ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Παθοφυσιολογία Ι

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Παθοφυσιολογία Ι Ανοσολογία - Ρευματολογία Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας, Αλέξανδρος Α. Δρόσος

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 Οι κυτταροκίνες Οι κυτταροκίνες είναι μικρομοριακές πρωτεΐνες 8-80 kda που παράγονται από διάφορα κύτταρα (περίπου 200) Δρουν με: αυτοκρινή τρόπο (πάνω στα κύτταρα που τις παράγουν) παρακρινή τρόπο (πάνω σε κύτταρα κοντά στα κύτταρα που τις παράγουν) Είναι μόρια που μεταφέρουν σήμα για διέγερση ή αναστολή των κυττάρων δρώντας ακόμη και σε ελάχιστες ποσότητες Περιλαμβάνουν τις ιντερλευκίνες (μέχρι σήμερα 1-27), τις ιντερφερόνες, τους διεγερτικούς παράγοντες αποικιών, τους παράγοντες νέκρωσης των όγκων, τους αυξητικούς παράγοντες και τις χυμοκίνες

4 Ονοματολογία των κυτταροκινών Όνομα Σύντμηση Παραδείγματα Ιντερλευκίνες IL IL-1, IL-2, etc Ιντερφερόνες IFN IFNα, IFNβ, IFNγ Παράγοντας νέκρωσης των όγκων TNF TNFα, TNFβ Αυξητικοί παράγοντες GF NGF, EGF Διεγερτικοί παράγοντες αποικιών CSF M-CSF, G-CSF, GM-CSF Χυμοκίνες - RANTES, MCP-1, MIP-1α

5 Κοινά χαρακτηριστικά των κυτταροκινών (Ι) Παράγονται κατά τη δραστική φάση της ανοσιακής απάντησης επηρεάζοντας την επαγωγή και ρύθμιση Η έκκρισή τους είναι ταχεία, βραχεία και αυτοπεριοριζόμενη. Συνήθως, συντίθεται μέσω γονιδιακής μεταγραφής (δεν αποθηκεύονται) Ασκούν τη δράση τους σε διαφορετικά είδη κυττάρων (πλειοτροπισμός). Ασκούν πολλαπλή διαφορετική επίδραση στα κύτταρα στόχους. Άλλες επιδράσεις είναι σύγχρονες και άλλες εκδηλώνονται μετά από λεπτά, ώρες, ημέρες Οι δράσεις τους συχνά αλληλοεπικαλύπτονται Η δράση τους μπορεί να είναι αυτοκρινής ή παρακρινής

6 Κοινά χαρακτηριστικά των κυτταροκινών (ΙΙ) Επηρεάζουν τη σύνθεση και δράση άλλων κυτταροκινών. Το αποτέλεσμα της συνεργικής δράσης διαφόρων κυτταροκινών μπορεί να είναι ανταγωνιστικό ή αθροιστικό ή ενδέχεται να επιτείνει τις επιμέρους δράσεις τους ή δίνει γένεση σε νέες εκδηλώσεις (ρυθμιστικός μηχανισμός) Η δράση τους μεσολαβείται από τη σύνδεσή τους στους μεμβρανικούς υποδοχείς Η έκφραση των υποδοχέων ρυθμίζεται από άλλες ή την ίδια κυτταροκίνη Η κυτταρική απάντηση επέρχεται σε ώρες με νέου mrna και σύνθεση πρωτεϊνών Σε πολλούς κυτταρικούς πληθυσμούς δρουν σαν αυξητικοί παράγοντες

7 Υποδοχείς των κυτταροκινών (Ι) Οι υποδοχείς των κυτταροκινών είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες. Έχουν εξωκυττάριο τμήμα για σύνδεση με τις κυτταροκίνες, διαμεμβρανικό και ενδοκυττάριο τμήμα που συμμετέχουν στη μεταβίβαση του μηνύματος Διακρίνονται, ανάλογα με τη δομή τους σε 4 οικογένειες: Ι, ΙΙ, ΙΙΙ, ΙV Κοινό χαρακτηριστικό: μία υπομονάδα ειδική για την κυτταροκίνη και μία κοινή που εμπλέκεται στη μετάδοση σήματος

8 Οικογένειες υποδοχέων κυτταροκινών Τάξη Παράδειγμα Τυπικά μέλη Ι II IL-3R IFNα R IL-2R IL3R IL5R IL-6R IL-7R GM-CSFR IL-9R IL-12R G-CSFR υποδοχέας ερυθροποιητίνης υποδοχέας αυξητικής ορμόνης υποδοχέας IFN τύπου 1 υποδοχέας IFN τύπου 2 IL-10R M-CSFR III TNFR-1 TNFR-1 TNFR-2 CD40L NGFR TRAIL FASL IV IL-IR1 IL-IR1 IL-IR2

9 Υποδοχείς των κυτταροκινών (ΙΙ) Υπεροικογένεια υποδοχέων τύπου Ι Δομή: εξωκυττάρια περιοχή με δομική αναλογία 200 Αα. Το εξωκυττάριο τμήμα που δεσμεύει την κυτταροκίνη έχει διατηρημένη αλληλουχία: τρυπτοφάνη-σερίνητρυπτοφάνη-σερίνη Ανήκουν οι υποδοχείς για IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, G-CSF, GM-CSF, αυξητική ορμόνη, προλακτίνη Η οικογένεια υποδοχέων τύπου ΙΙ είναι μέρος της υπεροικογένειας των ανοσοσφαιρινών και περιέχει υποδοχείς για IFN, για IL-10, και για M-CSF

10 Υποδοχείς των κυτταροκινών (ΙΙΙ) Η οικογένεια υποδοχέων τύπου ΙΙΙ συνδέει κυτταροκίνες της οικογένειας του TNF. Ανήκουν οι υποδοχείς για TNFα, TNFβ, CD40, CD27 και Fas/CD95. Είναι μόρια με περιοχές πλούσιες σε κυστεΐνη Οι υποδοχείς τύπου IV έχουν αλληλουχίες ομόλογες με τα πεδία της υπεροικογένειας της ανοσοσφαιρίνης Ανήκουν οι υποδοχείς για IL-1α και IL-1β

11 Δομή των υποδοχέων της IL-2 και IL-4 IL-2 IL-4 α β γ α γ IL-2R IL-4R

12 Υποδοχείς των χυμοκινών Φέρουν μία διαμεμβρανική δομή επτά α-ελίκων που είναι κοινή σε όλους τους υποδοχείς που συνδέονται με ετεροτριμερείς πρωτεΐνες που συνδέουν GTP όπως οι β- αδρενεργικοί υποδοχείς Υποδοχέας (αντιγόνο του Duffy) που υπάρχει στα ερυθρά και συνδέει διαφορετικές χυμοκίνες

13 Μηχανισμοί κυτταρικής ενεργοποίησης από κυτταροκίνες Σύνδεση κυτταροκινών στον υποδοχέα προκαλεί διμερισμό ή πολυμερισμό των υποδοχέων Ενεργοποίηση ενδοκυττάριων οδών όπως κινασών που συνδέονται με τις κυτταροπλασματικές αλληλουχίες των υποδοχέων Υποδοχείς τύπου Ι και ΙΙ ενεργοποιούν τυροσινικές κινάσες: JAK και Src. JAK φωσφορυλίωση πρωτεϊνών STAT (signal transducers and activation of transcription) Φωσφορυλιώνονται κυτταρικά υποστρώματα που καταλήγουν στην παραγωγή ενεργών μεταγραφικών παραγόντων που μεταναστεύουν στον πυρήνα και συνδέονται σε γονίδια Οι υποδοχείς τύπου ΙΙΙ συνδέουν πρωτεΐνες χωρίς καταλυτική δράση που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση του καταρράκτη των κινασών

14 Μετάδοση σήματος κατά την ενεργοποίηση υποδοχέων Ι - IV Τέσσερις δρόμοι εμπλέκονται στη μετάδοση σήματος: Η οδός Ras/mitogen activated protein kinase pathway: σχετίζεται με κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αποτροπή απόπτωσης (υποδοχείς Ι) Η οδός της φωσφοϊνοσιτιδικής 3 κινάσης (ΡΙ-3-kinase): σημαντική για κυτταρικό πολλαπλασιασμό που προκαλείται από: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF Η οδός των STATS: (7 μόρια) ενεργοποιούν άμεσα μεταγραφή ή μετά σύνδεσή τους με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες, π.χ. C-Jun Οι οδοί που οδηγούν σε κυτταρικό θάνατο Ο NF-IL-6 εμπλέκεται στην επαγωγή γονιδίων, π.χ. των IL-1, TNFα, IL-4, IL-8

15 TNF TNFR TNFR κυτταρική μεμβράνη μόριο αντάπτορας μόρια αντάπτορες Ενδοκυττάρια σήματα που επάγονται από τον TNF καταρράκτης πρωτεϊνικής κινάσης I-KB/NF-KB κασπάση 8 ενεργός AP-1 και άλλοι μεταγραφικοί παράγοντες ενεργός NF-KB κυτταρόπλασμα ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΑΠΟΠΤΩΣΗ πυρήνας

16 Δράση κυτταροκινών Η δράση των κυτταροκινών εξαρτάται από τους δρόμους σηματοδότησης που ενεργοποιούν και την αλληλεπίδρασή τους Η κυτταρική απάντηση σε κάθε κυτταροκίνη περιλαμβάνει κυτταρική ανάπτυξη, κυτταρική διαίρεση, ενεργοποίηση γονιδίων, διαφοροποίηση ή απόπτωση

17 Τυπικές πρωτεΐνες που παράγονται από κυτταροκίνες Μόρια που επάγονται Προσκολλητικά μόρια μεταξύ κυττάρων Προσκολλητικά μόρια μεταξύ κυττάρων και εξωκυττάριας ουσίας Συνθετάση του νιτρικού οξιδίου Εξωκυττάριες πρωτεάσες Πρωτεΐνες οξείας φάσης Ένζυμα του μεταβολισμού των λιπιδίων Κυτταροκίνες Υποδοχείς κυτταροκινών Μόρια MHC Αναστολείς μεταγραφής Παράδειγμα δράσεις του TNFα, και IL-1 στο ενδοθήλιο επαγωγή ιντεγκρινών στα Τ κύτταρα από την IL-2 επαγωγή στα μακροφάγα από την IFNβ και IFNα ενεργοποίηση οστεοκλαστών από την IL-1 επαγωγή στα ηπατοκύτταρα από την IL-6 επαγωγή στα λιποκύτταρα από τον TNFα η GM-CSF επάγει στα μακροφάγα M-CSF και G-CSF η IL-1 αυξάνει την σύνθεση του IL-2R στα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα επάγονται από IFNγ σε πολλούς τύπους κυττάρων δράση της IFNα και IFNβ σε πολλούς τύπους κυττάρων

18 Διαφοροποίηση ΤΗ κυττάρων Επηρεάζεται από: Ιδιότητες αντιγόνου Συνδιεγερτικά μόρια Δόση αντιγόνου Γενετικό υπόστρωμα ξενιστή Δεσμευτική ικανότητα πεπτιδίου για MHC τάξεως ΙΙ Κυτταροκίνες περιβάλλοντος (π.χ. IL-12 προάγει Th1 και IL-4 προάγει τη γένεση ΤΗ2 κυττάρων)

19 Παραγωγή κυτταροκινών από υποπληθυσμούς Τ κυττάρων CD4 + TH TH1 κυτταρική ανοσία Προάγουν οψωνοποίηση Ενεργοποίηση μακροφάγων ADCC Υπερευαισθησία τύπου IV TH2 Χυμική ανοσία IgE, IgA TH0 Ετερογενής πληθυσμός που μπορεί να διαφοροποιηθεί σε Th1 ή Th2 Οι κυτταροκίνες από ΤΗ1 κύτταρα αναστέλλουν τις δράσεις των ΤΗ2 κυττάρων και αντίστροφα

20 Διαφοροποίηση των CD4 + TH κυττάρων IL-12 IFNγ TGFβ T H 1 T H P T H 0 T H Μ IL-4 κύτταρο μνήμης T H 2 T H P T H 0 T H 1 T H 2 T H M IL-2 IL-2 IL-2 IL-2 IFNγ IFNγ TNFβ TNFβ IL-3 IL-3 IL-4 IL-4 IL-5 IL-5 IL-6 IL-6 IL-9 IL-9 IL-10 IL-10 IL-13 IL-13 GM-CSF GM-CSF GM-CSF TNFα TNFα TNFα

21 CD8 + Tc1 (ανάλογη TH1) CD8 + κυτταροκίνες τύπου ΤΗ2 σχετίζονται με ρυθμιστικές και κατασταλτικές λειτουργίες

22 Ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα (T-regulatory cells Treg) Ρύθμιση ενεργοποίησης Τ κυττάρων Εκφράζουν στην πλειοψηφία τους τον υποδοχέα IL-2 (CD25 + κύτταρα) Αναστέλλουν Τ αυτοδραστικά κύτταρα ανεξάρτητα από Ag και κατά συνέπεια και αυτοδραστικά Β λεμφοκύτταρα Διαφοροποιούν λειτουργία APC (πιθανά λόγω συνδιεγερτικών μορίων) Η δράση τους εξαρτάται από TGFβ και IL-4

23 Δίκτυο κυτταροκινών Οι κυτταροκίνες λειτουργικά διακρίνονται σε: Μεσολαβητές φυσικής ανοσίας εκκρίνονται από φαγοκύτταρα υπό την επίδραση λοιμογόνων παραγόντων Ρυθμιστικούς παράγοντες ενεργοποίησης και διαφοροποίησης λεμφοκυττάρων μετά από ειδική αναγνώριση Ag, από Τ κύτταρα Ρυθμιστικούς παράγοντες ανοσιακής φλεγμονής που ενεργοποιούν μη ειδικά δραστικά κύτταρα Διεγερτικούς παράγοντες πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης των λευκών

24 Μεσολαβητές φυσικής ανοσίας Ιντερφερόνες τύπου Ι Παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF) Ιντερλευκίνη 1 Ιντερλευκίνη 6 Χυμοκίνες

25 Ιντερφερόνες τύπου Ι Στις ιντερφερόνες τύπου Ι ανήκουν δύο ομάδες πρωτεϊνών: η IFNα που παράγεται από λεμφοκύτταρα και η IFNβ που παράγεται από κύτταρα που έχουν μολυνθεί από ιούς ή έχουν διεγερθεί από άλλα ερεθίσματα, π.χ. λιποπολυσακχαρίτες.υπάρχουν και IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω Βιολογικές λειτουργίες των IFN τύπου Ι: Καταστολή πολλαπλασιασμού ιών (παρακρινής δράση) Λυτικής δράσης ΝΚ κυττάρων Έκφρασης MHC τάξεως Ι Αναστολή κυτταρικού πολλαπλασιασμού

26 Υποδοχέας ιντερφερονών τύπου Ι Σύνδεση IFN τύπου Ι στον υποδοχέα μετάδοση σήματος μέσω JAK, STAT (1, 2) και IRF9 μετάβαση στον πυρήνα, μεταγραφή αντίστοιχων γονιδίων Άλλος δρόμος ενεργοποίησης μέσω ΜΑΡ κινασών και φωσφατιδοϊνοσιτόλης-3

27 Παράγοντας νέκρωσης των όγκων (TNF) TNFα (ΜΒ 17 kda) TNFβ ή λεμφοτοξίνη (ΜΒ 25 kda) TNFα: παράγεται από μακροφάγα, Τ κύτταρα, ΝΚ κύτταρα TNFβ: παράγεται από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα

28 Παράγοντας νέκρωσης όγκων (TNFα) Συντίθεται ως μεμβρανική πρωτεΐνη 26 kd (ομοτριμερές). Απομάκρυνση 17 kd από κάθε υπομονάδα δημιουργεί τη διαλυτή μορφή, δηλαδή σταθερό ομοτριμερές 51 kd σαν τριγωνική πυραμίδα Σημείο πρόσθεσης υποδοχέα

29 Δράσεις του TNFα προθρομβωτική δράση επαγωγή προσκολλητικών ενδοθηλιακών μορίων αυξητικός παράγοντας TNFα μακροφάγο παράγοντας αυτοκρινούς ενεργοποίησης και διαφοροποίησης άμυνα έναντι ενδοκυττάριων παθογόνων προάγει άλλες κυτταροκίνες προάγει τη διαίρεση Τ και Β κυττάρων ρυθμίζει αιμοποίηση

30 Βιολογικές δράσεις TNFα Ρύθμιση λειτουργίας λευκοκυττάρων και ενδοθηλιακών κυττάρων μορίων προσκόλλησης στο ενδοθήλιο IL-1 και IL-6 Συστηματικές εκδηλώσεις: πυρετός (δράση στον υποθάλαμο), πρωτεΐνες οξείας φάσης από ηπατοκύτταρα συσταλτικότητας μυοκαρδίου, Pa, ενδοαγγειακή θρόμβωση, μεταβολικές διαταραχές (υπογλυκαιμία)

31 Υποδοχές TNF Τύπου Ι TNF-RI (55 kd) Τύπου ΙΙ TNF-RII (75 kd) Κυτταροπλασματικό άκρο περιλαμβάνει: TRADD, FADD (death domains), RIP (receptor interacting protein), TRAFs (TNF associated factors) με ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων

32 Ιντερλευκίνη 1 (IL-1) (I) Υπότυποι: IL-1α και IL-1β. Παράγονται σαν πρόδρομα μόρια, υφίστανται πρωτεολυτική διάσπαση και προκύπτουν οι τελικές πρωτεΐνες. Αρχικά πρόδρομες μορφές 33 kd ώριμη ενεργό μορφή 17 kd. Οι δύο μορφές έχουν ~30% ομολογία, δεσμεύονται στον ίδιο υποδοχέα, έχουν την ίδια βιολογική δράση Κύρια πηγή της IL-1: ενεργοποιημένα φαγοκύτταρα Υποδοχείς της IL-1 σε πολλά κύτταρα

33 Ιντερλευκίνη 1 (II) Βιολογικές δράσεις: Ευοδώνει πολλαπλασιασμό κυττάρων και διαφοροποίηση Β κυττάρων Μαζί με TNFα ασκεί συστηματική δράση π.χ. πυρετός, καχεξία, παραγωγή πρωτεΐνης οξείας φάσης

34 Υποδοχείς IL-1 Τύπος Ι: σε όλα τα κύτταρα, κινητοποιεί μηχανισμούς ενεργοποίησης μεταγραφικών παραγόντων π.χ. NF-kB και ΑΡ-1 Τύπος ΙΙ: στην επιφάνεια Β λεμφοκυττάρων στερείται βιολογικής δράσης Εξωκυττάριο τμήμα, υποδοχέα Ig περιοχή σαν ανοσοσφαιρίνη, κυτταροπλασματικό τμήμα μετάδοσης σήματος περιοχή σαν TLR

35 IL-1ra (IL-1 receptor antagonist) Παράγεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα. Δομικά ομόλογος με IL-1, δεσμεύεται στους υποδοχείς αλλά βιολογικά ανενεργός, δηλαδή συναγωνιστικός αναστολέας IL-1 Στη θεραπεία των JRA, ΡΑ, νόσου Still, ουρικής αρθρίτιδας

36 Ιντερλευκίνη 6 (IL-6) IL-6: MB 26 kda. Ρυθμιστική δράση Συντίθεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, ινοβλάστες και υπό την επίδραση IL-1 και TNFα Δρα στα ενεργοποιημένα Β κύτταρα προάγοντας τη διαφοροποίησή τους Διεγείρει παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης από ηπατοκύτταρα Αναστέλλει Tregs, απαραίτητη για μετατροπή CD4Tλεμφοκυττάρων σε Th17 Αναστολείς IL-6R σε ΡΑ

37 IL-6

38 Miossec P, et al. N Engl J Med 2009;361:888-98

39 Miossec P, et al. N Engl J Med 2009;361:888-98

40 Miossec P, et al. N Engl J Med 2009;361:888-98

41 Χυμοκίνες Οι χυμοκίνες (ΜΒ 8-10 kda) παράγονται από: Ενεργοποιημένα Τ κύτταρα Ενεργοποιημένα φαγοκύτταρα Ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά ή επιθηλιακά κύτταρα, κερατινοκύτταρα δέρματος, λείες μυϊκές ίνες Αιμοπετάλια

42 Δομή χυμοκινών C CC CXC CXXXC C C C CC C C CXC C C CXXXC C

43 Χυμοκίνες ή χημειοτακτικές κυτταροκίνες Δομικά ομόλογες πρωτεΐνες (~50) διενεργούν κίνηση λευκών και μετανάστευση από αίμα σε ιστούς: ΜΒ: 8-12 kd με 2 δισουλφιδικούς βρόχους μεταξύ καταλοίπων κυστεΐνης Υποδοχείς χυμοκινών: 10 για CC χυμοκίνες και 6 για CXC στην επιφάνεια Τ λεμφοκυττάρων. Συνδυάζονται με G πρωτεΐνες, ενεργοποιούν ένζυμα που τροποποιούν διαμόρφωση κυτταροσκελετικών πρωτεϊνών

44 Ρυθμιστικοί παράγοντες ενεργοποίησης και διαφοροποίησης των λεμφοκυττάρων IL-2: παράγεται από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα Διεγείρει πολλαπλασιασμό Τ, Β κυττάρων (αυτοκρινής ή παρακρινής) παραγωγή κυτταροκινών, π.χ. IFNγ, IL-1 δραστηριότητα ΝΚ κυττάρων και μακροφάγων IL-4: παράγεται από CD4 + ΤΗ2 κύτταρα (αυτοκρινής δράση) Ρυθμίζει αλλεργικές αντιδράσεις, επάγει ενεργοποίηση Β κυττάρων Μεταμορφωτικός αυξητικός παράγοντας β: αρνητικός ρυθμιστικός παράγοντας

45 Ρυθμιστικοί παράγοντες της ανοσιακής φλεγμονής Ιντερφερόνη γ Λεμφοτοξίνη Ιντερλευκίνη 10 Ιντερλευκίνη 5 Ιντερλευκίνη 12

46 Ιντερφερόνη γ (IFNγ) Είναι ομοδιμερής γλυκοπρωτεΐνη (ΜΒ kda) Παράγεται από CD4 + TH1 κύτταρα, CD8 + και λιγότερο από ΝΚ Ενεργοποιεί τα μακροφάγα: IL-1, TNFα, ρίζες οξυγόνου ένζυμα, επαγωγή προσκόλλησης Δράση συνεργική με εκείνη της IFNβ και GM-CSF Ενεργοποιεί ενδοθηλιακά κύτταρα και διευκολύνει προσκόλληση και εξαγγείωση λευκοκυττάρων

47 Λεμφοτοξίνη Έχει παρόμοιες δράσεις με TNFα (παρακρινής δράση) Ιντερλευκίνη 10 (IL-10) Παράγεται από ΤΗ2 κύτταρα Αναστέλλει παραγωγή άλλων κυτταροκινών, π.χ. TNF, IL-1, IL-12, κλπ Ιντερλευκίνη 5 (IL-5) Παράγεται από ΤΗ2 κύτταρα και ενεργοποιημένα βασεόφιλα Διεγείρει ηωσινόφιλα. Ρόλος σε ανοσία έναντι ελμίνθων

48 Ιντερλευκίνη 12 (IL-12) Ετεροδιμερής. Παράγεται από ενεργοποιημένα μονοκύτταρα και Β κύτταρα.μεσολαβητής πρώιμης απάντησης φυσικής και ειδικής ανοσίας έναντι ενδοκυττάριων παθογόνων Επάγει ΤΗ1 +, CD8 + c, διεγείρει ΝΚ κύτταρα Υποδοχέας υψηλής συγγένειας: β 1 και β 2 αλυσίδες

49 IL-15

50 IL-18

51 IL-23

52 IL-27

53 Ρύθμιση της ΤΗ1 απάντησης από την IL-12 IFNγ IL-4 β2 Τ Η 1 Τ Η 2 β1 β1 IL-12R IL-12 IL-10 μονοκύτταρο

54 Αυξητικοί παράγοντες Περιλαμβάνουν: GM-CSF, M-CSF, IL-3, IL-7 Παράγονται από κύτταρα του στρώματος του μυελού των οστών, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τους ινοβλάστες, τα μακροφάγα και τα λεμφοκύτταρα Διεγείρουν πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση προγονικών κυττάρων του μυελού

55 Ρύθμιση του δικτύου των κυτταροκινών Μόρια ομόλογα με την κυτταροκίνη συνδέονται στον υποδοχέα της χωρίς να οδηγούν σε μετάδοση σήματος και λέγονται ανταγωνιστικοί αναστολείς (π.χ. IL-1ra) Διαλυτοί υποδοχείς (π.χ. TNFαR και IL-1R) συνδέονται με την κυτταροκίνη στην υγρή φάση εμποδίζοντας τη σύνδεση στο μεμβρανικό υποδοχέα. Οι κυτταροκίνες που δρουν σε ξεχωριστούς υποδοχείς, εκδηλώνουν αντίθετες επιδράσεις στο κύτταρο Μερικά κύτταρα εκφράζουν μόρια που συνδέουν τις κυτταροκίνες αλλά δεν οδηγούν σε ενεργοποίηση του κυττάρου (deceptors)

56 Ρύθμιση του δικτύου των κυτταροκινών κυτταροκίνη ανταγωνιστής υποδοχέα κυτταροκίνη κυτταροκίνη 2η κυτταροκίνη με αντίθετη δράση κυτταροκίνη deceptor

57 Τέλος Ενότητας

58 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

59 Σημειώματα

60 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

61 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Βούλγαρη Παρασκευή, Γουδέβενος Ιωάννης, Δαλαβάγκα Γιοβάννα, Δρόσος Αλέξανδρος, Ελισάφ Μωυσής, Καράσσα Φωτεινή, Κατσούρας Χρήστος, Κοραντζόπουλος Παναγιώτης, Κουλούρας Βασίλειος, Κωλέττης Θεόφιλος, Κωνσταντινίδης Αθανάσιος, Λιάμης Γεώργιος, Λυμπερόπουλος Ευάγγελος, Μηλιώνης Χαράλαμπος, Μιχάλης Λάμπρος, Νάκα Αικατερίνη, Νάκος Γεώργιος, Τσιμιχόδημος Βασίλης. Υπεύθυνος μαθήματος: Αλέξανδρος Α. Δρόσος, Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας «Παθοφυσιολογία Ι. Ανοσολογία - Ρευματολογία». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

62 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1]