ΤΟ ΠΑΡΟΝ ΚΑΙ ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΗΣ ΙΑΓΝΩΣΗΣ

Transcript

1 ΤΟ ΠΑΡΟΝ ΚΑΙ ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΗΣ ΙΑΓΝΩΣΗΣ Α. ΑΝΤΣΑΚΛΗΣ Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Πανεπιστηµίου Αθηνών 2007

2 Προγεννητική ιάγνωση Σηµαντικά βήµατα στην προγεννητική διάγνωση Ένδειξη προγεννητικής διάγνωσης Επιλογή µεθόδου προγεννητικής διάγνωσης Προγεννητική διάγνωση Ανάλυση και ερµηνεία αποτελεσµάτων

3 Προγεννητικός Έλεγχος Γενικές αρχές 1) Ενηµέρωση επιτόκου (επέµβαση, αξιοπιστία, κίνδυνοι, επιπλοκές, εµπειρία) 2) Βασικές πληροφορίες δίδονται εγγράφως 3) Έγγραφη συγκατάθεση από το ζευγάρι (κίνδυνοι, περιορισµοί, πιθανότητα σφάλµατος) 4) Απαραίτητη η συνεχιζόµενη εµπειρία του εκτελούντος την επέµβαση 5) Τα αποτελέσµατα πρέπει να επιβεβαιώνονται είτε από το υλικό της διακοπής είτε µετά τον τοκετό 6) Η απόφαση από το ζευγάρι της διακοπής ή της συνέχισης της εγκυµοσύνης µετά από αρνητικά αποτελέσµατα συνοδεύεται από ψυχολογική υποστήριξη

4 οκιµασία ιαλογής Πληθυσµού (Screening) Η συστηµατική εφαρµογή µιας εξέτασης µε σκοπό την ανίχνευση διαταραχή ατόµων «υψηλού κινδύνου» για µια Αποσκοπεί στον εντοπισµό µεταξύ εµφανώς υγιών ατόµων, αυτών που έχουν ικανό κίνδυνο να εµφανίσουν µια διαταραχή και έτσι να δικαιολογείται µια περαιτέρω διαγνωστική εξέταση επεµβατική ή µη

5 It is important that the screening test be cost - effective and this implies that the disorder is of high prevalence and that the result improve the outcome A. Ants. 2007

6 Screening tests To be simple and easy To be effective (high sensitivity, specificity) To be profitable (cost/benefit) To be free of undesirable or deleterious effects To be confortable, least aggressive or painful

7 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Μέτρηση αυχενικής διαφάνειας + Βιοχηµικός έλεγχος (PAPP-A, A, free b-hcg) b Τρόπος πληθυσµιακού ελέγχου στο πρώτο τρίµηνο για ανευπλοϊδισµό Pandya et al 1995

8 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Αυχενική διαφάνεια και βιοχηµικός έλεγχος Καλύτερος τρόπος επιλογής των επιτόκων µε υψηλό κίνδυνο για ανευπλοϊδισµό και προγεννητικό έλεγχο

9 Προγεννητικός Έλεγχος Screening στο 1ο τρίµηνο Απαιτείται κατάλληλη εκπαίδευση στην υπερηχογραφία για µέτρηση αυχενικής διαφάνειας Απαιτείται πληροφόρηση για τις διάφορες επιλογές screening και για τους περιορισµούς των δοκιµασιών αυτών Απαιτείται δυνατότητα εφαρµογής διαγνωστικών επεµβάσεων σε περίπτωση που το screening είναι θετικό

10 Μετρήσεις αυχενικής διαφάνειας Μετρήσεις αυχενικής διαφάνειας µεταξύ /7 εβδ. µε κεφαλοουριαίο µήκος εµβρύου mm µε απεικόνιση του αµνίου και του δέρµατος του εµβρύου

11 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Πληθυσµιακός έλεγχος (screening) 1ου τριµήνου Συνδυασµένη δοκιµασία στο πρώτο τρίµηνο (ΗΠΑ) ΝT T + PAPP-A A + free β-hcg ιαγνωστική αξία 85% Ψευδώς θετικά 5% Wapner et al, 2003

12 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Πληθυσµιακός έλεγχος (screening) 1ου τριµήνου Συνδυασµός Αυχενικής διαφάνειας + ΡΑΡΡ-Α, ελεύθερη β- hcg) (Συνδυασµένη δοκιµασία) Integrated Screening ιαγνωστική αξία 89 92% Ψευδώς θετικά 5% Spencer et al, 2003

13 Προγεννητικός Έλεγχος Έµβρυα µε αυξηµένη αυχενική διαφάνεια συσχετίζονται µε: Χρωµοσωµιακές ανωµαλίες Μεγάλες συγγενείς ανωµαλίες καρδιαγγειακού Σκελετικές ανωµαλίες Γενετικά σύνδροµα

14 Προγεννητικός Έλεγχος Μηχανισµοί αυξηµένης αυχενικής πτυχής: Καρδιακή ανεπάρκεια Συµφόρηση των φλεβών του αυχένα µε κεφαλή Αδυναµία παροχέτευσης του λεµφικού συστήµατος Αναιµία του εµβρύου ή συγγενής λοίµωξη

15 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Η µελέτη SURUSS (Serum, Urine and Ultrasound Screening Study) έδειξε την αξιοπιστία του πληθυσµιακού ελέγχου για ανευπλοϊδισµό στο πρώτο τρίµηνο της εγκυµοσύνης Wald et al 2003

16 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Πληθυσµιακός έλεγχος (screening) 2ου τριµήνου Τριπλή δοκιµασία 2ου τριµήνου (a-fp, hcg, estriol) Τετραπλή δοκιµασία 2ου τριµήνου (a-fp, hcg, estriol, inhibin Α) ιαγνωστική αξία 60% Ψευδώς θετικά 5% ACOG, Bull 2001

17 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Νέες µέθοδοι πληθυσµιακού ελέγχου για ανευπλοϊδισµό Integrated screening Independent sequential screening Step wise sequential screening Contingent screening

18

19 Μειονεκτήµατα βιοχηµικών δεικτών 2ου τριµήνου Μικρή ευαισθησία - Ειδικότητα για ανίχνευση συνδρόµου Down ιάγνωση χρωµοσωµιακών ανωµαλιών αργα στο 2ο τρίµηνο

20 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Η µελέτη FASTER (First and Second Trimester Evaluation of Risk for aneuploidy) Τα αποτελέσµατα έδειξαν την αξία του πληθυσµιακού ελέγχου για ανευπλοϊδισµό στο 1ο και 2ο τρίµηνο

21 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Μελέτη SURRUS Έλεγχος 1ου τριµήνου (ΝΤ + ΡΑΡΡ-Α, freeβ-hcg) Έλεγχος 2ου τριµήνου (τριπλή, τετραπλή δοκιµασία) Για διαγνωστική αξία 85% Η αυχενική διαφάνεια µόνη της Ψευδώς θετικά 20% Τριπλή δοκιµασία Ψευδώς θετικά 9,3% Τετραπλή δοκιµασία Ψευδώς θετικά 6,1% Συνδυασµός ΝΤ + ΡΑΡΡ-Α, Free β-hcg και τριπλή δοκιµασία Ψευδώς θετικά 1,2% Wald et al, 2003

22 ιαγνωστική αξία δεικτών για τρισωµία 21 είκτης ιαγνωστική αξία Ψευδώς θετικά Ηλικία µητέρας 35 ετών 25-30% 5% Πρώτο τρίµηνο, σε συνδυασµό µε ηλικία µητέρας ΡΑΡΡ, ελεύθερη β-hcg, Αυχενική διαφάνεια (ΝΤ) Συνδυασµός ΝΤ, ΡΑΡΡ-Α, free b-hcgb Συνδυασµός και µε ρινικό οστούν (ΝΒ) 90 2,5 εύτερο τρίµηνο σε συνδυασµό µε ηλικία µητέρας a-fp A-Fp-uE3, ολική hcg Ινχιµπίνη Α- intergrated* * Συνδυασµός δείκτη του πρώτου τριµήνου και τετραπλά test στο 2ο τρίµηνο της εγκυµοσύνης

23 ιαγνωστική αξία δεικτών για τρισωµία 21 είκτης ιαγνωστική αξία % µε 5% ψευδώς θετικά Ηλικία µητέρας 35 ετών Πρώτο τρίµηνο Ηλικία µητέρας, ΡΑΡΡ-Α, free β-hcg Αυχενική διαφάνεια Συνδυασµός (Αυχενική, ΡΑΡΡ-Α, free b-hcgb hcg) εύτερο τρίµηνο α-fp α-fp, ue3, total hcg Iινχιµπίνη Α Συνδυασµός (Αυχενική, ΡΑΡΡ-Α, free b-hcgb hcg, ρινικό οστούν) 90 (µε( 2,5% FP)

24 Προγεννητικός Έλεγχος Screening στο 1ο τρίµηνο Μέτρηση αυχενικής διαφάνειας Μέτρηση b-hcg και PAPP-A Screening στο 2ο τρίµηνο Alpha εµβρυϊκή πρωτεϊνη b-hcg, µη συνδεδεµένη οιστριόλη ινχιµπίνη Α Συγκρίσιµη διαγνωστική αξία για το σύνδροµο Down

25 One stop clinic for assessment of risk (OSCAR) Pre test counseling Biochemical markers Ultrasound assessment Combined risk estimation Invasive procedure Post test counseling

26 OSCAR (One Stop Clinics for Assessment the Risk) Ηλικία επιτόκου Αυχενική διάφανεια + β-hcg και ΡΑΡΡ-Α -> αποτελέσµατα Λήψη τροφοβλάστης -> άµεσο αποτέλεσµα Γενετική συµβουλευτική

27 Προγεννητική ιάγνωση Σηµαντικά βήµατα στην προγεννητική διάγνωση Ένδειξη προγεννητικής διάγνωσης Επιλογή µεθόδου προγεννητικής διάγνωσης Προγεννητική διάγνωση Ανάλυση και ερµηνεία αποτελεσµάτων

28 Προγεννητική ιάγνωση Μέθοδοι Προγεννητικού Ελέγχου Απεικονιστικές Υπέρηχοι MRI Εργαστηριακές Ανάλυση µητρικών και εµβρυϊκών βιολογικών υγρών ιάφορες Έλεγχος φυσιολογικών παραµέτρων (καρδιακή συχνότητα, ροή αίµατος σε αγγεία, ηλεκτροκαρδιογραφία, αναπνευστική κίνηση, αδρές σωµατικές κινήσεις)

29 Prenatal diagnostic tests in early pregnancy those involving: Measurements of chemicals in maternal blood Imagine the fetus mostly by U/S screening diagnostic Invasive procedures: to obtain tissues samples to visualize the embryo or the fetus

30 ΜΕΘΟ ΟΙ ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ Μέθοδοι διάγνωσης διαφόρων παθολογικών καταστάσεων Μέθοδοι για την διάγνωση διαφόρων συγγενών ανωµαλιών Ανατοµικών βλαβών Γενετικών ανωµαλιών Χρωµοσωµιακών Μονογονιδιακών

31 Επεµβάσεις για Προγεννητικό Έλεγχο Πριν από την σύλληψη Βιοψία του πρώτου πολικού σωµατίου Μετά την σύλληψη Μετά την εµφύτευση Πειραµατικά Βιοψία βλαστοµεριδίων Βιοψία βλαστοκύστης Λήψη τροφοβλαστικού ιστού Αµνιοπαρακέντηση Λήψη αίµατος από οµφάλιο λώρο Εµβρυοσκόπηση Λήψη διάφόρων εµβρυϊκών ιστών (ήπαρ, δέρµα, µυς) Εµβρυϊκά κύτταρα και DNA στην µητρική κυκλοφορία Τροφοβλαστικά κύτταρα στον τράχηλο της µήτρας

32 Προγεννητικός Έλεγχος Γενικές συστάσεις για επιτυχή χρησιµοποίηση τεχνικών Προγεννητικής ιάγνωσης 1. Ταυτόχρονη χρησιµοποίηση υπερηχογραφίας για τεχνική υποστήριξη (απεικόνιση του εµβρύου, ανατοµία, καθοδήγηση βελόνας, καθετήρων) 2. Αντισηψία 3. Απαιτείται µεγάλη εµπειρία και συνεχιζόµενη εκπαίδευση στην υπερηχογραφία και στις διάφορες µεθόδους προγεννητικής διάγνωσης 4. Υπερηχογραφικός έλεγχος της εγκυµοσύνης µετά την επέµβαση

33 Προγεννητικός Έλεγχος Αµνιοπαρακέντηση 1. ιακοιλιακή λήψη αµνιακού υγρού υπό άµεσο υπερηχογραφικό έλεγχο 2. Επιτυχία λήψης 100% µετά την 15η εβδοµάδα κύησης µε 22Νο βελόνα µε στιλεό 3. Συχνότητα επιπλοκών 0,3 0,5%

34 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Πρώτη τυχαιοποιηµένη µελέτη για τον έλεγχο της ασφάλειας της αµνιοπαρακέντησης έγινε στην ανία 1986 σε επίτοκες νεώτερες των 35 ετών Το ποσοστό εµβρυϊκής απώλειας στις γυναίκες που έκαναν αµνιοπαρακέντηση 1,7% Το ποσοστό εµβρυϊκής απώλειας στις γυναίκες που δεν έκαναν αµνιοπαρακέντηση 0,7% Tabor et al, 1986

35 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Το 1995 το κέντρο ελέγχου και πρόληψης νοσηµάτων στην Ατλάντα των ΗΠΑ αναφέρει ότι οι εµβρυϊκές απώλειες µετά αµνιοπαρακέντηση είναι 0,5%

36 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Η Εθνική Βιβλιοθήκη της Ιατρικής των ΗΠΑ συγκέντρωσε 29 εργασίες µε 1000 αµνιοπαρακεντήσεις από κάθε επίσηµο κέντρο και σε περιπτώσεις έδειξε ότι Οι εµβρυϊκές απώλειες µετά τις 28 εβδ. 0,7% Seeds et al, 2001

37 Προγεννητική ιάγνωση Κίνδυνος εµβρυϊκής απώλειας µετα απο αµνιοπαρακεντηση Ο κίνδυνος µεταβάλλεται αναλόγως της: Τεχνικής Ηλικίας της κύησης Τηςκατάστασηςτουεµβρύου Τηςκατάστασηςτηςεγκυµοσύνης Της εµπειρίας του ιατρού

38 Προγεννητικός Έλεγχος Λήψη τροφοβλαστικού ιστού 1. ιατραχηλική λήψη µε ταυτόχρονη υπερηχογραφική καθοδήγηση 2. ιακοιλιακή λήψη µε ταυτόχρονη υπερηχογραφική καθοδήγηση 3. Λήψη µετά την 10η εβδοµάδα κύησης 4. Επιτυχία λήψης % 5. Αντένδειξη της λήψης τροφοβλάστης: Αιµόρροια 6. Περίπτωση διχορικών διδύµων χρήση και των δύο τεχνικών 7. Συχνότητα επιπλοκών 0,5% 8. Επιπλοκές συσχετίζονται µε τον αριθµό προσπαθειών και την εµπειρία του ιατρού 9. Ψευδοµωσαϊκισµός, συγγενείς ανωµαλίες άκρων

39 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ιακοιλιακή λήψη τροφοβλάστης (Gold standard για προγεννητική διάγνωση) Συχνότητα επιπλοκών (µικρή) Συχνότητα αποβολών και εµβρυϊκών απωλειών (µικρή) Ενδεχόµενη διακοπή (ασφαλής) Πληθυσµιακός έλεγχος στο 1ο τρίµηνο (αναµονή για αµνιοπαρακέντηση) Απαιτείται εκπαιδευµένος µε εµπειρία ιατρός (µείωση επιπλοκών) Μετά την 10η εβδοµάδα και πριν από την 12η εβδοµάδα κύησης

40 Λήψη τροφοβλαστικού ιστού Πληροφορίες από το International Registry αµφισβητούν την συσχέτιση της επέµβασης και των ανωµαλιών των άκρων

41 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Παράγοντες που προδιαθέτουν σε βλάβες των άκρων µετά από CVS Μικρός αριθµός ασθενών Λήψη τροφοβλάστης πριν από την 9η εβδοµάδα Μικρή εµπειρία εκτελούντος Λήψη µεγάλου δείγµατος και πρόκληση τραυµατισµού

42 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Ανωµαλίες άκρων µετά από λήψη τροφοβλάστης και σε οµάδες ελέγχου Πηγή πληροφοριών Jefferson Med Center (ΗΠΑ( ΗΠΑ) 1996 Αριθµός CVS Αριθµός τοκετών Συχνότητα ανά ,0 Mangiagalli (Ιταλία( Ιταλία) ) ,0 Pellegrin Univ Hosp (Γαλλία( Γαλλία) ,0 ΗΠΑ (Πολυκεντρική µελέτη) ) ,3 Καθετήρας Cook Πολυκεντρική µελέτη ,3 ΠΟΥ CVS (1996) ,7 ΠΟΥ CVS (1999) ,1 ΠΟΥ CVS (1993) ,3 Σουηδική µελέτη ,2 Καναδέζικη µελέτη ,0 Ιταλική µελέτη ,2 Μελέτη Νότιας Αµερικής ,2

43 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Αµνιοπαρακέντηση 2ου τριµήνου ιακοιλιακή λήψη τροφοβλάστης 1ου τριµήνου Ασφαλείς τεχνικές προγεννητικού ελέγχου έχουν τον ίδιο κίνδυνο εµβρυϊκής απώλειας

44 Επιπλοκές ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Επιπλοκές µετά την λήψη διακοιλιακής- διατραχηλικής λήψης τροφοβλάστης και αµνιοπαρακέντησης TC - CVS TA - CVS Αµνιο- παρακέντηση Αιµορραγία RR = 8 RR = 4 RR = 1 Απώλεια ΑΥ RR = 1 RR = 1 RR = 4-54 Χοριοαµνιονίτις 0,03-05% 05% 1 περίπτωση 0,4-0,1% 0,1% Σχόλια Στατιστικά σηµαντικό Στατιστικά σηµαντικό Μητρική θνησιµότητα Τραυµατισµός εµβρύου Επιπλοκές από ΑΥ στο γ τρίµηνο Πρόωρος τοκετός Αναπνευστική δυσχέρεια εν αναφέρεται εν αναφέρεται εν αναφέρεται 2/ Χοριοαµνιονίτις εν αναφέρεται Αναφέρεται RR = 1 RR = 1 RR = 1,2 εν αναφέρεται εν αναφέρεται εν αναφέρεται RR = 1,59 εν αναφέρεται RR = 2,1 Στατιστικά σηµαντικό Στατιστικά σηµαντικό Στατιστικά σηµαντικό

45 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Η καθιερωµένη µαιευτική αντιµετώπιση: Επίτοκες 35 ετών Αµνιοπαρακέντηση / Λήψη τροφοβλάστης Επίτοκες < 35 ετών Πληθυσµιακός έλεγχος (screening)

46 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Επιπλοκές κύησης µετά αµνιοπαρακέντηση και λήψη τροφοβλάστης ( ) 1996) Αµνιοπαρακέντησεις Λήψεις τροφοβλάστης Οµάδα ελέγχου Οµάδα αµνιοπαρακένησης και τροφοβλάστης: Συχνότερα τοκετός µε ΚΤ ή εµβρυουλκία Μεγαλύτερος κίνδυνος καθυστέρησης τοκετού µετά την Π.Ρ.Υ. εν υπάρχει άµεση συσχέτιση Céderholm et al, 2003

47 Προγεννητικός Έλεγχος Λήψη εµβρυϊκού αίµατος 1. Παρακέντηση οµφαλίου λώρου 2. ιακοιλική λήψη µε άµεση υπερηχογραφική καθοδήγηση 3. Επιτυχία λήψης % µε 22Νο βελόνα µε στιλεό 4. Αντένδειξη: ολιγάµνιο 5. Συχνότητα επιπλοκών 1% αναλόγως της εµπειρίας του επιστηµονικού κέντρου

48 Προγεννητικός Έλεγχος Εµβρυοσκόπηση 1. Χρησιµοποίηση ενδοσκοπικού εµβρυοσκοπίου διαµέτρου 0,5cm 2. ιακοιλιακή είσοδος υπό συνεχή υπερηχογραφικό έλεγχο 3. Λήψη βιολογικών υγρών για προγεννητικό έλεγχο 4. Χρησιµοποίηση στην ενδοµήτρια θεραπεία του εµβρύου

49 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Προγεννητική διάγνωση σε επίτοκες µε ICSI (Intra-Cytoplasmic Sperm Injection) Κίνδυνος για χρωµοσωµική ανωµαλία 3 φορές µεγαλύτερος (χρωµόσωµα φύλου) Απαιτείται συµβουλευτική στα ζευγάρια και αµνιοπαρακέντηση Bonduelle et al, 2002 Κίνδυνος αποβολής µετά CVS/αµνιοπαρακέντηση 3,7% vs 0,9% Kolibianakis et al 2003

50 New developments Preimplantation diagnosis Ultrasonography (three dimensional) Fetal cells in maternal peripheral blood

51 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Μη επεµβατικές τεχνικές για χρωµοσωµιακό έλεγχο Έλεγχος εµβρυϊκών κυττάρων στην µητρική κυκλοφορία Έλεγχος εµβρυϊκών κυττάρων στην τραχηλική βλέννη Cioni et al, 2003

52 Για προγεννητική διάγνωση έχουν χρησιµοποιηθεί Εµπύρηνα ερυθρά αιµοσφαίρια Μεσεγχυµατικά stem cells Τροφοβλαστικά κύτταρα Μικρός αριθµός κυττάρων στην µητρική κυκλοφορία κυµαίνεται από 1/10 4 1/10 6 κύτταρα

53 Fetal cells in maternal circulation Types of fetal cells Fetal lymphocytes Trophoblastic cells Fetal erythrocytes Fetal stem cell progenitors

54 Fetal cells in maternal circulation Small amount of fetal cells in maternal blood Detection of fetal cells difficult and time consuming Increase the relative proportion (enrichement) Minimize maternal cell contamination (purification)

55 Purification of enriched fetal cells by two techniques Fluorescence - activated cell sorter (FACS) Magnetic - activated cell sorter (MACS)

56 Purification of enriched fetal cells FACS method MACS method Too slow, expensive, sophisticated for clinical practice Fast, simple and cheap It is the technique of choice A number of prominent groups still prefer FACS

57 Νέο πεδίο έρευνας: Η ανάλυση του DNA του πλάσµατος για την έκφραση του γονιδιακού προφίλ του εµβρύου

58 Μη επεµβατική προγεννητική διάγνωση Αποµόνωση εµβρυϊκού DNA Από εµβρυϊκά κυτταρα στην µητρική κυκλοφορία Ανάλυση του ελεύθερου εµβρυϊκού DNA στο µητρικό πλάσµα

59 Το ελεύθερο εµβρυϊκό DNA αυξάνεται κατά την κύηση. Αποτελεί το 3-6% του ολικού DNA στο µητρικό πλάσµα. Αυξάνεται σε κύηση µε ανευπλοϊδικά έµβρυα

60 Τελευταίες εξελίξεις Χρησιµοποίηση εµβρυϊκών κυττάρων ή εµβρυϊκού DNA στην κυκλοφορία της µητέρας Απεικονιστικές µέθοδοι όπως η τρισδιάστατη υπερηχογραφία (3D) η τρισδιάστατη υπερηχογραφία πραγµατικού

61 Τελευταίες εξελίξεις 1. Χρησιµοποίηση εµβρυϊκών κυττάρων ή εµβρυϊκού DNA στην κυκλοφορία της µητέρας 2. Απεικονιστικές µέθοδοι όπως η τρισδιάστατη υπερηχογραρφία (3D) ή τρισδιάστατη υπερ. πραγµατικού χρόνου (4D) και η µαγνητική τοµογραφία θα αυξήσουν την διάγνωση των εµβρυϊκών ανωµαλιών 3. Πρόοδος στην έρευνα των proteomics, genomics και stemcells δυνατόν να βοηθήσουν στην ενδοµήτρια θεραπεία διαφόρων γενετικών καταστάσεων 4. Στα προσεχή χρόνια νέες µέθοδοι screening στην ανίχνευση του συνδρόµου Down

62 Προγεννητική διάγνωση Μαιευτικοί υπέρηχοι την αντιµετώπιση των συγγ.ανωµαλιών τον τρόπο τοκετού

63 Προγεννητικός Έλεγχος Υπερηχογραφία εβδοµάδων Επιβεβαίωση βιωσιµότητας του εµβρύου Ακριβής προσδιορισµός της ΠΗΤ ιάγνωση διαφόρων µεγάλων συγγενών ανωµαλίών Ανίχνευση πολύδυµης κύησης Προσδιορισµός της χοριονικότητας σε πολύδυµη εγκυµοσύνη Η εφαρµογή νέας τεχνολογίας στην καθηµερινή ιατρική πράξη απαιτεί εξαιρετικά καλή εκπαίδευση

64 Προγεννητικός Έλεγχος Υπερηχογραφία εβδοµάδες Η αυχενική διαφάνεια σε συνδυασµό µε ηλικία µητέρας µε 5% ψευδώς θετική ανίχνευση του 75% των τρισωµιών Ενώ ληφθεί υπ όψιν η free b-hcg b και η PAPP- A µε 5% ψευδώς θετικά ανίχνευση του 90% των χρωµοσωµιακών ανωµαλιών

65 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Υπερηχογραφικός έλεγχος εµβρυϊκής ανατοµίας στο 1ο τρίµηνο Έχει διαγνωστική αξία αλλά δεν υποκαθιστά την υπερηχογραφία ρουτίνας στις εβδοµάδες

66 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Τρισδιάστατη υπερηχογραφία Η υπερηχογραφία δύο διαστάσεων στην ανίχνευση ανατοµικών βλαβών έχει µεγάλη διαγνωστική αξία Η προσφορά της υπερηχογραφίας τριών διαστάσεων (3D) στην διαγνωστική αξία των ανατοµικών βλαβών είναι µικρή

67 Τρισδιάστατη υπερηχογραφία Ανίχνευση συγγενών ανωµαλιών προσώπου σπονδυλικής στήλης Ακριβής µέτρηση του όγκου διαφόρων οργάνων του εµβρύου Έλεγχος της ανάπτυξης του νευρικού συστήµατος

68 Μαγνητική τοµογραφία Χρήσιµη στην εκτίµηση εµβρύων µε: Ιεροκοκκυγικό τεράτωµα ιαφραγµατοκήλη Συγγενείς ανωµαλίες της σπονδυλικής στήλης

69 Μαγνητική τοµογραφία Επιτρέπει την διάγνωση πολλών συγγενών ανωµαλιών του εµβρύου κυρίως του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Χρήσιµη κυρίως στην εκτίµηση των µεταβολών στον αναπτυσσόµενο εγκέφαλο

70 ιάγνωση συγγενούς ανωµαλίας οι περισσότερες επιτοκες καταφεύγουν σε «θεραπευτική» διακοπή κύησης

71 ιάγνωση συγγενούς ανωµαλίας οι περισσότερες καταφεύγουν σε «θεραπευτική» διακοπή κύησης

72 Στόχος της προγεννητικής διάγνωσης η προγεννητική θεραπεία

73 Προγεννητική θεραπεία Επιτυχής Ενδοµήτρια µετάγγιση Τοποθέτηση shunt Χορήγηση φαρµάκων Ανεπιτυχής Ανοικτή χειρουργική θεραπεία

74 Ανοικτή χειρουργική θεραπεία του εµβρύου Νέες χειρουργικές τεχνικές στο έµβρυο ιάνοιξη σύγκλιση µυοµητρίου Πρόοδοι στην αναισθησία Έλεγχος καρδιακής λειτουργίας εµβρύου Νέα τοκολυτικά φάρµακα Πνευµονικό οίδηµα Απαιτείται συνεργασία: Μαιευτήρων Γυναικολόγων Παιδοχειρουργών Αναισθησιολόγων Νεογνολόγων Γενετιστών

75 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Χειρουργική θεραπεία του εµβρύου Άρχισε να εφαρµόζεται προ 20 ετών Η στρατηγική και οι ενδείξεις δεν έχουν αλλάξει τα τελευταία 10 χρόνια Πιθανές νέες ενδείξεις επεµβάσεων για συγγενείς καρδιοπάθειες Kohl et al, 2003

76 Ανοικτή χειρουργική θεραπεία του εµβρύου ιαφραγµατοκήλη Αποφρακτική ουροπάθεια Κυστική αδενωµατώδης ανωµαλία πνευµόνων Ιεροκοκυγικό τεράτωµα

77 υνατότητες εµβρυοσκοπικής χειρουργικής θεραπείας Απολίνωση οµφαλίου λώρου σε µονοχοριακά δίδυµα (TTTS) Laser ablation των οπισθίων βαλβίδων της ουρήθρας Σύγκλιση τραχείας Εµβολισµός όγκων εµβρύου Σύγκλιση πρόωρης ρήξης υµένων Επικάλυψη της ανοικτής δισχιδούς ράχης Χορήγηση αιµοποιητικών αρχέγονων κυττάρων για µεταµόσχευση και γονιδιακή θεραπεία

78 Απαιτείται: 1) Προγεννητική διάγνωση συνοδών συγγ.ανωµαλιών 2) Η βλάβη πρέπει να έχει καθορισµένη φυσική ιστορία και να προκαλεί προοδευτικές βλάβες στο έµβρυο µη αναστρέψιµες µετά τον τοκετό 3) Η χειρουργική θεραπεία θα πρέπει να βελτιώνει την πρόγνωση της νόσου 4) Η χειρουργική θεραπεία δεν θα πρέπει να προκαλεί επιπλοκές στην µητέρα και την µελλοντική της γονιµότητα

79 Σύνδροµο εµβρυο-εµβρυϊκής εµβρυϊκής µετάγγισης Παρουσιάζεται στο 15% των µονοχοριακών κυήσεων Έχει υψηλή περιγεννητική θνησιµότητα και νοσηρότητα Εναλλακτικές θεραπείες οι επανειληµµένες εκκενωτικές αµνιοπαρακεντήσεις µε ή χωρίς την διάνοιξη των υµένων µεταξύ των εµβρύων, η καταστροφή των αγγειακών αναστοµώσεων των πλακουντιακών αγγείων µε Laser ή η εκλεκτική διακοπή του ενός εµβρύου

80 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Αντιµετώπιση της εµβρυο-εµβρυϊκής εµβρυϊκής µετάγγισης (TTTS) Η µελέτη Eurofetus έδειξε καλύτερα αποτελέσµατα µε την χρήση εµβρυοσκοπικής απολίνωσης των συγκοινωνούντων αγγείων µε laser παρά µε τις διαδοχικές εκκενωτικές αµνιοπαρακεντήσεις αναλόγως της βαρύτητας της κατάστασης

81 Εµβρυο-εµβρυϊκή µετάγγιση Ο σηµαντικότερος παράγων στην αντιµετώπιση του συνδρόµου της εµβρυο-εµβρυϊκής εµβρυϊκής µετάγγισης είναι η παραποµπή της επιτόκου σε τριτοβάθµιο κέντρο προγεννητικού ελέγχου

82 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Θεραπεία γαστρόσχισης ιαδοχικές αλλαγές του αµνιακού στο τρίτο τρίµηνο µε σκοπό την µείωση φλεγµονής του εντέρου του εµβρύου που συσχετίζεται µε την νοσηρότητα. Υπερηχογραφικοί και Βιοχηµικοί προγνωστικοί παράγοντες (β-ενδορφίνη) Mahieu-Caputo et al, 2002

83 Προγεννητικός Έλεγχος - Υπερηχογραφία Υπερηχογραφία µέθοδος ασφαλής και ακριβής στην προγεννητική διάγνωση 1. Υποστηρίζει την εκτέλεση των µεθόδων προγεννητικού ελέγχου 2. Μέθοδος διαγνωστική και screening διαφόρων παθολογικών καταστάσεων του εµβρύου Εκτίµηση ηλικίας κύησης Έλεγχος ανάπτυξης του εµβρύου Έλεγχος screening προώρου κυήσεων Έλεγχος screening προεκλαµψίας Έλεγχος screening συγγενών ανωµαλιών 3. Εκτιµά την παθοφυσιολογία του εµβρύου σε περιπτώσεις ενδοµήτριας υπολειπόµενης ανάπτυξης του εµβρύου

84 Προγεννητικός Έλεγχος Οµάδα επιτόκων που επιβάλλεται η υπερηχογραφική εξέταση από ειδικό ιατρό κατά την διάρκεια της εγκυµοσύνης 1. Επίτοκες που πρόκειται να υποβληθούν σε αµνιοπαρακέντηση, λήψη τροφοβλάστης ή λήψη εµβρυϊκού αίµατος 2. Επίτοκες µε παθολογικά βιοχηµικά και υπερηχογραφικά ευρήµατα στο πρώτο τρίµηνο 3. Επίτοκες µε παθολογικές βιοχηµικές εξετάσεις στο 2ο τρίµηνο 4. Επίτοκες µε προηγούµενο παιδί µε ανατοµικές ανωµαλίες 5. Επίτοκες που έχουν εκτεθεί σε διάφορους τερατογόνους παράγοντες κατά την οργανογένεση 6. Επίτοκες µε διάφορες παθολογικές καταστάσεις (σακχ.διαβήτης) 7. Επίτοκες µε ενεργό λοίµωξη κατά την κύηση (τοξόπλασµα, ερυθρά, CMV κλπ)

85 Προγεννητικός Έλεγχος Θεµελιώδεις αρχές της αναπαραγωγικής συµβουλευτικής 1. Ανίχνευση ζευγαριών που έχουν αυξηµένη πιθανότητα πτωχού περιγεννητικού αποτελέσµατος 2. Λήψη πληροφοριών απαραίτητων για την διάγνωση των παθολογικών καταστάσεων 3. Οργάνωση του χρόνου, τρόπου διάγνωσης

86 Προγεννητικός Έλεγχος Εναλλακτικές λύσεις της συµβουλευτικής στην προγεννητική διάγνωση Πρωτογενής πρόληψη: χορήγηση φωλικού στην περίοδο περί την σύλληψη (πρόληψη βλάβης Κ.Ν.Σ.).) ευτερογενής πρόληψη σοβαρών ανωµαλιών πριν την ανάπτυξη σοβαρών ανωµαλιών ιατροφικά µέτρα: φαινυλοκετονουρία, γαλακτοζαιµία Χειρουργική ένδειξη: συγγενής καρδιοπάθεια, διαφραγµατοκήλη, γαστρόσχιση Οδηγίες για την χρησιµοποίηση µεθόδων προγεννητικής διάγνωσης Προγεννητική διάγνωση και διακοπή κύησης Μόνιµη αντισύλληψη ή στείρωση σε περιπτώσεις µεγάλου κινδύνου σοβαρής βλάβης χωρίς περίπτωση προγεννητικού ελέγχου Σπερµατέγχυση ετερόλογη Εξωσωµατική γονιµοποίηση µε ωάριο από δότρια Υιοθέσια

87 Προγεννητικός Έλεγχος Βάση προγράµµατος προγεννητικής διάγνωσης Ο σκοπός ενός προγράµµατος προγεννητικής διάγνωσης συνιστάται στην δηµιουργία της απαραίτητης οργάνωσης ώστε να παρέχεται ο κατάλληλος προγεννητικός έλεγχος, σε όλες τις επίτοκες που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο να γεννήσουν ένα παιδί µε κάποιο σοβαρό γενετικό πρόβληµα Η εφαρµογή ενός τέτοιου προγράµµατος σε εθνικό ή τοπικό επίπεδο εξαρτάται κυρίως από την οργάνωση των υπηρεσιών περιγεννητικής φροντίδας Το σύστηµα των διαφόρων επιπέδων εγγυάται ότι όλες οι γυναίκες θα έχουν ίδια πρόσβαση στο πρόγραµµα ανεξάρτητα από κοινωνικοοικονοµική κατάσταση ή τον τόπο κατοικίας των επιτόκων

88 Προγεννητικός Έλεγχος Συνιστάται σύστηµα τριών επιπέδων προοδευτικά αυξηµένης ευθύνης Επίπεδο Ι Αντιστοιχεί στην πρωτοβάθµια Αφορά επαρχιακά νοσοκοµεία, οικογενειακούς γιατρούς, γυναικολόγους, παιδίατρους 1. Παρέχει πληροφορίες που αφορούν τους παράγοντες κινδύνου 2. Πρωτογενή ανίχνευση του κινδύνου (κυήσεις γυναικών ετών κλπ.) 3. Εκτέλεση υπερηχογραφηµάτων επιπέδου Ι

89 Προγεννητικός Έλεγχος Επίπεδο ΙΙ Αφορά µονάδες προγεννητικής διάγνωσης σε δηµοσια ή ιδιωτικά νοσοκοµεία σε επίπεδο νοµαρχιας Αναλαµβάνει επιλεγµένες περιπτώσεις που παραπέµπονται από τις υπηρεσίες επιπέδου Ι για εκτίµηση και προγεννητική διάγνωση 1. Συµβουλευτική γενικά 2. Υπερηχογραφία Επιπέδου ΙΙ (µεταξύ εβδοµάδες) και περιπτώσεις που παραπέµπονται µε υποψία συγγενών ανωµαλιών 3. Εκτελούνται αµνιοπαρακεντήσεις και λήψη τροφοβλαστικών ιστών

90 Προγεννητικός Έλεγχος Επίπεδο ΙΙΙ Αφορά κέντρα προγεννητικής διάγνωσης τα οποία ασχολούνται µε συνολική διάγνωση των συγγενών ανωµαλιών. Λειτουργούν σε τριτοβάθµια νοσοκοµεία 1. Εξεταζει ασθενείς που παραπέµπονται από µονάδες επιπέδου ΙΙ 2. ιάγνωση και εκτίµηση συγγενών ανωµαλιών που αφορούν την καρδιά και το Κ.Ν.Σ. 3. Εκτελούνται όλες οι επεµβάσεις προγεννητικής διάγνωσης 4. Κυτταρογενετικό εργαστήριο, βιοχηµικό και εργαστηριο µοριακης βιολογιας Ενδοµήτρια θεραπεία Γενετική συµβουλευτική

91 Προγεννητικός Έλεγχος Κέντρα Προγεννητικής ιάγνωσης Εκπαιδευτικές και ερευνητικές µονάδες µε στόχο την διάγνωση των συγγενών ανωµαλιών και την ενδοµήτρια θεραπεία του εµβρύου χρησιµοποιούνται διάφορες τεχνικές Συνεργάζονται µε αιµατολόγους, παιδοκαρδιολόγους, παιδοχειρουργούς και γενετιστές Αποτελούν τον ιδανικό χώρο για εκπαίδευση στους διαγνωστικούς υπερήχους

92 Το αιτιολογικό σκεπτικό της κυτταρικής θεραπείας και της µεταµόσχευσης είναι η αντικατάσταση µιας σειράς παθολογικών κυττάρων από άλλα υγιή

93 Μεταµόσχευση του µυελού των οστών Βασίζεται στην παρατήρηση ότι το µόσχευµα και ο πολλαπλασιασµός µικρού αριθµού φυσιολογικών αιµοποιητικών αρχέγονων κυττάρων αρκεί για φυσιολογική αιµοποίηση σε όλη την µετέπειτα ζωή

94 Προβλήµατα της µεταµόσχευσης µυελού των οστών Μόνο το 1/3 των ασθενών έχουν HLA συµβατότητα µε τον δότη Ασυµβατότητα οδηγεί σε απόρριψη του µοσχεύµατος (όχι συχνά) Νόσος του µοσχεύµατος έναντι του ξενιστή Απαιτείται θεραπεία ανοσοκαταστολής Μυελική ερήµωση (Ablation) Συνοδεύεται από υψηλή νοσηρότητα θνησιµότητα Καθυστέρηση στην διάγνωση του κληρονοµικού νοσήµατος

95 Θεωρητικά Στα νοσήµατα που θεραπεύονται µε µεταµόσχευση µυελού των οστών και διαγιγνώσκονται προγεννητικά ενωρίς στην κύηση: είναι δυνατή η ενδοµήτρια µεταµόσχευση για θεραπεία

96 Η προγεννητική γονιδιακή και κυτταρική θεραπεία για την αντιµετώπιση συγγενών νοσηµάτων τα τελευταία χρόνια αποτελει πεδιον ερευνας.

97 Λόγω της µοναδικότητας του ενδοµητρίου περιβάλλοντος, η προγεννητική µεταµόσχευση αιµοποιητικών κυττάρων θα µπορούσε, θεωρητικώς τουλάχιστον, να αποφύγει πολλούς από τους περιορισµούς που υπάρχουν από την µεταµόσχευση µυελού των οστών µετά την γέννηση

98 Πλεονεκτήµατα της ενδοµήτριας µεταµόσχευσης του εµβρύου Στηναρχήτηςκύησηςτοανώριµο το ανοσολογικό σύστηµα Τα µεταµοσχευµένα κύτταρα δεν αποβάλλονται διότι υπάρχει χώρος στον µυελό, δεν υπάρχει ανάγκη ανοσοκαταστολής Το ενδοµήτριο περιβάλλον εξασφαλίζει αποστειρωµένες συνθήκες Μεταµόσχευση πριν την δηµιουργία µονίµων παθολογικών καταστάσεων στο έµβρυο Η προγεννητική έκθεση στα αντιγόνα του δότου δηµιουργεί ανοχή σε ενδεχόµενη κυτταρική θεραπεία µετά την γέννηση από τον ίδιο δότη

99 Πλεονεκτήµατα της ενδοµήτριας µεταµόσχευσης του εµβρύου Λόγω της µοναδικότητας του περιβάλλοντος της κύησης Στην αρχή της κύησης ανώριµο το ανοσολογικό σύστηµα Τα µεταµοσχευµένα κύτταρα δεν αποβάλλονται διότι υπάρχει χώρος στον µυελό, δεν υπάρχει ανάγκη ανοσοκαταστολής Το ενδοµήτριο περιβάλλον εξασφαλίζει αποστειρωµένες συνθήκες Μεταµόσχευση πριν την δηµιουργία µονίµων παθολογικών καταστάσεων στο έµβρυο Η προγεννητική έκθεση στα αντιγόνα του δότου δηµιουργεί ανοχή σε ενδεχόµενη κυτταρική θεραπεία µετά την γέννηση από τον ίδιο δότη

100 Προϋποθέσεις για την ενδοµήτρια µεταµόσχευση του εµβρύου µε αιµοποιητικά αρχέγονα κύτταρα Κατανόηση της παθοφυσιολογίας του εµβρύου υνατότητα προγεννητικής διάγνωσης του νοσήµατος στο 1ο τρίµηνο Ατελής βελτίωση µε µεταµόσχευση µυελού µετά την γέννηση

101 Τα κύτταρα που είναι δυνατόν να µεταµοσχευθούν και να θεραπεύσουν ειδικά νοσήµατα είναι: Τα αιµοποιητικά αργέγονα κύτταρα Τα ηπατικά κύτταρα Οι µυελοβλάστες Τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων

102 Πηγές αρχέγονων κυττάρων για µεταµόσχευση Κύτταρα εµβρυϊκού ήπατος Αποβολές θεραπευτικές διακοπές πρώτου τριµήνου Πλεονεκτήµατα Αυξηµένη δυνατότητα πολλαπλασιασµού Ανοσολογική ανωριµότητα (ελάχιστη ποσότητα Τ-λεµφ. GvHD δεν υφίσταται Μειονεκτήµατα υσκολία συλλογής Επιµόλυνση κατά την συλλογή µε βακτηρίδια, ιούς, µύκητες Ποσότητα κυττάρων περιορισµένη Απαιτείται συλλογή από πολλούς δότες Ηθικά και κοινωνικά προβλήµατα εν είναι ανανεώσιµο

103 Πηγές αρχέγονων κυττάρων για µεταµόσχευση Μυελός των οστών από τους γονείς Πλεονεκτήµατα Σαν πηγή κυττάρων είναι ανανεώσιµη Πρόκληση προγεννητικής ανοχής Μειονεκτήµατα Το µεγαλύτερο µειονέκτηµα η δυνατότητα ανάπτυξης GvHD στον λήπτη Εκκένωση των T-cell είναι δυνατή αλλά απαιτείται µεγαλύτερη δόση αρχέγονων κυττάρων Νέες µέθοδοι που καθορίζουν αρχέγονα κύτταρα µε την χρήση διαφόρων τεχνικών εµπλουτισµού

104 Πηγές αρχέγονων κυττάρων για µεταµόσχευση Κύτταρα αίµατος οµφαλίου λώρου Χρησιµοποιείται για µεταµόσχευση στις περιπτώσεις κακοήθων ή µη νοσηµάτων HLA συµβατό αίµα οµφαλίου δίδεται από τράπεζες

105 Για να γίνει κατανοητή η βιολογία της ενδοµήτριας µεταµόσχευσης των αιµοποιητικών κυττάρων απαιτείται η γνώση της φυσιολογικής αιµοποίησης του εµβρύου, η οποία χαρακτηρίζεται από µια τακτική αλληλουχία γεγονότων που ξεκινά από την αιµοποίηση από τον λεκιθικό ασκό, στο έµβρυϊκό ήπαρ και καταλήγει στον µυελό των οστών

106 Εµβρυϊκή αιµοποίηση Λεκιθικός ασκός εµβρυϊκό ήπαρ µυελός των οστών Ο µυελός των οστών Αρχίζει να λειτουργεί σαν ένας κώδικας Ο χώρος του µυελού αρχικά κατακλύζεται από µακροφάγα κύτταρα και στοιχεία του στρώµατος κατά την 12η εβδοµάδα Τα πρώτα αιµοποιητικά στοιχεία εµφανίζονται την 13η εβδοµάδα Αρχέγονα αιµοποιητικά κύτταρα από ήπαρ του εµβρύου µεταναστεύουν στον µυελό µέχρι και την 34η εβδοµάδα

107 Εµβρυϊκή αιµοποίηση Λεκιθικός ασκός εµβρυϊκό ήπαρ µυελός των οστών Ο µυελός των οστών Αρχίζει να λειτουργεί σαν ένας κώδικας Ο χώρος του µυελού αρχικά κατακλύζεται από µακροφάγα κύτταρα και στοιχεία του στρώµατος κατά την 12η εβδοµάδα Τα πρώτα αιµοποιητικά στοιχεία εµφανίζονται την 13η εβδοµάδα Αρχέγονα αιµοποιητικά κύτταρα από ήπαρ του εµβρύου µεταναστεύουν στον µυελό µέχρι και την 34η εβδοµάδα

108 Παράθυρο ευκαιρίας Η περίοδος εκείνη πριν την εµφάνιση των αιµοποιητικών κυττάρων στον µυελό και πριν την λειτουργία του θύµου, τότε που θεωρητικά το έµβρυο δυνατόν να δέχεται ξένο µόσχευµα χωρίς την ανάγκη µυελικής ερήµωσης Η περίοδος αυτή προσδιορίζεται πριν την 14η εβδοµάδα

109 Το πλεονεκτηµα για την ενδοµήτρια µεταµόσχευση είναι η εκµετάλευση του πλεονεκτήµατος του «παράθυρου ευκαιρίας» που δηµιουργείται σε µια φυσιολογική εξέλιξη

110 Σε περιπτώσεις ανοσολογικής ανεπάρκειας η περίοδος αυτή δυνατόν να επεκταθεί και µετά την 14η εβδοµάδα κύησης ιδίως όταν η ανάπτυξη των Τ-λεµφοκυττάρων είναι παθολογική