδραση των βενζοδιαζεπινών στη δύσπνοια 4, έχει καταδειχθεί ότι τα από του στόματος χορηγούμενα και παρεντερικά οπιοειδή έχουν στατιστικά σημαντική επίδραση στην αντιμετώπιση της ανθεκτικής δύσπνοιας 5,6. Από την άλλη, δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση νεφελοποιούμενων οπιοειδών 5,7. Οι πιθανοί μηχανισμοί μέσω των οποίων τα οπιοειδή φαίνεται ότι ανακουφίζουν τη δύσπνοια περιλαμβάνουν μείωση στην κεντρική αντίληψη της δύσπνοιας (παρομοίως με την κεντρική αντίληψη του πόνου), το σχετιζόμενο με τη δύσπνοια άγχος, τον ολικό αερισμό, την κατανάλωση οξυγόνου, την ευαισθησία στην υποξυγοναιμία και υπερκαπνία, καθώς και βελτίωση στην καρδιαγγειακή λειτουργία και αύξηση στην επάρκεια του αερισμού κατά την άσκηση 5,8. Ωστόσο, η ανησυχία, κυρίως όσον αφορά πιθανή αναπνευστική καταστολή και υπερδοσολογία, προκαλεί συχνά στους κλινικούς ιατρούς ενδοιασμούς όσον αφορά τη χρήση των φαρμακευτικών αυτών παραγόντων στην αντιμετώπιση της ανθεκτικής δύσπνοιας 9,10. Από μια συστηματική ανασκόπηση από τους Simon et al, φαίνεται ότι οι βενζοδιαζεπίνες προκαλούν περισσότερη υπνηλία σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, ωστόσο λιγότερη σε σχέση με τη μορφίνη 4. Παρ όλα αυτά, οι

7 196 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014 Chan et al, δε διαπίστωσαν συσχέτιση μεταξύ της χρήσης βενζοδιαζεπινών και οπιοειδών και του χρόνου από τη διακοπή του μηχανικού αερισμού έως το θάνατο 11, ενώ σε μια συστηματική ανασκόπηση από τους Jennings et al, μόλις μία από τις 11 μελέτες έδειξε σημαντική μείωση της οξυγόνωσης λόγω χρήσης οπιοειδών. Σε μόνο μία από τις τέσσερις μελέτες των οποίων το πρωτόκολλο περιελάμβανε μέτρηση αερίων αρτηριακού αίματος, βρέθηκε σημαντική αύξηση του pco 2, η οποία ωστόσο δεν ξεπερνούσε τα 40 mmhg 12. H χρήση οπιοειδών σχετίζεται με επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως σύγχυση, δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετο, ψύχωση και παραισθήσεις(9). Με δεδομένη την ανάγκη για περαιτέρω διευκρίνιση της ασφάλειας της χορήγησης βενζοδιαζεπινών και οπιοειδών στη σοβαρή δύσπνοια, οι Ekström et al, διενήργησαν πρόσφατα μια βασισμένη σε πληθυσμό διαδοχική διαμήκη μελέτη κοόρτης εξετάζοντας το ζήτημα ασθενείς με κατ οίκον οξυγονοθεραπεία λόγω ΧΑΠ συμπεριελήφθηκαν στη μελέτη. 24% των ασθενών χρησιμοποιούσαν βενζοδιαζεπίνες, 23 % χρησιμοποιούσαν οπιοειδή και 9% ελάμβαναν και τις δύο κατηγορίες φαρμάκων. Τα αποτελέσματα της μελέτης δεν κατέδειξαν συσχέτιση μεταξύ της χρήσης οπιοειδών και βενζοδιαζεπινών και αυξημένου κινδύνου εισαγωγής σε νοσοκομείο (hazard ratio 0.98 και για τις δύο κατηγορίες φαρμάκων. Ταυτόχρονη θεραπεία με τους δυο αυτούς φαρμακευτικούς παράγοντες σχετιζόταν με χαμηλότερη συχνότητα εισαγωγών στο νοσοκομείο. Η συσχέτιση, ωστόσο, αυτή περιοριζόταν σε ασθενείς με επίπεδο λειτουργικής δραστηριότητας (Performance Status) 3 και 4 κατά WHO, πιθανότατα λόγω της αυξημένης ιατρικής φροντίδας, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με βενζοδιαζεπίνες και οπιοειδή, την οποία λάμβαναν αυτοί οι βαρύτερα πάσχοντες ασθενείς και η οποία είχε σαν αποτέλεσμα τη μικρότερη συχνότητα εισαγωγών σε νοσοκομείο. Επιπρόσθετα, η παρουσία υπερκαπνίας, άγχους και κατάθλιψης, τραυματισμού ή ιστορικού πρότερης λήψης των συγκεκριμένων φαρμάκων δεν επηρέαζαν τη φαρμακευτική τους δράση. Όσον αφορά τη θνητότητα, η θεραπεία με βενζοδιαζεπίνες φάνηκε να σχετίζεται με αυξημένη (προσαρμοσμένη) θνητότητα. Τόσο για τις βενζοδιαζεπίνες, όσο και για τα οπιοειδή σημειώθηκε μία τάση για συσχέτιση της δόσης με τη θνητότητα. Ωστόσο, η χαμηλή δόση οπιοειδών, οριζόμενη ως 30 mg από του στόματος μορφίνη ή ισοδύναμου ανά ημέρα, δε σχετιζόταν με αυξημένη θνητότητα. Το ίδιο ισχύει και για τη σύγχρονη θεραπεία με χαμηλές δόσεις οπιοειδών και βενζοδιαζεπινών, ενώ, αντίθετα, η συγχορήγηση υψηλών δόσεων αύξανε σημαντικά τη θνητότητα. Η υπερκαπνία, ο τραυματισμός, η απουσία ιστορικού λήψης των φαρμάκων, η συγχορήγησή τους, το άγχος και η κατάθλιψη δε φάνηκε να τροποποιούν τη δράση των φαρμάκων. Αυτή η ευρείας κλίμακας προοπτική μελέτη υποστηρίζει τη χρήση χαμηλών δόσεων οπιοειδών στην πολύ σοβαρή αναπνευστική νόσο, καθώς δε βρέθηκε να προκαλεί αύξηση στη θνητότητα ή τη συχνότητα εισαγωγής σε νοσοκομείο. Από την άλλη, ο ρόλος των βενζοδιαζεπινών δείχνει λιγότερο ξεκάθαρος, καθώς η χρήση τους σχετιζόταν με μέτρια αύξηση της θνητότητας με μία τάση δοσοεξάρτησης. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής υποστηρίζουν περαιτέρω την ασφάλεια των οπιοειδών στην αντιμετώπιση της ανθεκτικής δύσπνοιας, δεδομένου του ενδοιασμού πολλών ιατρών στη συνταγογράφησή τους, κυρίως εξαιτίας των ανησυχιών τους για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες 15. Η παρατήρηση αυτή συμφωνεί με προηγούμενα βιβλιογραφικά δεδομένα τα οποία δεν κατέδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση των οπιοειδών με επηρεασμό των αερίων αρτηριακού αίματος ή του κορεσμού οξυγόνου 5, εισαγωγή σε νοσοκομείο εξαιτίας αναπνευστικής καταστολής 16, ή θάνατο 17. Όσον αφορά τις βενζοδιαζεπίνες, τα δεδομένα που συσχετίζουν τη χρήση τους με αυξημένη θνητότητα είναι λιγότερο ξεκάθαρα 16. Συμπερασματικά, η μελέτη αυτή παρακινεί περαιτέρω τους κλινικούς ιατρούς στη χορήγηση χαμηλών δόσεων οπιοειδών σε ασθενείς με δύσπνοια και αναπνευστική ανεπάρκεια οφειλόμενη σε ΧΑΠ, σε συμφωνία και με πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής δύσπνοιας 9,18,19, με προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης με στόχο την επίτευξη μιας προσεκτικής ισορροπίας μεταξύ οφέλους και πιθανών ανεπιθύμητων φαρμακευτικών δράσεων. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό Κείμενο)

8 Editorial Safety of opioids and benzodiazepines in patients with breathlessness and respiratory failure associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Kostas Kaltsas, MD Stavros Anevlavis, MD, PhD Demosthenes Bouros, MD, PhD, FERS, FCCP Dept of Pneumonology, Medical School, Democritus University of Thrace, Greece Key Words: - Dyspnea - Respiratory failure - Benzodiazepines - Opioids Corespondence: Prof. Demosthenes Bouros MD, PhD, FERS, FCCP Head, Dept of Pneumonology, Medical School, Democritus University of Thrace, Greece Alexandroupolis Tel. & Fax: debouros@gmail.com Dyspnea, defined by the 1999 ATS nsity 1, is a highly distressful symptom, experienced by 94% of severe chronic lung disease and 78% of advanced lung cancer patients during the final year of their life 2. Furthermore, pain and anxiety are cardinal symptoms highly prevalent in both diseases 3. Provided that treatment of the underlying condition has already been optimised, benzodiazepines and opioids are pharmacological options considered by physicians for the management of refractory dyspnea. While there is not enough evidence in the literature supporting a beneficial effect of benzodiazepines on breathlessness 4, oral and parenteral opioids have been shown to have a statistically significant effect in managing refractory dyspnea 5,6. On the other hand, not enough data support the use of nebulized opioids 5,7. The possible mechanisms by which opioid seem to alleviate dyspnea include reductions in the central perception of dyspnea (similar to the central perception of pain), dyspnea-associated anxiety, total ventilation, oxygen consumption, sensitivity to hypoxemia and hypercapnia, as well as an improvement in cardiovascular function and an increase in ventilator efficacy with exercise 5,8. However, concerns mainly about respiratory depression and overdosing often make clinicians reluctant to treat refractory dyspnea using these pharmacological agents 9,10. Results are conflicting. In a systematic review by Simon et al, benzodiazepines seem to cause more drowsiness than placebo, yet less than morphine 4. Nevertheless, Chan et al found no association between use of benzodiazepines and opioids and time from ventilator withdrawal to death 11, while in a systematic review by Jennings et al, only one out of eleven studies demonstrated a significant reduction of oxygenation due to opioid use. In only one of four studies, measuring arterial blood gases as part of their protocol, was a significant increase in pco 2 found, yet it did not exceed 40mm Hg 12. Confusion, constipation, nausea and vomiting, psychosis and hallucinations are additional adverse effects linked with opioid use 9. Given the apparent need for further clarification of the safety of benzo-

9 198 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September American Thoracic Society. Dyspnea: mechanisms, assessment, and management. A consensus statement. AJRCCM 1999; 159: Edmonds P, Karlsen S, Khan S, et al. A comparison of the palliative care needs of patients dying from chronic respiratory diseases and lung cancer. Palliat Med 2001;15: Solano JP, Gomes B, Higginson IJ. A comparison of symptom prevalence in far advanced cancer, AIDS, heart disease, chronic obstructive pulmonary disease and renal disease. J Pain Symptom Manage 2006;31: Simon ST, Higginson IJ, Booth S, et al. Benzodiazepines for the relief of breathlessness in advanced malignant and nonmalignant diseases in adults. Cochrane Database Syst Rev CD Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, et al. A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax 2002;57: Abernethy AP, Currow DC, Frith P, et al. Randomised, double blind, placebo controlled crossover trial of sustained release morphine for the management of refractory dyspnoea. BMJ 2003;327: Brown SJ, Eichner SF, Jones JR. Nebulized morphine for relief of dyspnea due to chronic lung disease. Ann Pharmacother 2005;39: Rocker G, Horton R, Currow D, et al. Palliation of dyspnoea in advanced COPD: Revisiting a role for opioids. Thorax 2009;64: Mahler DA, Selecky P, Harrod CG, et al. American College of Chest Physician s consensus statement on the management of dyspnea in patients with advanced lung or heart disease. Chest 2010;137: Young J, Donahue M, Farquhar M, et al. Using opioids to treat dyspnea in advanced COPD: attitudes and experiences of family physicians and respiratory therapists. Can Fam Physician 2012;58: Chan JD, Treece PD, Engelberg RA, et al. Narcotic and benzodiazepine use after withdrawal of life support: association with time to death? Chest 2004;126: Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, et al. Opioids for the palliation of breathlessness in terminal illness. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD Ekström MP, Bornefalk-Hermansson A, Abernethy AP, et al. Safety of benzodiazepines and opioids in very severe respiratory disease: national prospective study. BMJ 2014; Rocker GM, Dodek PM, Heyland DK. Toward optimal end-of-life care for patients with advanced chronic obstructive pulmodiazepines and opioids administration in severe dyspnea, Ekström et al., recently conducted a population based longitudinal consecutive cohort study investigating the issue patients who started long term oxygen therapy for COPD were included in the study. 24% of the patients were using benzodiazepines, 23% were using opioids and 9% were taking both categories of drugs. No association between treatment with benzodiazepines or opioids and increased risk of hospital admission was demonstrated (hazard ratio 0.98 for both drugs). Concurrent treatment with those two agents was associated with a lower admission rate. This effect, though, was interestingly limited to WHO performance statuses 3 and 4, presumably due to more intense health care, including concurrent treatment with opioids and benzodiazepines, provided to these patients, thus obviating hospital admission. Additionally, the presence of hypercapnia, anxiety or depression, injury and drug naïvety did not influence drug effects. Concerning mortality, treatment with benzodiazepines was found to be associated with a higher adjusted mortality. A trend of a dose relation with mortality was noted for both opioids and benzodiazepines. Nevertheless, low opioid dosage, defined as 30 mg oral morphine equivalents/day, was not associated with increased mortality. The same applies to concurrent treatment with low dose opioids and benzodiazepines, while high dose concurrent treatment significantly increased mortality. Hypercapnia, previous injury, being naïve to the drugs, concurrent use, anxiety/depression were not found to alter drug effects. This large scale prospective study supports the use of low dose opioids in managing very severe respiratory disease, as no increase in mortality or hospital admission was found. On the other hand, the role of benzodiazepines in the same setting appears less clear, as its use was associated with a moderate increase in mortality, with a trend towards a dose relation. The results of this study provide further evidence that supports the safety of opioids in treating refractory dyspnea, given the reluctance of many physicians in prescribing them, mainly because of concerns regarding possible adverse effects 15. This observation is in accordance with previous data not demonstrating any significant effects on arterial blood gases or oxygen saturation 5, hospital admission due to respiratory depression 16, or death related to low dose opioids 17. As for benzodiazepines, data associating their use with increased mortality are less consistent 16. In conclusion, this study further prompts clinicians to use low dose opioids for breathlessness in patients with respiratory failure associated with COPD, in concordance with the guidelines on the management of refractory dyspnea 9,18,19, cautiously titrating dosage in order to achieve a careful balance between benefits and possible adverse effects. REFERENCES

10 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September nary disease: Insights from a multicentre study. Can Respir J 2008;15: Currow DC, McDonald C, Oaten S, et al. Once-daily opioids for chronic dyspnea: a dose increment and pharmacovigilance study. J Pain Symptom Manage 2011;42: Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, et al. A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18: Johnson MJ, Bland JM, Oxberry SG, et al. Opioids for chronic refractory breathlessness: patient predictors of beneficial response. Eur Respir J 2013;42: Marciniuk DD, Goodridge D, Hernandez P et al. Canadian Thoracic Society COPD Committee Dyspnea Expert Working Group. Managing dyspnea in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease: a Canadian Thoracic Society clinical practice guideline. Can Respir J 2011;18: Qaseem A, Snow V, Shekelle P, et al. For the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians. Evidence-based interventions to improve the palliative care of pain, dyspnea, and depression at the end of life: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2008;148:141 6.

11 Άρθρο Σύνταξης Αυτοάνοση Πνευμονική Κυψελιδική Πρωτεΐνωση: «Η ωραία κοιμωμένη και το φιλί του φαρμάκου» Σπύρος Α. Παπίρης 1 Παναγιώτης Τσιριγώτης 2 Λυκούργος Κολικέκας 3 Γεωργία Παπαδάκη 1 Ανδριάνα Ι. Παπαϊωάννου 1 Χριστίνα Τριανταφυλλίδου 4 Αναστασία Παπαπορφυρίου 5 Άννα Καρακατσάνη 1 Κωνσταντίνος Καγκουρίδης 1 Matthias Griese 6 Ευφροσύνη Δ. Μάναλη 1 1 Β Πνευμονολογική Κλινική, Νοσοκομείο «Αττικόν», Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών 2 Β Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο «Αττικόν» Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών 3 7 η Πνευμονολογική Κλινική και Κέντρο άσθματος, Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνώνr 4 6 η Πνευμονολογική Κλινική Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών 5 1 η Πνευμονολογική Κλινική, Νοσοκομείου Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών, Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, 6 Hauner Children s University Hospital, Ludwig-Maximilians-University, Member of the German Center for Lung Research, Munich, Germany Αλληλογραφία Σπύρος Α Παπίρης, Καθηγητής Πνευμονολογίας, Διευθυντής της Β' Πνευμονολογικής Κλινικής, Νοσοκομείου «Αττικόν», Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Ρίμινι 1, 12462, Χαϊδάρι, Αττική Tηλ.: , Fax: , Κινητό: , papiris@otenet.gr Η αυτοάνοση πνευμονική κυψελιδική πρωτεΐνωση (Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis, apap) αποτελεί τη συχνότερη μορφή της πνευμονικής κυψελιδικής πρωτεΐνωσης (PAP) (90%) και σχετίζεται με την παθολογική παραγωγή υψηλών τίτλων αυτοαντισωμάτων έναντι της αιμοποιητικής κυτταροκίνης granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) 1. Τα αυτοαντισώματα, δρουν εξουδετερώνοντας τη δράση του GM-CSF στα κυψελιδικά μακροφάγα και εμποδίζοντας την ικανότητά τους να καταβολίζουν τον φαγοκυτταρομένο επιφανειοδραστικό παράγοντα καθώς και την ικανότητά τους να καταστρέφουν μικροοργανισμούς 1. Η νόσος σχετίζεται με την παθολογική συσσώρευση των λιποπρωτεϊνών του επιφανειοδραστικού παράγοντα μέσα στα κυψελιδικά μακροφάγα και διάχυτα στους αεροχώρους τους οποίους καταλαμβάνουν εξαντλώντας έτσι όλες τις λειτουργικές αναπνευστικές εφεδρείες 2. Κλινικά η νόσος εμφανίζεται με προοδευτική δύσπνοια στην κόπωση και υποξυγοναιμία η οποία μπορεί να φτάσει μέχρι την αναπνευστική ανεπάρκεια και το θάνατο 2. Περιστασιακά, η αργή επιδείνωση της νόσου μπορεί να διακοπεί απότομα από την αιφνίδια εμφάνιση σοβαρών και συχνά θανατηφόρων ευκαιριακών λοιμώξεων του πνεύμονα 3. Η σύγχρονη ιστορία της PAP ξεκινά 20 χρόνια πριν όταν δύο ομάδες ανεξάρτητων ερευνητών οι οποίοι εργάζονταν σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που δεν εξέφραζαν το γονίδιο του GM-CSF πραγματοποίησαν μια σημαντική παρατήρηση όταν διαπίστωσαν ότι τα πειραματόζωά τους κατέληγαν τελικά από PAP, αποκαλύπτοντας έτσι το ρόλο του GM-CSF στα κυψελιδικά μακροφάγα και στη διαχείριση του επιφανειοδραστικού παράγοντα 4,5. Λίγα χρόνια αργότερα, ερευνητές οι οποίοι εργάζονταν με ασθενείς με PAP περιέγραψαν την ύπαρξη αυτοαντισωμάτων έναντι του GM-CSF 6 και αργότερα άλλες σημαντικές πειραματικές μελέτες απέδειξαν τον παθογενετικό τους ρόλο 7. Η ιστορία της φαρμακευτικής θεραπείας για την apap ξεκινά το 1996 όταν μια ομάδα ερευνητών εξέτασαν τη χορήγηση υποδόριου GM-CSF σε έναν ασθενή με apap αποδεικνύοντας την αποτελεσματικότητά του 8 γεγονός το οποίο στη συνέχεια επιβεβαιώθηκε και σε επόμενες μελέτες Το 2000 μια ομάδα ερευνητών απέδειξε επίσης την αποτελεσματικότητα του εισπνεόμενου GM-CSF σε ασθενείς με apap 12 γεγονός που επίσης τεκμηριώθηκε στη συνέχεια με άλλες πολύ μεγαλύτερες μελέτες 13,14.

12 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, July - September Από τις φαρμακευτικές μελέτες που αφορούσαν την θεραπεία της apap 10,11,13,14, φάνηκε με σαφήνεια ότι η χρήση πρωτοκόλλων διάρκειας από 12 σε 24 εβδομάδες και περιστασιακά για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα, καθώς και η χρήση διαφορετικών δόσεων εισπνεόμενου GM-CSF ήταν ασφαλής και αποτελεσματική σε μια ομάδα ασθενών αλλά όχι στο σύνολο αυτών, γεγονός που οδήγησε στο διαχωρισμό τους σε ευαίσθητους και μη ευαίσθητους στην αγωγή ασθενείς και καταδίκαζε τους μη ευαίσθητους στην ανάγκη πραγματοποίηση ολικής έκπλυσης του πνεύμονα (whole lung lavage, WLL), η οποία αποτελεί τη βασική θεραπεία όλων των μορφών PAP συμπεριλαμβανομένης της συγγενούς 15 και των δευτερογενών μορφών 16. Το WLL αποτελεί μια αποτελεσματική θεραπεία για την PAP αλλά κάποιοι ασθενείς μπορεί να απαιτούν συχνές και επαναλαμβανόμενες συνεδρίες πάντα υπό γενική αναισθησία. Ακόμη πιο σημαντικό είναι το γεγονός ότι λίγα κέντρα στον κόσμο έχουν τη γνώση και τη δυνατότητα να πραγματοποιήσουν την διαδικασία αυτή με ικανοποιητική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Στο παρελθόν, οι Έλληνες ασθενείς ήταν υποχρεωμένοι να ταξιδέψουν στο εξωτερικό συχνά κατ επανάληψη, γεγονός που είχε σημαντικό οικονομικό κόστος και περιελάμβανε και τους ενδεχόμενους κινδύνους της γενικής αναισθησίας. Πρόσφατα, οι ερευνητές της ομάδας μας παρουσίασαν την εμπειρία του κέντρου μας με τους ασθενείς με apap σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της μακροχρόνιας χορήγησης εισπνεόμενου GM-CSF 17. Έξι ασθενείς (5 γυναίκες) αντιμετωπίστηκαν με εισπνεόμενο GM-CSF, ενώ ο πρώτος από τους ασθενείς θεραπεύεται με τον παράγοντα αυτό από το 2007 μετά από την πραγματοποίηση συνολικά 64 WLLs σε χώρα του εξωτερικού. Το θεραπευτικό πρωτόκολλο αφορούσε τη χορήγηση εισπνεόμενου GM-CSF σε δόση 250 mcg μια φορά την ημέρα για 4 μέρες ακολουθώντας από 4 μέρες μη χορήγησης του φαρμάκου μέχρι την επίτευξη ύφεσης της νόσου (χωρίς συγκεκριμένο χρονικό όριο) γεγονός που καθορίστηκε κλινικά σαν την εξαφάνιση της δύσπνοιας κατά την κόπωση, και τη μη εμφάνιση αποκορεσμού οξυγόνου μεγαλύτερου του 4% κατά τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, καθώς και τη σημαντική μείωση των πνευμονικών διηθημάτων στην ακτινογραφία θώρακος ή τουλάχιστον δύο από τα παραπάνω. Κατά την επίτευξη της ύφεσης, η δόση του εισπνεόμενου GM-CSF μειωνόταν. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι όλοι οι ασθενείς πετύχαιναν ύφεση και ακόμη πιο σημαντικό είναι ότι συνέχιζαν να βελτιώνονται ακτινολογικά και λειτουργικά ακόμη και κατά τη διάρκεια της μείωσης της δόσης, με αποτέλεσμα να γίνεται εφικτή η αναζήτηση της χαμηλότερης δυνατής αποτελεσματικής δόσης. Σε περίπτωση επιδείνωσης, η δόση αυξανόταν εκ νέου στα προηγούμενα αποτελεσματικά επίπεδα. Επί του παρόντος όλοι οι ασθενείς μας επέτυχαν ύφεση και λαμβάνουν τη μικρότερη αποτελεσματική δόση. Επιπλέον, προκειμένου να διαπιστωθεί η πιθανή αιματολογική τοξικότητα, του εισπνεόμενου GM-CSF πραγματοποιήσαμε εξετάσεις οι οποίες ήταν σε θέση να ανιχνεύσουν τη διέγερση του μυελού των οστών όπως η γενική αίματος, η μέτρηση των, CD 34+, ο προσδιορισμός των granulocyte-macrophage progenitor colony-forming-units and burst forming unit erythroid πριν και μετά από τη χορήγηση του εισπνεόμενου GM-CSF και διαπιστώσαμε ότι δεν υπήρχε κάποια βλαπτική δράση. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της μελέτης μας έδειξαν ότι α) η επιμονή στη χορήγηση του εισπνεόμενου GM-CSF μπορεί να πετύχει την ύφεση της νόσου σε όλους τους ασθενείς γεγονός που υποστηρίζει ότι δεν υπάρχουν μη ευαίσθητη στην αγωγή ασθενείς, β) η αποκλιμάκωση της χορηγούμενης δόσης είναι πιθανή μέχρι την ελάχιστη αποτελεσματική δόση και γ) με το ανωτέρω θεραπευτικό σχήμα δεν υπάρχει διέγερση της αιμοποιητικής διαδικασίας σε κανέναν ασθενή. Το παραπάνω πρωτόκολλο ελαχιστοποιεί το εύρος του κόστους για τη υγεία των ασθενών με ασφάλεια και αισθανόμαστε έτοιμοι να δηλώσουμε ότι «η ωραία κοιμωμένη δεν χρειάζεται water-bucket challenge (WLL) αλλά μόνο το φιλί του αγαπημένου της φαρμάκου. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Βλέπε αγγλικό Κείμενο.

13 Editorial Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis: The Sleeping Beauty and the Kissing Drug Spyros A. Papiris 1 Panagiotis Tsirigotis 2 Likurgos Kolilekas 3 Georgia Papadaki 1 Andriana I. Papaioannou 1 Christina Triantafillidou 4 Anastasia Papaporfyriou 5 Anna Karakatsani 1 Konstantinos Kagouridis 1 Matthias Griese 6 Effrosyni D. Manali nd Pulmonary Department, Attikon University Hospital, Athens Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Greece 2 2 nd Department of Internal Medicine, Attikon General University Hospital, Medical School, University of Athens, Greece 3 7 th Pulmonary Department and Asthma Center, Athens Chest Hospital, Greece 4 6 th Pulmonary Department, Athens Chest Hospital, Greece 5 1 st Pulmonary Department, Athens Chest Hospital, Athens Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Greece 6 Hauner Children s University Hospital, Ludwig-Maximilians-University, Member of the German Center for Lung Research, Munich, Germany Corespondence: Spyros A. Papiris, Professor of Medicine, Head 2 nd Pulmonary Medicine Department, Attikon University Hospital, 1 Rimini Street, 12462, Haidari, Greece, Tel.: , Fax: , Mobile: , address: papiris@otenet.gr Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis (apap) the most common form of PAP (90%) is related to the abnormal production of high titers of autoantibodies against the hematopoietic cytokine granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) 1. Autoantibodies act neutralizing GM-CSF bioactivity on alveolar macrophages impeding their ability to catabolize phagocytized surfactant as well as their ability to handle microorganisms 1. Disease is related to the inappropriate accumulation of surfactant lipoproteins inside alveolar macrophages and diffusely in the airspaces occupying space and exhausting pulmonary functional reserve 2. Clinically the disease presents with progressive dyspnea on exertion and hypoxemia that may lead to respiratory insufficiency leading to death 2. Occasionally, the slow deteriorating course of the disease may interrupt abruptly due to the occurrence of severe and deadly opportunistic lung infections 3. The modern history of PAP begins 20 years ago when two groups of independent investigators working with knock-out mice for the gene of GM-CSF made a serendipitous observation discovering the death of their animals from PAP, and therefore the role of GM-CSF on alveolar macrophages and the turn-over of surfactant 4,5. A few years later investigators working with PAP patients disclosed autoantibodies against GM-CSF 6 and performing elegant experimental studies proved their pathogenetic role 7. The era of pharmacologic treatment in PAP begins in 1996 when a group of investigators tested the administration of subcutaneous GM-CSF in one patient with apap proving its effectiveness 8 also confirmed by other later studies In the 2000 a group of investigators proved also the effectiveness of aerosolized GM-CSF in apap patients 12 clearly confirmed in subsequent and much larger studies 13,14. From the pharmacologic studies on apap treatment 10,11,13,14, it became evident that using medium term protocols from twelve to twenty four weeks and occasionally for longer periods, and various dosage schedules inhaled GM-CSF was safe in all and effective in a proportion of patients. This differential response may be used to divide patients into responders and non-responders and confine non-responders to the whole lung lavage (WLL) approach, the standard of treatment for any form of PAP including congenital 15 and secondary 16. WLL is an effective treatment modality for PAP but several patients may require frequent and repetitive sessions un-

14 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September der general anesthesia. Even more important is the fact that few centers in the world detain skills for safety and effectiveness. In the past Greek patients were obliged to travel abroad and some of them repetitively with significant financial and health burden. Recently our group of investigators presented the experience of our department with apap patients and especially the effectiveness and safety of long-term administration of inhaled GM-CSF 17. Six patients (5 females) were treated with inhaled GM-CSF the first patient is been treated since 2007 and after having performed 64 WLLs abroad. The treatment protocol consisted on the administration of inhaled GM-CSF 250 mcg once a day 4 days on and 4 days off till the attainment of disease remission (no time limits) defined clinically as the disappearance of exertional dyspnea and physiologically as exercise oxygen desaturation lower than 4% at the 6 minutes distance walking test, plus the significant radiographic reduction of the infiltrates, or at least two of the above. Upon remission inhaled GM-CSF dose was deescalated. Interestingly all patients achieved remission and even more importantly continued to improve their imaging and physiological parameters at deescalating doses permitting us to further reduce the administered dose on the search of the lowest effective dose. In case of deterioration the patients were repositioned on the previous effective dose. At present all patients are in remission (all responders) and receive the lowest effective dose. Furthermore, regarding the eventual hematopoietic toxicity of inhaled GM-CSF, we performed tests able to detect bone marrow stimulation, such as complete blood cells counts, CD 34+ cells, granulocyte-macrophage progenitor colony-forming-units and burst forming unit erythroid before and after inhaled GM-CSF administration that disclosed no inappropriate effect. In conclusion the results of our study have shown: a) that the perseverance in the administration of inhaled GM-CSF obtains remission in all patients avoiding nonresponders; b) de-escalation of the administered dose is possible towards the lowest effective dose; c) no stimulating activity on hematopoiesis was detected in any patient. The above protocol minimizes burden and costs in safety and we feel ready to declare that the sleeping beauty needs no water-bucket challenge (WLL) but just a kiss of her beloved drug. REFERENCES 1. Trapnell B, Whitsett J, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2003;349: Seymour JF, Presneill JJ. Pulmonary Alveolar Proteinosis. Progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care Med 2002;166: Trapnell BC, Carey BC, Uchida K, Suzuki T. Pulmonary alveolar proteinosis, a primary immunodeficiency of impaired GMCSF stimulation of macrophages. Curr Opin Immunol 2009;21: Dranoff G, Crawford AD, Sadelain M, et al. Involvement of granulocyte-macrophage colony stimulating factor in pulmonary homeostasis. Science 1994;264: Stanley E, Lieschke GJ, Grail D, et al. Granulocyte/macrophage colony stimulating factor deficient mice show no major perturbation of hemopoiesis but develop a characteristic pulmonary pathology. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91: Kitamura T, Tanaka N, Watanabe J, et al. Idiopathic Pulmonary alveolar proteinosis as an autoimmune disease with neutralizing antibody against granulocyte macrophage colony stimulating factor. J Exp Med 1999;190: Sakagami T, Uchida K, Suzuki T, et al. Human GM-CSF autoantibodies and reproduction of pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2009;361: Seymour JF, Dunn AR, Vincent JM, Presneill JJ, Pain MC. Efficacy of Granulocyte Macrophage Colony- Stimulating Factor in acquired alveolar Proteinosis N Engl J Med 1996;335: Kavuru MS, Sullivan EJ, Piccin R, Thomassen MJ, Stoller JK. Exogenous granulocyte-macrophage stimulating factor in acquired alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Seymour JF, Presneill JJ, Schoch OD, et al. Therapeutic efficacy of granulocyte-macrophage colony stimulating factor in patients with idiopathic acquired alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: Venkateshiah SB, Yan SB, Bonfield TL, et al. An open label trial of granulocyte-macrophage stimulating factor therapy for moderate symptomatic pulmonary alveolar proteinosis. Chest 2006;130: Wylam ME, Ten RM, Katzmann JA, Clawson M, Prakash UBS, Anderson PM. Aerosolized GM-CSF improves pulmonary function in idiopathic pulmonary alveolar proteinosis [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:A Wylam ME, Ten R, Prakash UBS, Nadrous HF, Clawson ML, Anderson PM. Aerosol granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2006;27: Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, et al. Inhaled granulocyte/macrophage colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2010;181: Griese M, Ripper J, Sibbersen A, et al. Long-term follow-up and treatment of congenital alveolar proteinosis. BMC Pediatr 2011;11: Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, et al. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2004;23: Papiris SA, Tsirigotis P, Kolilekas L, et al. Long-term inhaled Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis: Effectiveness, safety, lowest-effective dose. Clin Drug Invest 2014;34:

15 Πρωτότυπη Εργασία Βιοτράπεζα διάμεσων πνευμονοπαθειών στα πλαίσια του Ευρωπαϊκού Δικτύου euripfreg και ΒΒΜRI Χρήστος Νικολαΐδης 1 Ευάγγελος Μπούρος 2 Αργύρης Τζουβελέκης 1 Φώτης Δρακοπαναγιωτάκης 3 Πασχάλης Ντόλιος 1 Κωνσταντίνος Καλτσάς 1 Παναγιώτης Μπόγλου 1 Σταύρος Ανευλαβής 1 Πασχάλης Στειρόπουλος 1 Μαρία Λαμπροπούλου 4 Δημήτρης Μικρούλης 5 Γεώργιος Κολιός 2 Βασίλης Αϊδίνης 6 Δημοσθένης Μπούρος 1 1 Πνευμονολογική Κλινική Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης και Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Αλεξανδρούπολης 2 Εργαστήριο Φαρμακολογίας, Τμήμα Ιατρικής - Δημοκρίτειο Παν/μιο Θράκης 3 University of Giessen Lung Center Justus-Liebig, Γερμανία 4 Εργαστήριο Ιστολογίας, Δημοκρίτειο Παν/μιο Θράκης 5 Χειρουργική Κλινική Καρδιάς-Θώρακος, Δημοκρίτειο Παν/μιο Θράκης και Παν/μιακό Γενικό Νοσοκομείο Έβρου 6 Ερευνητικό Κέντρο Βιοϊατρικών Επιστημών - Αλέξανδρος Φλέμινγκ, Αθήνα Λέξεις κλειδιά: - Βιοτράπεζα - Πνευμονική ίνωση - Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση - Ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες - NSIP Αλληλογραφία: Δημοσθένης Μπούρος, Πνευμονολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης, Αλεξανδρούπολη, Τηλ./Fax: , debouros@gmail.com ΠΕΡIΛΗΨΗ. Η δημιουργία Βιοτράπεζας για τις Διάμεσες Πνευμονοπάθειες στα πρότυπα του Ευρωπαϊκού Μητρώου για την Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση (euripfreg) και της Ευρωπαϊκής Πρωτοβουλίας Βιοτραπεζών (ΒΒΜRI) αποτελεί μια σημαντική προσπάθεια στην κατεύθυνση της κατανόησης αυτών των ιδιαίτερα σύνθετων και σπανίων νοσημάτων. Ιδιαίτερη βαρύτητα δίδεται στις Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονίες και κυρίως στη συχνότερη αυτών, την Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση, μια χρόνια, εξελικτική ινωδοποιό διάμεση πνευμονία, με μέσο προσδόκιμο επιβίωσης τριών ετών. Στόχος μας είναι η παρουσίαση ενός μεθοδολογικού οδηγού για την ανάπτυξη της βιοτράπεζας Διαμέσων Πνευμονοπαθειών. Πνεύμων 2014, 27(3): Εισαγωγή Διάχυτες παρεγχυματικές πνευμονοπάθειες Οι διάχυτες παρεγχυματικές πνευμονοπάθειες (ΔΠΠ) συνιστούν μια ευρεία κατηγορία νοσημάτων του πνεύμονα (>200 νοσολογικές οντότητες) που χαρακτηρίζονται από εξεσημασμένες διηθήσεις και εναπόθεση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας στο διάμεσο ιστό και τους αεροφόρους χώρους των τελικών λοβίων 1. Αν και στην κατηγορία των παραπάνω νοσημάτων συμπεριλαμβάνονται και ορισμένες οξείες καταστάσεις (π.χ. πνευμονία από υπερευαισθησία, οξεία διάμεση πνευμονία), οι περισσότερες διάμεσες πνευμονοπάθειες εκδηλώνονται με συμπτώματα χρόνιας νόσου που οδηγούν στη σταδιακή έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας 2. Η κλινική ταξινόμηση κατηγοριοποιεί τις ΔΔΠ σε εκείνες που εκδηλώνονται με οξεία, υποξεία, επεισοδιακή και χρόνια πορεία. Οι ΔΔΠ με χρόνια πορεία διαχωρίζονται σε εκείνες με γνωστή αιτιολογία (π.χ. οφειλόμενες σε περιβαλλοντικούς ή φαρμακευτικούς παράγοντες), σε εκείνες με συστημικές εκδηλώσεις, και σε εκείνες που προσβάλλεται ο πνεύμονας χωρίς όμως συστημικές εκδηλώσεις, όπως οι ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες (ΙΔΠ) (Εικόνα 1). Οι ΙΔΠ αποτελούν μια ειδική κατηγορία ΔΔΠ στην οποία ο αιτιολογικός

16 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΔΔΠ Εικόνα 1. Ταξινόμηση των Διάμεσων Πνευμονικών Νοσημάτων σύμφωνα με την κλινική τους εικόνα. Συντμήσεις. ΛΑΜ: Λεμφαγγειομυομάτωση, ΠΦΑΝ: Πνευμονική Φλεβο-αποφρακτική Νόσος, ΠΚΠ: Πνευμονική Κυψελιδική Πρωτεΐνωση, ΙΠΑ: Ιδιοπαθής Πνευμονική Αιμοσιδήρωση, AK: Aγγειοπάθεια Κολλαγόνου, ΦΝΕ: Φλεγμονώδης Νόσου του Εντέρου, ΥΣ: Υπερηωσινοφιλικό Σύνδρομο, ΚΟΠ: Κρυπτογενής οργανοποιός πνευμονία, ΠΙ-L: Πνευμονική Ιστιοκύττωση Langerhans, ΟΔΠ: Οξεία Διάμεση Πνευμονία, ΕΑΚ: Εξωγενής Αλλεργική Κυψελιδίτιδα, ΑΔΠ: Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία, ΗΠ: Ηωσινοφιλική Πνευμονία. *= μπορεί να υπάρχει συστημική προσβολή. παράγοντας δεν είναι γνωστός. Το γεγονός αυτό καθιστά εξαιρετικά δύσκολη τη σημειολογική τους διερεύνηση που απαιτεί συνδυασμό απεικονιστικών, κλινικο-εργαστηριακών ή/και παθολογοανατομικών ευρημάτων 3. Πρόσφατα, η ανανεωμένη ταξινόμηση των ΙΔΠ από την Αμερικανική και Ευρωπαϊκή Πνευμονολογική Εταιρεία (American Thoracic Society/European Respiratory Society) περιλαμβάνει 6 κύριες και 2 σπάνιες παθήσεις (Πίνακας 1) 4. Οι κύριες ΙΔΠ κατηγοριοποιούνται σε χρόνιες ινωτικές (IPF και NSIP), σχετιζόμενες με το κάπνισμα (RB-ILD και DIP) και οξείες/υποξείες (COP και AIP). Σε αρκετές περιπτώσεις είναι δυνατό να υφίστανται παράλληλα νοσολογικά πρότυπα (π.χ. ίνωση και εμφύσημα, CPFE), γεγονός που καθιστά εξαιρετικά δύσκολη την κατάταξή τους σε μια συγκεκριμένη κατηγορία, δυσχεραίνοντας παράλληλα την κλινική/θεραπευτική τους αντιμετώπιση 5. Η εύρεση ενός αλγόριθμου ταξινόμησης των ΙΔΠ αποτελεί προτεραιότητα πρώτης γραμμής, όπως επίσης και η ανακάλυψη νέων διαγνωστικών μεθόδων ικανών να προλαμβάνουν τις σοβαρότερες επιπλοκές (π.χ. ίνωση) σε πιο πρώιμα στάδια 6. Η ταχεία ανάπτυξη της έρευνας στον τομέα των μοριακών βιοδεικτών (biomarkers) επιφυλάσσει σημαντικές υποσχέσεις για το εγγύς μέλλον. Οι εν λόγω βιοδείκτες περιέχουν υψηλή διαγνωστική και προγνωστική αξία και η ενσωμάτωση τους στην κλινική και εργαστηριακή πρακτική αναμένεται να χαράξει νέους ορίζοντες επιστημονικής γνώσης 7. Η δημιουργία μιας βιοτράπεζας για τις ΔΔΠ αποτελεί μια καινοτομία αιχμής στην κατεύθυνση αυτή δεδομένης της σπανιότητας τους. Το γεγονός αυτό προϋποθέτει συντονισμένη προσπάθεια και διεθνείς συνεργασίες ιατρικών κέντρων και ερευνητικών φορέων με διεθνή απήχηση. Ευρωπαϊκό Δίκτυο για την Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση euripfreg Το Ευρωπαϊκό Δίκτυο για την Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση (euripfnet) αποτελεί μια μεγάλη διακρατική προσπάθεια για τη δημιουργία ενός μητρώου (registry) και μιας βιοτράπεζας ασθενών με πνευμονική ίνωση, με έδρα το Πανεπιστήμιο του Giessen (Γερμανία) και συμμετοχή 13 ευρωπαϊκών χωρών 8. Το μητρώο λειτουργεί σε επίπεδο διαδικτυακής βάσης δεδομένων και επιτρέπει τη Πίνακας 1. Κατηγοριοποίηση Ιδιοπαθών Διάμεσων Πνευμονοπαθειών (ΙΔΠ) Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονοπάθειες (ΙΔΠ) Κύριες Σπάνιες Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF) Ιδιοπαθής λεμφοειδής διάμεση πνευμονία (LIP) Ιδιοπαθής μη-ειδική διάμεση πνευμονία (insip) Ιδιοπαθής πλευροπνευμονική ινοελάστωση (PPFE) Διάμεση πνευμονία με αναπνευστική βρογχιολίτιδα (RB-ILD) Διάφορες αταξινόμητες ΙΔΠ Αποφολιδωτική διάμεση πνευμονία (DIP) Κρυπτογενής οργανούμενη πνευμονία (COP) Οξεία διάμεση πνευμονία (AIP) Πηγή: An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias (2013) 4.

17 206 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014 δήλωση κλινικών περιστατικών ΙΔΠ σε εγγεγραμμένους χρήστες. Η στόχευση αφορά κυρίως ΙΠΙ που αποτελεί τη σοβαρότερη μορφή ΙΔΠ και δευτερευόντως σε άλλες διάχυτες πνευμονοπάθειες. Η συλλογή των δεδομένων γίνεται σε ψηφιακή πλατφόρμα, μέσω της συμπλήρωσης ειδικής φόρμας (ερωτηματολογίου) που διερευνά κρίσιμα στοιχεία του ιστορικού του ασθενούς, με στόχο την καλύτερη περιγραφή του παθολογικού προφίλ και την ανάλυση των πιθανών παραγόντων κινδύνου (π.χ. ατομική και επαγγελματική έκθεση). Η βιοτράπεζα συλλογής βιολογικού υλικού (αίματος, πλάσματος/ορού, βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος, εκπνεόμενου συμπυκνώματος και βιοψίας πνεύμονος) που λειτουργεί στα πλαίσια του δικτύου έχει θέσει ως στόχο την αξιοποίηση της ατομικής (γενετικής) πληροφορίας μέσω τεχνικών υψηλής κλίμακας 9. Οι ασθενείς που εγγράφονται στη βάση δίδουν γραπτή συγκατάθεση (informed consent) και τα στοιχεία τους κωδικοποιούνται με τυχαία ψευδωνυμοποίηση (pseudo-anonymization), γεγονός που διασφαλίζει απολύτως την προστασία των ευαίσθητων προσωπικών δεδομένων. Στόχος του προγράμματος είναι η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών παθογένεσης της ΙΠΙ και η αποκάλυψη νέων δραστικών μορίων που πληρούν διαγνωστικά κριτήρια και ρυθμιστικούς παράγοντες για μελλοντικές θεραπευτικές προσεγγίσεις. Ευρωπαϊκή Πρωτοβουλία Βιοτραπεζών BBMRI Η Ευρωπαϊκή Πρωτοβουλία Βιοτραπεζών BBMRI (Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure) αποτέλεσε ένα από τα πρώτα έργα του Ευρωπαϊκού Στρατηγικού Φόρουμ για τις Ερευνητικές Υποδομές. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων 3 ετών, η BBMRI έχει εξελιχθεί σε μια μεγάλη κοινοπραξία με περισσότερους από 225 συνδεδεμένους οργανισμούς (κυρίως βιοτράπεζες) από 30 χώρες, καθιστώντας την ένα από τα μεγαλύτερα έργα υποδομής για την έρευνα και την καινοτομία στην Ευρώπη 10. Στόχος αυτής της προσπάθειας είναι η συγκρότηση μιας μεγάλης βάσης δεδομένων και βιολογικού υλικού από ευρωπαϊκούς πληθυσμούς και η υψηλού επιπέδου βιολογική και ιατρική έρευνα που απορρέει από την επεξεργασία των στοιχείων αυτών με τεχνολογίες και πρωτόκολλα αιχμής. Το εγχείρημα αυτό πραγματώνεται με την κατανομή των ερευνητικών υποδομών σε επιμέρους λειτουργικές μονάδες στα περισσότερα, αν όχι σε όλα, τα συμμετέχοντα κράτη-μέλη. Η βάση συντονισμού βρίσκεται στην πόλη Graz της Αυστρίας, όπου αναφέρονται όλοι οι εγκατεστημένοι εθνικοί κόμβοι των κρατών-μελών. Μέσω της διασύνδεσης, τυποποίησης και εναρμόνισης όλων των παραπάνω φορέων διασφαλίζεται σημαντική συνέργεια δράσεων που συνεπάγεται μεγάλο όφελος ως προς την στατιστική ισχύ των εξαγόμενων συμπερασμάτων, αλλά και μεγάλη οικονομία κλίμακας. Η συνεργασία αυτή προάγει την επιστημονική αριστεία σε ευρωπαϊκό επίπεδο και πολλαπλασιάζει την αποτελεσματικότητα της έρευνας στον τομέα των βιοεπιστημών, και ειδικότερα της βιοϊατρικής. Βιοτράπεζα Διάμεσων Πνευμονικών Παθήσεων - Πνευμονολογικής Κλινικής Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης Η βιοτράπεζα ΙΔΠ της Πνευμονολογικής Κλινικής του Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης έλαβε έγκριση από το Επιστημονικό Συμβούλιο του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Έβρου. Το έργο χρηματοδοτήθηκε από το Πρόγραμμα ΕΣΠΑ , της Δράσης Συνεργασία (09-ΣΥΝ ) με τίτλο: «Λειτουργική Γονιδιωματική στην παθογένεια της πνευμονικής ίνωσης. Ανακάλυψη και διερεύνηση μηχανισμών παθογένειας και νέων θεραπευτικών στόχων (συντ. τίτλου Λε.Γο.Π.Ι.)» και υπεύθυνο τον Καθηγητή Πνευμονολογίας Δημοσθένη Μπούρο. Τα δείγματα στεγάζονται σε ειδικά διαμορφωμένο χώρο με ελεγχόμενες συνθήκες θερμοκρασίας και έλεγχο ασφαλούς πρόσβασης (Κτίρια Προκλινικών Σπουδών, Εργαστήριο Φαρμακολογίας, Τμήμα Ιατρικής) (Εικόνα 2). Υλικό και μέθοδος Έντυπο Συγκατάθεσης Με το έντυπο συγκατάθεσης γνωστοποιείται στον ασθενή ο λόγος για τον οποίο καλείται να συμμετέχει στη βιοτράπεζα ΙΔΠ με τη συνεισφορά βιολογικού υλικού. Δίδονται οι απαραίτητες εγγυήσεις προστασίας των προσωπικών δεδομένων με εξασφάλιση της ανωνυμίας. Εκτίθεται πλήρως το αντικείμενο της μελέτης καθώς και τα πιθανά οφέλη που ενδεχομένως θα προκύψουν για τον ίδιο και άλλους ασθενείς. Υπογραμμίζεται ότι η συμμετοχή του είναι εθελοντική και σε καμία περίπτωση δεν επηρεάζει την ιατρική φροντίδα ή τη σχέση του με τον θεράποντα ιατρό. Επίσης διατυπώνεται το δικαίωμά του στην ελεύθερη βούληση που του δίνει τη δυνατότητα αποχώρησης από τη μελέτη ανά πάσα στιγμή το επιθυμήσει. Η δήλωση της έντυπης συγκατάθεσης συνυπογράφεται από τον θεράποντα ιατρό και αρχειοθετείται.

18 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος Εικόνα 2. Βιοτράπεζα Διάμεσων Πνευμονικών Νοσημάτων Πνευμονολογικής Κλινικής, Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης. Ερωτηματολόγιο Το ερωτηματολόγιο του ασθενούς συλλέγει κρίσιμα βιομετρικά μεγέθη και δημογραφικά δεδομένα (π.χ. ηλικία, φύλο, βάρος, ύψος, τόπο μόνιμης κατοικίας κ.λπ.). Ακολουθεί μια σειρά ερωτήσεων εκτίμησης της γενικής κατάστασης της υγείας του ασθενούς που αναφέρεται στα συμπτώματα (βαθμός δύσπνοιας, χρόνιου βήχα και διάρκεια των συμπτωμάτων), ιστορικό καπνίσματος, συνυπάρχουσες νοσηρότητες, λήψη φαρμάκων, οικογενειακού ιστορικού και πιθανής έκθεσης σε παράγοντες επικινδυνότητας μέσω του περιβάλλοντος διαβίωσης και εργασίας. Λήψη και συντήρηση βιολογικού υλικού (SOPs) Η λήψη και συντήρηση βιολογικού υλικού (αίματος, πλάσματος/ορού, βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος, εκπνεόμενου συμπυκνώματος και βιοψίας) πραγματοποιείται με πρότυπες διαδικασίες (standard operating procedures, SOPs) για τις οποίες έχουν καταρτιστεί σχετικά πρωτόκολλα. Συγκεκριμένα, λαμβάνονται περίπου 20 ml φλεβικού αίματος από τα οποία συλλέγεται ορός και πλάσμα. Τα δείγματα φυλάσσονται σε τετραπλά κλάσματα των 200 μl (έως 1mL) και αποθηκεύονται σε βαθιά κατάψυξη (-80 C) που ελέγχεται με αυτόματο (ψηφιακό) καταγραφικό θερμοκρασίας. Περίπου 30 ml βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος λαμβάνονται βρογχοσκοπικά και ακολουθεί καταμέτρηση του αριθμού και του τύπου των κυττάρων και φυγοκέντριση για την λήψη υπερκειμένου. Το εκπνεόμενο συμπύκνωμα (Exhaled Breath Condensate, EBL) συλλέγεται με ειδική συσκευή σε ποσότητες 1-2 ml και αποθηκεύεται ως ανωτέρω 11. Τέλος, οι βιοψίες πνεύμονος συλλέγονται και ψύχονται επιτόπου σε τομές διαστάσεων (~0.5 cm 3 ). Εισαγωγή των δεδομένων Η πρόσβαση στη βάση δεδομένων γίνεται μέσω της ιστοσελίδας της Πνευμονολογικής Κλινικής ΔΠΘ (www. pneumonalex.gr). Για την εισαγωγή των δεδομένων στη βάση απαιτείται εξουσιοδότηση με δημιουργία προφίλ (ονόματος χρήστη και κωδικού πρόσβασης) κατόπιν σχετικού αιτήματος. Η βάση περιλαμβάνει δημογραφικά/ βιομετρικά δεδομένα, κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (π.χ. σπιρομέτρηση, δοκιμασία βαδίσματος 6 λεπτών, αποτελέσματα γενικής αίματος, βιοχημικού και ανοσολογικού ελέγχου, υπολογιστική τομογραφία θώρακα υψηλής ευκρίνειας DICOM, καταγραφή συννοσηρότητας), φαρμακευτική αγωγή και λοιπά χαρακτηριστικά του ασθενούς. Κλινικο-εργαστηριακά ευρήματα Μέχρι στιγμής έχουν συλλεχθεί 167 δείγματα ασθενών με διάμεσες πνευμονοπάθειες και 189 μαρτύρων (controls). Ο επιμερισμός των ανωτέρω αφορά σε 51,5% περιπτώσεις ΙΠΙ, 12,1% NSIP και 4,2% λοιπές ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες (π.χ. DIP, LIP, COP). Το υπόλοιπο 30% αφορά σε εξωγενείς αλλεργικές κυψελιδίτιδες, συστημικά νοσήματα (π.χ. σαρκοείδωση, κοκκιωμάτωσης Wegener s) και άλλες διάμεσες πνευμονοπάθειες (π.χ. κυψελιδική πρωτεΐνωση, ηωσινοφιλική πνευμονία κ.ά.).

19 208 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014 Παράλληλα, πραγματοποιείται συστηματική παρακολούθηση των ασθενών (follow-up) που περιλαμβάνει μεταξύ άλλων καταγραφή της κλινικής τους εξέλιξης και του μέσου χρόνου επιβίωσης (survival time), καθώς και της απάντησή τους σε διάφορα θεραπευτικά σχήματα. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ H δημιουργία μιας βιοτράπεζας για τις ΔΔΠ και ειδικότερα τις ΙΔΠ, δίνει σημαντικές ευκαιρίες στη μεταφραστική έρευνα και μπορεί να συνεισφέρει ενεργά στην καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι μοριακοί παράγοντες αλληλεπιδρούν με το περιβάλλον για την επαγωγή αυτής της ομάδας παθήσεων (π.χ. μέσω επιγενετικών και άλλων άγνωστων μέχρι στιγμής μηχανισμών). Μέσω του BBMRI, το Ευρωπαϊκό Στρατηγικό Φόρουμ για τις Υποδομές Έρευνας (ESFRI) έχει αναπτύξει και συντονίζει μια δράση πανευρωπαϊκής εμβέλειας στον τομέα της βιοϊατρικής έρευνας που στοχεύει στη δημιουργία ενός Πανευρωπαϊκού δικτύου συντονισμένης διαχείρισης των υπαρχουσών βιοτραπεζών, αλλά και στη δημιουργία νέων μέσα στα επόμενα χρόνια 12. Το δίκτυο αυτό φέρνει σε επαφή τις Ευρωπαϊκές Βιοτράπεζες, τα Εργαστήρια Μεταφραστικής Έρευνας και τα Κέντρα Βιοπληροφορικής, ώστε να επιτυγχάνεται η σύνδεση των ερευνητών με τις υπάρχουσες βάσεις δεδομένων 13. Η δικτύωση αυτή εξασφαλίζει μεγάλη ροή των πληροφοριών και βιολογικού υλικού μεταξύ των διαφόρων κέντρων, με την προϋπόθεση ότι όλα τα εργαστήρια υιοθετούν κοινά πρότυπα για τη συλλογή, την αποθήκευση και τη σήμανση των δειγμάτων, καθώς και για τη διαχείριση των δεδομένων 14. Οι συνδεδεμένες βιοτράπεζες είναι ικανές να διευκολύνουν τις ανταλλαγές αυτές, παρέχοντας το κατάλληλο πληροφοριακό υπόβαθρο και υποδομή για την επιτυχή υλοποίηση της πολυκεντρικής έρευνας στο εγγύς μέλλον. Τα δημόσια και ιδιωτικά ιδρύματα (Πανεπιστήμια, Ερευνητικά Κέντρα, Νοσοκομεία και Ιδρύματα) που συνδέονται με τις ανωτέρω υπηρεσίες και την παροχή δειγμάτων, θα πρέπει να παρέχουν όλα τα μεθοδολογικά εργαλεία και τη γνώση, ώστε να διευκολύνεται η εν λόγω προσπάθεια τόσο όσον αφορά στη ροή των δεδομένων, όσο και του βιολογικού υλικού. Από τη δική μας εμπειρία στον τομέα της ανάδειξης νέων βιοδεικτών για την ΙΠΙ καθίσταται σαφές ότι δημιουργείται μια ελπιδοφόρα προοπτική. Οι εν λόγω βιοδείκτες θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν προγνωστικά σε ασθενείς με ΙΠΙ όσον αφορά στις υποτροπές της νόσου και στο προσδόκιμο επιβίωσης. Έρευνες που βρίσκονται σε εξέλιξη αναμένεται να απαντήσουν σε ορισμένα πολύ βασικά ερωτήματα σχετικά με τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που χαρακτηρίζουν τη φυσική ιστορία της συγκεκριμένης νόσου. Χρηματοδότηση Το έργο χρηματοδοτήθηκε από το έργο ΕΣΠΑ-Συνεργασία με τίτλο «Λειτουργική γονιδιωματική στην παθογένεια της πνευμονικής ίνωσης. Ανακάλυψη και διερεύνηση μηχανισμών παθογένειας και νέων θεραπευτικών στόχων (Λε.ΓΟ.Π.Ι.)», με κωδικό αριθμό 09-ΣΥΝ που εντάσσεται στα Επιχειρησιακά Προγράμματα «Ανταγωνιστικότητα και Επιχειρηματικότητα» και Περιφερειών σε Μετάβαση, ΕΠΑΝ ΙΙ, Εθνικό Στρατηγικό Πλαίσιο Αναφοράς, ΕΣΠΑ Βιβλιογραφία Βλέπε αγγλικό κείμενο.

20 Original Study A biobank for Interstitial Lung Diseases according to the European Network euripf and ΒΒΜRI Christos Nikolaidis 1 Evangelos Bouros 2 Argyris Tzouvelekis 1 Fotis Drakopanagiotakis 3 Paschalis Ntolios 1 Konstantinos Kaltsas 1 Panagiotis Boglou 1 Stavros Anevlavis 1 Paschalis Steiropoulos 1 Maria Lambropoulou 4 Dimitris Mikroulis 5 George Kolios 2 Vassilis Aidinis 6 Demosthenes Bouros 1 1 Dept of Pneumonology, Medical School, Democritus University of Thrace, Greece 2 Laboratory of Pharmacology, Medical School, Democritus University of Thrace 3 University of Giessen Lung Center Justus-Liebig, Germany 4 Histology Laboratory, Democritus University of Thrace 5 Cardiothoracic Surgery Clinic, Democritus University of Thrace and University Hospital of Evros 6 Biomedical Research Center Alexander Fleming, Athens Key words: - Biobanking - Pulmonary fibrosis - Idiopathic pulmonary fibrosis - Idiopathic interstitial pneumonias - NSIP Correspondence Prof. Demosthenes Bouros MD, PhD, FCCP Head, Dept of Pneumonology, Medical School, Democritus University of Thrace, Greece Alexandroupolis Tel. & Fax: , debouros@gmail.com SUMMARY. The creation of a Biobank for Interstitial Lung Diseases (ILDs), according to the standards set by the European Idiopathic Pulmonary Fibrosis Registry (euripfreg) and Biobanking and Biomolecular Research Infrastructure (BBMRI) is a major step in the understanding of these highly complex diseases. Particular emphasis is placed on Idiopathic Interstitial Pneumonias and especially Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF), a chronic and progressive fibrotic interstitial pneumonia, with an average life span of 3 years. Our aim is to present a methodological guide for the development of a biobank for ILDs. Pneumon 2014, 27(3): Introduction Diffuse parenchymal lung diseases Diffuse parenchymal lung diseases (DPLDs) represent a broad category of pneumonological diseases (>200 morbid conditions) characterized by aberrant extracellular matrix deposition in the lung interstitium and airway spaces of the distal lobes 1. Although in the above categorization of diseases some acute conditions are also included (e.g. hypersensitivity pneumonia, acute interstitial pneumonia), most interstitial lung diseases manifest with symptoms of chronic disease, leading to progressive decline in respiratory function 2. Clinical classification separates DPLDs into those exhibiting an acute, subacute, and chronic course. DPLDs with chronic course are divided into those of known etiology (e.g. due to environmental or pharmaceutical agents), those with systemic manifestations, and those affecting the lung without systemic manifestations, such as Idiopathic Interstitial Pneumonias (IIPs) (Figure 1). The IIPs are a special category of DPLDs in which the etiological agent is unknown. This makes their semiology extremely difficult. Therefore a combination of imaging, clinical and laboratory findings are required before a clear differential diagnosis is attained 3.

21 210 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September 2014 CHRONIC WITHOUT SYSTEMIC DISEASE (Idiopathic interstitial Pneumonias, LAM, PAP*, PVOD, IPHsid, BCG, AM) CHRONIC WITH SYSTEMIC DISEASE (CVD, VASCULITIS, SARCOIDOSIS, TS, IBD, HES, COP*, LCH*) Classification of ILD ACUTE (AIP, EAA, VASCULITIS) ILDs >200 CHRONIC KNOWN ETIOLOGY (Environmental, Occupational, Drugs) SUBACUTE (DIP, COP, EAA) EPISODIC (EP, EAA, VASCULITIS, COP) Slide courtesy of Demosthenes Bouros Figure 1. Classification of Interstitial Lung Diseases according to their clinical presentation. Abbreviations: LAM: Lymphangioleiomyomatosis, PVOD: Pulmonary Veno-Occlusive Disease, PAP: Pulmonary Alveolar Proteinosis, IPHsid: Idiopathic Pulmonary Hemosiderosis, CVD: Collagen-Vascular Disease, IBD: Inflammatory Bowel Disease, HES: Hypereosinophilic Syndrome, COP: Cryptogenic Organizing Pneumonia, LCH: Langerhans Cell Histiocytosis, AIP: Acute Interstitial Pneumonia, EAA: Extrinsic Allergic Alveolitis, DIP: Desquamative Interstitial Pneumonia, EP: Eosinophilic Pneumonia. *= may have systemic involvement. Most recently the American Thoracic Society and the European Respiratory Society (ATS/ERS) reported an updated classification of IIPs. The latter includes six major and two rare disease entities (Table 1) 4. The major IIPs are categorized into chronic fibrotic (IPF and NSIP), smoking-related (RB-ILD and DIP) and acute or subacute (COP and AIP). The presence of comorbidities, including combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE), often renders their classification into a specific category extremely difficult, while it further complicates clinical therapeutic regimens 5. The establishment of an accurate diagnostic algorithm for IIPs is a major priority, equally important to the discovery of novel diagnostic methods capable of detecting serious complications (e.g. fibrosis) in the earliest stages of disease propagation 6. Rapid research development in the field of molecular biomarkers holds a great promise for the near future. These biomarkers have high diagnostic and prognostic value and their incorporation into clinical and laboratory practice is expected to open new scientific horizons in the battle against these debilitating diseases 7. The creation of a biobank for ILDs is a cutting-edge innovation in this direction. A task that demands concerted effort and international cooperation of medical centers and research institutions alike. European Idiopathic Pulmonary Fibrosis Registry euripfreg The European Network for Idiopathic Pulmonary Fibrosis (euripfnet), that involves the participation of 13 European countries, is a major multi-national effort to create a registry and a biobank of patients with pulmonary fibrosis, based at the University of Giessen (Germany) 8. The registry hosts a web-based database that allows clinical cases of ILDs to be registered by authorized users. The main focus is on IPF, which is the most serious form of IIPs and secondarily on other diffuse parenchymal lung diseases. The collection of data takes place on a digital platform in the form of a questionnaire that investigates critical elements of the patient s history, in order to better describe its pathological profile, as well as to assess potential risk factors (e.g. personal and/or occupational exposure). The biobank where biological material is collected (blood, plasma/serum, bronchoalveolar lavage, exhaled Table 1. Classification of Idiopathic Interstitial Pneumonias (IIPs). Idiopathic Interstitial Pneumonias (ΙIPs) Major Rare Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) Idiopathic lymphoid interstitial pneumonia (LIP) Idiopathic Non-specific Interstitial Pneumonia (insip) Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis (PPFE) Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease (RB-ILD) Unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias Desquamative interstitial pneumonia (DIP) Cryptogenic organizing pneumonia (COP) Acute interstitial pneumonia (AIP) Source: An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias (2013). 4

22 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September condensate and lung biopsy) and operates within the network has set a target to exploit the individual (genetic) information through high-throughput analytical tehnologies 9. Patients enrolled in the study have to sign an informed consent form and the relevant data are encoded by the process of pseudo-anonymization to fully protect privacy. The aim of the project is to better understand the mechanisms of IPF pathogenesis and to reveal biomarkers that meet diagnostic criteria, as well as to discover new regulatory factors for future therapeutic approaches. Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure BBMRI Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure (BBMRI) is one of the first projects of the European Strategy Forum for Research Infrastructures set to establish a European biobank initiative. During the last three years, BBMRI has grown into a large consortium of more than 225 related organizations (mainly biobanks) from 30 countries, making it one of the largest infrastructure projects for research and innovation in Europe 10. The objective of this initiative is the creation of a large database through the collection of biological material from European populations and the advancement of high quality biomedical research resulting from the processing of these data with cutting-edge methods and protocols. The project is realized with the allocation of research infrastructures in most, if not all, of the participating Member States. The coordination unit is based in Graz, Austria, where all national member states refer to. Through the standardization and harmonization of all participating bodies a significant synergy of actions is achieved that results in large gains in statistical power and scale economy. This collaboration promotes scientific excellence at the European level and multiplies the effectiveness of research in life sciences, with specific emphasis on biomedicine. Biobank for Interstitial Lung Diseases - Pulmonary Clinic, Democritus University of Thrace The ILD biobank of the Pulmonary Clinic in the Democritus University of Thrace was approved by the Scientific Council of the University Hospital of Evros. The project was funded by the NSRF Cooperation Program (CO ) entitled Functional Genomics in the pathogenesis of pulmonary fibrosis. Discovery of pathogenic mechanisms and new therapeutic targets with Professor Demosthenes Bouros as the Scientific Coordinator. The specimens are stored in a specially designed room with controlled temperature and secure access (Building of Preclinical Studies, Department of Pharmacology, Democritus University of Thrace) (Figure 2). Materials and Methods Informed Consent Patients who contribute in the ILD biobank by donating biological material give their informed consent. All Figure 2. Biobank for interstitial lung diseases Department of pneumonology, Democritus University of Thrace.

23 212 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September 2014 necessary guarantees for the protection of personal data are provided through the process of anonymization. The objectives of the study are fully disclosed and the potential benefits that might accrue to the participant and other patients are presented. It is emphasized that participation is completely voluntary and that in no way affects the medical care and/or relationship with the physician. The right of withdrawal from the study at any given point is provided. The consent form is also signed and filed up by the attending physician. Questionnaire The patient questionnaire records critical biometric and demographic data (e.g. age, sex, weight, height, place of residence etc). A series of questions assessing the general health status of the patient such as symptoms (dyspnea, chronic cough, duration), smoking history, coexisting morbidities, medications, family history and possible exposure to risk factors in the living and working environment are recorded. Standard Operating Procedures (SOPs) Obtaining and maintaining biological material (blood, plasma/serum, bronchoalveolar lavage, exhaled condensate and biopsy) is performed by standard procedures (SOPs) for which specific protocols have been prepared. Specifically, about 20 ml of venous blood are collected, from which serum and plasma are isolated. Samples are separated in aliquots of 200μL and stored in a deep freezer (-80 C), complemented with digital data loggers for continuous temperature monitoring. Approximately 30 ml bronchoalveolar lavage fluid is collected bronchoscopically, followed by counting the number and type of cells and centrifugation to obtain a supernatant. Exhaled breath condensate (EBL) is collected with a special device in quantities of 1-2 ml and stored as above 11. Finally, lung biopsies are collected and ground sections (~0.5 cm 3 ) are frozen. Database Access to the database is through the website of the Department of Pneumonology, of the Democritus University of Thrace ( Authorization is required for data entry. The administrator enables the user to create a profile (username and password) upon request. The database includes demographic/biometric data, clinical and laboratory findings (e.g. spirometry, 6-minute walk test, results of blood, biochemical and immunological analyses, high-resolution computed tomography as DICOM file and comorbidities), medication and other patient characteristics. Clinical and laboratory findings So far, 167 samples from patients with interstitial lung diseases (ILDs) and 189 controls have been collected. These include 51.5% cases of IPF, 12.1% NSIP and 4.2% other idiopathic interstitial pneumonias (e.g. DIP, LIP, COP). The remaining 30% are extrinsic allergic alveolitis, systemic diseases (e.g. sarcoidosis, Wegener s etc) and other interstitial lung diseases (e.g. eosinophilic pneumonia, alveolar proteinosis etc). Furthermore, a systematic monitoring of patients (follow-up) that includes records of clinical progression and median survival time, as well as response to various treatment regimens is carefully carried out. CONCLUSION The establishment of a biobank for ILDs and especially for IIPs, provides an important opportunity for translational research and may shed further light on the complex interactions between genetic and epigenetic (environmental) factors genetic and epigenetic (environmental) factors behind these pathologies. Through BBMRI, the European Strategy Forum on Research Infrastructures (ESFRI) has developed and coordinated a pan-european action in the field of biomedical research that aims to create a network of cooperation between biobanks, in order to accelerate scientific progress and innovation in the coming years 12. This network brings together European biobanks, translational research laboratories and bioinformatics centers, so that the interaction between researchers and existing databases is actively promoted 13. Networking ensures high flow of information and of biological material between various centers. This requires laboratories to adopt common standards for the collection and storage of samples, as well as for data management 14. Associated biobanks should facilitate such exchanges, by providing the appropriate infrastructure and knowhow for the successful implementation of multicenter research in the near future. Public and private institutions (Universities, Research Centers and Hospitals) associated with these services should provide all methodological tools to facilitate this process both in terms of flow data and of biological material, alike.

24 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September From our experience the emergence of new biomarkers for IPF is a promising prospect. These biomarkers could be used prognostically in patients with IPF, as regards disease progression and survival. Moreover, investigations that are currently in progress are expected to answer some very basic questions about the pathophysiological mechanisms that characterize the natural history of this debilitating disease. Funding This project entitled Functional genomics in the pathogenesis of pulmonary fibrosis. Discovery of pathogenic mechanisms and new therapeutic targets, code 09-CO , was funded by the Operational Programme Competitiveness and Entrepreneurship of Regions in Transition that operates under the National Strategic Reference Framework, NSRF References 1. Bouros D. Idiopathic interstitial pneumonias: Classification revision. Pneumon 2010;23: Bouros D. Guidelines for the management of respiratory diseases: From the international guidelines to the hellenic reality. Pneumon 2012;25:Suppl Antoniou KM, Daniil Z, Polychronopoulos V, Papiris S, Bouros D. Pneumon 2012;25(Suppl 1): Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al; ATS/ERS Committee on Idiopathic Interstitial Pneumonias. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188: Bouros D. Current therapy of idiopathic pulmonary fibrosis: Primum non noccere! Pneumon 2012;25: Bouros D. Idiopathic pulmonary fibrosis: The dawn of a new era. Pneumon 2014;27: Bouros D, Tzouvelekis A. Idiopathic pulmonary fibrosis: on the move. Lancet Respir Med 2014;2: Guenther A; European IPF Network. The European IPF Network: towards better care for a dreadful disease. Eur Respir J 2011;37: Yuille M, van Ommen GJ, Bréchot C, et al. Biobanking for Europe. Brief Bioinform 2008;9: Holub P, Greplova K, Knoflickova D, Nenutil R, Valik D. The biobanking research infrastructure BBMRI_CZ: a critical tool to enhance translational cancer research. Klin Onkol 2012;25 (Suppl 2):2S Kubáň P, Foret F. Exhaled breath condensate: determination of non-volatile compounds and their potential for clinical diagnosis and monitoring. A review. Anal Chim Acta 2013;805: Calzolari A, Valerio A, Capone F, et al. The European Research Infrastructures of the ESFRI Roadmap in Biological and Medical Sciences: status and perspectives. Ann Ist Super Sanita 2014;50: Asslaber M, Zatloukal K. Biobanks: transnational, European and global networks. Brief Funct Genomic Proteomic 2007;6: Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:

25 Πρωτότυπη Εργασία Ο χρόνιος μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός βελτιώνει την απόσταση κατά την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης σε ασθενείς με Χρόνια Αναπνευστική Ανεπάρκεια * Ozlem Sogukpinar 1 Zuhal Karakurt 1 Hilal Altinoz 1 Ozlem Yazicioglu Mocin 1 Gamze Babur Guler 2 Levent Dalar 3 Reha Baran 4 1 İntensive Care Unit, Sureyyapasa Chest Medicine and Thoracic Surgery Teaching Hospital, Istanbul, Turkey 2 Cardiology Department, Istınye State Hospital, Istanbul, Turkey 3 Department of Pulmonary Medicine, School of Medicine, Istanbul Bilim University, Istanbul, Turkey 4 Department of Pulmonary Medicine, Fulya Acıbadem Hospital, Istanbul, Turkey Λέξεις κλειδιά: - Κλίμακα Borg - ΧΑΠ - δύσπνοια - ικανότητα άσκησης Αλληλογραφία: Levent Dalar, MD, Dept. of Pulmonary Medicine, School of Medicine, Istanbul Bilim University Adress: Abidei Hurriyet cad. No: 166 Sisli Istanbul, Turkey leventdalar@gmail.com Ozlem Sogukpinar (ozlemsogukpinar@yahoo.com) Zuhal Karakurt (zuhalkarakurt@hotmail.com) Hilal Altinoz (hilalaltinoz@yahoo.com) Ozlem Yazicioglu Mocin (ozlemyazici@yahoo.com) Gamze Babur Guler (gamzebabur@hotmail.com) Levent Dalar (leventdalar@gmail.com) Reha Baran (reha.barana@acibadem.com.tr) ΠΕΡIΛΗΨΗ. ΣΚΟΠΟΣ: Η διερεύνηση της πιθανής επίδρασης του χρόνιου μη επεμβατικού μηχανικού αερισμού (ΜΕΜΑ) στη σωματική άσκηση ασθενών με χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια (ΧΑΑ), με τη μέτρηση της διανυθείσας απόστασης στη δοκιμασία βάδισης έξι λεπτών. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ: Στη μελέτη συμμετείχαν 21 ασθενείς με διαγνωσμένη ΧΑΑ και με ένδειξη χορήγησης κατ οίκον μη επεμβατικού μηχανικού αερισμού (ΜΕΜΑ), οι οποίοι μελετήθηκαν προοπτικά σε τριτοβάθμιο νοσοκομείο από τον Ιανουάριο του 2007 έως τον Απρίλιο του Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης (6ΔΒ) δύο φορές, πριν τη χορήγηση ΜΕΜΑ και κατά τον 6 ο μήνα της θεραπείας. Η δύσπνοια και η κόπωση εκτιμήθηκαν με την τροποποιημένη κλίμακα Borg, τόσο κατά την έναρξη όσο και στο τέλος της δοκιμασίας. Οι παράμετροι που αξιολογήθηκαν περιελάμβαναν τον τύπο της συσκευής ΜΕΜΑ, τις εισπνευστικές και εκπνευστικές πιέσεις, τα αέρια αρτηριακού αίματος (ΑΑΑ), τις δοκιμασίες αναπνευστικής λειτουργίας (ΔΑΛ) και τα ευρήματα του διαθωρακικού υπερηχογραφήματος καρδιάς (ΔΘΥ). ΑΠΟΤΕΛΕΣ- ΜΑΤΑ: Οι 14 από τους 21 ασθενείς ήταν άνδρες. Από το σύνολο των ασθενών, το 66,7% (n: 14) έπασχαν από χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), το 9,5% (n: 2) από κυφοσκολίωση, το 9,5% (n: 2) από σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας (ΣΑΥΑ), το 9,5% (n: 2) από υπολειματικές μεταφυματικές αλλοιώσεις, και το 4,8% (n: 1) από σύνδρομο παχυσαρκίας-υποαερισμού (ΣΠΥ). Η μέση απόσταση που διανύθηκε κατά τη 6ΔΒ αυξήθηκε από 237,71 μ. σε 295,14 μ. μετά τη χορήγηση του χρόνιου ΜΕΜΑ για 6 μήνες. Διαπιστώθηκε βελτίωση στο λόγο PaO 2/FiO 2 (από 259 mmhg σε 269,57 mmhg). Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στη δύσπνοια ηρεμίας και στο αίσθημα κόπωσης κατά την αρχή της δοκιμασίας μετά τη χρήση του χρόνιου ΜΕΜΑ αλλά παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στο τέλος αυτής. Από την ανάλυση των ΑΑΑ δεν διαπιστώθηκε μεταβολή στις τιμές του ph καθώς και στον SO 2 (%) και το λόγο PaO 2/FiO 2 μετά τη *Η μελέτη παρουσιάστηκε στο 13 ο Ετήσιο Συνέδριο της Τουρκικής Θωρακικής Εταιρείας

26 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος χρήση του χρόνιου ΜΕΜΑ, ενώ η διαφορά στην τιμή του PaCO 2 που μειώθηκε ήταν στα όρια στατιστικής σημαντικότητας (p: 0,057). Από το σύνολο των ΔΑΛ, στατιστικά σημαντική αύξηση παρατηρήθηκε μόνο στη μέγιστη εκπνευστική ροή στο 1 ο (FEV1). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Η χρήση του χρόνιου ΜΕΜΑ σε ασθενείς με ΧΑΑ βελτιώνει σημαντικά την ικανότητα άσκησης. Η 6ΔΒ μπορεί να αποτελέσει χρήσιμο εργαλείο για την αντικειμενική εκτίμηση της λειτουργικής ικανότητας άσκησης σε ασθενείς με ΧΑΑ. Πνεύμων 2014, 27(3): Εισαγωγή Ο χρόνιος μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός (ΜΕΜΑ) είναι ευρέως διαδεδομένος για την αντιμετώπιση της χρόνιας αναπνευστικής ανεπάρκειας (ΧΑΑ), λόγω της ωφέλιμης επίδρασής του στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα, ιδιαίτερα σε νευρομυϊκά νοσήματα και παθήσεις του θωρακικού τοιχώματος. Η χρήση του χρόνιου ΜΕΜΑ προκαλεί βελτίωση στην ανταλλαγή των αερίων, τον αερισμό και την καρδιακή λειτουργία, μειώνει τη θνησιμότητα και το ρυθμό νοσηλείας για αναπνευστικά νοσήματα, ενώ βελτιώνει την ποιότητα ζωής και ύπνου 1. Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και το σύνδρομο παχυσαρκίας-υποαερισμού (ΣΠΥ) αποτελούν τις συνηθέστερες ενδείξεις χορήγησης χρόνιου ΜΕΜΑ. Μεταξύ των στόχων των θεραπευτικών προσεγγίσεων στους ασθενείς με ΧΑΑ, οι μελέτες υπογραμμίζουν τη σημασία της διατήρησης και βελτίωσης της λειτουργικής ικανότητας των ασθενών 1,2. Από αυτές τις θεραπευτικές επιλογές, ο στόχος μας ήταν να αναδείξουμε τη μεταβολή στην ικανότητα άσκησης με τη χρήση του χρόνιου ΜΕΜΑ, καθώς και την αποτελεσματικότητα της δοκιμασίας βάδισης 6 λεπτών (6ΔΒ), ενός αντικειμενικού δείκτη, για την παρακολούθηση της θεραπείας με χρόνιο ΜΕΜΑ. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Η μελέτη διενεργήθηκε ως προοπτική διασταυρούμενη μελέτη στη μονάδα εντατικής θεραπείας τριτοβάθμιου περιφερειακού νοσοκομείου. Περιελάμβανε 21 διαδοχικούς ασθενείς με ένδειξη χορήγησης κατ οίκον χρόνιου ΜΕΜΑ λόγω διαγνωσμένης ΧΑΑ, οι οποίοι μελετήθηκαν από τον Ιανουάριο του 2007 έως τον Απρίλιο του Οι ασθενείς εκτιμήθηκαν με την 6ΔΒ από τον ίδιο εξειδικευμένο φυσιοθεραπευτή σε δύο χρονικές στιγμές, πριν την έναρξη του χρόνιου ΜΕΜΑ και στο τέλος του έκτου μήνα θεραπείας. Στην αρχή και το τέλος κάθε 6ΔΒ αξιολογήθηκε η κόπωση και δύσπνοια με την τροποποιημένη κλίμακα Borg. Καταγράφηκαν τα κλινικά χαρακτηριστικά, συμπτώματα, και ευρήματα από τη φυσική εξέταση των ασθενών, ο τύπος της συσκευής, οι εισπνευστικές και εκπνευστικές πιέσεις, τα εργαστηριακά ευρήματα, τα αέρια αρτηριακού αίματος (ΑΑΑ), οι δοκιμασίες αναπνευστικής λειτουργίας, καθώς και τα δεδομένα από το διαθωρακικό υπερηχογράφημα καρδιάς (ΔΘΥ). Η μελέτη έλαβε έγκριση από την τοπική Επιτροπή Δεοντολογίας και όλοι οι ασθενείς συμπλήρωσαν το έντυπο συγκατάθεσης. Τα δείγματα αίματος για την ανάλυση των αερίων αρτηριακού αίματος ελήφθησαν μετά από διενέργεια δοκιμασίας Allen από την κερκιδική αρτηρία με σύριγγα ηπαρινισμένη με τουλάχιστον 0,1 ml ηπαρίνης. Η παρακέντηση έγινε υπό οξεία γωνία και με τον ασθενή σε καθιστή θέση. Η ανάλυση των ΑΑΑ διενεργήθηκε στη μονάδα εντατικής θεραπείας του νοσοκομείου με τον αναλυτή αερίων αίματος Bayer Rapidlab 348 (Γερμανία) και περιελάμβανε τις παραμέτρους ph, PaCO 2, PaO 2, HCO 3, και SaO 2. Όλοι οι ασθενείς που συμπεριελήφθησαν στη μελέτη έπασχαν από υπερκαπνική αναπνευστική ανεπάρκεια και είχαν PaCO 2 >45 mmhg. Η αρτηριακή οξυγόνωση ανεξάρτητα της μεταβολής του FiO 2 εκτιμήθηκε με το λόγο PaO 2/FiO 23. Οι δοκιμασίες αναπνευστικής λειτουργίας διενεργήθηκαν στο εργαστήριο Δοκιμασιών Αναπνευστικής Λειτουργίας του νοσοκομείου με το σπιρόμετρο ZAN 300 (Γερμανία) και με τον ασθενή σε καθιστή θέση 90 με ρινικό κλείστρο. Χρησιμοποιήθηκε το καλύτερο αποτέλεσμα από τρεις βίαιες εκπνευστικές προσπάθειες. Ο δείκτης μάζας σώματος προσδιορίστηκε με μέτρηση του ύψους (cm) και του σωματικού βάρους (kg) κάθε ασθενή κατά τη σπιρομέτρηση και υπολογίστηκαν τα ποσοστά των εκτιμώμενων και μετρούμενων τιμών. Οι μετρήσεις διενεργήθηκαν σύμφωνα με τις συστάσεις της Αμερικανικής Θωρακικής Εταιρείας (American Thoracic Society, ATS) 4. Οι παράμετροι που καταγράφηκαν κατά τη σπιρομέτρηση περιελάμβαναν τη δυναμική ζωτική χωρητικότητα (forced vital capacity, FVC), τη μέγιστη εκπνευστική ροή στο 1 ο (forced expiratory volume in one second, FEV1), το λόγο FEV1/FVC, και τη δυναμική εκπνευστική ροή μεταξύ 25%-75% της FVC (FEF 25-75). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν στην 6ΔΒ σύμφωνα με τις ομόφωνες συστάσεις του 1992 από την Αμερικανική Θωρακική Εταιρεία 5. Συγκεκριμένα, τους ζητήθηκε να

27 216 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014 βαδίσουν με τον ταχύτερο δυνατό ρυθμό για 6 λεπτά σε διάδρομο μήκους 50 μέτρων, ο οποίος είχε βαθμονομηθεί ανά 3 μέτρα. Κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας, οι ασθενείς επιβλέπονταν από ένα συγκεκριμένο παρατηρητή. Πριν την έναρξη είχαν ενημερωθεί ότι μπορούσαν να επιβραδύνουν για να ξεκουραστούν σε περίπτωση δύσπνοιας και να συνεχίσουν μετά από λίγο. Κατά τη διάρκεια της εξέτασης, οι ασθενείς ενθαρρύνονταν με τυπικές εκφράσεις, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες. Τόσο στην αρχή όσο και στο τέλος της δοκιμασίας, καταγράφηκαν η αρτηριακή πίεση, ο καρδιακός ρυθμός και οι τιμές του κορεσμού οξυγόνου. Ο βαθμός της δύσπνοιας και της κόπωσης αξιολογήθηκε από 0 έως 10, σύμφωνα με την τροποποιημένη κλίμακα Borg, και στα δύο χρονικά σημεία. Ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν μακροχρόνια οξυγονοθεραπεία και ασθενείς με SO 2 <88%, μετρημένο πριν τη δοκιμασία με παλμικό οξύμετρο, βάδισαν με ταυτόχρονη χορήγηση οξυγόνου. Στο τέλος της δοκιμασίας υπολογίστηκε η διανυθείσα απόσταση. Ο μέγιστος καρδιακός ρυθμός υπολογίστηκε με την εξίσωση 220 ηλικία 6. Ο καρδιακός ρυθμός κατά τη διάρ κεια της 6ΔΒ αξιολογήθηκε σε σχέση με τον μέγιστο καρδιακό ρυθμό. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε αναλυτικό διαθωρακικό υπερηχογράφημα καρδιάς (Vivid 5 GE Healthcare, USA). Η συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας εκτιμήθηκε με το κλάσμα εξώθησης (με την ογκομετρική μέθοδο Simpson). Επιπλέον, καταγράφηκαν βαλβιδοπάθειες, υποκινησίες του καρδιακού τοιχώματος, συγγενείς ανωμαλίες και υπερτροφικές μεταβολές. Η συστολική πίεση στη δεξιά κοιλία προσδιορίστηκε από τη μέγιστη συστολική ταχύτητα ανεπάρκειας της τριγλώχινας και την εξίσωση P= 4v². Η πίεση στην πνευμονική αρτηρία υπολογίστηκε προσθέτοντας την πίεση του δεξιού κόλπου στην προηγούμενη εξίσωση. Η συστολική πίεση στην πνευμονική αρτηρία υπολογίστηκε με την εξίσωση Bernoulli, (Συστολική Πίεση Πνευμονικής Αρτηρίας = [4 x (ταχύτητα ροής ανεπάρκειας τριγλώχινας)²] + πίεση δεξιού κόλπου). Η πίεση στο δεξιό κόλπο υπολογίστηκε με υποπλεύρια απεικόνιση και προσδιορισμό της διαμέτρου της κάτω κοίλης φλέβας και της μεταβολής της κατά τη διάρκεια της εισπνοής (αναπνευστική διακύμανση). Στατιστική ανάλυση Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων διενεργήθηκε με το λογισμικό NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA). Οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάστηκαν ως αριθμός περιπτώσεων (ποσοστό), ενώ οι συνεχείς μεταβλητές ως μέση τιμή ± σταθερή απόκλιση και ως διάμεση τιμή και εύρος. Για τη σύγκριση των διαφορών μεταξύ των ομάδων χρησιμοποιήθηκαν το paired Student s t-test (για κανονική κατανομή) και το Wilcoxon test (για μη-κανονική κατανομή). Οι συσχετίσεις μεταξύ των παραμέτρων εκτιμήθηκαν με την ανάλυση συσχέτισης Spearman και ως στατιστικά σημαντική θεωρήθηκε η τιμή p <0,05. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά των 21 ασθενών καταγράφονται στον Πίνακα 1. Το 33,3% (n= 7) των ασθενών ήταν γυναίκες και το 66,7% (n= 14) ήταν άνδρες. 14 ασθενείς (66,7%) είχαν ΧΑΠ, 2 (9,5%) είχαν κυφοσκολίωση, 2 (9,5%) σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας, 2 (9,5%) υπολειματικές μεταφυματικές αλλοιώσεις και 1 ασθενής (4,8%) είχε σύνδρομο παχυσαρκίας υποαερισμού. Η μέση ηλικία ήταν 61,71 ± 12,07 έτη. Η μέση χρονική διάρκεια από τη διάγνωση ήταν 9,71 ± 7,96 μήνες. Ο μέσος ρυθμός καπνίσματος ήταν 40 [0-75] πακέτα/έτος. Οι 10 από τους ασθενείς είχαν διακόψει το κάπνισμα, με μέσο χρόνο από τη διακοπή 12,1 ± 7,01 έτη. Η 6λεπτη δοκιμασία βάδισης αξιολογήθηκε πριν και μετά τη θεραπεία με χρόνιο ΜΕΜΑ. Η θεραπεία δεν προκάλεσε σημαντική βελτίωση στο βαθμό δύσπνοιας πριν τη δοκιμασία (1, [7-0]; 0, [3-0]; p: 0,277). Η δύσπνοια στο τέλος της 6ΔΒ βελτιώθηκε σημαντικά μετά τη θεραπεία (1, [6-0]; 3, [8-0]; p: 0,008). Η θεραπεία δεν προκάλεσε καμία μεταβολή στο βαθμό κόπωσης, είτε στην αρχή είτε στο τέλος της 6ΔΒ ([0 [9-0]; 2 [10-0]; p: 0,497] και [0 [10-0]; 0 [10-0]; p: 0,832] αντίστοιχα). Πριν τη χορήγηση του χρόνιου ΜΕΜΑ, η διάμεση απόσταση που διανύθηκε από τους ασθενείς κατά την 6ΔΒ ήταν 250, [εύρος 0-440] μέτρα. Μετά τη θεραπεία, η διάμεση απόσταση βάδισης ήταν 300 μέτρα (εύρος ) και η μέση διανυθείσα απόσταση ήταν 295,14 ± 94,31 μέτρα, με διάμεση τιμή 300, [ ]. Η αύξηση της διανυθείσας απόστασης πριν και μετά τη θεραπεία ήταν στατιστικά σημαντική (p: 0,002). Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση ανάμεσα στη διανυθείσα απόσταση και στον αποκορεσμό και τις μεταβολές του καρδιακού παλμού κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας, πριν και μετά τη θεραπεία με χρόνιο ΜΕΜΑ (p >0,05) (Πίνακας 2). Διαπιστώθηκε μετρίου βαθμού θετική συσχέτιση ανάμεσα στη διανυθείσα απόσταση και στο λόγο PaO 2/FiO 2 μετά τη θεραπεία (r: 0,523, p: 0,015) (Εικόνα 1). Από τις δοκιμασίες αναπνευστικής λειτουργίας, μόνο οι τιμές του FEV1 πριν και μετά τη θεραπεία είχαν στατιστικά

28 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος Πίνακας 1. Βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών. Ηλικία Φύλο Χρόνος από τη διάγνωση Κάπνισμα Διάγνωση Τύπος αερισμού Πίεση αερισμού έτη Γυναίκες Άνδρες 0-30 μήνες 0-75 πακέτα/έτος Κυφοσκολίωση ΧΑΠ ΣΠΥ ΣΑΥΑ ΜεταπρωτοπαθήςTB BIPAP BIPAP/S BIPAP/ST IPAP EPAP Μέση n: 7 n: 14 Μέση Μέση 2 n: 14 n: 1 n: 2 n: 2 n: 4 n: 8 n: 9 Ελάχιστη Μέγιστη (cm H 2Ο) ,71±12,07 έτη 33,3% 66,6% 9,71±7,96 μήνες (33,0±25,71 έτη) 9,5% 66,7% 4,8% 9,5% 9,5% 19% 38% 43% Mέση ± SD (cm H 2Ο) 19,38±5,40 6,19±1,20 ΧΑΠ: Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, ΣΠΥ: Σύνδρομο παχυσαρκίας υποαερισμού, ΣΑΥΑ: Σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας, TB: Φυματίωση, IPAP: Εισπνευστική θετική πίεση, EPAP: Εκπνευστική θετική πίεση. Πίνακας 2. Μεταβολή στον SO2 (%) και τον καρδιακό παλμό κατά την 6ΔΒ, πριν και μετά τη χορήγηση ΜΕΜΑ. Ελάχιστο Μέγιστο Μέση ± SD p Προ ΜΕΜΑ Μεταβολή SO 2 (%) ,55±8,84 0,629 Μεταβολή καρδιακού παλμού ,72±16,23 0,685 Μετά ΜΕΜΑ Μεταβολή SO 2 (%) ,9±7,35 0,938 Μεταβολή καρδιακού παλμού ±12,26 0,919 ΜΕΜΑ: Μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός, SO 2%: Κορεσμός οξυγόνου. PaO2/FiO2 ratio after NIMV therapy Εικόνα 1. Συσχέτιση ανάμεσα στη δοκιμασία βάδισης και το (r: 0,52, p<0,015) συντελεστής συσχέτισης Spearman. σημαντική διαφορά (p: 0,031). Από τις αναλύσεις των αερίων αίματος, οι τιμές του ph, του μέσου SO 2 (%) και του λόγου PaO 2/FiO 2 δεν διέφεραν, ενώ οι PaCO 2 μειώθηκαν οριακά στατιστικά σημαντικά (p: 0,057) (Πίνακας 3). ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η παρούσα μελέτη επιβεβαίωσε τις βιβλιογραφικές αναφορές σχετικά με το όφελος του χρόνιου ΜΕΜΑ και έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση στη διανυθείσα απόσταση κατά την 6ΔΒ μετά από χρόνια χρήση ΜΕΜΑ (για 6 μήνες) από ασθενείς με ΧΑΑ (ΧΑΠ, κυφοσκολίωση, σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας, υπολειματικές μεταφυματικές αλλοιώσεις και σύνδρομο παχυσαρκίας- υποαερισμού). Η επιλογή της χορήγησης χρόνιας οξυγονοθεραπείας και/ή ΜΕΜΑ στη ΧΑΑ γίνεται με βάση την αξιολόγηση

29 218 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014 Πίνακας 3. Αποτελέσματα των αερίων αρτηριακού αίματος και των δοκιμασιών αναπνευστικής λειτουργίας πριν και μετά τη χορήγηση ΜΕΜΑ. Προ ΜΕΜΑ Μετά ΜΕΜΑ P PH 7,41±0,05 7,41±0,03 0,890 PaO 2/FiO 2 259,0±32,84 269,57±50,13 0,337 PCO 2 55,30±7,70 50,28±9,82 0,057 SO 2 (%) 88,3±5,83 88,72±5,68 0,790 FEV 1 (Lt) 0,83±0,40 0,89±0,44 0,031 FVC (Lt) 1,21±0,53 1,35±0,64 0,142 FEV 1/FVC (%) 69,96±20,81 70,38±18,94 0,874 ΜΕΜΑ: Μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός, PaO 2/FiO 2: Μερική πίεση αρτηριακού οξυγόνου/κλάσμα εισπνεόμενου οξυγόνου, PCO 2: Μερική πίεση αρτηριακού διοξειδίου του άνθρακα, SO2%: Κορεσμός οξυγόνου, FEV 1: Μέγιστη εκπνευστική ροή στο 1 ο, FVC: Δυναμική ζωτική χωρητικότητα. των ασθενών σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Ο χρόνιος ΜΕΜΑ οδηγεί σε βελτίωση της ανταλλαγής αερίων, του αερισμού και της καρδιακής λειτουργίας, μειώνει τη θνησιμότητα και το ρυθμό νοσηλείας για αναπνευστικά νοσήματα, και βελτιώνει την ποιότητα ζωής και ύπνου 1. Η ΧΑΠ και το ΣΠΥ αποτελούν τις συχνότερες ενδείξεις χορήγησης ΜΕΜΑ, με σταδιακά αυξανόμενο επιπολασμό. Η μέτρηση της διανυθείσας απόστασης κατά τη βάδιση αποτελεί μια ταχεία και οικονομική μέθοδο εκτίμησης της φυσικής αντοχής και αντανακλά την ικανότητα καθημερινής δραστηριότητας. Υπογραμμίζεται ότι τα αποτελέσματα της 6ΔΒ αποτελούν καλύτερο δείκτη θνησιμότητας ανεξάρτητα του FEV 1 και του δείκτη μάζας σώματος, και η μικρή απόσταση βάδισης έχει συσχετιστεί με αυξημένη θνησιμότητα 7,8. Οι Cote και συν. ανέφεραν ότι διανυθείσα απόσταση μικρότερη των 350 μέτρων αποτελεί πτωχό προγνωστικό δείκτη σε ασθενείς με ΧΑΠ 9. Σε άλλη μελέτη, ασθενείς με ΧΑΠ παρακολουθήθηκαν για 5 χρόνια και φάνηκε ότι όσο οι ασθενείς διένυσαν μικρότερη απόσταση στην 6ΔΒ τόσο χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης εμφάνιζαν 10, ενώ η ετήσια μείωση στη διανυθείσα απόσταση που θεωρήθηκε δείκτης πτωχής πρόγνωσης, ήταν 54 μέτρα. Παρά την αποδεδειγμένη συμβολή του χρόνιου ΜΕΜΑ στην ποιότητα ζωής και τις εργαστηριακές παραμέτρους, οι βιβλιογραφικές αναφορές στη συσχέτισή του με την ικανότητα άσκησης είναι περιορισμένες. Στην παρούσα μελέτη, η ικανότητα άσκησης των ασθενών εκτιμήθηκε με την 6ΔΒ και βρέθηκε να βελτιώνεται με τη χρήση του χρόνιου ΜΕΜΑ. Στη μελέτη μας παρατηρήσαμε ότι μετά τη χορήγηση χρόνιου ΜΕΜΑ για 6 μήνες, δεν υπήρξε μεταβολή στο βαθμό κόπωσης των ασθενών πριν και μετά την 6ΔΒ, αλλά βελτίωση της δύσπνοιας μόνο μετά, όπως αυτά εκτιμήθηκαν με την τροποποιημένη κλίμακα Borg. Οι εκτιμήσεις αυτές ήταν υποκειμενικές καθώς καθορίζονταν από την αντίληψη κάθε ασθενή για τη δύσπνοια. Παρά τις δηλώσεις τους ότι ανέφεραν εντονότερη δύσπνοια στο τέλος της 6ΔΒ μετά τη θεραπεία με χρόνιο ΜΕΜΑ, ωστόσο διένυσαν μεγαλύτερη απόσταση στη δοκιμασία. Σε μια μελέτη ασθενών με ΧΑΠ, διαπιστώθηκε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στο αίσθημα δύσπνοιας και στη διανυθείσα απόσταση, ενώ το αυξημένο αίσθημα δύσπνοιας συσχετίστηκε με μειωμένη διανυθείσα απόσταση 10. Μια άλλη μελέτη από τους Carter και συν. αποκάλυψε ότι η απόσταση στην 6ΔΒ συσχετιζόταν με τις μεταβολές των συμπτωμάτων 11. Στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι αν και το αίσθημα δύσπνοιας ήταν μεγαλύτερο, η διανυθείσα απόσταση αυξήθηκε. Αυτή η αντίληψη αυξημένης δύσπνοιας των ασθενών υπό χρόνιο ΜΕΜΑ, συνοδευόμενη από αυξημένη απόδοση στην άσκηση, ενδέχεται να οφείλεται στη συναισθηματική τους κατάσταση, ή να αποτελεί ένδειξη της επιβαρυμένης αναπνευστικής λειτουργίας που είχαν πριν τη χορήγηση της θεραπείας με ΜΕΜΑ. Μια μετα-ανάλυση της βάσης δεδομένων Cochrane σχετικά με την επίδραση του χρόνιου ΜΕΜΑ σε υπερκαπνικούς ασθενείς με ΧΑΠ έδειξε ότι η χρήση νυκτερινού χρόνιου ΜΕΜΑ για τουλάχιστον 3 μήνες δεν είχε ούτε κλινική ούτε στατιστικά σημαντική επίδραση στις δοκιμασίες αναπνευστικής λειτουργίας, τα αέρια αίματος, τη δύναμη των αναπνευστικών μυών, ή την αντοχή στην άσκηση. Ωστόσο, άλλες μικρές μελέτες έχουν δείξει σημαντικό όφελος της θεραπείας στις παραμέτρους αυτές 12. Η παρούσα μελέτη ανέδειξε βελτίωση μόνο στις τιμές του FEV 1 κατά τις δοκιμασίες αναπνευστικής λειτουργίας πριν και μετά τη χορήγηση του χρόνιου ΜΕΜΑ. Η απουσία μεταβολής σε άλλες παραμέτρους αναπνευστικής λειτουργίας ενδέχεται να οφείλεται στο μικρό αριθμό ασθενών της μελέτης. Η χρήση του χρόνιου ΜΕΜΑ σε ασθενείς με ΧΑΠ και ΧΑΑ, αν και θεωρείται αμφιλεγόμενη σε πολλές μελέτες, φάνηκε ότι προκάλεσε βελτίωση της ποιότητας ζωής από τον τρίτο μήνα. Τον πρώτο μήνα παρατηρήθηκε μείωση των τιμών PaCO 2, ενώ τον έκτο μήνα θεραπείας διαπιστώθηκε αύξηση των τιμών PaO 2 και μείωση της διάρκειας νοσηλείας 2. Από τις παραμέτρους των αερίων αίματος που χρησιμοποιήθηκαν για την παρακολούθηση της θεραπείας με χρόνιο ΜΕΜΑ, το ph, ο κορεσμός οξυγόνου (%) και ο λόγος PaO 2/FiO 2 ήταν αμετάβλητα στους ασθενείς της μελέτης μας, ενώ διαπιστώθηκε μικρή

30 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος ελάττωση στις τιμές PaCO 2. Ο λόγος PaO 2/FiO 2, αν και βελτιώθηκε, παρέμεινε σε επίπεδα υποξαιμίας (PaO 2/FiO 2 <300), γεγονός που αποδόθηκε στη μεγάλη βαρύτητα νόσου των ασθενών μας. Οι εργαστηριακές παράμετροι, όπως PaCO 2, PO 2, και SO 2, χρησιμοποιούνται στη διάγνωση, παρακολούθηση και αντιμετώπιση των ασθενών με ΧΑΑ. Με βάση αυτές τις παραμέτρους, επιδιώκεται η παροχή του βέλτιστου επιπέδου οξυγόνου για τη διατήρηση των ζωτικών λειτουργιών και η μείωση των επιπέδων διοξειδίου του άνθρακα. Ωστόσο, πολλές μελέτες υποστηρίζουν ότι ο αποκορεσμός κατά την καθημερινή δραστηριότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με αποκλειστικό κριτήριο τις τιμές των αερίων αρτηριακού αίματος σε ηρεμία 13,14. Σε μια μελέτη που συνέκρινε τα επίπεδα αποκορεσμού στην καθημερινή ζωή και κατά τη διάρκεια της 6ΔΒ, διαπιστώθηκε ότι η δοκιμασία συμβάλλει στην εκτίμηση των επιπέδων ημερήσιου αποκορεσμού και παρέχει πληροφορίες για τη ροή οξυγόνου που απαιτείται για τη διόρθωση του αποκορεσμού στην άσκηση 15. Στην ίδια μελέτη αναφέρεται ότι η παρακολούθηση με παλμικό οξύμετρο κατά τη διάρκεια της 6ΔΒ υπερέχει της τακτικής καθημερινής μέτρησης με παλμικό οξύμετρο για την ανίχνευση του αποκορεσμού στην άσκηση. Υποστηρίζουμε ότι η 6ΔΒ, η οποία είναι απλή, οικονομική και δεν απαιτεί εξειδικευμένο εξοπλισμό, αποτελεί έναν περισσότερο χρήσιμο και αντικειμενικό δείκτη για την παρακολούθηση των ασθενών με ΧΑΑ και για την εκτίμηση της αντοχής στην άσκηση και της επίδρασης του χρόνιου ΜΕΜΑ, συγκριτικά με τις υποκειμενικές παραμέτρους (κλίμακες Borg) και τους εργαστηριακούς δείκτες (ΔΑΛ, ΑΑΑ). Ωστόσο, η παρούσα μελέτη εμφανίζει ορισμένους σημαντικούς περιορισμούς. Συμπεριλάβαμε υπερκαπνικούς ασθενείς με PaCO 2 >45 mmhg. Δεν υπάρχουν στοιχειοθετημένα κριτήρια για τις ενδείξεις χρόνιας χρήσης ΜΕΜΑ, και έτσι οι συγγραφείς βασίστηκαν σε εμπειρική επιλογή. Επιπλέον, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη συμμόρφωση στη θεραπεία με ΜΕΜΑ. Από την άλλη πλευρά, η μεθοδολογική προσέγγιση στην επιλογή του τύπου της συσκευής αερισμού ακολούθησε τον παραδοσιακό τρόπο, όπως την παρουσία άπνοιας, συνοδών διαταραχών ύπνου, κ.ά. Ο αλγόριθμος για την επιλογή έπρεπε να είχε διαμορφωθεί με μεγαλύτερη ακρίβεια. Ο άλλος περιορισμός είναι η έλλειψη ομάδας ελέγχου και ο πολύ μικρός αριθμός του δείγματος. Τέλος, η ομάδα μελέτης των ασθενών ήταν πολύ ετερογενής. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Συμπερασματικά, η 6ΔΒ αποτελεί ένα χρήσιμο εργαλείο για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του χρόνιου ΜΕΜΑ σε ασθενείς με ΧΑΑ. Από την άλλη πλευρά, ο χρόνιος ΜΕΜΑ μπορεί να αυξήσει την ικανότητα άσκησης των ασθενών με ΧΑΑ. Επιχορηγήσεις Καμία. Σύγκρουση συμφερόντων Καμία. Βιβλιογραφία Βλέπε αγγλικό κείμενο

31 Original Study Long-term non-invasive mechanical ventilation improves six minutes walk distance in patients with chronic respiratory failure * Ozlem Sogukpinar 1 Zuhal Karakurt 1 Hilal Altinoz 1 Ozlem Yazicioglu Mocin 1 Gamze Babur Guler 2 Levent Dalar 3 Reha Baran 4 1 İntensive Care Unit, Sureyyapasa Chest Medicine and Thoracic Surgery Teaching Hospital, Istanbul, Turkey 2 Cardiology Department, Istınye State Hospital, Istanbul, Turkey 3 Department of Pulmonary Medicine, School of Medicine, Istanbul Bilim University, Istanbul, Turkey 4 Department of Pulmonary Medicine, Fulya Acıbadem Hospital, Istanbul, Turkey Key words: - Borg scale - COPD - dyspnoea - exercise capacity Correspondence Levent Dalar, MD, Dept. of Pulmonary Medicine, School of Medicine, Istanbul Bilim University Sisli Florence Nightingale Hospital Abidei Hurriyet cad. No: 164 Sisli, Istanbul, 34370, Turkey Tel.: , Fax: Ozlem Sogukpinar (ozlemsogukpinar@yahoo.com) Zuhal Karakurt (zuhalkarakurt@hotmail.com) Hilal Altinoz (hilalaltinoz@yahoo.com) Ozlem Yazicioglu Mocin (ozlemyazici@yahoo.com) Gamze Babur Guler (gamzebabur@hotmail.com) Levent Dalar (leventdalar@gmail.com) Reha Baran (reha.barana@acibadem.com.tr) *This study was presented at the Turkish Thoracic Society 13 th Annual Congress. SUMMARY. AIM: To investigate the effect of long-term non-invasive mechanical ventilation (LTMV) on exercise performance measured by the 6-minute walk test (6MWT) in patients with chronic respiratory failure (CRF). MATERIALS AND METHOD: A prospective study was conducted in a tertiary referral hospital between January 2007 and April 2008 on 21 consecutive patients with a diagnosis of CRF and indications for non-invasive mechanical ventilation (NIV) at home. The patients were evaluated using the 6MWT on two occasions; before the LTMV therapy and in the 6 th month of therapy. Dyspnoea and fatigue were evaluated by a modified Borg scale at the beginning and at the end of the 6MWT. Other factors evaluated included the type of NIV device, inspiratory and expiratory pressures, arterial blood gasses (ABG), pulmonary function tests (PFT) and the findings on transthoracic echocardiography (TTE). RESULTS: Of the 21 patients, 14 were male, 14 (66.7% had chronic obstructive pulmonary disease (COPD), 2 (9.5%) had kyphoscoliosis, 2 (9.5%) had obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS), 2 (9.5%) had tuberculosis sequelae, and one (4.8%) had obesity hypoventilation syndrome (OHS). The mean 6MWT distance was found to have increased from m to m with the use of LTMV for 6 months. Improvement was detected in the mean PaO 2/FiO 2 ratio, from 259 mmhg to mmhg. No change was observed in the resting dyspnoea scores and fatigue scores with the use of LTMV at the beginning of 6MWT, but the dyspnoea scores at the end of 6MWT showed significant improvement with treatment. Blood gas analysis after LTMV use revealed no change in ph values, SaO 2 % or PaO 2/FiO 2 ratio. A borderline significant decrease was found in PaCO 2 (p= 0.057). Among PFT values, statistically significant increase was observed only in forced expiratory volume in one second (FEV1). CONCLUSION: LTMV use in patients with CRF results in significant improvement in exercise capacity. 6MWT can be a useful tool for the objective evaluation of functional exercise capacity in patients with CRF. Pneumon 2014, 27(3):

32 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September Introduction Long-term noninvasive mechanical ventilation (LTMV) is widely used for the treatment of chronic respiratory failure (CRF), because of its beneficial effects on morbidity and mortality, particularly in CRF due to chest wall and neuromuscular diseases. The use of LTMV results in improvement in gas exchange, ventilation and cardiac function, decreases mortality and hospitalization due to respiratory diseases, and improves quality of life (QoL) and sleep 1. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and obesity hypoventilation syndrome (OHS) are the most common indications for LTMV. Among the goals of treatment in the patients with CRF, studies highlight the importance of preserving and improving the functional capacity of the patients 1,2. This study aimed to demonstrate the change in exercise capacity with the use of LTMV, and the efficacy of the 6-minute walk test (6MWT), an objective measurement, in monitoring LTMV therapy. MATERIALS AND METHOD This was a prospective cross-sectional study conducted in an intensive care unit (ICU) of a tertiary referral hospital. The study group consisted of 21 consecutive patients with the diagnosis of CRF, who had indications for the application of non-invasive ventilation (NIV) at home between January 2007 and April The patients were evaluated using 6MWT twice by the same trained physiotherapist; once before the start of LTMV therapy and once at follow-up at the end of the 6 th month of treatment. Fatigue and dyspnoea were evaluated by a modified Borg scale at the beginning and at the end of the 6MWT. Clinical characteristics, complaints and physical examination findings of the patients, the type of NIV device, inspiratory and expiratory pressures, laboratory results, arterial blood gases (ABG), pulmonary function tests (PFT) and transthoracic echocardiography (TTE) data were recorded on the occasion of each 6MWT. The study was approved by the local Ethical Committee and informed consent was obtained from all the participants. The blood sample for ABG analysis was taken according to the Allen test from the radial artery with an injector washed with at least 0.1 ml heparin and inserted at a right angle, with the patient in a sitting position. ABG analysis was performed in the ICU by Bayer Rapidlab 348 (Germany) brand ABG measuring device, measuring the parameters ph, PaCO 2, PaO 2, HCO 3, and SaO 2. All the patients included in the study had hypercapnic respiratory insufficiency, with PaCO 2 >45 mmhg. Arterial oxygenation independent of the change in FiO 2 was evaluated using the parameter PaO 2/FiO 23. PFTs were performed in the hospital Pulmonary Function Test Laboratory using a ZAN 300 (Germany) spirometry device with the patient in the 90 seated position and the nose closed; the best result of at least three forced expiration maneouvres was used. Body mass index (BMI) was calculated from the height (cm) and body weight (kg) of each subject for the spirometric measurements and percentages of the estimated and measured values were calculated. Measurements were performed in accordance with the recommendations of the American Thoracic Society (ATS) 4. Spirometric measurement recording included forced vital capacity (FVC), forced expiratory volume in one second (FEV1), FEV1/FVC, and the volume between 25% and 75% of forced expiratory flow (FEF 25-75). The patients performed the 6MWT according to the ATS 2002 consensus 5. They were asked to walk for 6 minutes on a 50m corridor marked at 3 m intervals, as rapidly as possible with their own tempo. The test was supervised by a single observer. The patients were informed of the method prior to the test and were told that they could slow down if they were feeling shortness of breath and take a rest whenever they wanted, and that they would be allowed to start the test again and to continue. During the test the patients were encouraged with the standard words as defined in the test guidelines. Blood pressure, heart rate and saturation values were recorded before and at the end of test. The degrees of dyspnoea and fatigue were assessed by modified a Borg Scale at the beginning and at the end of test, categorized between 0 and 10. Patients who had been receiving oxygen therapy for a long time and those with SO 2 <88%, measured by pulse oximetry before the 6MWT, walked under oxygen support. The distance walked in 6 minutes was measured at the end of the test. The heart rate achieved during 6MWT was evaluated according to the maximum heart rate, calculated using the formula age 6. All patients underwent detailed transthoracic echocardiographic examination (Vivid 5 GE Healthcare, USA). Left ventricular systolic function was calculated by the ejection fraction (volumetric, biplane Simpson method). Valvular pathology, wall movement defects, congenital anomalies and hypertrophic changes were recorded. Right ventricular systolic pressure was obtained by peak systolic velocity obtained from tricuspid insufficiency

33 222 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September 2014 flow and P= 4v² formula. Pulmonary arterial pressure (PAP) was calculated by adding the right atrial pressure value to the above measurement. Systolic PAP was calculated using the Bernoulli equation:systolic PAP= [4 x (tricuspid insufficiency flow rate)²] + right atrial pressure. Right atrial pressure was estimated from the subcostal image according to the diameter of the inferior vena cava and variability of the vein during respiration (inspiratory collapse). Statistical analysis Statistical analysis was performed with NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA). Categorical variables were presented as number of cases (percentage), continuous variables as mean ± standard deviation), and as median, range. The paired Student s t-test (when normally distributed) or Wilcoxon test (when non-normally distributed) were used to test for differences within groups. Correlations between parameters were assessed by Spearman s correlation analysis. p<0.05 was considered statistically significant. RESULTS Baseline demographic characteristics of the 21 par- ticipants with CRF are demonstrated in Table 1. Of the 21 patients, 7 (33.3%) were female and 14 (66.7%) were male, and the mean age was 61.71±12.07 years; 14 (66.7% had chronic obstructive pulmonary disease (COPD), 2 (9.5%) had kyphoscoliosis, 2 (9.5%) had obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS), 2 (9.5%) had tuberculosis sequelae, and one (4.8%) had obesity hypoventilation syndrome (OHS). The mean time since diagnosis was 9.71±7.96 months. There were 10 patients who had quit smoking, for a mean of 12.1±7.01 years. The mean smoking rate was 40 [75-0] pack-years. 6-MWT was evaluated before and after 6 months of NIV treatment. The treatment resulted in no significant change in dyspnoea scores obtained before the test (1, [7-0]; 0, [3-0]; p= 0.277), but the dyspnoea scores at the end of 6MWT showed significant increment with treatment (1, [6-0]; 3, [8-0]; p= 0.008). NIV treatment produced no change in fatigue scores either at the beginning or at the end of 6MWT ([0 [9-0]; 2 [10-0]; p= 0.497] and [0 [10-0]; 0 [10-0]; p= 0.832] respectively). Before LTMV, the median distance walked by the patients during the 6MWT was 250m, range 0-440m. After 6 months of LTMV, the median distance walked by the patients during the 6MWT was 300m, range m, and the mean distance was ±94.31m. The increase in Table 1. Baseline demographic characteristics of 21 patients with chronic respitatory failure. Age years Mean 61.71±12.07 years Gender Female n: % Male n: % Duration of diagnosis 0-30 months Mean 9.71±7.96 months Smoking 0-75 pack-years Mean (33.0±25.71 years) Diagnoses Kyphoscoliosis 2 9.5% COPD n: % OHS n: 1 4.8% OSAS n: 2 9.5% TB sequelae n: 2 9.5% Ventilator type BIPAP n: 4 19% BIPAP/S n: 8 38% BIPAP/ST n: 9 43% Ventilator pressure Min-Max (cm H20) Mean±SD (cm H20) IPAP ±5.40 EPAP ±1.20 COPD: Chronic obstructive pulmonary disease, OHS: Obesity hypoventilation, OSAS: Obstructive Sleep Apnoea, TB: Tuberculosis, IPAP: Inspiratory positive airway pressure, EPAP: Expiratory positive airway pressure.

34 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September Table 2. Change in SO 2 (%) and pulse rate during 6-minute walk test (6MWT) in 21 patients with chronic respiratory failure before and after long-term non-invasive mechanical ventilation (LTMV) Min-Max Mean±SD P Before LTMV Difference in SO 2 (%) ± Difference in pulse rate ± After LTMV Difference in SO 2 (%) ± Difference in pulse rate ± SO 2%= oxygen saturation. the distance walked before and after LTMV was statistically significant (p= 0.002). There was no correlation between the distance walked and the changes in desaturation ratio and pulse during the 6MWT after LTMV (p >0.05) (Table 2). Moderate positive correlation was detected between the distance walked and PaO 2/FiO 2 after LTMV (r: 0.523, p= 0.015) (Figure 1). Of the PFT measurements, only FEV1 showed a statistically significant change (p= 0.031) after LTMV. In ABG gas analysis, the ph value the SO 2 (%) ratio average and PaO 2/ FiO 2 ratio showed no change, while the PaCO 2 pressure decreased slightly after LTMV (p= 0.057) (Table 3). DISCUSSION The present study corroborated the documented Table 3. Arterial blood gases and respiratory function tests before and after 6 months of long-term non-invasive mechanical ventilation (LTMV) in 21 patients with chronic respiratory failure. Before LTMV After LTMV P value ph 7.41± ± PaO2/FiO ± ± PCO ± ± SO2 (%) 88.3± ± FEV 1 (Lt) 0.83± ± FVC (Lt) 1.21± ± FEV 1/FVC (%) 69.96± ± PaO 2/FiO 2: partial arterial oxygen gas pressure/fraction of inspired oxygen, PCO 2: partial arterial carbon-dioxide pressure, SO 2%: oxygen saturation, FEV 1: Forced Expiratory Volume at 1st second, FVC: Forced Vital Capacity. PaO2/FiO2 ratio after NIMV therapy Figure 1. The relation between 6-minute walk test (6MWT) distance and PaO 2/FiO 2 after non-invasive mechanical ventilation (NIMV) therapy in 21 patients with chronic respiratory failure (r: 0.52, p<0.015) Spearman s correlation coefficient). benefit of LTMV, and showing a statistically significant increase in the 6MWT distance with long term NIV use (6 months) in a series of patients with CRF from various causes (COPD, kyphoscoliosis, OSAS, tuberculosis sequelae and OHS). The use of long term oxygen support and/or LTMV in CRF is based on evaluation during a stable period. LTMV has been reported to result in improvement in gas exchange, ventilation, and cardiac function, decrease in the rate of mortality and hospitalization due to respiratory disease and improvement in QoL and sleep 1. COPD and OHS are the most common indications for NIMV and both show gradually increasing prevalence. The measurement of walk distance is a quick, cheap method for the evaluation of physical endurance and it reflects the capacity of daily activity. It has been reported that the results of 6MWT provide a better marker for mortality, independent of FEV 1 and BMI, and a short walk distance has been associated with increased mortality rate 7,8. Cote and colleagues reported that a 6MWT distance of less than 350m is a poor prognostic factor in patients

35 224 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September 2014 with COPD 9. One study followed patients with COPD for 5 years and demonstrated that the higher the decrease of 6MWTthe shorter the survival rate 10, and that an annual decrease in walk distance of 54m was an indication of poor prognosis. Despite the documented contribution of LTMV to improvement in QoL and laboratory parameters, the number of reports on its contribution to exercise capacity has been limited. In the present study, LTMV was demonstrated to increase the exercise capacity of patients with CRF as assessed by 6MWT. Specifically, this study demonstrated that after receiving LTMV therapy for 6 months there was no change in the fatigue scores of patients according to modified Borg scale before and after 6MWT, but an increment in the dyspnoea score. These scores are subjective because they are defined by the perception of the patients. Although after using LTMV for 6 months, the patients defined themselves as more dyspnoeic at the end of the 6MWT, they achieved longer walking distances. In one study on patients with COPD a significant correlation was found between the perception of dyspnoea and walking distance; increased dyspnoea perception was related to decreased walking distance 10, and Carter and colleagues also reported that the 6MWT distances were correlated with changes in symptoms 11. In the present study, it was found that although the dyspnoea perception increased, walking distance also increased. This increased perception of dyspnoea in patients under LTMV therapy, accompanying their increase in performance, may be due to their emotional status; it may also be an indicator of their increased respiratory dysfunction at the time when they were not having LTMV therapy. Cochrane meta-analysis of the effects of LTMV in hypercapnic patients with COPD revealed that nocturnal LTMV use for at least 3 months has neither clinical nor statistically significant effect on PFT, gas exchange, respiratory muscle strength or exercise tolerance; however, small studies have stressed the significant effects of LTMV on these parameters 12. The present study identified an increase only in FEV 1 when PFT before LTMV was compared with PFT after LTMV. Absence of a significant change in the other parameters of PFT might be due to low number of study participants. Although many studies have found LTMV use controversial in patients with COPD and CRF, various improvements with its use have been documented: in QoL measured in the third month; a decrease in PaCO 2 values detected in the first month, and an increase in PaO 2 values and decrease in duration of hospital stay detected in the 6 th month of LTMV use 2. Among the ABG parameters also used in monitoring LTMV therapy, ph and saturation (%) values and calculated PaO 2/FiO 2 rates were found unchanged in the present patient group. A slight increase was noted in PaCO 2 values. Despite improvement, particularly in the PaO 2/FiO 2 ratio, its remaining under hypoxia level (PaO 2/ FiO 2 <300) was attributed to the high grade of disease in the study group. Laboratory parameters such as PaCO 2, PO 2, and SO 2 are used in the diagnosis, follow up and management of patients with CRF. According to these parameters, attempts are made to provide the optimum level of oxygen to maintain vital functions and to eliminate CO 2. Many studies have shown that desaturation during daily life activities cannot be adjusted with respect to the resting arterial gas profile only 13,14. One study comparing the desaturation levels during daily life and during 6MWT showed that 6MWT helps in indicating the levels of daily desaturation and also provides information on the oxygen flow required to correct exercise-related desaturation 15. The same study reported that pulse oximetry monitoring with 6MWT is better than daily routine pulse oximetry for detecting exercise-related desaturation. The authors suggest that 6MWT, which is simple, cost effective and does not require sophisticated equipment, is more beneficial and objective in monitoring patients with CRF and in evaluating their exercise tolerance and the effects of LTMV on these patients, than the subjective scores (Borg scales) and laboratory tests (PFT, ABG). The present study has some important limitations. It included hypercapnic patients who (>45 mmhg). There are no established evidence-based criteria for the indications for long term use of NIMV, so the authors had to use empirical selection. There are no data available on compliance to NIV therapy. The methodological approach on the selection of ventilator type was based on traditional criteria, such as the presence of apnoea, accompanying sleep disorders, etc. The selection algorithm should have been established more precisely. The other limitations are related to the lack of a control group and the very small sample size, and finally, the study group was very heterogeneous. CONCLUSION In conclusion, the 6MWT is an effective tool in the patients who have CRF to evaluate the effectiveness of LTMV. On the other hand, the LTMV may increase the exercise capacity of the patients with CRF.

36 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September 2014 Funding None. Conflicts of interest The authors have no conflict of interest. REFERENCES 1. Leger P, Bedicam JM, Cornette A, et al. Nasal intermittent positive pressure ventilation: Long-term follow-p in patients with severe chronic respiratory insufficiency. Chest 1994; 105: Tsolaki V, Pastaka C, Karetsi E, et al. One-year non-invasive ventilation in chronic hyperkapnic COPD: Effect on quality of life. Respiratory Meedicine 2008; 102: Modell JH, Graves SA, Ketover A. Clinical course of 91 consecutive near-drowning victims. Chest 1976; 70: American Thoracic Society. Standardization of spirometry update. Statement of the American Thoracic Society. Am Rev Respir Dis 1987; 136: Casaburi R, Coates AL, Enright PL, et al. ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002; 166: Fox EL, Bowers RW, Foss ML. The physiological basis of physical education and athletics. Dubuque: Wm C Brown Publishers 1989; Pinto-Plata VM, Cote C, Cabral H, Taylor J, Celli BR. The 6-min 225 walk distance: change over time and value as a predictor of survival in severe COPD. Eur Respir J 2004; 23: Szekely LA, Oelberg DA, Wright C, et al. Preoperative predictors of operative morbidity and mortality in COPD patients undergoing bilateral lung volume reduction surgery. Chest 1997; 111: Cote CG, Casanova C, Marin JM, et al. Validation and comparison of reference equations for the 6-min walk distance test. Eur Respir J 2008; 31: Casanova C, Cote CG, Marin JM, et al. The 6-min walking distance: long-term follow up in patients with COPD Eur Respir J 2007; 29: Carter R, Holiday DB, Nwasubura C, Stocks J, Grouthues C, Tiep B. 6-minute walk work for assessment of functional capacity in patients with COPD. Chest 2003; 123: Wijkstra PPJ, Lacasse Y, Guyatt GH, Goldstein R, Struik F. Nocturnal non-invasive positive pressure ventilation for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Library 2009, Issue Morante F, Güell R, Mayos M. Efficacy of the 6-Minute Walk Test in Evaluating Ambulatory Oxygen Therapy. Archivos de Bronconeumologia 2005; 41: Morrison D, Skwarski KM, MacNee W. The adequacy of oxygenation in patients with hypoxic chronic obstructive pulmonary disease treated with long-term domiciliary oxygen. Respir Med 1997; 91: Pilling J, Cutaia M. Ambulatory oximetry monitoring in patients with severe COPD: a preliminary study. Chest1999; 116:

37 Πρωτότυπη Εργασία Πνιγμοί και παρ ολίγον πνιγμοί στο νομό Χανίων Ουρανία Κώτσιου 1 Ειρήνη Πασπαράκη 2 Ελένη Μπιμπάκη 3 Αγγελική Δαμιανάκη 4 Βάιος Κώτσιος 5 Εμμανουήλ Νταουκάκης 4 Κωνσταντίνος Γουργουλιάνης 6 1 Ειδικευόμενη Πνευμονολογίας, Πνευμονολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Λάρισας, Θεσσαλία 2 Ειδικευόμενη Πνευμονολογίας, Πνευμονολογική Κλινική, Βενιζέλειο-Πανάνειο Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου, Κρήτη 3 Ειδικευόμενη Πνευμονολογίας, Πνευμονολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου, Κρήτη 4 Διευθυντής Πνευμονολογίας, Πνευμονολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Χανίων, Κρήτη 5 Περιβαλλοντολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου, Αθήνα 6 Καθηγητής Πνευμονολογίας, Πνευμονολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Λάρισας, Θεσσαλία Λέξεις κλειδιά - Μεταβολική οξέωση - πνιγμός - παρ' ολίγον πνιγμός - υπερκαπνία ΠΕΡIΛΗΨΗ. Σκοπός: Σκοπός της μελέτης μας είναι η παρουσίαση των περιστατικών που διεκομίσθησαν στο τμήμα επειγόντων περιστατικών του Γενικού Νοσοκομείου Χανίων με πνιγμό ή παρ ολίγον πνιγμό, σε θαλασσινό ή γλυκό νερό την περίοδο: Μάιος 2012-Σεπτέμβριος Μέθοδος: Διεκομίσθησαν εικοσιεπτά ασθενείς, (δεκαοχτώ άρρενες και εννέα θήλεα), ηλικίας ετών (μέση ηλικία: 65,5 ετών). Το 60% αυτών ήταν ξένης εθνικότητας και το 40% ήταν Έλληνες. Από αυτούς το 25% διεκομίσθησαν νεκροί, όλοι σε θαλασσινό νερό. Όλοι οι ζώντες ασθενείς προσήλθαν με αναπνευστική ανεπάρκεια. Όλα τα περιστατικά ήταν αποτέλεσμα τυχαίας εμβύθισης κατά τη κολύμβηση, κατά κύριο λόγο σε θαλασσινό νερό. Στους περισσότερους ασθενείς ο χρόνος παραμονής στο νερό ήταν άγνωστος, ενώ δεν υπήρχαν σε κανέναν τραύματα. Το 30% εισήχθη στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (μέσος όρος ηλικίας: 71.6 ετών) με μέση διάρκεια νοσηλείας τριών ημερών. Αποτελέσματα: Η πρόγνωση των ασθενών παρουσίασε στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση σε σχέση με την ηλικία, το βαθμό οξέωσης και την υπερκαπνία στο τμήμα επειγόντων. Συγκεκριμένα, η μεγάλη ηλικία, ο σοβαρός βαθμός οξέωσης και υπερκαπνίας καθόρισαν την έκβαση και οδήγησαν σε εισαγωγή στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας. Κανένας από τους ασθενείς που ήρθαν ζωντανοί δεν απεβίωσε στην πορεία. Συμπεράσματα: Οι ασθενείς παρουσίαζαν κατά κανόνα, οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια με σοβαρές διαταραχές των αερίων αίματος, ικανές να προδιαγράψουν την έκβαση της νοσηλείας τους. Οι ηλικιωμένοι και οι αλλοεθνείς υπερείχαν αριθμητικά στις καταγραφές μας και κατά την άποψή μας, συνιστούν υποομάδες πληθυσμού στις οποίες θα πρέπει να στοχεύσουν τα προγράμματα πρόληψης πνιγμών στο νομό Χανίων. Πνεύμων 2014, 27(3): Αλληλογραφία: Ουρανία Κώτσιου, Πνευμονολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, Biopolis, 4110 Λάρισα, Θεσσαλία, Τηλ.: , , Fax: , rkotsiou@hotmail.gr Εισαγωγή Πνιγμός ορίζεται ο θάνατος που οφείλεται σε οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια κατά τη βύθιση σε ένα υγρό μέσο, συνήθως νερό, άμεσα

38 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος μετά το συμβάν, είτε απαραιτήτως εντός του πρώτου 24ωρου από τη βύθιση. «Παρ' ολίγον πνιγμός» ορίζεται ως επεισόδιο βύθισης στο νερό ικανής σοβαρότητας να απαιτήσει ιατρική φροντίδα και το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική νοσηρότητα ως και θάνατο (μετά την παρέλευση 24ώρου από το συμβάν) 1. Ο πνιγμός συνιστά καθεδρικό πρόβλημα που αφορά περίπου μισό εκατομμύρια θύματα σ όλο τον κόσμο κάθε έτος, ενώ η επίπτωση του παρ ολίγον πνιγμού είναι φορές μεγαλύτερη 2. Με άλλα λόγια ένας άνθρωπος πνίγεται σχεδόν κάθε λεπτό ανά τον κόσμο. Στην Ελλάδα περίπου 300 άνθρωποι ετησίως χάνουν τη ζωή τους από πνιγμό. Ο μέσος όρος των θανατηφόρων πνιγμών στην πατρίδα μας είναι διπλάσιος από το μέσο όρο της Ευρώπης. Οι στρατηγικές δημόσιας υγείας, ώστε να μειωθεί η επιβάρυνση του θανάτου είναι ακόμη περιορισμένες. Ενώ αξιοσημείωτο κρίνεται και το θέμα της υποδήλωσης των κρουσμάτων λόγω μη αξιόπιστου συστήματος καταγραφής. Καταθέτουμε τη δική μας εμπειρία από τα περιστατικά θανατηφόρου και μη βύθισης σε θαλασσινό ή γλυκό νερό, που διεκομίσθησαν στο τμήμα επειγόντων περιστατικών (ΤΕΠ) του νοσοκομείου Χανίων, την περίοδο: Μάιος Σεπτέμβριος Υλικό Μέθοδος Παρουσιάζουμε περιγραφική, αναδρομική μελέτη των θυμάτων πνιγμού ή παρ ολίγον πνιγμού που διεκομίσθησαν στο τμήμα επειγόντων περιστατικών (ΤΕΠ) του νοσοκομείου Χανίων, την περίοδο: Μάιος Σε- πτέμβριος Σχεδιάστηκε πρωτόκολλο καταγραφής των δημογραφικών τους χαρακτηριστικών (ηλικία, γένος, εθνικότητα), του υγρού μέσου στο οποίο βυθίστηκαν, του τόπου και χρόνου του ατυχήματος, των συννοσηροτήτων, των ζωτικών τους σημείων, της κλίμακας Γλασκώβης, της έκβασής τους. Ακολούθησε εξαγωγή συσχετίσεων και συμπερασμάτων μέσω περιγραφικής και επαγωγικής στατιστικής ανάλυσης. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως μέσος όρος (mean). Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη δοκιμασία Kolmogorov - Smyrnov για διερεύνηση της κανονικότητας των κατανομών. Tα δεδομένα με κανονική κατανομή αναλύθηκαν με το παραμετρικό τεστ one way ANOVA. Το p-value <0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντικό. Αποτελέσματα Στο τμήμα επειγόντων διεκομίσθησαν εικοσιεπτά ασθενείς από τους οποίους το 70% ήταν άρρενες και το 30% θήλεα, ηλικίας: ετών. Ο μέσος όρος ηλικίας ήταν 65,5 (±3,75). Το 69% ήταν ηλικιωμένοι, >65 ετών (Εικόνα 1). Το 60% αυτών ήταν ξένης εθνικότητας και το 40% ήταν Έλληνες. Όλα τα περιστατικά ήταν αποτέλεσμα τυχαίας εμβύθισης κατά τη κολύμβηση, κατά κύριο λόγο σε θαλασσινό νερό (85%) αλλά και σε πισίνα (15%). Το 26% εμφάνιζαν συνοδά νοσήματα που επηρέασαν και την έκβαση της νοσηλείας τους. Στους περισσότερους ασθενείς ο χρόνος παραμονής στο νερό ήταν άγνωστος, ενώ δεν υπήρχαν σε κανέναν τραύματα. Σε δύο περιστατικά αναφέρεται προηγηθείσα κατανάλωση αλκοόλ ενώ σε Εικόνα 1. Ηλικία και φύλο θυμάτων πνιγμού και παρ ολίγον πνιγμού που διακομίσθησαν στο ΤΕΠ την περίοδο: Μάιος Σεπτέμβριος Συνολικός αριθμός ατόμων, n=27.

39 228 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014 Εικόνα 2. Έκβαση θυμάτων πνιγμού και παρ ολίγον πνιγμού που διακομίσθησαν στο Τμήμα Επειγόντων την περίοδο: Μάιος Σεπτέμβριος Συνολικός αριθμός ατόμων, n=27. άλλες δυο περιπτώσεις αναφέρεται ιστορικό επιληπτικών κρίσεων (διαπιστώθηκαν υποθεραπευτικά επίπεδα βαλπροικού οξέος το οποίο ελάμβαναν). Από το σύνολο των περιστατικών το 25% διακομίσθησαν νεκροί (μέσος όρος ηλικίας: 77,1 ετών) με άγνωστες τις συνθήκες πνιγμού, όλοι ωστόσο σε θαλασσινό νερό. Το 30% εισήχθησαν διασωληνωμένοι στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) (μέσος όρος ηλικίας: 71,6 ετών). Οι ασθενείς αυτοί παρουσίαζαν διαταραχή επιπέδου συνείδησης με GCS: <13/15. Το 45% εισήχθησαν στην Πνευμονολογική Κλινική (μέσος όρος ηλικίας: 55,58 ετών) (Εικόνα 2). Η έκβαση των ασθενών παρουσίασε στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση σε σχέση με την ηλικία [F(2, 25)=3.850, p=0.036]. Οι ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας είχαν και τη χειρότερη πρόγνωση καταλήγοντας είτε στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας είτε οι πιο ηλικιωμένοι σε θανατηφόρο πνιγμό όπου διακομίζονταν νεκροί (Εικόνα 3). Όλοι οι ζώντες ασθενείς προσήλθαν στο ΤΕΠ με αναπνευστική ανεπάρκεια. Από τα αέρια αρτηριακού αίματος όλοι εμφάνιζαν μεταβολική οξέωση (PH <7,35) ενώ μεικτού τύπου οξέωση με PCO 2 >45mmHg εμφάνιζε το 25% αυτών. Το PΗ των ασθενών δεν σχετίσθηκε με το αν το συμβάν έγινε σε θαλασσινό νερό ή στο νερό πισίνας. Διαπιστώθηκε ότι ο βαθμός οξέωσης, [H(2)=17.204, p = 0.000] και υπερκαπνίας, [F(1, 19)=8.232, p=0.010] στα αέρια αρτηριακού αίματος εισαγωγής τους, καθόρισε και την έκβαση νοσηλείας με υψηλή σημαντικότητα (Εικόνα 4). Εικόνα 3. Συσχέτιση ηλικίας θυμάτων πνιγμού και παρ ολίγον πνιγμού που διακομίσθησαν στο Τμήμα Επειγόντων την περίοδο: Μάιος Σεπτέμβριος 2013, ως προς την την έκβασή τους, [F(2, 25)= 3.850, p=0.036]

40 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος Από τους ζώντες το 60% των περιστατικών πληρούσε κριτήρια ήπιου ΑRDS με PaO 2/FiO 2 <300, το 35% πληρούσε κριτήρια μέτριου ΑRDS με PaO 2/FiO 2 <200 και το 5% κριτήρια σοβαρού ΑRDS με PaO 2/FiO 2 <100, βάση του αναθεωρημένου ορισμού του Βερολίνου για το ARDS 3. Οι ασθενείς με PaO 2/FiO 2 <200 διασωληνώθηκαν άμεσα, ενώ οι ασθενείς με κριτήρια ήπιου ΑRDS αντιμετωπίστηκαν με οξυγονοθεραπεία σε υψηλά μείγματα, με καλή κλινική έκβαση. Ακτινολογικά, το 70% παρουσίαζε κυψελιδικού τύπου σκιάσεις μέσων και κάτω πνευμονικών πεδίων άμφω, ευρήματα συμβατά με μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα. Το 20% παρουσίαζε εντοπισμένες ανομοιογενούς τύπου κυψελιδικές σκιάσεις τυπικές εισρόφησης, ενώ το 10% είχε φυσιολογική ακτινογραφία θώρακος παρά την αναπνευστική ανεπάρκεια. Ο μέσος όρος νοσηλείας στη ΜΕΘ ήταν 3 ημέρες. Κανένας από τους ασθενείς που ήρθαν ζωντανοί στα ΤΕΠ δεν απεβίωσε στην πορεία και δεν είχε νευρολογικό υπόλειμμα. Συζήτηση Η κυριαρχία των ανδρών ως θύματα τυχαίας βύθισης έχει αποδειχθεί από πολλούς συγγραφείς 4,5. Aναφέρεται ότι σχεδόν το 80% των ανθρώπων που πεθαίνουν από πνιγμό είναι άνδρες. 6 Πιθανοί λόγοι για αυτή την κυριαρχία των αντρών είναι: η μεγαλύτερη έκθεσή τους σε υδρόβιες δραστηριότητες, η πιθανή υπερεκτίμηση των ικανοτήτων τους στην κολύμβηση, και η μεγαλύτερη τάση τους να εμφανίζουν επικίνδυνη συμπεριφορά συγκριτικά με τις γυναίκες 7. Παιδιά ηλικίας 1 έως 4 έχουν τα υψηλότερα ποσοστά πνιγμών ιδίως σε πισίνες 6. Το ποσοστό των πνιγμών σε φυσικό περιβάλλον, συμπεριλαμβανομένων των λιμνών, των ποταμών και των ωκεανών, αυξάνεται με την ηλικία 6. Η μελέτη μας δε συμπεριλάμβανε παιδιατρικό πληθυσμό, αλλά ηλικίες ετών. Στη μελέτη μας διαπιστώθηκε συσχέτιση της ηλικίας των ασθενών ως προς την έκβασή τους, με μέσο όρο ηλικίας που εισήχθη στη ΜΕΘ τα: 71,6 έτη και μέσο όρο ηλικίας που νοσηλεύτηκε στην Πνευμονολογική Κλινική τα: 55,58 έτη. Οι συννοσηρότητες επηρέασαν πιθανότατα την έκβαση. Η αριθμητική υπεροχή των τουριστών που διεκομίσθησαν στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών γεννά ερωτήματα και δεν είναι η πρώτη φορά που παρατηρείται από επιδημιολογικές μελέτες, ιδίως σε τουριστικές περιοχές 8,9. Αναφέρεται ότι ο κίνδυνος που αντιμετωπίζουν οι ξένοι για βύθιση συγκριτικά με τους αυτόχθονες είναι τρεις ως τέσσερις φορές μεγαλύτερος 8. Οι τουρίστες στη μελέτη μας προέρχονται κυρίως από μέρη της Ευρώπης με τρόπο ζωής που διαφέρει από αυτό της Μεσογείου, γεγονός το οποίο μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πνιγμού. Εικόνα 4. Συσχέτιση υπερκαπνίας με έκβαση θυμάτων πνιγμού και παρʹ ολίγον πνιγμού που διακομίσθησαν στο Τμήμα Επειγόντων την περίοδο: Μάιος Σεπτέμβριος 2013, [F(1, 19)= 8.232, p=0.010].

41 230 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014 Επιπρόσθετα, οι ξένοι τουρίστες είναι συχνά άπειροι με τα εκτεταμένα χωρικά ύδατα της Κρήτης. Επιπλέον, η παρούσα μελέτη επιβεβαιώνει και επεκτείνει την παρατήρηση ότι η αρτηριακή υποξαιμία, η μεταβολική οξέωση και η υπερκαπνία είναι οι κυριότερες παθοφυσιολογικές διαταραχές μετά από επεισόδιο βύθισης. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός του πνιγμού είναι καλά περιγεγραμμένος από ετών Δεν μπορούμε να παραλείψουμε την κατανάλωση αλκοόλ ως παράγοντα κινδύνου για βύθιση. Από την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας προκύπτει ότι, μεταξύ των εφήβων και των ενηλίκων, η χρήση αλκοόλ εμπλέκεται σε ποσοστό 70% με θανατηφόρο πνιγμό και με το ένα τέταρτο των περιπτώσεων παρ ολίγον πνιγμού 6,8. Το αλκοόλ επιδρά στην ισορροπία, στο συντονισμό, στην κρίση, και τα αποτελέσματά του επιτείνονται από την αυξημένη έκθεση στον ήλιο και τη θερμότητα 8,13. Επίσης, αξίζει να αναφέρουμε πως για τα άτομα με επιληπτικές διαταραχές, ο πνιγμός είναι η πιο κοινή αιτία θανάτου από ακούσιο τραυματισμό 14. Συμπεράσματα Αν και το τελικό αποτέλεσμα της πορείας των ασθενών με παρ ολίγον πνιγμό σχετίζεται κυρίως με την παρουσία ή την απουσία ανοξικής εγκεφαλοπάθειας 15, οι ασθενείς μας παρουσίαζαν κατά κανόνα, οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια με σοβαρές διαταραχές των αερίων αίματος, ικανές να προδιαγράψουν την έκβαση της νοσηλείας τους. Τα άτομα μεγάλης ηλικίας και διαφορετικής εθνικότητας, ιδίως σε τουριστικές περιοχές συνιστούν συγκεκριμένες υποομάδες πληθυσμού όπου κατά τη γνώμη μας θα πρέπει να στοχεύσουν τα προγράμματα πρόληψης πνιγμών. Σύγκρουση συμφερόντων Κανένας από τους συγγραφείς δεν έχει οποιαδήποτε σύγκρουση συμφερόντων που σχετίζονται με το παρόν χειρόγραφο. χρηματοδότηση Δεν υπήρξε καμία χρηματοδότηση για την παρούσα μελέτη. Βιβλιογραφία Βλέπε αγγλικό κείμενο

42 Original Study Drowning and near drowning victims in Chania area Ourania Kotsiou 1 Eirini Pasparaki 2 Eleni Bibaki 3 Aggeliki Damianaki 4 Vaios Kotsios 5 Emmanouil Ntaoukakis 4 Κonstantinos Gourgoulianis 6 1 Resident in Respiratory Medicine Department, University Hospital of Larissa, Thessaly, Greece 2 Resident in Respiratory Medicine Department, Venizelio General Hospital of Heraklion, Crete, Greece 3 Resident in Respiratory Medicine Department, University Hospital of Heraklion, Crete, Greece 4 Director of Respiratory Medicine Department, General Hospital of Chania, Crete, Greece 5 Environmentalist, Research Associate Scientist of National Technical University of Athens, Greece 6 Professor of Respiratory Medicine Department, University Hospital of Larissa, Thessaly, Greece SUMMARY. AIM: The purpose of our study is to present the number of drowning and near-drowning victims that have been admitted to the Emergency Department of the General Hospital of Chania during the period of May 2012 to September Design: Twenty-seven victims have been admitted to the Emergency Department(18 males and 9 females), aged years old with a mean age 65.5 ± 3.75 years old. 60% of them were foreigners and the rest were Greeks. 25% were admitted dead, all in seawater. All patients who admitted alive in the Emergency Department had respiratory failure. All incidents occurred accidentally during swimming mainly in the seawater. The time that victims spent under the water was unknown, while nobody has had injuries. 30% were hospitalized in the Intensive Care Unit (with mean age: 71.6 years old) with approximately a three-day hospitalization. Results: There was a statistically significant relationship between the prognosis of the patients and their age, the degree of acidosis and the hypercapnia. Specifically, the advanced age, the great degree of acidosis and hypercapnia, were associated with the admission of patients in intensive care unit. None of the patients, who came alive, died subsequently. Conclusions: Acute respiratory failure with severe disorders in the blood gases, are able to prefigure the outcome of the victims. Elderly and tourists are specific subgroups on whom drowning prevention programs must target. Pneumon 2014, 27(3): Key words: - Drowning - hypercapnia - metabolic acidosis - near drowning Correspondence Ourania Kotsiou, Respiratory Medicine Department, University of Thessaly School of Medicine, Biopolis, 4110 Larissa, Thessaly, Greece, Tel , rkotsiou@hotmail.gr Introduction Drowning is defined as the death due to primary respiratory impairment from submersion or immersion in a liquid medium immediately after the incident, or necessarily within the first 24 hours of immersion. Neardrowning is defined as an episode of immersion in water with sufficient severity so as to require medical care with high morbidity and mortality (after 24 hours of the event) 1. Drowning constitutes a cathedral problem affecting approximately half a million victims all over the world every year, while the incidence of near-drowning is times higher 2. In other words,

43 232 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September 2014 a human drowned almost every minute around the world. In Greece approximately 300 people per year lose their lives by drowning. The death rate is nearly double in our country compared to Europe. The preventive and public health strategies aiming to reduce risk of drowning are still limited, while a small number of drownings recorded due to an unreliable recording system. We submit our own experience of fatal and non-fatal drownings, that have been transported to the emergency department of the General Hospital of Chania, during the period of May 2012 to September Material And Method We present a descriptive, retrospective study of drowning or near-drowning victims that have been admitted to the emergency department of the General Hospital of Chania during the period of May 2012 to September A protocol has been designed including their demographic characteristics (age, gender, ethnicity), description of the accident (place, time), their co-morbidities, the initial vital signs, the Glasgow scale and their outcome. Conclusions and correlations were exported by statistical analysis. Results are expressed as the mean±sem. The Kolmogorov-Smirnov test was used to analyse the normal distribution of the variables. Quantitative data without a normal distribution were analysed with parametric tests. One way ANOVA statistical analysis was used. P value less than 0.05 was considered statistically significant. Results Twenty seven patients were transported to the emergency department, 70% of whom were males and 30% females, aged: 18 to 88 years old. The mean age was 65.5 (± 3.75) years old. 69% of them were above 65 years old (Figure 1). 60% were foreigners and 40% were Greeks. All incidents resulted from accidental immersion during swimming, predominantly in salt water (85%) and in pool (15%). 26% of the victims had co-morbidities that determined their prognosis. In most patients, the duration of the accident was unknown and there were no injuries to anyone. In two cases, prior alcohol use was reported, while in other two cases a medical history of epilepsy was reported (with subtherapeutic serum lev els of valproic acid). 25% were transported dead (with mean age: 77.1 years old) with unknown circumstances surrounding their drowning, everybody in seawater. 30% were intubated and transferred to the intensive care unit (ICU) (with mean age: 71.6 years old). These patients have presented with low level of consciousness (Glasgow Scale below: 13/15). 45% were admitted to the Respiratory Medicine Department (with mean age: years old) (Figure 2). Correlation was found between the age of the patients and their outcome. [F (2, 25) = 3.850, p =.036] (Figure 3). All patients attended to the emergency department had respiratory failure. All victims presented with metabolic acidosis (PH <7.35), while mixed type of acidosis with PCO 2 >45mmHg was presented to 25%. The PH value was Figure 1. Age and gender of victims of drowning and near-drowning that have been transported to the ICU, during the period of May 2012 to September Total number of individuals, n = 27.

44 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September Figure 2. Outcome of drowning and near-drowning victims that have been transported to the ICU during the period: May September not correlated with the type of liquid (seawater or pool water). It was found that the degree of acidosis, (H (2) = , p = 0.000) and hypercapnia, [F (1, 19) = 8.232, p = 0.010] in arterial blood gases, determine the outcome of patients with a statistical significance (Figure 4). From the alive the 60% fulfilled the criteria for mild ARDS with a PaO 2/FiO 2 value <300, 35% fulfilled the criteria for moderate ARDS with a PaO 2/FiO 2 value<200 and 5% had severe ARDS with a PaO 2/FiO 2 value <100, according to the new definition of Berlin for ARDS 3. Patients with a PaO 2/FiO 2 value <200 had been intubated immediately, while patients with mild ARDS were treated with high oxygen mixtures, with a good clinical outcome. Radiologically, 70% were presented with bilateral alveolar opacities, such as non-cardiogenic pulmonary edema. 20% had localized alveolar infiltrates and 10% had normal chest radiography, despite their respiratory insufficiency. The average time of hospitalization in the ICU was 3 days. None of the patients who came alive to the ICU died or had neurological disorders. Discussion The predominance of males as victims of accidental submersion has been shown by many authors 4,5. Adult males are in high risk. It is estimated that nearly 80% of the victims are males 6. Possible reasons for this predominance of men are the greater exposure to aquatic environments, and especially to high exposure activities, the overestimation of their abilities in swimming, and the Figure 3. Correlation between the age and the outcome of drowning and near-drowning victims that were transported to the ICU during the period: May September 2013, [F (2, 25) = 3.850, p = 0.036].

45 234 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September 2014 Figure 4. Correlation between hypercapnia and the outcome of drowning and near-drowning victim that have beenattended to the ICU, during the period: May September 2013, [F (1, 19) = 8.232, p = 0.010]. risky behavior of men compared to women 7. Children aged 1 to 4 years old have the highest drowning rates particularly in pools 6. The percentage of the accidents in lakes, rivers and oceans increases in relation to the age 6. No pediatric population was included in our study. From our study a correlation between the age of patients and their outcome was found. The mean age of the patients admitted to the emergency department was 71.6 years old and the mean age of those were hospitalized in the Respiratory Medicine Department was years old. Probably this is due to the co-morbidities of the victims. Arithmetical superiority of tourists that have been transported to the emergency department raises many questions. It is not the first time that this superiority is observed in epidemiological studies, especially in tourist destinations 8,9. The danger for foreigners is three to four times higher 8. Tourists, as observed in our study, come mainly from countries of Europe with a different lifestyle and they often inexperienced with the sea of Crete as well. Furthermore, this study confirms and extends the observation that arterial hypoxemia, metabolic acidosis and hypercapnia are the main pathophysiological disorders after an immersion incident We should not forget that alcohol consumption is a major risk factor for submersion. By the review of the bibliography, alcohol has been implicated as a significant contributing factor in many drowning cases. Among adolescents and adults, the 70% of drowning accidents and the 25% of the cases of near drowning are related to alcohol 6,8. Alcohol use affects crisis, and its hangover effects are exacerbated by exposure to sun and high temperature 8,13. It is also worth to mention that among people with epilepsy, drowning is the most common cause of death by unintentional injury 14. Conclusions Although the final result of the course of patients with near-drowning is mainly related to the presence or absence of anoxic encephalopathy 15, our patients presented with acute respiratory insufficiency with severe disruptions of blood gases, able to prefigure the outcome of their hospitalization. The elderly and tourists are specific subpopulations on whom the prevention programs about drowning should focus. ConFLict of interest None of the authors has any conflict of interest related to the present manuscript.

46 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September funding There was no funding for the present study. All the authors contributed equally in the shaping of the manuscript. They have read and approved it. REFERENCES 1. Van Beeck EF, Branche CM, Szpilman D, Modell JH, Bierens J. A new definition of drowning: towards documentation and prevention of a global public health problem. Bull World Health Organ 2005; 83: [PMC free article] [PubMed] 2. Groneberg DA et al. Drowning - a scientometric analysis and data acquisition of a constant global problem employing density equalizing mapping and scientometric benchmarking procedures. Int J Health Geogr 2011; 10:55. [PMC free article] 3. ARDS Definition Task Force, Ranieri VM, Rubenfeld GD, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012; 307: [PubMed] 4. Dietz PE, Baker SP. Drowning. Epidemiology and prevention. Am J Public Health 1974; 64: [PubMed] 5. Bierens JJLM, van der Velde EO, van Berkel M, et al. Submersion cases in the Netherlands. Ann Emerg Med 1989; 18: [PubMed] 6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Drowning MMWR 2012; 61: [PubMed] 7. Howland J, Hingson R, Mangione TW, Bell N, Bak S. Why are most drowning victims men? Sex differences in aquatic skills and behaviors. Am J Public Health 1996; 86:93-6. [PMC free article] [PubMed] 8. Lindholm P, Steensberg J. Epidemiology of unintentional drowning and near-drowning in Denmark in Inj Prev 2000; 6: [PubMed] 9. Bierens JJLM, van der Velde EO, van Berkel M, et al. Submersion cases in the Netherlands. Ann Emerg Med 1989; 18: [PubMed] 10. Modell JH, Moya F, Williams HD, Weibley TC. Changes in blood gases and A- ado2 during near-drowning. Anesthesiology 1968; 29: [PubMed] 11. Ηasan S et al. Near-drowning in humans. Chest 1971; 59: [PubMed] 12. Weinstein MD, Krieger BP. Near drowning: epidemiology, pathophysiology and initial treatment. JEM 1996; 14:461-7 [PubMed] 13. Driscoll TR, Harrison JA, Steenkamp M. Review of the role of alcohol in drowning associated with recreational aquatic activity. Injury Prevention 2004; 10: Lhatoo SD, Sander JWAS. Cause-specific mortality in epilepsy. Epilepsia 2005; 46(Suppl. 11):36 9. [PubMed] 15. Kreis R, Arcinue E, Ernst T, Shonk TK, Flores R, Ross BD. Hypoxic encephalopathy after near-drowning studied by quantitative 1H-magnetic resonance spectroscopy. J Clin Invest 1996; 97: [PubMed]

47 Ανασκόπηση Παρόξυνση Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ) στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) Άννα Κυριακούδη 1 Μαίρη Ντάγανου 2 Μαγδαληνή Κυριακοπούλου 2 Κωνσταντίνος Ποντίκης 3 Νικόλαος Κουλούρης 4 Αντωνία Κουτσούκου 5 Νικολέττα Ροβίνα 6 1 Πνευμονολόγος, Εξειδικευόμενη Εντατικής Θεραπείας, 2 Πνευμονολόγος-Εντατικολόγος, 3 Παθολόγος-Εντατικολόγος, 4 Καθηγητής Πνευμονολογίας, 5 Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Πνευμονολογίας- Εντατικής Θεραπείας, 6 Λέκτορας Πνευμονολογίας-Εντατικής Θεραπείας, Μονάδα Εντατικής Θεραπείας, 1 ης Πνευμονολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών, ΝΝΘΑ «η Σωτηρία» ΠΕΡIΛΗΨΗ. Οι παροξύνσεις της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ) αποτελούν σημαντικό παράγοντα επιβάρυνσης της κλινικής εικόνας των ασθενών με ΧΑΠ. Οι παροξύνσεις οδηγούν σε αυξημένο έργο της αναπνοής, που μερικές φορές οδηγεί σε κόπωση των αναπνευστικών μυών και τελικά σε αναπνευστική ανεπάρκεια που χρειάζεται μηχανική υποστήριξη της αναπνοής και εισαγωγή σε ΜΕΘ. Η πρόγνωση των ασθενών με παρόξυνση ΧΑΠ που εισάγονται στη ΜΕΘ είναι γενικά κακή και η μακροπρόθεσμη επιβίωση τους πολύ χαμηλή. Πολλές φορές, οι κλινικοί γιατροί διστάζουν να πάρουν την απόφαση για διασωλήνωση σε ασθενείς με ΧΑΠ, διότι αποτελούν μια κατηγορία ασθενών με συνήθως μακρά παραμονή στη ΜΕΘ, δύσκολη και παρατεταμένη διαδικασία αποδέσμευσης από τον αναπνευστήρα, αρκετές επιπλοκές και σε πολλές περιπτώσεις, πτωχή έκβαση. Σκοπός της εργασίας αυτής είναι η ανάλυση των ενδείξεων για μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, της παθοφυσιολογίας, των παραγόντων που συμβάλλουν στην πιθανή εισαγωγή σε ΜΕΘ, των κλινικών χαρακτηριστικών των ασθενών αυτών και των παραγόντων που επηρεάζουν την έκβαση, καθώς και των τρόπων αντιμετώπισής τους σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες. Πνεύμων 2014, 27(3): Λέξεις κλειδιά - Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια, - Επεμβατικός Μηχανικός Αερισμός, - Μη επεμβατικός Μηχανικός Αερισμός, - Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Αλληλογραφία: Νικολέττα Ροβίνα Μονάδα Εντατικής Θεραπείας 1 ης Πνευμονολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών, ΝΝΘΑ «η Σωτηρία», Μεσογείων 152, Αθήνα Τηλ.: , nikrovina@med.uoa.gr Εισαγωγή Σύμφωνα με τον αναθεωρημένο ορισμό για τη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) (Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD updated 2014), η ΧΑΠ χαρακτηρίζεται από περιορισμό της ροής του αέρα που είναι συνήθως προοδευτικός και σχετίζεται με έντονη χρόνια φλεγμονώδη απάντηση των αεραγωγών και του πνεύμονα, ως απάντηση σε ερεθιστικά σωματίδια και αέρια. Οι παροξύνσεις καθώς και τα συνοδά νοσήματα συμβάλλουν στη συνολική βαρύτητα της νόσου 1. Μέχρι το 2020, η ΧΑΠ αναμένεται να είναι η τρίτη αιτία θανάτου παγκοσμίως, ενώ στις ΗΠΑ είναι η τέταρτη αιτία θανάτου και η δωδέκατη αιτία νοσηρότητας 2. Διάφοροι κλινικοί παράγοντες θεωρείται ότι επηρεάζουν τη φυσική πορεία

48 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος και την πρόγνωση των ασθενών με ΧΑΠ. Οι παράγοντες αυτοί περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τη στένωση των αεραγωγών (FEV 1), τον δείκτη μάζας σώματος (BMI), τη χρόνια υπερκαπνία και τη συχνότητα των παροξύνσεων 3. Οι παροξύνσεις εκδηλώνονται ως προοδευτική επιβάρυνση των αναπνευστικών συμπτωμάτων (δύσπνοια, αυξημένη παραγωγή πτυέλων, αύξηση των πυωδών πτυέλων), οδηγώντας στην αύξηση του έργου της αναπνοής και στην αναπνευστική ανεπάρκεια, που πολλές φορές απαιτεί εισαγωγή στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) και μηχανικό αερισμό. Οι παροξύνσεις επηρεάζουν την πρόγνωση της ΧΑΠ, ειδικότερα όταν απαιτείται εισαγωγή στο νοσοκομείο 1,2. Οι ασθενείς με συχνές παροξύνσεις έχουν ταχύτερη και μεγαλύτερη έκπτωση του FEV 1 3, ελαττωμένη δραστηριότητα στην καθημερινότητά τους καθώς και αυξημένη θνητότητα 4. Οι παροξύνσεις κατέχουν το μεγαλύτερο μερίδιο από τα συνολικά κόστη παροχής υπηρεσιών υγείας για τη ΧΑΠ 1. Στην παρούσα ανασκόπηση θα αναλυθούν τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών με ΧΑΠ που εισάγονται στη ΜΕΘ, οι προγνωστικοί παράγοντες για πιθανή εισαγωγή στη ΜΕΘ, οι ενδείξεις έναρξης μηχανικού αερισμού, η παθοφυσιολογία της παρόξυνσης ΧΑΠ, η αντιμετώπιση και η έκβαση αυτών των ασθενών. Απόφαση για διασωλήνωση και κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών με ΧΑΠ που εισάγονται στη ΜΕΘ Η οξεία παρόξυνση είναι ο κύριος λόγος εισαγωγής των ασθενών με ΧΑΠ στη ΜΕΘ 5. Κατά τη διάρκεια της παρόξυνσης το έργο της αναπνοής αυξάνεται και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε κόπωση των αναπνευστικών μυών και τελικά σε αναπνευστική ανεπάρκεια που χρειάζεται μηχανική υποστήριξη της αναπνοής και εισαγωγή σε ΜΕΘ. Άλλοι λόγοι εισαγωγής στη ΜΕΘ είναι η πνευμονία της κοινότητας, τα καρδιαγγειακά συμβάματα και η οξεία επί χρόνιας αναπνευστική ανεπάρκεια που οφείλεται σε άλλα αίτια: λήψη κατασταλτικών, πνευμοθώρακας, πνευμονική εμβολή 6. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει πως η πλειονότητα των ασθενών με ΧΑΠ που εισάγονται στη ΜΕΘ είναι ηλικίας 70 ± 10 ετών, με μέση τιμή APACHE II score 22, με σοβαρή νόσο (στάδια C και D), συνήθως υπό οξυγονοθεραπεία κατ οίκον, με προηγούμενες νοσηλείες, που λαμβάνουν εισπνεόμενα και συστηματικά στεροειδή και έχουν δύο ή περισσότερα συνοδά νοσήματα 7. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι, από τα χαρακτηριστικά των ασθενών με παρόξυνση ΧΑΠ που εισάγονται σε ΜΕΘ, ο FEV 1 αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα της ανάγκης για μηχανικό αερισμό 8. Συνεπώς, η ανάγκη για μηχανικό αερισμό συσχετίζεται με τις λειτουργικές αναπνευστικές εφεδρείες του ασθενούς. Οι ενδείξεις για άμεση εισαγωγή σε ΜΕΘ, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της GOLD είναι: α) η σοβαρή δύσπνοια που δεν απαντά στην αρχική θεραπεία, β) η έκπτωση του επιπέδου συνείδησης, γ) η επίμονη ή επιδεινούμενη υποξυγοναιμία (PaO 2 <40 mmhg) παρά τη συμπληρωματική χορήγηση Ο 2 και/ή η σοβαρή ή επιδεινούμενη αναπνευστική οξέωση (ph <7,25) παρά την εφαρμογή μη επεμβατικού μηχανικού αερισμού, δ) η ανάγκη για διασωλήνωση και μηχανικό αερισμό, ε) η αιμοδυναμική αστάθεια και η ανάγκη αγγειοσυσπαστικών 1. Η αντιμετώπιση των παροξύνσεων της ΧΑΠ στη ΜΕΘ Ο ρόλος του Μη Επεμβατικού Μηχανικού Αερισμού (ΜΕΜΑ) Σύμφωνα με τις καναδικές κατευθυντήριες οδηγίες η εφαρμογή του ΜΕΜΑ μαζί με τη συνήθη αντιμετώπιση αποτελεί σύσταση με επίπεδο τεκμηρίωσης 1Α σε ασθενείς με παρόξυνση ΧΑΠ που έχουν υπερκαπνία και ph<7.35 και πρέπει να αποτελεί την πρώτη επιλογή αναπνευστικής υποστήριξης σε αυτούς τους ασθενείς 9. Είναι γνωστό, ότι η χρήση του ΜΕΜΑ σε ασθενείς με παρόξυνση ΧΑΠ και μέτρια ή μέτρια προς σοβαρή αναπνευστική οξέωση, αποτρέπει την ενδοτραχειακή διασωλήνωση και βελτιώνει την επιβίωση 10. Ακόμη και σε σοβαρή αναπνευστική οξέωση όπου απαιτείται μηχανικός αερισμός, η χρήση του ΜΕΜΑ αποτρέπει τη διασωλήνωση στο 48% των περιπτώσεων. Αυτό ήταν το συμπέρασμα μιας τυχαιοποιημένης μελέτης, στην οποία συγκρίθηκε ο ΜΕΜΑ με τον συμβατικό μηχανικό αερισμό. Η θνητότητα στη ΜΕΘ ήταν ίδια και για τις δύο ομάδες, αλλά οι ασθενείς που βελτιώθηκαν με ΜΕΜΑ είχαν βραχύτερη νοσηλεία στη ΜΕΘ, ενώ λιγότεροι ασθενείς αυτής της ομάδας επανεισήχθησαν στο νοσοκομείο ή χρειάστηκαν συμπληρωματική οξυγονοθεραπεία στο 1 έτος παρακολούθησης 11. Όπως φαίνεται σε μια προγενέστερη ανασκόπηση, η εφαρμογή ΜΕΜΑ μαζί με τη συνήθη αντιμετώπιση ελαττώνει την ανάγκη για διασωλήνωση σε σύγκριση με τη συνήθη αντιμετώπιση μόνο στην παρόξυνση ΧΑΠ (RR 0,41 [95% CI ]). Επιπρόσθετα, στην ίδια ανασκόπηση αναφέρεται ότι η θνητότητα ελαττώθηκε με την εφαρμογή του ΜΕΜΑ σε συνδυασμό με τη συνήθη

49 238 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014 αντιμετώπιση της παρόξυνσης ΧΑΠ σε σύγκριση με τη συνήθη μόνο αντιμετώπιση (RR 0,52 [95%CI ]) 12. Η αποτελεσματικότητα του ΜΕΜΑ είναι συγκρίσιμη με του ΕΜΑ όσον αφορά στη μείωση του έργου της αναπνοής και τη βελτίωση της ανταλλαγής αερίων 13. Επιπρόσθετα, η χρήση ΜΕΜΑ έχει λιγότερες επιπλοκές σε σύγκριση με τον επεμβατικό μηχανικό αερισμό (ΕΜΑ). Συγκεκριμένα, ο ΜΕΜΑ αποτρέπει τις επιπλοκές της διασωλήνωσης, προφυλάσσει από τον κίνδυνο πνευμονίας που σχετίζεται με τον αναπνευστήρα (Ventilation Associated Pneumonia, VAP) και από τις επιπλοκές της μακράς παραμονής στη ΜΕΘ (π.χ. εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση) 14. Παρ όλα αυτά, περίπου 50% των ασθενών θα χρειαστούν τελικά διασωλήνωση λόγω αντενδείξεων, μη ανοχής ή αποτυχίας του ΜΕΜΑ. Οι αντενδείξεις για τη χρήση του ΜΕΜΑ φαίνονται στον πίνακα 1. Προγνωστικοί παράγοντες αποτυχίας του ΜΕΜΑ είναι η πνευμονία, η αδυναμία του ασθενούς για αποβολή εκκρίσεων, το κακό επίπεδο επικοινωνίας και η σοβαρή οξέωση, ιδιαίτερα αν το ph δεν βελτιώνεται μετά από μια ώρα εφαρμογής ΜΕΜΑ 15. Ένας άλλος σημαντικός ρόλος του ΜΕΜΑ είναι η διευκόλυνση της αποδέσμευσης από τον μηχανικό αερισμό του διασωληνωμένου ασθενούς με παρόξυνση ΧΑΠ. Σε αρκετές μελέτες έχει χρησιμοποιηθεί ο ΜΕΜΑ σε ασθενείς που απέτυχαν στη δοκιμασία αυτόματης αναπνοής (Spontaneous Breathing Test, SBT). Οι συγγραφείς βρήκαν μικρότερη διάρκεια υπό μηχανικό αερισμό, μείωση της επίπτωσης της πνευμονίας του αναπνευστήρα, μειωμένη θνητότητα στη ΜΕΘ και μειωμένη ανάγκη για τραχειοστομία 16. Οι ασθενείς με υπερκαπνική αναπνευστική ανεπάρκεια εξαιτίας παρόξυνσης ΧΑΠ είχαν υψηλότερο κίνδυνο για αποτυχία αποδιασωλήνωσης, αλλά απάντησαν καλύτερα χρησιμοποιώντας ΜΕΜΑ αμέσως μετά την αποδιασωλήνωση 17. Οι Nava και συν 18 τυχαιοποίησαν 50 ασθενείς με παρόξυνση ΧΑΠ, οι οποίοι μετά από 48 ώρες σε ΕΜΑ υπεβλήθησαν σε δοκιμασία αυτόματης αναπνοής για πιθανή αποδιασωλήνωση. Οι ασθενείς που απέτυχαν στη δοκιμασία αυτόματης αναπνοής χωρίστηκαν σε δυο ομάδες: αυτούς που αποδιασωληνώθηκαν και τέθηκαν σε ΜΕΜΑ αμέσως μετά και σε εκείνους που εξακολούθησαν να υποστηρίζονται με ΕΜΑ. Διαπίστωσαν λοιπόν, ότι στις 60 ημέρες παρακολούθησης η ομάδα του ΜΕΜΑ είχε μεγαλύτερο ποσοστό επιτυχούς αποδέσμευσης από τον μηχανικό αερισμό (88 έναντι 68%), βραχύτερη διάρκεια νοσηλείας στη ΜΕΘ, καλύτερη επιβίωση και μηδενική επίπτωση πνευμονίας του αναπνευστήρα 18. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση της χρήσης του ΜΕΜΑ ως μέσου αποδέσμευσης από τον μηχανικό αερισμό, που περιέλαβε 16 τυχαιοποιημένες μελέτες με 994 συνολικά ασθενείς, επιβεβαίωσε τα οφέλη αυτής της πρακτικής: μεγαλύτερη πιθανότητα επιτυχίας της αποδέσμευσης, βραχύτερη διάρκεια μηχανικού αερισμού και νοσηλείας στη ΜΕΘ, μικρότερη επίπτωση πνευμονίας του αναπνευστήρα, μειωμένη ανάγκη τραχειοστομίας και επαναδιασωλήνωσης και καλύτερη επιβίωση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ΧΑΠ 19. Επεμβατικός μηχανικός αερισμός Οι ενδείξεις για διασωλήνωση στη σοβαρή παρόξυνση ΧΑΠ φαίνονται στον πίνακα 2 1. Πολλές φορές, η απόφαση για διασωλήνωση των ασθενών με παρόξυνση ΧΑΠ είναι δύσκολη, διότι αποτελούν μια κατηγορία ασθενών με συνήθως μακρά παραμονή στη ΜΕΘ, δύσκολο και παρατεταμένο απογαλακτισμό, αρκετές επιπλοκές και τελικώς, πτωχή έκβαση 20. Σύμφωνα με τις βρετανικές οδηγίες, οι παράγοντες που πρέπει να συνεκτιμώνται πριν τη διασωλήνωση είναι: η επιθυμία του Πίνακας 1. Αντενδείξεις της χρήσης ΜΕΜΑ. Αντενδείξεις ΜΕΜΑ 1 Καρδιακό ή αναπνευστικό arrest 2 Μη Αναπνευστική Οργανική ανεπάρκεια Σοβαρή εγκεφαλοπάθεια (GCS<10) Σοβαρή αιμορραγία ανώτερου πεπτικού Αιμοδυναμική αστάθεια ή σοβαρή αρρυθμία 3 Απόφραξη στους ανώτερους αεραγωγούς 4 Χειρουργική επέμβαση ή τραύμα στο πρόσωπο 5 Αδυναμία συνεργασίας 6 Αδυναμία αποβολής εκκρίσεων 7 Σοβαρός κίνδυνος εισρόφησης Πίνακας 2. Ενδείξεις ΕΜΑ όπως συστήνεται από την GOLD Ενδείξεις ΕΜΑ 1 Αποτυχία ή μη καλή ανοχή του ΜΕΜΑ 2 Αναπνευστικό ή καρδιακό arrest 3 Η πτώση του επίπεδου συνείδησης ή η διέγερση που δεν ελέγχεται με άλλα φάρμακα και χρειάζεται καταστολή 4 Ο υψηλός κίνδυνος εισρόφησης 5 Η αδυναμία αποβολής εκκρίσεων 6 Η σοβαρή κοιλιακή αρρυθμία 7 Η βαριά υποξυγοναιμία 8 Η σοβαρή αιμοδυναμική αστάθεια που δεν απαντά στη χορήγηση υγρών και αγγειοσυσπαστικών φαρμάκων

50 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος ασθενούς, η ηλικία, ο FEV 1, το ιστορικό προηγούμενης νοσηλείας σε ΜΕΘ, η προηγούμενη λειτουργική κατάσταση, ο ΒΜΙ, η χρόνια οξυγονοθεραπεία και τα συνοδά νοσήματα 21. Όπως προκύπτει από μια μελέτη που έγινε σε 9 ΜΕΘ και αφορούσε σε 95 εισαγωγές ασθενών με παρόξυνση ΧΑΠ, αφού έγινε τυποποίηση των μεταβλητών που συσχετίζονται με τον επεμβατικό μηχανικό αερισμό, διαπιστώθηκε ότι ο ΒΜΙ ήταν ο μοναδικός παράγοντας που συσχετίζονταν με άμεσο επεμβατικό μηχανικό αερισμό στην πολυπαραγοντική ανάλυση. Επίσης, και άλλοι παράγοντες κρίθηκαν σημαντικοί όπως η απόφαση του υπεύθυνου γιατρού της ΜΕΘ, η παρουσία συγκεκριμένου πρωτοκόλλου, καθώς και το εργασιακό φορτίο της ΜΕΘ 22. Για τη βελτιστοποίηση των ρυθμίσεων του μηχανικού αερισμού είναι πολύ σημαντικό να κατανοηθεί η παθοφυσιολογία της παρόξυνσης της ΧΑΠ. Η βασική ανωμαλία στην παρόξυνση της ΧΑΠ είναι ο περιορισμός στην εκπνευστική ροή και η δυναμική υπερδιάταση. Η δυναμική υπερδιάταση αυξάνει το έργο της αναπνοής, αυξάνει την αντίσταση των αεραγωγών και δημιουργεί νεκρό χώρο 23. Οι στόχοι του μηχανικού αερισμού στην παρόξυνση της ΧΑΠ είναι οι εξής: Α) Μείωση της δυναμικής υπερδιάτασης και της παγίδευσης αέρα. Αυτό επιτυγχάνεται με τη χορήγηση βρογχοδιασταλτικών και με τις κατάλληλες ρυθμίσεις του αναπνευστήρα που περιλαμβάνουν παρατεταμένο χρόνου εκπνοής, υψηλή εισπνευστική ροή, χαμηλή αναπνευστική συχνότητα, τιτλοποίηση της θετικής τελοεπνευστικής πίεσης (Positive End Expiratory Pressure, PEEP) στο 80% της ενδογενούς PEEP 24. Β) Ικανοποιητική ανταλλαγή αερίων. Η επαρκής οξυγόνωση επιτυγχάνεται με σχετικά χαμηλά μίγματα Ο 2 καθώς ο κύριος παθοφυσιολογικός μηχανισμός της υποξυγοναιμίας σε αυτούς τους ασθενείς είναι διαταραχή του λόγου V/Q. Η διόρθωση του PaCO 2 γίνεται με στόχο να επιστρέψει στις συνήθεις τιμές αναφοράς του ασθενούς σε κατάσταση ηρεμίας πριν την παρόξυνση και όχι η νορμοκαπνία. Γ) Αποφυγή βλάβης των πνευμόνων από τον αναπνευστήρα (Ventilator Induced Lung Injury, VILI), επομένως πρέπει να εφαρμόζονται μικροί αναπνεόμενοι όγκοι (5-7 ml/kgr). Αυτό καλείται ελεγχόμενος υποαερισμός και μπορεί να οδηγήσει σε αναπνευστική οξέωση, την οποία ανεχόμαστε αν το ph >7.25 (επιτρεπτή υπερκαπνία). Δ) Αποφυγή της μεθυπερκαπνικής αναπνευστικής αλκάλωσης. Η αλκάλωση μπορεί να προκαλέσει μείωση της καρδιακής παροχής, σύσπαση των αγγείων του εγκεφάλου, μετατόπιση προς τα αριστερά της καμπύλης αποδέσμευσης της οξυαιμοσφαιρίνης διαταράσσοντας την απόδοση Ο 2 στους ιστούς και καταστολή του αναπνευστικού κέντρου με συνέπεια την αποτυχία αποδέσμευσης από τον αναπνευστήρα 25. Τα αποτελέσματα μιας μελέτης έδειξαν πως η αναπνευστική αλκάλωση συνδυάζεται με παράταση του μηχανικού αερισμού και της διάρκειας νοσηλείας στη ΜΕΘ 26. Ε) Ανάπαυση των αναπνευστικών μυών. Αυτό επιτυγχάνεται με τη χρήση μοντέλων ελεγχόμενου αερισμού και τη διατήρηση της καταστολής για ώρες. Ωστόσο, ο παρατεταμένος μηχανικός αερισμός μπορεί να οδηγήσει σε αδυναμία ή ακόμη και ατροφία των αναπνευστικών μυών, καθιστώντας δύσκολη την αποδέσμευση από τον αναπνευστήρα 27,28. Η αποδέσμευση από τον μηχανικό αερισμό (weaning) Η αποδέσμευση από τον μηχανικό αερισμό είναι μια διαδικασία όπου αποσύρεται σταδιακά ο μηχανικός αερισμός και οι ασθενείς επιστρέφουν στην αυτόματη αναπνοή. Για την αποδέσμευση από τον αναπνευστήρα συνήθως χρησιμοποιείται ο αερισμός υποβοήθησης πίεσης (Pressure Support Ventilation, PSV) και η δοκιμασία αυτόματης αναπνοής (Spontaneous Breathing Trial, SBT) 29. Οι ασθενείς με ΧΑΠ έχουν υψηλά ποσοστά αποτυχίας αποδέσμευσης από τον μηχανικό αερισμό. Ο κύριος παθοφυσιολογικός μηχανισμός του αποτυχημένου απογαλακτισμού στους ασθενείς με ΧΑΠ με παρατεταμένο μηχανικό αερισμό είναι η αποτυχία των αναπνευστικών μυών έναντι του αυξημένου έργου 30. Σύμφωνα με μελέτες που έγιναν σε ασθενείς που απέτυχαν να αποδιασωληνωθούν, ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της αποτυχίας αποδιασωλήνωσης ήταν APACHE II score >35 και η προηγούμενη χρήση ΜΕΜΑ κατ οίκον. Αντιθέτως, οι στείρες βρογχικές εκκρίσεις ήταν προγνωστικός παράγοντας επιτυχημένης αποδιασωλήνωσης 31. Μια διαφορετική προσέγγιση του δύσκολου weaning στους ασθενείς με ΧΑΠ είναι η πρόωρη αποδιασωλήνωση με άμεση εφαρμογή ΜΕΜΑ. Αυτή η μέθοδος έδειξε οφέλη στη έκβαση, μείωση της διάρκειας μηχανικού αερισμού, μείωση της πνευμονίας που συνδέεται με τον αναπνευστήρα, μείωση την παραμονής στη ΜΕΘ και στο νοσοκομείο 18. Φαρμακευτική αγωγή για τους ασθενείς με παρόξυνση ΧΑΠ στη ΜΕΘ Αντιβιοτικά Η American Thoracic Society (ATS) και η European

51 240 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2014 Respiratory Society (ERS) συστήνουν τη χρήση αντιβιοτικών στη αντιμετώπιση της σοβαρής παρόξυνσης ΧΑΠ που απαιτεί εισαγωγή σε ΜΕΘ. Ωστόσο, συχνά δεν απομονώνεται κάποιο μικρόβιο από τις βρογχικές εκκρίσεις και οι ιογενείς λοιμώξεις μπορεί να αποτελούν την αιτία της σοβαρής παρόξυνσης σε πολλές περιπτώσεις 32. Από την άλλη μεριά, αρκετοί ασθενείς που νοσηλεύονται στη ΜΕΘ με σοβαρή παρόξυνση ΧΑΠ έχουν αποικιστεί με βακτήρια και είναι πολύ δύσκολο να διαχωριστεί o βακτηριδιακός αποικισμός από τη λοίμωξη. Η σύσταση για τη χρήση των αντιβιοτικών στηρίζεται σε μια μελέτη των Nouira και συν. 33, οι οποίοι τυχαιοποίησαν 93 ασθενείς με παρόξυνση ΧΑΠ που νοσηλεύτηκαν σε ΜΕΘ και υποβλήθηκαν σε ΜΕΜΑ (20%) και ΕΜΑ (80%), σε αγωγή με οφλοξασίνη ή εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που έλαβαν αντιμικροβιακή αγωγή είχαν μικρότερη θνητότητα (4 έναντι 17%), μικρότερη διάρκεια μηχανικού αερισμού (6 έναντι 10 ημερών) και μικρότερη διάρκεια νοσηλείας στη ΜΕΘ και στο νοσοκομείο 33. Σε μια πρόσφατη ανασκόπηση η χορήγηση αντιβιοτικών είχε σημαντική και σταθερή ευεργετική επίδραση στους ασθενείς με παρόξυνση ΧΑΠ που εισήχθησαν στη ΜΕΘ, σε αντίθεση με εκείνους που νοσηλεύτηκαν στο τμήμα 34. Κορτικοστεροειδή Η συστηματική χρήση των κορτικοστεροειδών στις παροξύνσεις ΧΑΠ συστήνεται από τις κατευθυντήριες οδηγίες της GOLD. Η προτεινόμενη δόση είναι 40 mg Prednisolone την ημέρα για 5 ημέρες 35. Η χρήση των κορτικοστεροειδών συστηματικά συντομεύει τον χρόνο αποκατάστασης, βελτιώνει την αναπνευστική λειτουργία (FEV 1), βελτιώνει την αρτηριακή υποξυγοναιμία (PaO 2) και επίσης, μειώνει τον κίνδυνο των πρώιμων υποτροπών και της αποτυχίας της θεραπείας και την παραμονή στο νοσοκομείο 1. Αυτά τα συμπεράσματα βασίζονται σε μετααναλύσεις στις οποίες φάνηκε ότι τα κορτικοστεροειδή παίζουν σημαντικό ρόλο στη φλεγμονώδη απάντηση, επιταχύνοντας έτσι την ανάρρωση και βελτιώνοντας την αναπνευστική λειτουργία, αν και σε αυτές τις μελέτες είχαν αποκλεισθεί οι ασθενείς με σοβαρή παρόξυνση ΧΑΠ και ανάγκη για μηχανικό αερισμό 36. Σε μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτη που έγινε σε ασθενείς με σοβαρή παρόξυνση ΧΑΠ που χρειάστηκαν μηχανικό αερισμό, οι ασθενείς που έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή είχαν μεγαλύτερο ποσοστό επιτυχίας ΜΕΜΑ ή μικρότερη διάρκεια ΕΜΑ σε σχέση με εκείνους που δεν έλαβαν κορτικοστεροειδή. Επίσης, οι ασθενείς της πρώτης ομάδας είχαν μείωση της τιμής της CRP, εύρημα που υποδεικνύει αλλαγή στην ανοσολογική απάντηση και πιθανά να εξηγεί και τη μείωση της διάρκειας του μηχανικού αερισμού 37. Ωστόσο, σε μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη μη τυφλή μελέτη σε ασθενείς με παρόξυνση ΧΑΠ που χρειάστηκαν μηχανικό αερισμό, η θεραπεία με συστηματικά κορτικοειδή δεν βελτίωσε τη θνητότητα, ούτε την έκβαση 38. Όσον αφορά στη δόση των κορτικοστεροειδών, σε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης βρέθηκε ότι τα 2/3 των ασθενών που εισάγονται σε ΜΕΘ για παρόξυνση ΧΑΠ αντιμετωπίζονται με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών συστηματικά (>240 mg methylprednisolone ενδοφλεβίως τις δυο πρώτες ημέρες ) και αυτό συσχετίστηκε με κακή έκβαση και συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Έτσι, οι συγγραφείς συστήνουν χαμηλές δόσεις κορτικοστεροειδών (<240 mg methylprednisolone ενδοφλεβίως τις δυο πρώτες ημέρες), αν και χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να τεκμηριωθεί κάτι τέτοιο 39. Παράγοντες που επηρεάζουν την έκβαση των ασθενών με ΧΑΠ που εισάγονται στη ΜΕΘ Οι μεταβλητές που προβλέπουν την έκβαση των ασθενών με οξεία παρόξυνση ΧΑΠ είναι πολύ σημαντικές, διότι καθορίζουν την απόφαση για διασωλήνωση και εισαγωγή στη ΜΕΘ. Αναφέρεται ότι, η υψηλή βαθμολογία APACHE II score και η χαμηλή βαθμολογία GCS (Glascow Coma Scale) είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες της έκβασης των ασθενών με παρόξυνση ΧΑΠ στη ΜΕΘ 40. Σε μια μελέτη σχετικά με την έκβαση των ασθενών με ΧΑΠ μετά από νοσηλεία σε γενική ΜΕΘ, προέκυψε ότι οι παράγοντες κινδύνου οι οποίοι σχετίζονται με αυξημένη νοσοκομειακή θνητότητα είναι: η προχωρημένη ηλικία, η σοβαρή αναπνευστική νόσος, η μακρά παραμονή σε νοσοκομείο πριν την εισαγωγή σε ΜΕΘ, η καρδιοαναπνευστική ανακοπή πριν την εισαγωγή στη ΜΕΘ, η οξέωση, ο χαμηλός λόγος PaO 2/FiO 2, η χαμηλή αλβουμίνη πλάσματος, η πολυοργανική ανεπάρκεια 41. Σε μια πρόσφατη μελέτη από τον Messer και συν. 42, εξετάστηκαν οι προγνωστικοί παράγοντες ενδιάμεσης θνησιμότητας (πάνω από 6 μήνες μετά από την εισαγωγή σε ΜΕΘ για οξεία παρόξυνση ΧΑΠ). Η χαμηλή GCS κατά την εισαγωγή στη ΜΕΘ, η ανακοπή, οι αρρυθμίες, η παραμονή στο νοσοκομείο πριν την εισαγωγή στη ΜΕΘ και οι υψηλές τιμές APACHE II score έχει αποδειχθεί πως είναι στατιστικά σημαντικοί παράγοντες που σχετίζονται με υψηλότερη ενδιάμεση θνησιμότητα 42. Συχνά, η ΧΑΠ συνδέεται με άλλες νόσους. Τα συνοδά νοσήματα έχουν αρνητικό αντίκτυπο στην παρόξυνση

52 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 27ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος της ΧΑΠ 43, όπως για παράδειγμα, η καρδιακή ανεπάρκεια, η πνευμονική εμβολή 44, η κατάθλιψη 45, το μεταβολικό σύνδρομο 46. Σε μια ενδιαφέρουσα μελέτη από τον Divo και συν. 47 αναπτύχθηκε ένας δείκτης επικινδυνότητας για τα συνοδά νοσήματα στη ΧΑΠ, ο δείκτης COPD specific Comorbidity TEst (COTE), βασιζόμενος σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση των παθήσεων που όταν συνυπάρχουν με τη ΧΑΠ αυξάνουν τη θνησιμότητα. Στις παθήσεις αυτές περιλαμβάνονται οι κακοήθειες (πνεύμονα, παγκρέατος, οισοφάγου και μαστού), οι καρδιακές νόσοι (κολπική μαρμαρυγή, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, στεφανιαία νόσος), το πεπτικό έλκος, η κίρρωση ήπατος, η διαβητική νευροπάθεια και η αγχώδης συνδρομή. Αύξηση του δείκτη COTE σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θανάτου 47. Μακροπρόθεσμη επιβίωση των ασθενών με ΧΑΠ που εισήχθησαν σε ΜΕΘ Η πρόγνωση των ασθενών με παρόξυνση ΧΑΠ που εισάγονται στη ΜΕΘ πολλές φορές είναι δύσκολο να εκτιμηθεί. Τα δεδομένα της μακροπρόθεσμης επιβίωσης μετά την έξοδο από το νοσοκομείο είναι ανεπαρκή, ενώ τα δεδομένα για την ενδονοσοκομειακή θνητότητα ποικίλλουν στις διάφορες μελέτες, εξαιτίας των διαφορών στη βαρύτητα της νόσου. Σε μια αναδρομική μελέτη, το ποσοστό θνητότητας 5 χρόνια μετά από την έξοδο από το νοσοκομείο ήταν 69,6% 48. Στην ίδια μελέτη, οι παράγοντες που συσχετίσθηκαν με αυξημένη θνητότητα ήταν η ηλικία, η υπο-αλβουμιναιμία και η μακρά χρήση κορτικοειδών. Η προηγούμενη διασωλήνωση και η διάρκεια νοσηλείας στο νοσοκομείο θεωρήθηκαν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες ενδονοσοκομειακής θνητότητας 48. Μια άλλη αναδρομική μελέτη έδειξε ότι, η μακροπρόθεσμη επιβίωση των ασθενών που εισάγονται στη ΜΕΘ για παρόξυνση ΧΑΠ ήταν πολύ χαμηλή 49. Η πενταετής επιβίωση ήταν 13%. Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς με ΧΑΠ είχαν μακρύτερη παραμονή στη ΜΕΘ και υψηλότερη θνητότητα σε σύγκριση με άλλους ασθενείς χωρίς ΧΑΠ 49. Ωστόσο, στη βιβλιογραφία έχουν εμφανιστεί και ενθαρρυντικές μελέτες, σύμφωνα με τις οποίες, η θνητότητα του μηχανικά αεριζόμενου ασθενούς εξαιτίας αναπνευστικής ανεπάρκειας από ΧΑΠ, είναι χαμηλότερη από ότι η θνητότητα του μηχανικά αεριζόμενου ασθενούς με άλλης αιτιολογίας αναπνευστική ανεπάρκεια 50. Σε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης διάρκειας 10 ετών η νοσοκομειακή θνητότητα των ασθενών με σοβαρή παρόξυνση ΧΑΠ που χρειάστηκαν επεμβατικό μηχανικό αερισμό και νοσηλεία σε ΜΕΘ ήταν <30% 51. Σε άλλη μελέτη, το 43% των ασθενών με ΧΑΠ που εισήχθησαν στη ΜΕΘ επιβίωσαν για 3 χρόνια και το 55% αποδεσμεύτηκαν από τον μηχανικό αερισμό. Η πιθανή εξήγηση για αυτό είναι η χρήση του ΜΕΜΑ κατά την αποδέσμευση από τον αναπνευστήρα 52. Συμπεράσματα Ένα ποσοστό των ασθενών με παρόξυνση ΧΑΠ απαιτούν νοσηλεία στη ΜΕΘ με σκοπό τη μηχανική υποστήριξη της αναπνοής. Η μέθοδος εκλογής είναι ο μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός (ΜΕΜΑ) που αποτρέπει τη διασωλήνωση στο 50% των περιπτώσεων με λιγότερες επιπλοκές από τον επεμβατικό μηχανικό αερισμό (ΕΜΑ). Η χρήση του έχει συμβάλει στη βελτίωση της επιβίωσης των σοβαρών παροξύνσεων ΧΑΠ. Αν και οι ενδείξεις διασωλήνωσης και εφαρμογής ΕΜΑ είναι συγκεκριμένες, η συχνά κακή έκβαση αυτών των ασθενών, τόσο βραχυπρόθεσμα όσο και μακροπρόθεσμα, καθιστά αναγκαία τη συνεκτίμηση και άλλων παραμέτρων, όπως της ηλικίας, των συνοδών νοσημάτων, της βαρύτητας της νόσου και της προηγούμενης λειτουργικής κατάστασης. Οι ρυθμίσεις του μηχανικού αερισμού πρέπει να στοχεύουν στη διόρθωση των παθοφυσιολογικών διαταραχών της παρόξυνσης, ενώ η διαδικασία αποδέσμευσης από τον αναπνευστήρα μπορεί να διευκολυνθεί από την εφαρμογή ΜΕΜΑ. Εκτός από τη βρογχοδιασταλτική αγωγή, συνιστάται η χορήγηση αντιβιοτικών και συστηματικών κορτικοστεροειδών, αν και τα δεδομένα είναι ανεπαρκή. Είναι σαφές, ότι η κατάλληλη αντιμετώπιση της παρόξυνσης της ΧΑΠ που οδηγείται στη ΜΕΘ είναι καθοριστική για τη ζωή του ασθενούς. Βιβλιογραφία Βλέπε αγγλικό κείμενο

53 Review COPD exacerbation in ICU Anna Kyriakoudi Mary Daganou Magdalini Kyriakopoulou Konstantinos Pontikis Nikolaos G. Koulouris Antonia Koutsoukou Nikoletta Rovina ICU, 1 st Respiratory Medicine Department, University of Athens, Medical School, Sotiria Hospital, Athens, Greece Key words: - Chronic obstructive pulmonary disease, - intensive care unit, - mechanical ventilation, - non invasive ventilation Correspondence Nikoletta Rovina 1st Respiratory Medicine Department, University of Athens, Medical School, Sotiria Hospital 152 Mesogion Ave, Athens, Greece Tel.: , nikrovina@med.uoa.gr SUMMARY. Exacerbations affect the progression of COPD, especially when hospitalization is required. During COPD exacerbation, patient has increased respiratory effort, which sometimes can lead to fatigue of respiratory muscles and finally respiratory failure requiring mechanical support and ICU admission. The prognosis of patients with COPD exacerbation admitted in ICU is disappointing. Clinicians often face difficulty in taking the decision for intubating patients with COPD exacerbation, mainly because these patients usually have prolonged stay in ICU, difficult and prolonged weaning, many complications and finally poor outcome. In this review will be analyzed the indications for mechanical ventilation, pathophysiology, the clinical characteristics of COPD patients admitted in ICU, factors that affect outcome, and treatment of them in accordance with current guidelines. Pneumon 2014, 27(3): Introduction According to the definition set by Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD updated 2014), chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by airflow limitation that is usually progressive and associated with an enhanced chronic inflammatory response in the airways and the lung to noxious particles or gases. Exacerbations and comorbidities contribute to the overall severity in individual cases 1. COPD has been estimated to become the third leading cause death worldwide by the year 2020, while in the United States COPD is the fourth cause of death and the 12 th cause of morbidity 2. A variety of clinical factors are considered to influence the natural history and prognosis of patients with chronic obstructive pulmonary disease. These factors include among others, airway obstruction (FEV 1), weight (BMI), chronic hypercapnia and frequency of acute exacerbations 3. Acute exacerbations manifest as gradually worsening respiratory symptoms (such as dyspnea, increased sputum production and increased sputum purulence), which lead to increased respiratory effort and respiratory failure, sometimes requiring ICU admission and mechanical support. Exacerbations affect the progression of COPD, especially when hospitalization is required 1,2. Patients with frequent COPD exacerbations have faster and greater decline

54 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September in FEV1 3, reduced activity in their daily life and increased mortality 4. Exacerbations have the largest share of the total costs of providing health care services for COPD 1. In this review analysis will be analyzed clinical characteristics of COPD patients admitted in ICU, prognostics factors, indications for mechanical ventilation, pathophysiology, treatment and outcome. Decision for intubation and clinical characteristics of COPD patients admitted in ICU Acute exacerbations of COPD are the main reason of ICU admission for a COPD patient 5. During COPD exacerbation, patient has increased respiratory effort, which sometimes can lead to fatigue of respiratory muscles and finally respiratory failure requiring mechanical support and ICU admission. Other causes of admission in ICU are community-acquired pneumonia, cardiovascular events and acute on chronic respiratory failure from other causes: sedatives, pneumothorax and pulmonary embolism 6. Several studies showed that, the majority of patients admitted in ICU are patients aged 70 ± 10 years, with mean APACHE II score 22, with severe COPD (stages C and D), usually on home long-term oxygen therapy, with previous hospitalizations, receiving inhaled or systematic steroids and have two or more comorbidities 7. Elsewhere is shown that among the characteristics of patients with COPD exacerbation admitted in ICU, FEV 1 is an independent predictor factor of the need of mechanical ventilation 8. It is evident, that the need of mechanical ventilation is related to functional respiratory reserve of patient. Indications for ICU admission, according to GOLD guidelines for management of exacerbations, are: a) severe dyspnea that doesn t respond to initial emergency therapy, b) changes in mental status, c) persistent or worsening hypoxemia (PaO 2 <40 mmhg) and/or severe or worsening respiratory acidosis ph <7,25 despite supplemental oxygen therapy and noninvasive ventilation, d) need for intubation and mechanical ventilation e) hemodynamic instability and need for vasopressors 1. Management of COPD exacerbations in ICU Role of non-invasive mechanical ventilation (NIV) According to Canadian guidelines, the use of NIV plus standard treatment is a recommendation with level 1A evidence in patients with exacerbation of COPD have hypercapnia and ph <7.35 and should be the first choice for ventilatory support in these patients 9. It is well know that, the use of NIV in patients with COPD exacerbation and moderate or moderate to severe respiratory acidosis prevents endotracheal intubation and improves survival 10. Even in severe respiratory acidosis when ventilatory support is required, the use of NIV prevented endotracheal intubation in 48% of the cases. This was the conclusion of a randomized prospective study, which compared NIV with conventional mechanical ventilation. The ICU mortality was the same in both groups of patients, but patients who improved with use of NIV had shorter duration of stay in ICU, while fewer patients of this group re-admitted to hospital or needed supplementary oxygen therapy at 1 year follow up 11. As shown in a previous review, the application NIV plus standard treatment reduces the need for intubation compared with standard treatment only in COPD exacerbation (RR 0,41 [95% CI ]). Additionally, the same review stated that the mortality was decreased by applying NIV in combination with standard treatment compared to the usual single treatment in COPD exacerbations (RR 0,52 [95% CI ]) 12. However, benefits of NIV are similar to the mechanical ventilation s in reducing work of breathing and in improving gas exchange 13. Additional advantages of NIV are the fewer complications compared to invasive mechanical ventilation. Avoiding the complications of intubation prevents the increased risk for ventilator associated pneumonia and the complications associated with prolonged stay in ICU (for example: deep venous thrombosis) 14. Nonetheless, approximately 50% of patients will finally need intubation due to adverse effects, intolerance or failure of NIV. The contraindications for use of NIV are shown in Table 1. Predictors of failure of NIV are pneumonia, inability to remove secretions, alterations in mental status and severe acidosis, particularly if ph is not improved after 1 hour of NIV 15. Another important role of NIV is to facilitate weaning in intubated patients with COPD exacerbation. Several studies have used NIV in patients who failed spontaneous breathing trials. The authors found shorter ventilator time, decreased incidence of ventilator associated pneumonia, reduced ICU mortality and need for tracheotomy 16. Patients with hypercapnic respiratory failure due to COPD exacerbation had a higher risk for extubation failure but responded better using NIV immediate after extubation 17. Nava et al 18, randomized 50 patients with COPD exacerbation, who failed spontaneous breathing trial after 48 hours of invasive mechanical ventilation, extubated

55 244 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September 2014 Table 1. Contra-indications for non-invasive ventilation (NIV) use Contra-indications for NIV use 1 Cardiac or respiratory arrest 2 Non respiratory organic failure Severe encephalopathy (GCS<10) Severe haemorrage of upper gastrointestinal tract Haemodynamic instability or severe arrythmia 3 Upper airways obstruction 4 Surgical intervention or facial trauma 5 Lack of co-operation 6 Increased risk for bronchial aspiration 7 Copious secretions them and applied NIV or continued invasive mechanical ventilation. They found that the group of NIV had greater rate of successful weaning (88% vs 68%), shorter length of stay in ICU, better survival at 60 days and no ventilator associated pneumonia 18. A recent meta-analysis of the use of NIV as a tool of weaning from mechanical ventilation which included 16 randomized trials with 994 patients, confirmed the advantages of this procedure in patients with COPD: greater probability of liberation of mechanical ventilation, shorter duration of mechanical ventilation and stay in ICU, lower incidence of ventilator associated pneumonia, less need of tracheostomy and re-intubation, better survival 19. Invasive mechanical ventilation Indications for mechanical ventilation in acute severe COPD exacerbation are shown in Table 2 1. Table 2. Indications for invasive mechanical ventilation (IMV) in COPD acute exacerbations Indications for invasive mechanical ventilation 1 Failure or intolerance of non-invasive ventilation (NIV) 2 Cardiac or respiratory arrest 3 Impaired consciousness or delirium non controlled with medication in need for sedation 4 Increased risk for bronchial aspiration 5 Copious secretions 6 Severe ventricular arrythmia 7 Severe hypoxemia 8 Severe haemodynamic instability non responsive to fluids and vasopressors Clinicians often face difficulty in taking the decision for intubating patients with COPD exacerbation, mainly because these patients usually have prolonged stay in ICU, difficult and prolonged weaning, many complications and finally poor outcome 20. According, to the recommendations of UK guidelines for the management of COPD in adults, the most important variables that can affect the decision for ICU admission are: age, FEV 1, previous ICU admissions, prior functional status, body mass index, requirement for oxygen when stable and co-morbidities 21. As shown by a study conduced in nine ICUs and related 95 imports of patients with COPD exacerbation, after standardization of variables associated with invasive mechanical ventilation, found that BMI was the only factor correlated with immediate invasive mechanical ventilation in the multivariable analysis. Also, founded that some other factors are important as the doctor of ICU, the presence of specified protocol and the work load of ICU 22. To optimize the settings of mechanical ventilation is very important to understand the pathophysiology of COPD exacerbation. The basic abnormality in COPD exacerbation is the expiratory airflow limitation and dynamic hyperinflation. The objectives of mechanical ventilation in COPD exacerbation are: A) reduction of dynamic hyperinflation and air trapping. This is achieved with bronchodilators and appropriate ventilator settings including long expiratory time, high inspiratory flow, low respiratory rate and titration of Positive End Expiratory Pressure (PEEP) in 80% of endogenous PEEP 24. B) Adequate gas exchange. Adequate oxygenation is achieved with relatively low O 2 mixtures as the primary pathophysiological mechanism of hypoxemia in these patients is V/Q disorder. The correction of PCO2 is aiming to return to PCO2 values of the patient at rest, before the exacerbation, and not normocapnia. C) Prevention of lung injury ventilator (Ventilator - Induced Lung Injury, VILI), should therefore be applied small tidal volumes (5-7 ml/kgr). This is called controlled hypoventilation and can result in respiratory acidosis, which tolerate if the ph >7.25 (permissive hypercapnia). D) Avoiding respiratory alkalosis. The alkalosis may cause a decrease in cardiac output, constriction of blood vessels in the brain, a shift to the left of the release curve of oxyhemoglobin disrupting the release of O 2 in the tissues and depression respiratory drive led to weaning failure 25. The results of a study showed that respiratory alkalosis associated with prolongation of

56 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September mechanical ventilation and length of stay in ICU 26. E) Resting respiratory muscles. This is achieved by models of controlled ventilation and maintains sedation for hours. However, prolonged mechanical ventilation can lead to weakness and even atrophy of the respiratory muscles, making the weaning difficult 27,28. Weaning from mechanical ventilation Weaning from mechanical ventilation is a process where mechanical ventilation is gradually withdrawn and the patient resumes spontaneous breathing. For the weaning of mechanical ventilation most often is used the pressure support ventilation (PSV) and, spontaneous breathing trial (SBT) 29. Patients with COPD have high weaning failure. The main pathophysiologic mechanism of weaning failure in COPD patients with prolonged mechanical ventilation is the failure of respiratory muscles across the increased workload 30. According studies done in patients that failed to be extubated independent predictors of extubation failure were APACHE II score >35 and prior use of NIV at home. Furthermore, sterile endotracheal secretions were predictors of extubation success 31. A different approach for difficult weaning in COPD patients is the early extubation with immediate application of NIV. This method showed benefits on outcome, decreased duration of mechanical ventilation, decreased ventilator- associated pneumonia, decreased length of stay in ICU and hospital stay 18. Antibiotics American Thoracic Society and European Respiratory Society recommend the use of antibiotics, in severe exacerbations of COPD requiring admission in ICU. However, in many cases bacteria are not detected in endotracheal secretions while in several cases, viral infections are the cause of severe exacerbations 32. On the other hand, many of the patients admitted in ICU with severe exacerbation of COPD have bacterial colonizations and it is very difficult to differentiate bacterial colonization from bacterial infection. The recommendation about the use of antibiotics based on a study done by Nouira et al, who randomized 93 patients with COPD exacerbation admitted in ICU and were in NIV (20%) or invasive mechanical ventilation (80%) and were treated with ofloxacin or placebo. Patients who received antimicrobial therapy had lower mortality (4 vs 17%), shorter duration of mechanical ventilation (6 vs 10 days) and shorter duration of ICU stay and hospital stay 33. In a recent review of the use of antibiotics had a significant and sustained beneficial effect in patients with exacerbation of COPD admitted to the ICU, as opposed to those who were hospitalized in hospital ward 34. Steroids The use of corticosteroids in COPD exacerbations is indicated by GOLD guidelines. Recommended dose is 40 mg Prednisolone per day for 5 days 35. The use of systemic corticosteroids shortens the recovery time, improves lung function (FEV 1), improves arterial hypoxemia (PaO 2) and also, reduces risk of early relapse, treatment failure and length of hospital stay 1. This is probably based on meta-analyses, which showed that corticosteroids play an important role in the inflammatory response, accelerating thus recovery and improving the lung function. However, these studies excluded patients with severe COPD exacerbations who were in need of mechanical ventilation 36. In a recent randomized double blind control trial of patients with severe COPD exacerbation that required ventilator support, patients who received systemic steroids had successful non-invasive mechanical ventilation and shorter duration of mechanical ventilation. Patients treated with corticosteroids had a decline in C-reactive protein. This shows a change in immune response and probably explains the reduction of duration of mechanical ventilation 37. On the other hand, in a recent study of patients with COPD exacerbation requiring mechanical ventilation, the treatment with corticosteroids did not improve mortality or the outcome 38. Regarding the dose of corticosteroids, in a retrospective observational study found that two thirds of patients admitted to ICU for COPD exacerbation treated with high doses of systemic corticosteroids (>240 mg methylprednisolone intravenously on the first two days) and this was associated with poor outcome frequent side effects. So, the authors recommend low-dose corticosteroids (<240 mg methylprednisolone intravenously on the first two days), although more studies are needed to document this 39. Factors affecting the outcome of COPD patients in ICU The variables, that predict outcome in patients with AECOPD, are very important as they affect the decision

57 246 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September 2014 about intubation and ICU admission. It is reported that a high APACHE II score and low Glasgow Coma Scale (GCS) are independent predictors for intubation of patients with a COPD exacerbation 40. A study about the outcome of patients with COPD after hospitalization in general ICU revealed that the risk factors that are associated with increased hospital mortality are: advanced age, severe respiratory disease, length of stay in hospital before admission in ICU, cardiopulmonary arrest before the admission in ICU, low ph (acidosis), low PaO 2/FiO 2 gradient, low serum albumin, and multiple organ failure 41. A recent review conduced by Messer et al, examined the predicting factors of intermediate mortality (up to 6 months after admission to ICU with an acute exacerbation of COPD). Low GCS on admission in ICU, cardio-respiratory arrest prior to ICU admission, cardiac dysrhythmia prior to ICU admission, length of hospital stay prior to ICU admission and higher values of acute physiology scoring systems have proven to be statistically significant and were associated with higher intermediate mortality 42. COPD is frequently associated with other diseases. Comorbidities 43 such as heart failure, lung embolism 44, depression 45, metabolic syndrome 46 have a negative impact in exacerbation of COPD. In an interesting study by Divo et al 47, a comorbidity risk index (COTE) was developed, based on a multivariate analysis of comorbidities that increase mortality. Although a large number of comorbidities may be present in COPD patient, a limited number of them are independently associated with mortality. These are malignancies (lung, pancreatic, esophageal and breast cancer), cardiac diseases (atrial fibrillation, congestive heart failure, coronary artery disease), gastric ulcer, liver cirrhosis, diabetes with neuropathy and anxiety. Increases in the COTE index were associated with increased risk of death 47. Long-term survival of COPD patients admitted in ICU The prognosis of patients with COPD exacerbation admitted in ICU is disappointing. Data on long-term survival after leaving the hospital are insufficient. Inhospital mortality rates vary in different studies because of differences of disease severity. In a retrospective cohort study, mortality rate 5 years after discharge of hospital was 69.6%. At the same study, as risk factors associated with increased mortality were identified age, higher APACHE II score, hypoalbuminemia and long-term steroid use. Previous intubation and duration of hospital stay were considered independent predictors of hospital mortality 48. Another retrospective study showed that the long-term survival of patients admitted in ICU for COPD exacerbation was very low 49. Five-year survival was 13%. In this study, COPD patients had longer ICU duration of stay and higher ICU mortality compared to non-copd patients 49. However, in the literature also appear encouraging studies, in which the mortality of ventilated patients due to respiratory failure caused of COPD is lower than mortality of ventilated patients with non-copd respiratory failure 50. In a retrospective observational study during 10 years, the hospital mortality of patients with severe COPD exacerbation who required invasive mechanical ventilation and hospitalization in ICU was <30% 51. Elsewhere, 43% of COPD patients admitted to ICU survived for 3 years and 55% of patients were liberated from mechanical ventilation. The possible explanation is the use of NIV for facilitating weaning 52. Conclusions COPD exacerbations lead to the progression of disease severity and may lead the patient in ICU. The use of NIV in COPD exacerbations is crucial because it improves survival, and prevents intubation in almost 50% of the cases. When required mechanical ventilation is important in maintaining patient s life with the risk however of many life-threatening complications. Although the indications for mechanical ventilation are specific, the poor prognosis of these patients makes it imperative to evaluate other parameters too, such as the age, disease severity, and prior functional status of the patient. Except for the bronchodilators, the etiologically correct and early use of antibiotics in COPD exacerbation with bacteriological feedings is recommended by GOLD. On the other hand, the use of steroids is controversial due to adverse effects, although they decrease the duration of ventilatory support. It is evident, that the appropriate treatment of COPD exacerbation admitted in ICU is essential for patient s life. References 1. GOLD. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD (updated 2014), [ 2. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive

58 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2013;187: Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002;57: Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman SP, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60: Wildman M, Harrison DA, Brady AR, Rowen K. Case mix and outcomes for admissions to UK adult, general critical care units with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of the ICNARC Case Mix Programme Database. Crit Care 2005; 9:S38 S48 6. Pincelli MP, Grumann AC, Fernandes C, Cavalheiro AG, et al. Characteristics of COPD patients admitted to the ICU of a referral hospital for respiratory diseases in Brazil. J Bras Pneumol 2011;37: Teixeira C, Cabral Cda R, Hass JS, et al. Patients admitted to the ICU for acute exacerbation of COPD: two-year mortality and functional status. J Bras Pneumol 2011;37: Breen D, Churches T, Hawker F, Torzillo JP. Acute respiratory failure secondary to chronic obstructive pulmonary disease treated in the intensive care unit: a long term follow up study. Thorax 2002;57: Keenan SP, Sinuff T, Burns KE, et al. Clinical practice guidelines for the use of noninvasive positive-pressure ventilation and noninvasive continuous positive airway pressure in the acute care setting. CMAJ 2011;183:E195-E Plant PK, Owen JL, Elliott MW. A multicentre randomized controlled trial of the early use of non-invasive ventilation in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease on general respiratory wards. Lancet 2000;355: Conti G, Antonelli M, Navalesi P, et al. Noninvasive vs conventional mechanical ventilation in patients with chronic obstructive pulmonary disease after failure of medical treatment in the ward: a randomized trial. Intensive Care Med 2002;28: Ram FS, Lightowler JV, Wedzicha JA. Cochrane Data Base Syst Rev 2003;(1):CD Vitacca M, Ambrosino N, Clini E, et al. Physiological response to pressure support ventilation delivered before and after extubation in patients not capable of totally spontaneous autonomous breathing. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: Ambrosino N, Vagheggini G. Noninvasive positive pressure ventilation in the acute care setting: where are we? Eur Respir J 2008;31: Ambrosino N, Foglio K, Rubini F, Clini E, Nava S, Vittaca M. Noninvasive mechanical ventilation in acute respiratory failure due to chronic obstructive pulmonary disease: correlates for success. Thorax 1995;50: Trevisan CE, Vieira SR, and the Research Group in Mechanical Ventilation Weaning. Noninvasive mechanical ventilation may be useful in treating patients who fail weaning from invasive mechanical ventilation: a randomized clinical trial. Crit Care 2008;12:R51. doi: /cc Nava S, Hill N. Non invasive ventilation in acute respiratory failure. Lancet 2009; 374: Nava S, Ambrosino N, Clini E, et al. Noninvasive mechanical ventilation in the weaning of patients with respiratory failure due to chronic obstructive pulmonary disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1998;128: Burns KE, Meade MO, Premji A, Adhikari NK. Noninvasive ventilation as a weaning strategy for mechanical ventilation in adults with respiratory failure: a Cochrane systematic review. CMAJ 2014;186: Gunen H, Hacievliyagil SS, Kosar F, et al. Factors affecting survival of hospitalised patients with COPD. Eur Respir J 2005;26: NHS. [ pdf]. Accessed 7 February Berkius J, Sundh J, Niholm L, et al. What determines immediate use of invasive ventilation in patients with COPD? Acta Anaesthesiol Scand 2013;57: Garci a Vicente E, Sandoval Almengor JC, Di az Caballero LA, et al. Invasive mechanical ventilation in COPD and asthma. Med Intensiva 2011;35: Peigang Y, Marini JJ. Ventilation of patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Crit Care 2002;8: Faisy C, Mokline A, Sanchez O, et al. Effectiveness of acetazolamide for reversal of metabolic alkalosis in weaning COPD from mechanical ventilation. Intensive Care Med 2010;36: Banga A, Khilnani CC. Post-hypercapnic alkalosis is associated with ventilator dependence and incresed ICU stay. COPD 2009;6: Vassilakopoulos T, Petrof BJ. Ventilator-induced diaphragmatic dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 2004;169: Georgopoulos D, Brochard L. Ventilatory Strategies in acute exacerbations of COPD. European Respiratory Monograph 1998;8: Blackwood B, Alderdice F, Burns K, et al. Use of weaning protocols for reducing duration of mechanical ventilation in critically ill adult patients: Cochrane systematic review and meta-analysis. BMJ 2011;342:c Purro A, Appendini L, De Gaetano A, et al. Physiologic determinants of ventilator dependence in long-term mechanically ventilated patients. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Robriquet L, Georges H, Leroy O, et al. Predictors of extubation failure in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Crit Care 2006;21: Cameron RJ, de Wit D, Welsh TN, et al. Virus infection in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring ventilation. Intensive Care Med 2006;32: Nouira S, Marghli S, Belghith M, et al. Once daily oral ofloxacin in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001;358: Vollenweider DJ, Jarrett H, Steurer-Stey CA, et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Data Base Syst Rev 2012;(12):CD

59 248 PNEUMON Number 3, Vol. 27, July - September Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA 2013;309: Walters JA, Gibson PG, Wood-Baker R, et al. Systemic corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD doi: / CD pub Alia I, de la Cal MA, Esteban A, et al. Efficacy of corticosteroid therapy in patients with acute exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease receiving ventilatory support. Arch Intern Med 2011;171: Abroug F, Ouanes-Besbes L, Fkih-Hassen M, et al. Prednisone in COPD exacerbation requiring ventilatory support: an open label randomized evaluation. Eur Respir J 2014;43: Kiser TH, Allen RR, Valuck RJ, et al. Outcomes associated with corticosteroid dosage in critical ill patients with acute exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am Resp Crit Care Med 2014;189: Ucgun I, Metintas M, Moral H, et al. Predictors of hospital outcome and intubation in COPD patients admitted to the respiratory ICU for acute hypercapnic respiratory failure. Resp Med 2006;100: Wildman M, Harrison DA, Brady AR, Rowen K. Case mix and outcomes for admissions to UK adult, general critical care units with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of the ICNARC Case Mix Programme Database. Crit Care 2005;9:S38 S Messer B, Griffiths J, Baudouin SV. The prognostic variables predictive of mortality in patients with acute exacerbation of COPD admitted to the ICU: an integrative review. Q J Med 2012;105: Cavailles A, Brinchault-Rabin G, Dixmier A, et al. Comorbidities of COPD. Eur Respir Rev 2013; 22: Zvezdin B, Milutinov S, Kojicic M, et al. A post mortem analysis of major causes of early death in patients hospitalized with COPD exacerbation. Chest 2009;136: Papaioannou AI, Bartziokas K, Tsikrika S, et al. The impact of depressive symptoms on recovery and outcome of hospitalised COPD exacerbations. Eur Respir J 2013;41: Küpeli E, Ulubay G, Ulasli SS, et al. Metabolic syndrome is associated with increased risk of acute exacerbation of COPD: a preliminary study. Endocrine 2010;38: Divo M, Cote C, Torres J, et al. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2012;186: Ai-Ping C, Lee KH, Lim TK. In-hospital and 5-year mortality of patients treated in the ICU for acute exacerbation of COPD: a retrospective study. Chest 2005;128: Batzlaff C, Benzo R, Afesa B. Long Term Outcome Of Patients Admitted To A Medical ICU For Exacerbation Of COPD. www. atsjournals.org/doi/abs/ /ajrccm-conference Esteban A, Anzueto A, Frutos F, et al. Characteristics and outcomes in adult patients receiving mechanical ventilation: a 28-day international study. JAMA 2002;287: Chandra D, Stamm JA, Taylor B, et al. Outcome of Noninvasive ventilation for acute exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in United States Am J Resp Crit Care Med 2012;185: Pilcher D, Bailey M, Treacher D, et al. Outcomes, cost and long term survival of patients referred to a regional weaning centre. Thorax 2005;60:

60 Εικόνες στην Πνευμονολογία Βαροτραύμα Πνεύμονα (Πνευμομεσοπνευμόνιο) λόγω ελεύθερης κατάδυσης Ελευθερία Χαΐνη 1 Σπύρος Παραμυθιώτης 1 Δήμητρα Χαΐνη 2 Θεανώ Δημητρίου 3 Κυριάκος Δ. Χαΐνης 1 1 Πνευμονολογική Κλινική Γενικού Νοσοκομείου Κέρκυρας 2 Ακτινοδιαγνωστικό Τμήμα Γενικού Νοσοκομείου Νίκαιας, 3 Ακτινοδιαγνωστικό Τμήμα Γενικού Νοσοκομείου Κέρκυρας Λέξεις Κλειδιά: - Eλεύθερη κατάδυση - βαροτραύμα πνεύμονα - πνευμομεσοπνευμόνιο 1α 1β Εικόνα 1. Ακτινογραφία Θώρακα (1α Οπισθοπρόσθια, 1β Πλάγια). Γραμμές αέρα στο μεσοπνευμόνιο, κατά μήκος της κατιούσας αορτής (βέλος) και του αριστερού καρδιακού χείλους. Άνδρας 24 ετών, επαγγελματίας δύτης, καπνιστής 10 τσιγάρων/24ωρο, με ελεύθερο ιστορικό, προέβη σε ελεύθερη κατάδυση βάθους 13 μέτρων χωρίς Ο 2 (έλαβε Ο 2 στο βυθό). Κατά την ανάδυση, ενώ προέβη σε σταδιακή αποσυμπίεση, σε βάθος 2 μέτρων από την επιφάνεια της θάλασσας παρουσίασε οξύ διαξιφιστικό άλγος κατά μήκος του προσθίου μεσοθωρακίου και δύσπνοια. Στο Τμήμα Επειγόντων ο ασθενής παρουσίαζε άλγος μεσοθωρακίου και δύσπνοια, χωρίς ψηλαφητό υποδόριο εμφύσημα ή παθολογικά αντικειμενικά ευρήματα. Αέρια Αίματος (FIO 2 21%) PH 7.435, PCO , PO ΗΚΓ: φ-κ ταχυκαρδία. Η Α/α Θώρακα (Εικόνα 1), οπισθοπρόσθια (1α) και πλάγια (1β), έδειξε γραμμή αέρα στο μεσοπνευμόνιο, κατά μήκος της κατιούσας αορτής (βέλος) και του αριστερού καρδιακού χείλους. Η CT Θώρακα (Εικόνα 2) έδειξε ελεύθερη συλλογή αέρα στο μεσοθωράκιο, πέριξ της τραχείας, των κύριων βρόγχων και των μεγάλων αγγείων. Ο ασθενής αντιμετωπίσθηκε στην Πνευμονολογική Κλινική με Οξυγονοθεραπεία υψηλής ροής/περιεκτικότητας με πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων και απεικονιστικών ευρημάτων (Εικόνες 3, 4). Εικόνα 2. Υπολογιστική Τομογραφία Θώρακα. Δακτυλιοειδείς συλλογές ελεύθερου αέρα πέριξ της τραχείας, των κύριων βρόγχων, της αορτής και των μεγάλων αγγείων του μεσοθωρακίου. Αλληλογραφία: Κυριάκος Δ. Χαΐνης MD PhD FCCP Διευθυντής Πνευμονολογικής Κλινικής Γ.Ν. Κέρκυρας Διευθυντής Παθολογικού Τομέα hainisdk@otenet.gr Εικόνα 3. Ακτινογραφία θώρακα. Εικόνα 4. Υπολογιστική Τομογραφία Θώρακα. Πλήρης απορρόφηση πνευμομεσοπνευμονίου.

61 Images in Pneumonology Pulmonary barotrauma (pneumomediastinum) due to free-diving Eleftheria Haini 1 Spyros Paramythiotis 1 Dimitra Haini 2 Theano Dimitriou 3 Kyriakos D. Hainis 1 1 Pulmonary Department, Corfu General Hospital 2 Radiology Laboratory, Nikea General Hospital 3 Radiology Laboratory, Corfu General Hospital Key words - free diving, - pulmonary barotrauma, - pneumomediastinum A 24 year-old man who was a professional diver, smoked 10 cigarettes per day and had a negative medical history, performed a free-diving descent to a depth of 13 meters under the sea surface. He received oxygen only after descending. During ascent, he performed gradual decompression. At a depth of about 2 meters under the sea surface, he experienced an acute stabbing pain along the front of the mediastinum and dyspnoea. He was taken to the emergency department where he complained of mediastinal pain and dyspnoea. There was no palpable subcutaneous emphysema or other abnormal clinical signs. Arterial Blood Gases (FIO 2 21%): ph 7.435, PCO , PO ECG: sinus tachycardia. Chest X-ray (Figure 1) showed air lines in the mediastinum, along descending aorta (arrow) and left border of the heart. Chest Computerized Tomography (CT) (Figure 2) showed free air in the mediastinum, around the trachea, the main stem bronchi and the major thoracic vessels. The patient was managed in the Pulmonary Department with oxygen therapy of high flow/content which resulted in complete remission of the symptoms and the abnormal imaging findings (Figures 4, 5). 1a 1b Figure 1. Chest X-ray (1a Posterior-anterior, 1b Lateral). Pneumomediastinum: Air lines in the mediastinum, along the descending aorta (arrow), and left heart border. Figure 2. Chest Computerized Tomography. Pneumomediastinum: Ring-like collections of free air around the trachea, the main stem bronchi, the aorta and large mediastinal vessels. Correspondence to: Kyriakos D. Hainis, MD PhD FCCP Director, Pulmonary Department, Corfu General Hospital Chairman of Internal Medicine hainisdk@otenet.gr Figure 3. Chest X-Ray. Figure 4. Chest CT. Complete resorption of pneumomediastinum.

62 ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ Ο ΠΝΕΥΜΩΝ είναι δίγλωσσο, τριμηνιαίο περιοδικό με κριτική επιτροπή (peer-reviewed journal) που εκδίδεται από το 1977 από την Ελληνική Πνευμονολογική Εταιρεία και την Ελληνική Βρογχολογική Εταιρεία. Το περιοδικό δέχεται εργασίες για κρίση υπό την προϋπόθεση ότι δεν έχουν δημοσιευτεί ολικά ή μερικά ή δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση αλλού. Εργασίες με παρόμοια δεδομένα πρέπει να υποβάλλονται ταυτόχρονα με το χειρόγραφο για εκτίμηση από την συντακτική επιτροπή. Το περιοδικό δεν ενθαρρύνει την υποβολή περισσοτέρων από του ενός άρθρου για υλικό της ίδιας μελέτης. Τα άρθρα τα οποία δημοσιεύονται περιλαμβάνουν: 1) άρθρα σύνταξης (συνήθως κατόπιν προσκλήσεως, 2-4 σελίδες), 2) ανασκοπήσεις (20-30 σελίδες), 3) πρωτότυπα άρθρα βασικής και κλινικής έρευνας (20-25 σελίδες), 4) ενδιαφέρουσες περιπτώσεις (5-8 σελίδες), 5) ειδικά άρθρα (8-10 σελίδες) και 6) γράμματα στον εκδότη (μέχρι 500 λέξεις και 5 αναφορές). Κάθε άρθρο πρέπει να συνοδεύεται, εκτός από την Ελληνική και από την απόδοση στα Αγγλικά. Πρέπει να είναι δακτυλογραφημένο σε διπλό διάστημα και με περιθώριο 3 εκ. προς όλες τις πλευρές. Τα κείμενα πρέπει να είναι γραμμένα στην καθομιλούμενη γλώσσα, με ιδιαίτερη προσοχή στην ορθογραφία και τη σύνταξη. Οι συγγραφείς πρέπει να ακολουθούν τις σχετικές υποδείξεις των Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals που δημοσιεύτηκαν από την International Committee of Medical Journal Editors ( και τη διακήρυξη του Helsinki (Declaration of Helsinki). Οι εργασίες υποβάλλονται ηλεκτρονικά μέσω στη διεύθυνση: pneumon@hts.org.gr μαζί με τη σχετική επιστολή (cover letter) όπου θα αναφέρονται: ο τίτλος και το είδος της εργασίας, ότι δεν έχει υποβληθεί για δημοσίευση αλλού, ότι όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και αποδεχτεί το κείμενο της εργασίας, και σε περίπτωση αποδοχής για δημοσίευση, ότι μεταφέρουν το copyright στο περιοδικό. Σε κάθε εργασία περιλαμβάνονται και υποβάλλονται σε ιδιαίτερη σελίδα σε μορφή Word doc ή PDF τα παρακάτω: 1. Πρώτη σελίδα. Σε αυτή περιλαμβάνονται κατά σειρά: α) Ο τίτλος (συνοπτικός και πληροφοριακός) με πεζά γράμματα και με έκταση όχι μεγαλύτερη από 10 λέξεις. Σε περιπτώσεις που είναι ανάγκη ο τίτλος να περιλαμβάνει περισσότερα στοιχεία μπορεί να υπάρχει και υπότιτλος, β) Τα ονόματα (μέχρι 10) και η ειδικότητα των συγγραφέων στην ονομαστική και τη θέση τους, γ) Το ίδρυμα από το οποίο προέρχεται η δημοσίευση εφ όσον πρόκειται για πειραματική εργασία ή παρουσίαση ενδιαφέροντος περιστατικού, δ) Το όνομα, η ταχυδρομική και ηλεκτρονική διεύθυνση καθώς και το τηλέφωνο του υπεύθυνου για την αλληλογραφία με το περιοδικό συγγραφέα, στο κάτω μέρος της σελίδας, ε) Πιθανές πηγές χρηματοδότησης, στ) τρέχοντα τίτλο μέχρι 40 χαρακτήρων (συμπεριλαμβανομένων γραμμάτων και διαστημάτων) και ζ) τον συνολικό αριθμό λέξεων του κειμένου. 2. Η περίληψη πρέπει να έχει έκταση μέχρι 250 λέξεις και να περιέχει το σκοπό, τη μέθοδο, τα βασικά αποτελέσματα και τα συμπεράσματα της εργασίας. Στο τέλος της περίληψης πρέπει να αναγράφονται τουλάχιστον 5 λέξεις-κλειδιά και σύμφωνα με εκείνες που προτείνει η US National Library of Medicine s Medical Subject Headings (MeSH) browser at nih.gov/mesh/meshhome.html 3. Το κύριο σώμα της εργασίας, εφ όσον πρόκειται για ερευνητική εργασία, πρέπει να περιλαμβάνει: Εισαγωγή Περιλαμβάνει συνοπτικά την αιτιολογία της μελέτης και τη σχετική υπάρχουσα ζήτηση. Δε πρέπει να περιλαμβάνει ευρήματα και αποτελέσματα. Μέθοδο Η μεθοδολογία πρέπει να περιγράφεται με σαφήνεια ώστε ο αναγνώστης να είναι βέβαιος για τον τρόπο εξαγωγής των αποτελεσμάτων. Η θέση (πόλη, περιοχή, χώρα) του παρασκευαστού πρέπει να αναφέρεται. Οι μονάδες μέτρησης πρέπει να είναι εκείνες του SI. Προκειμένου για φάρμακα, πρέπει να αναφέρονται οι χημικές ουσίες και όχι το εμπορικό όνομα. Οι στατιστικές αναλύσεις πρέπει να αναφέρονται λεπτομερώς. Αποτελέσματα Πρέπει να παρουσιαστούν με λογική σειρά στο κείμενο, τους πίνακες και τις εικόνες. Οι συγγραφείς πρέπει να αποφεύγουν την επανάληψη των ιδίων αποτελεσμάτων, ιδίως μεταξύ του κειμένου, των πινάκων και των εικόνων. Δεν πρέπει να περιλαμβάνεται μέρος της συζήτησης. Συζήτηση Ξεκινήστε παρουσιάζοντας τα νέα και πιο σημαντικά ευρήματα της συζήτησης. Συζητήστε τα αποτελέσματα σε σχέση με την υπόθεση της εισαγωγής. Εξηγήστε και υποστηρίξτε ευρήματα τα οποία δεν αναμένονταν ή είναι αντίθετα με την υπόθεση. Η πιθανολογία πρέπει να είναι όσο το δυνατόν λιγότερη. Δε πρέπει να επαναλαμβάνονται τα αποτελέσματα. Ομοίως, δεν πρέπει να αναγράφονται στη συζήτηση ευρήματα που δεν παρατηρήθηκαν στα αποτελέσματα. Μη κάνετε παραπομπές σε πίνακες και εικόνες.

63 Ευχαριστίες Ευχαριστίες πρέπει να απευθύνονται στα άτομα τα οποία είχαν αληθή συμβολή στην εργασία και τα οποία συμφώνησαν με τα ευρήματα και τα συμπεράσματα. Στις ευχαριστίες πρέπει να αναφέρονται και πηγές χρηματοδότησης. 4. Ο βιβλιογραφικός κατάλογος περιλαμβάνει τις παραπομπές κατά τη σειρά της αρίθμησής τους στο κείμενο. Η βιβλιογραφία από περιοδικά περιλαμβάνει κατά σειρά, όλα τα ονόματα των συγγραφέων, τον πλήρη τίτλο του άρθρου (με πεζά στοιχεία), την επίσημη σύντμηση του τίτλου του περιοδικού, το έτος, τον τόμο και την πρώτη και τελευταία σελίδα της δημοσίευσης. Αν οι συγγραφείς είναι μέχρι έξι παρατίθενται όλα τα ονόματα, εάν είναι εφτά ή περισσότεροι παρατίθενται μόνο τα τρία πρώτα ονόματα και ακολουθεί, et al., π.χ. Bouros D, Antoniou KM, Light RW. Intrapleural streptokinase for pleural infection. BMJ 2006;332: Όταν η παραπομπή αναφέρεται σε βιβλίο ή κεφάλαιο συγγράμματος, αναφέρονται στη σειρά τα ονόματα των συγγραφέων, ο τίτλος του άρθρου, οι εκδότες, ο τίτλος του συγγράμματος, ο αριθμός της έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος, η πόλη όπου έγινε η έκδοση, το έτος της έκδοσης και οι σελίδες αναφοράς του κειμένου, π.χ. για βιβλίο: Siafakas NM, Anthonisen N, Georgopoulos D. Acute exacerbations of COPD. Marcel Dekker, New York, 2004 και για κεφάλαιο σε βιβλίο: Kyriakou D, Alexandrakis M, Bouros D. Pleural effusions in blood diseases. In: Bouros D. (editor). Pleural Disease. Marcel Dekker, New York, 2004, pp Οι συντμήσεις των ονομάτων των περιοδικών ακολουθούν τον κατάλογο του Index Medicus (βλ: Οι πίνακες και οι εικόνες, τυπωμένα σε ξεχωριστή σελίδα, πρέπει να φέρουν στο επάνω μέρος τον αριθμό τους και στη συνέχεια τον τίτλο, π.χ. Πίνακας 1. Οι πίνακες περιέχουν τίτλο και μόνο οριζόντιες διακριτικές γραμμές, κάθετες γραμμές μόνο όταν αυτό είναι απολύτως απαραίτητο. Οι υπότιτλοι (λεζάντες) των εικόνων και των σχημάτων αριθμούνται, π.χ. Εικόνα 1, Σχήμα 1 κ.ο.κ. Οι φωτογραφίες ασθενών δεν πρέπει να είναι αναγνωρίσιμες, εκτός αν αυτό έχει δηλωθεί εγγράφως από τους ασθενείς. Οι εικόνες που γίνονται δεκτές πρέπει αν είναι σε μορφή JPEG, TIFF ή EPS. 7. Κάθε συγγραφέας πρέπει να έχει συμμετάσχει αρκετά στην εκπόνηση της εργασίας ώστε να έχει και τη δημόσια ευθύνη. Τέτοια συμμετοχή θεωρείται: 1) η σύλληψη της ιδέας και ο σχεδιασμός της μελέτης, 2) η συγγραφή ή η κριτική αναθεώρηση του περιεχομένου και 3) η τελική αποδοχή της υπό δημοσίευση εργασίας. Και οι τρεις ανωτέρω προϋποθέσεις πρέπει να συντρέχουν. Η συμμετοχή μόνο στην εξεύρεση χρηματοδότησης, ή στη συλλογή μόνο των στοιχείων ή η γενική επίβλεψη, δε δικαιολογεί την ιδιότητα του συγγραφέα. 8. Άδεια δημοσίευσης. Το χειρόγραφο πρέπει να συνοδεύεται από αντίγραφο χορήγησης αδείας για αναπαραγωγή προηγουμένως δημοσιευμένου υλικού (εικόνες, πίνακες) ή για δημοσίευση ευαίσθητων προσωπικών δεδομένων, όπως είναι η αναγνώριση ασθενών, καθώς και η αναφορά στις ευχαριστίες. 9. Ερευνητικές εργασίες οι οποίες έχουν επιχορηγηθεί ολικά ή μερικά από την καπνοβιομηχανία και σχετιζόμενους οργανισμούς ή Ινστιτούτα δε γίνονται δεκτές για δημοσίευση. Ταχυδρομική διεύθυνση: Περιοδικό «ΠΝΕΥΜΩΝ» Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών, Μεσογείων 152,11527 Αθήνα Tηλέφωνο & fax: pneumon@hts.org.gr (υπόψη καθηγητού κ. Δ. Μπούρου, Διευθυντή Σύνταξης)

64 INSTRUCTIONS FOR AUTHORS PNEUMON is a peer reviewed, bilingual (Greek and English) journal published quarterly as the official scientific journal of the Hellenic Thoracic Society and the Hellenic Bronchologic Society. The Journal publishes original papers of international interest on laboratory and clinical research that are pertinent to lung biology and disease. Clinical and experimental work dealing with the whole field of pneumonology, including allied health, cell and molecular biology, epidemiology, immunology, pathology, pharmacology, physiology, intensive and critical care, paediatric respiratory medicine and thoracic surgery will be published. All manuscripts and correspondence are submitted by to the address: pneumon@hts.org.gr with a cover letter including the title of the paper, a statement that neither the article nor any part of its essential substance has been or will be published or submitted elsewhere that all authors have read and approved the text of the article and that, if considered for publication, they transfer the copyright to Journal. Articles published in PNEUMON address topics related to pneumonology and critical care medicine in the following categories: 1) Editorials (usually after invitation, 2-4 pages), 2) Reviews (20-30 pages), 3) Basic and clinical research studies (20-25 pages), 4) Case reports (5-8 pages), 5) Special articles (8-10 pages), 6) Correspondence (no more than 500 words and 5 references). Editorials, reviews and special articles are published following invitation by the Editorial Board. The Editorial Board reserves the right of publishing other types of papers as well. Papers submitted for publication will not be returned, irrespective of whether they are published or not. Published papers are a literary property of both the authors and the journal and their publication, in part or in whole, without written permission of the Editorial Board is prohibited. Cover letter Corresponding authors must provide a cover letter which includes statements concerning: (a) that the work has been seen and approved by all co-authors, (b) how the work is clinically relevant, and how it adds to existing research, (c) whether papers closely related to the submitted manuscript have been published or submitted for publication elsewhere and if so, the authors should provide details. Failure to provide a cover letter addressing each of the points above will result in the paper being returned to the author. The cover letter must be presented as a separate submission item. Manuscripts containing original material are accepted for consideration if neither the article nor any part of its essential substance has been or will be published or submitted elsewhere. Copies of any closely related manuscripts must be submitted along with the manuscript. PNEUMON discourages the submission of more than one article dealing with related aspects of the same study. Authors should follow the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, published by the International Committee of Medical Journal Editors at and the Helsinki declaration ( e/ policy/b3.htm). Credit for authorship requires substantial contribution to (a) the concept and design or analysis and interpretation of the data, and (b) the drafting of the article or critical revision for important intellectual content. Any change in authorship after submission must be approved in writing by all authors. All text, references, figure legends, and tables should be in one doublespaced electronic document (WORD doc or PDF). Title page. The title page must contain the following information: a) the title (more than 10 words). If it is necessary the title can include a sub-title b) the full name, institutions, city and country for all co-authors c) up to 5 keywords or phrases suitable to use in an index d) the name, postal address, , telephone, and fax numbers of the corresponding author e) possible financial resources f) the current title g) the total number of words. Abstract. An structured abstract should be provided of not more than 250 words. It should consist of four paragraphs, labelled Background, Methods, Results, and Conclusions. They should briefly describe, respectively, the problem being addressed in the study, how the study was performed, the most important results, and what the authors conclude from the results. Up to 5 key words should be added taken, from those recommended by the US National Library of Medicine s Medical Subject Headings (MeSH) browser list at meshhome.html. Text. The paper should nclude the following sections: Introduction The rationale for the study should be summarised and relevant background material outlined. The Introduction should not contain either findings or conclusions. Methods Methods should be described in adequate detail to assure the reader as to how the results were obtained. The location (city, state, country) of a manufacturer listed in the text should be provided. Units should conform to SI conventions. Generic names of drugs should be used instead of trade names. Statistical methods should be meticulously described and referenced.

65 Results Results should be presented in a logical order in the text, tables and figures. The authors should avoid repetitive presentation of the same data in different forms, especially between the text and tables and figures. The Results should not include material appropriate to the Discussion. Discussion The discussion should start by presenting the new and most interesting data of the work in relation to any hypotheses made in the Introduction. Any unexpected or contradictory results should be explained or defended, for example, evaluation of methodology and the relationship of new information to the existing knowledge in the topic. Speculation should be kept to a minimum. The results must not be simply reiterated. New research data should not appear in the Discussion. No specific refer once to figures and tables is made in the Discussion. Acknowledgements Acknowledge the persons who made a true contribution and who endorse the data and conclusions. Acknowledge any funding sources. References Only published works may be cited as references; manuscripts accepted but not yet published may be cited designating the accepting journal, followed by (in press), and providing copies of the in-press articles for reviewer inspection. References should be cited in the text with superscript numerals in the order that references are first cited. On the reference page, cited works in numerical order should be made of, in the Journal s style for references, abbreviating journal names as in Index Medicus (see: gov) and listing all authors when there are six or fewer; when there are seven or more, list the first three, followed by et al. The following are sample references: Standard journal article: Bouros D, Antoniou KM, Light RW. Intrapleural streptokinase for pleural infection. BMJ 2006; 332: Books and other monographs: Siafakas NM, Anthonisen N, Georgopoulos D. Acute exacerbations of COPD. Marcel Dekker, New York, 2004 Chapter in a book: Kyriakou D, Alexandrakis M, Bouros D. Pleural effusions in blood diseases. In: Bouros D. (editor). Pleural Disease. Marcel Dekker, New York, 2004, pp Numbered references to personal communications, unpublished data, or manuscripts either in preparation or submitted for publication are unacceptable. If essential, such material can be incorporated at the appropriate place in the text. Tables. Double-space tables (including any footnotes) should be presented on separate pages providing a title for each. Figures. Figures may be inserted in the text file or in a separate file (JPEG, TIFF, EPS). Legends for all figures should be included in the file with the text and should not appear on the figures. If photographs of patients are used, either they should not be identifiable or the photographs should be accompanied by written permission to use them. Permission. The manuscript must be accompanied by copies of permission to reproduce previously published material (figures or tables); to use illustrations of, or report sensitive personal information about, identifiable persons; and to name persons in the Acknowledgments section. Manuscripts concerning research supported in whole or in part by tobacco companies and associated institutes and organisations will not be considered for publication. SUBMISSION: Editor-in-Chief: Professor Demosthenes Bouros MD, FCCP PNEUMON Journal, Hospital for Diseases of the Chest SOTIRIA, 152 Messogeion Ave, 11527, Athens, GREECE Tel/Fax: pneumon@hts.org.gr

66

67 Χαιρετισμός Προέδρου - ΕΠΕ Το Διοικητικό Συμβούλιο της Ελληνικής Πνευμονολογικής Εταιρείας και η Global Asthma Association σας καλούν να συμμετάσχετε ενεργά στο 23ο Πανελλήνιο Πνευμονολογικό Συνέδριο, που θα πραγματοποιηθεί στις 6-8 Νοεμβρίου 2014 στην Αθήνα. Η μεγάλη, από όλες τις απόψεις, επιτυχία του 22ου Συνεδρίου, που έγινε στο Μέγαρο Διεθνές Συνεδριακό Κέντρο Αθηνών, αποτέλεσε τον καταλύτη για την επιλογή του ίδιου χώρου και για το φετινό Συνέδριο. Την πρώτη μέρα του Συνεδρίου προγραμματίζονται κλινικά φροντιστήρια σε εξειδικευμένα θέματα Πνευμονολογίας. Επίσης, κατά την έναρξη του Συνεδρίου θα ανακοινωθούν οι εκπαιδευτικές και ερευνητικές υποτροφίες που έχουν ήδη προκηρυχθεί από την ΕΠΕ. Στη συνέχεια θα έχουμε όλοι την ευκαιρία να παρουσιάσουμε το κλινικό, εκπαιδευτικό και ερευνητικό έργο που έχει παραχθεί πρόσφατα στη χώρα μας. Θα τεθεί σε συζήτηση και θα κριθεί καλόπιστα από το σύνολο των συνέδρων. Οι καλύτερες εργασίες θα βραβευθούν, αφού προηγηθεί αντικειμενική αξιολόγησή τους. Επίσης, θα δοθεί η ευκαιρία σε Έλληνες και ξένους «ειδικούς των ειδικών» να παρουσιάσουν θέματα αιχμής και ό,τι νεότερο υπάρχει σήμερα στη Πνευμονολογία. Το 23ο Συνέδριο θα δώσει την ευκαιρία να συναντηθούν όλοι οι Πνευμονολόγοι της Ελλάδος, ανεξαρτήτως επαγγελματικής ή άλλης ιδιότητος και να συζητήσουν τα ζέοντα θέματα της Πνευμονολογίας. Πιστεύουμε ακράδαντα ότι μέσα από το διάλογο και την ανταλλαγή απόψεων θα επέλθει σύνθεση και περαιτέρω ενίσχυση και ανάδειξη της Ειδικότητάς μας στην Ελλάδα. Ο Πρόεδρος της ΕΠΕ Μ. Τουμπής

68