ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΦΛΟΙΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ. Γρηγόριος Καλτσάς MD FRCP Τμήμα Ενδοκρινολογίας Παθολογική Φυσιολογία Πανεπιστήμιο Αθηνών

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΦΛΟΙΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ. Γρηγόριος Καλτσάς MD FRCP Τμήμα Ενδοκρινολογίας Παθολογική Φυσιολογία Πανεπιστήμιο Αθηνών"

Ζεφύρα Αλιβιζάτος
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΦΛΟΙΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ (ACC) Γρηγόριος Καλτσάς MD FRCP Τμήμα Ενδοκρινολογίας Παθολογική Φυσιολογία Πανεπιστήμιο Αθηνών

2 Agenda Διάγνωση Χαρακτηριστικά ACC προ θεραπείας Πρόγνωση Θεραπεία

3 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Πρόγνωση ενδοκρινικών καρκινωμάτων Endocrine carcinoma 5 yr-survival Anaplastic thyroid carcinoma 0% Adrenocortical carcinoma (ACC) 12% Poorly differentated (Neuro)-Endocrine Carcinoma 17% Well differentiated (Neuro)-Endocrine Carcinoma 32% Differentiated thyroid carcinoma 65% Medullary thyroid carcinoma 63% Pheochromocytoma 66% De Crevoisier R et al, 2005, Assié G et al. JCEM 2007, Fagianno AJ et al. Cancer 2007, Durante C et al. ERC 2009, Durante et al. JCEM 2009, Amar L et al JCEM 2007, Baudin E Am J Clin Oncol 2010

Differentiated thyroid carcinoma 65% Medullary thyroid carcinoma 63% Pheochromocytoma 66% De Crevoisier R et al, 2005, Assié G et al.

4 Eπιδηµιολογία ACC Incidence : 0,5-2 per million per year Diagnostic tests : specific Prognosis : metastatic ACC 5-yr survival < 13% Diagnostic tests : sensitive at stage I

5 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σπάνιος όγκος (Επίπτωση : 0,5-2/εκατομμύριο) Peak στην πρώιμη παιδική ηλικία και στην 4η-5η 10ετία <5% των επινεφριδιακών τυχαιωμάτων (incidentalomas) Ως και 70% εκκριτικοί (~54% ενδοκρινικές εκδηλώσεις) Ιστολογική διάγνωση βάσει μορφολογικών κριτηρίων (Weiss, Van Slooten) Van Slooten >8 Weiss >3 Specificity 96%, Sensitivity 100% Aubert et al, Am J Surg Path 2002 Reliability 94,2% Saeger W et al, Path Rese Pract 2007 Reliability 93,7% Saeger W et al, Path Rese Pract 2007

βάσει μορφολογικών κριτηρίων (Weiss, Van Slooten) Van Slooten >8 Weiss >3 Specificity 96%, Sensitivity 100% Aubert et

6 Stage at diagnosis Stage Icard Fassnacht Lughazzani I II III IV 53 (21%) 122 (29%) 267 (46%) TOTAL I <=5, II > 5 centimeters no invasion, III others, IV distant metastasis

(21%) 122 (29%) 267 (46%) TOTAL 252 416 573 I <=5, II > 5

7 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, Bucsky P, Willenberg HS, Beuschlein F, Terzolo M, Mueller HH, Hahner S, Allolio B 2009 Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a revised TNM classification. Cancer 115: European Network for the Study of Adrenal Tumors

International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma:

8 Disease-free survival (DFS) «stage I-II» ασθενών AC κατόπιν ολικής αφαίρεσης: multivariate analysis parameters relative risk (95%CI) p age 1.06 per yr (1-1.12) 0.04 Weiss score> ( ) p13LOH ( ) functional status - NS size>5cm - NS 11p15LOH, IGF2 - NS Gicquel C et al Ca Res 2001 : 73 patients, 11 recurrences

04 Weiss score>3 4.21 (1.07-16.4) 0.04 17p13LOH 21.52 (216-215) 0.

9 Διάγνωση ACC : Weiss score cut-off κακοήθεια = 3 1. Nuclear grade Furhman III/IV 1 2. Mitotic rate >5 /50HPF 1 A,V 3. Atypical mitoses + 1 A 4. Clear cells <25% 1 A 5. Diffuse architecture >33% 1 6. Necrosis + 1 A,V 7. Venous invasion + 1 V 8. Sinusoid invasion Capsular invasion + 1 A A : robust item for Aubert S et al, Am J Surg Pathol 2002 V : robust item for Volante M et al, Histopathology 2009

Diffuse architecture >33% 1 6. Necrosis + 1 A,V 7. Venous invasion + 1 V 8. Sinusoid invasion + 1 9.

10 Localized ACC : a Weiss Score of 3 or 4 defines a DFS of 50% Weiss score >=2 Weiss score >=3 Weiss score >=4 De Reynies et al. JCO 2009

11 Υψηλού κινδύνου ασθενείς > 80% υποτροπή σε εντοπισµένο ACC? Weiss 1984 : Mitotic count within the score is correlated with survival Weiss : mitoses ++ Research ongoing in various fields : Weiss score standardization,new morphological features, proliferative index, imaging, hormonal profil, molecular markers

Weiss : mitoses ++ Research ongoing in various fields : Weiss score

12 ACC diagnosis : major role of the mitotic count adenomas cancer number Mitoses >1/10 HPF 5 30 Mitoses >5/50 HPF 2 25 Mitoses >2/10 HPF 0 20 Blanes A et al. Am J Clin Pathol 2007, confirmed by Volante M 2009 Gupta 2001 or Aubert 2002 Ki 67 > 4-10% is associated with a risk of recurrence >85%

13 Assié G et al. JCEM 2007 ACC metastatic locations 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Local Liver Lung Bone Peritoneum Various Time to diagnosis <4 months 4-12 months >12 months % patients 47% 26% 27% (10%>32 months)

14 ACC staging is based on TAP CT and FDG-PET PET/CT CT Local (13) 38% 8% Liver (10) 33% 7% Mediastinum (7) 24% 29% Lung (18) 2% 8% Abdomen node (6) 6% 13% Leboulleux, et al. JCEM 2006 : PET-FDG improves staging and plays a role in the prognostic stratification

15 ACC : role of FDG PET to localize locoregional recurrence to be distinguished from normal uptake in remaining adrenal glands Tumoral thrombus in the inferior vena cava A Remaining adrenal gland with FDG uptake on the FDG PET/CT fused images (1A);normal on CT scan (1B) Leboulleux S et al. EJE 2010 in press

thrombus in the inferior vena cava A Remaining adrenal gland with FDG uptake

16 ACC πρόγνωση : σχόλια Endpoint of prognostic studies : survival The prognosis of ACC is poor but heterogeneity persists Specifications for TNM stage, Weiss score and quality of the resection are lacking in most series Stage is the main prognostic determinant Only recently, a TNM Stage proposal has emerged based on a significant number of patients

quality of the resection are lacking in most series Stage is the main prognostic

17 ACC πρόγνωση : lessons from historical series Parameters p Complete surgery < stage < Primary size NS age NS gender NS Functioning status NS Henley DJ et al. Surgery 1983 : 62 patients

18 ACC : ENSAT-TNM classification Stage I ACC 5cm Stage II ACC > 5cm Stage III ACC with: N1 T3 (adipose tissue)-t4 (adjacent organ) Thrombus (renal vein or veina cava) Stage IV distant metastases Fassnacht M et al Cancer 2009 : 416 patients, german registry In UICC Staging 2004 : pt3n1 or T4 are classified stage IV

veina cava) Stage IV distant metastases Fassnacht M et al Cancer 2009 : 416

19 ACC prognosis as a function of stage overall survival 1 0,8 0,6 0,4 0, y e a r s ENSAT I (n= 18) ENSAT II (n=143) ENSAT III (n= 105) ENSAT IV (n= 114) p<0,0001 Stage 5-yr survival Fassnacht pts 5-yr survival Lughezzani pts I 82% 74% II 61% 64% III 50% 44% IV 13% 7% Lughezzani et al. Eur J Ca 2010 ENSAT staging more accurately predict survival than previous system

Fassnacht 2009 416 pts 5-yr survival Lughezzani 2010 573 pts I 82% 74% II 61% 64% III 50% 44% IV 13%

20 Stage IV ACC : Αριθμός μεταστατικών εστιών και αριθμός μιτώσεων σημαντικό ρόλο Relative Risk Mitoses 20/50 HPF 57% Number of involved organs 1 or 2 Non 1 (n=25) Yes 3,90 (n=3) 23% 20% > 2 4,06 (n=6) 8,36 (n=10) Assié G et al. JCEM 2007 : 5-year survival is between 0 to 25 % Berruti A et al. Endoc Rel Cancer 2005 : ACC-stage III-IV, DFI<2 yrs and cortisol secretion are pejorative prognostic parameters

8,36 (n=10) Assié G et al. JCEM 2007 : 5-year survival is between 0 to 25 % Berruti A et al.

21 ACC prognosis: What do we know beyond the stage?

22 ACC prognostic stratification : future? STAGE IV ACC GOOD INERMEDIATE POOR Low mitotic count DFI > 2 yrs <=2 tumor organs Normal cortisol High mitotic count DFI < 2 yrs >2 tumor organs Uncontroled cortisol Mitotic count cut-off : 20 / 50 HPF

23 Adjuvant therapy Ki67>10% LOW RISK HIGH RISK Berruti A, Fassnacht M, Baudin E et al. JCO 2010

24 Use of locoregional therapy in good prognosis stage IV ACC patients Cazejuste et al. J Vasc Int Rad 2010

25 Use of locoregional therapy in good prognosis stage IV ACC patients

26 ACC treatment Surgery Mitotane Cytotoxic chemotherapy Locoregional options : Liver chemoembolisation Radiofrequency External radiotherapy Protocols Only surgery cures

27 ACC : surgery to be performed by a skilled surgeon whatever the size Complete resection = RO Not standardized Venous control Discuss synchroneous met/ adjacent organ surgery Kidney-sparing? No standard for lymph node resection Laparotomy or laparoscopic (?) Tissue sampling after informed consent Only surgery has a confirmed impact on survival? =Concerns about laparoscopic surgery for some teams but not all

28 Adrenal surgery : impact on survival Schulick & Brennan, 1999

29 ACC recurrence : impact of surgery in selected patients 2nd resection RO not RO Schulick, % 0% Bellantone, % 8% 45 pts, med survival 28 m 91 pts, med survival 10 m Gonzalez A et al. Surgery patients, survival after resection or not

30 MITOTANE: o,p DDD Cl CH Cl [2 (o-chlorophenyl)-2(p- chlorophenyl)-1,1- dichloroethane] Cl C H Cl Unrectable ACC: - control of hormonal secretion: 75% - anti-tumoral : RO : 14-66% - mdr (PgP) expression 1949 : DDD is responsible for adrenocortical atrophy in dogs ( Nelson AA, Woodard G. Arch Pathol) but not DDT : O,p DDD isomer is the most active adrenotoxic compound of DDD (Nichols J et al. Exp Med Surg; Cueto C et al. Endocrinology)

31 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Cl Cl CH C H Cl ΜΙΤΟΤΑΝΗ - o,p DDD [1,1-dichlorodiphenyldichloroethane] Cl Θεραπευτικά επίπεδα mg/l Adjuvant Mitotane Treatment for Adrenocortical Carcinoma. Terzolo et al 1949 : DDD but not DDT (dichlorodiphenyl trichloroethane) is responsible for adrenocortical atrophy in dogs (Νelson AA, Woodard G. Arch Pathol) : O,p DDD isomer is the most active adrenotoxic compound of DDD (Nichols J et al. Exp Med Surg; Cueto C et al. Endocrinology)

32 ACC adjuvant therapy with mitotane Study, yr (n) Mitotane treatment Mitota(n)e Endpoints Statistics Bodie et al 1989 (40) Icard et al 2001 (157)? 21 Survival NS 3-12 g/j 83 Survival NS Abiven et al 2001 (142) * Bertherat et al 2007 (166) 6-12 g/j 99 DFS Survival NS* S, if Cortisol Terzolo et al 2007 (177) Grubbs et al 2009 (218) 1-5 g/j 47 DFS Survival? 22 DFS Survival S S S NS

33 Lysodren adjuvant therapy Terzolo et al. NEJM ACC patients mitotane plus vs 55 italian patients (CG 1) and 75 german patients not receiving mitotane DFS p<0.001, HR 3.79 (CG1) or 2.93 (CG2) OS : p<0.05, HR 2.47 (CG1) or 1.96 (CG2)

34 : NCT ACC adjuvant therapy ACC stage I-II-III R0 < 3 months Ki67<=10% >18 ys ECOG patients : Mitotane (high dose recommended) > 2 ys Hypothesis DFS from 60 to 75% at 2 ys Morphology (TEP-FDG ) / 3 months 100 patients : watchful follow-up

35 2/14 local recurrences ACC adjuvant external radiotherapy 11/14 local recurrences 28 matched ACC for stage, R0, o,p DDD, size ERT (50 Gy) or not Fassnacht M.et al JCEM 2006 confirmed by Sabolch A et al. Int J Rad Bio Phys 2010

36 Systemic therapy : comments Rare studies Demonstration of antitumor efficacy based on low level of evidence Mitotane : EMEA approved in ACC since 2004

37 MITOTANE monochemotherapy in avdanced ACC Author; study type (n) Venkatesh, 89; retrospective (72) Dosage g/d Standardized CT WHO criteria Response n.(%) Duration months NR No No 21 (29) NA Luton, 90; retrospective (37)* 3-20 No No 5 (13) 5-25 Decker, 91; prospective (36) ligne 1 Pommier, 92; retrospective (29) 6 No No 8 (22) 3-82 NA No No 7 (24) NA Haak, 94; retrospective (55) 4-8 No Yes 15 (27) Barzon, 97; retrospective (11) 4-8 Yes Yes 2 PR Williamson, 99; 4-10 No Yes (18) 2 (13) NA prospective (16) ligne 2 8 wks Baudin, 01; prospective (13) ligne Yes Yes 4 PR/CR (33) 10-48

39 O,p DDD : manageable side effects, expertise required Main side effects Early digestive intolerance : anorexia, nausea, vomiting, diarrhea, Late neurological disturbance : depression, somnolence, vertigo/dizziness, speech difficulty, decrease mental alertness, tremors, headache, confusion, weakness : caution if plasma level > 20 mg/l Diversity of side effects Biological tests : Liver tests abnormalities : 8-100% Aggregation tests : 90% Leucopenia : 9%, thrombocytopenia, anemia, aplasia Hypercholesterolemia : 87%, Hypertriglyceridemia : 63% Hypokaliemia : < 3% -Visual side effects : visual blurring, lens opacity, retinopathy -Flushing, cutaneous rash : 9-26% -Gynecomastia : 4-33% -hemorrhagic cystitis, hyperpyrexia Drug interactions : inducer of hepatic enzymes (Vit K anticoagulant, contraceptive pills, barbituric, hydrocortisone replacement.) diplopia,

40 O,p -DDD : relationship between plasma levels and objective response Plasma levels < 14 > 14 mg/l Haak, 1994 (52) 0/25 15/27 (55%) Baudin, 2001 (13) 0/7 4/6 (66%) Hermsen, 2010 (91) 6/56 (15%) 11/35 (31%) Haak H et al. Br J Ca 1994, Baudin E Cancer 2001, Hermsen I et al. ECE 2010

41 Lysosafe Service: a free of charge mitotane plasma level testing service associated with the use of Lysodren in ACC patients Monitoring of plasma mitotane concentration is mandatory to predict antitumor effect and to limit its toxicity

42 Mitotane survival impact in stage III-IV ACC patients is still questionned and may depend on mitotane plasma levels : a retrospective analysis of 91 patients from 5 european centers ( ENSAT ) Hermsen I et al. for ENSAT : ECE 2010 The prognostic influence of plasma mitotane > 14 mg/l has been reported in two studies (Haak et al. 1994; Wangberg, et al. 2010) but not in all (Abraham et al. 2002).

43 35 30 Mitotane : high dose strategy >4-6 grams within 2 weeks and maintained 4 weeks /mitotane plasma monitoring every other week 7/22 (27%) 25 6/22 (27%) 7/22 (31%) M1 M2 M3 M6 Faggiano AJ et al. Clin Endoc 2006, Mauclere S et al. ECE 2010 Ongoing PK Lysdren study

44 ΕΙΣΑΓΩΓΗ *Low-risk ACC : Stage I II and Ki67 10% *High-risk ACC: Stage III or Ki67>10% Μελέτη FIRM-ACT (Fassnacht et al)

45 15 ασθενείς Επινεφριδεκτομή ΣΤΑΔΙΟ ΙΙ: 9 ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΙ: 2 ΣΤΑΔΙΟ IV: 1 12 Μιτοτάνη ΣΤΑΔΙΟ ΙΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜ ΑΤΑ ΣΤΑΔΙΟ ΙΙ: 3 ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΙ: 1 ΣΤΑΔΙΟ IV: 1 Υποτροπή 5 PFS = 8 μήνες (1-12) 1 Lost follow-up Χωρίς Υποτροπή 6 Κατέληξε 1 ΟS = 42 μήνες ΣΤΑΔΙΟ ΙΙ: 4 ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΙ Χημειοθεραπεία 4 (OS: 60, 37, 32, 7 μήνες) 4 Ολοκλήρωσαν θεραπεία (3 έτη) (μέση παρακολούθηση 4 έτη) ΣΤΑΔΙΟ ΙΙ: 2 ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΙ: 1 3 χωρίς συμπλ. αγωγή Εντόπιση υποτροπής Ηπατικές Μεταστάσεις 3 Πνευμονικές 3 Μεταστάσεις Τοπική υποτροπή 2 Οστικές μεταστάσεις 1 Περιτοναϊκές μεταστάσεις 2 Υποτροπή σε >2 όργανα 4 3 Υποτροπή Κατέληξαν (<5 έτη) n ΣΤΑΔΙΟ ΙΙ: 5 ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΙ: 1 2 Συνέχιση θεραπείας (OS: 45, 7 μήνες) ΣΤΑΔΙΟ ΙΙ: 1 ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΙ: 1

46 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜ ΑΤΑ Στάδιο ΙΙΙ της νόσου τείνει να συσχετιστεί με μικρότερη επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (Progression Free Survival - PFS) Ki67 >7% τείνουν να συσχετιστούν με μικρότερο PFS Εκκριτικοί όγκοι σχετίζονται με μικρότερο PFS Οι ασθενείς με μεγαλύτερο score Weiss και Van Slooten εμφανίζουν συχνότερα υποτροπή

47 Ευχαριστώ

48 ΣΚΟΠΟΣ Ανάλυση των κλινικών, ορμονολογικών και ιστοπαθολογικών χαρακτηριστικών ασθενών με φλοιοεπινεφριδιακά καρκινώματα (ACC) και η συσχέτισή τους με την πρόγνωση

49 ΥΛΙΚΟ - ΜΕΘΟΔΟΙ 15 ασθενείς (6-9 ) Μέση ηλικία διάγνωσης: 45 έτη (όρια 27-69) Διάγνωση: Σταδιοποίηση κατά ENSAT (2008) Ορμονικός έλεγχος (προεγχειρητικός) Ιστολογικά κριτήρια Weiss και Van Slooten Ανοσοϊστοχημική χρώση για ΜΙΒ1 (ki67 labeling index)

50 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜ ΑΤΑ ΜΕΝ 1 Μέσο μέγεθος 10,1 cm (6-12) Υπερέκκριση n Κορτιζόλη + 3 ανδρογόνα Κορτιζόλη 3 Ανδρογόνα 1 Αλδοστερόνη 1 6γνωστο 2 Μη εκκριτικοί 5 ΣΥΝΟΛΟ 15

51 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜ ΑΤΑ ΣΤΑΔΙΟ ENSAT ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ Σταδιο ΙΙ 11 ασθενείς Χωρίς Υποτροπή 5 Υποτροπή 5 Κατέληξαν 2 Lost follow-up 1 II Σταδιο ΙΙΙ 3 ασθενείς III Υποτροπή 2 Χωρίς Υποτροπή 1 III Κατέληξαν 2 II Σταδιο ΙV 1 ασθενής Υποτροπή 1

52 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜ ΑΤΑ Ki67>7% Ki67<=7 % Ki67>7% Ki67<=7 % Ki67 n Υποτροπή Ki67 >7% 7 4 Ki <=7%!γνωστο 2 2 ΣΥΝΟΛ Ο 15

53 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜ ΑΤΑ ΕΚΚΡΙΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ Εκκριτικότητα n Υποτροπή Εκκριτικοί (1) 8 5 Μη εκκριτικοί 5 0 (0) 7γνωστο 2 2 ΣΥΝΟΛΟ 15

54 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜ ΑΤΑ Προγνωστική αξία Weiss - Van Slooten P=0,048 (Mann Whitney) P=0,048 (Mann Whitney) NO RELAPSE NO RELAPSE RELAP SE RELAP SE Οι ασθενείς με μεγαλύτερο score Weiss και Van Slooten εμφανίζουν συχνότερα υποτροπή

55 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜ ΑΤΑ Εμπειρία του Τμήματός μας από την αντιμετώπιση ασθενών με φλοιοεπινεφριδιακά καρκινώματα Μικρός αριθμός (σπανιότητα, referral) Εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων απαιτεί μεγαλύτερες σειρές ασθενών (πολυκεντρικές μελέτες) Αναγκαιότητα δημιουργίας εθνικής βάσης δεδομένων. ENSAT Μελέτες (Terzolo et al NEJM 2007, FIRM-ACT [EDP+mitotane], ADIUVO [adjuvant mitotane in low risk localised ACC], OSI [phase II IGF-1R/IR inhibitor in ACC])

Σχετικά έγγραφα

Φλοιοεπινεφριδιακό καρκίνωμα(adrenocortical

Φλοιοεπινεφριδιακό καρκίνωμα(adrenocortical Carcinoma (ACC) ΑΔΑΜΙΔΟΥ Φ. Ενδοκρινολόγος Γενικά Επίπτωση 0.7-2 περιστατικά/εκατομύριο κατοίκων/έτος ή 300 νέα περιστατικά/ έτος στις ΗΠΑ Peak 40-50 ετών Αυτόνομη