ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ. «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΙΤΛΟΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗΣ ΔΗΜΟΓΡΑΦΙΚΟΙ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΝΕΓΧΕΙΡΗΤΟ ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ. ΜΟΥΜΤΖΗ ΔΕΣΠΟΙΝΑ ΟΝΟΜΑ ΕΠΙΒΛΕΠΟΝΤΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗ κ. ΚΟΝΤΑΚΙΩΤΗΣ ΘΕΟΔΩΡΟΣ (ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΑΠΘ) Μέλη Τριμελούς Επιτροπής κ. ΖΑΡΟΓΟΥΛΙΔΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ (ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΑΠΘ) κ. ΣΠΥΡΑΤΟΣ ΔΙΟΝΥΣΙΟΣ (ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΑΠΘ) ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΜΑΙΟΣ

2 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Ευχαριστώ θερμά τους καθηγητές μου κ. Ζαρογουλίδη Κωνσταντίνο (καθηγητή πνευμονολογικής κλινικής ΑΠΘ), κ. Κοντακιώτη Θεόδωρο (αναπληρωτή καθηγητή πνευμονολογικής κλινικής ΑΠΘ) και κ. Σπυράτο Διονύσιο (επίκουρο καθηγητή πνευμονολογικής κλινικής ΑΠΘ), για την πολύτιμη συμβολή και καθοδήγησή τους στην εκπόνηση της διπλωματικής μου. 2

3 Περιεχόμενα 1. ΠΕΡΙΛΗΨΗ ABSTRACT ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΚΟΠΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΟΥΜΕΝΕΣ ΜΕΤΑΒΛΗΤΕΣ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

4 1. ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το NSCLC αποτελεί το 85% όλων των περιστατικών καρκίνου του πνεύμονα. Εκτιμάται πως το 60% των ασθενών με NSCLC την στιγμή της διάγνωσης έχει προχωρημένη νόσο. ΣΚΟΠΟΣ: Να ανακαλύψουμε δημογραφικούς και κλινικούς προγνωστικούς παράγοντες μακροχρόνιας επιβίωσης σε ασθενείς με ανεγχείρητο NSCLC. ΜΕΘΟΔΟΣ: Απομονώσαμε 1156 ασθενείς με NSCLC σταδίου IIIB ή IV που έζησαν πάνω από 60 ημέρες από την στιγμή της διάγνωσης κι έλαβαν θεραπεία από τον Αύγουστο του 1987 έως τον Μάρτιο του 2013 στο Ογκολογικό τμήμα της πνευμονολογικής κλινικής του Γ.Ν. Παπανικολάου. Αρχικά πραγματοποιήθηκε μονοπαραγοντική ανάλυση με την χρήση του log rank test και ακολούθως πολυπαραγοντική ανάλυση με την χρήση του μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox. Επίσης χρησιμοποιήθηκαν καμπύλες Kaplan Meier για την περιγραφή της κατανομής των χρόνων επιβίωσης των ασθενών. Ως επίπεδο σημαντικότητας καθορίστηκε το 0,05. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ : Η μέση ηλικία διάγνωσης ήταν τα 62 έτη. 11,9% των ασθενών ήταν γυναίκες και 88,1% ήταν άνδρες. 83% των γυναικών ήταν μη καπνίστριες, ενώ 77,8% των ανδρών ήταν ενεργοί καπνιστές. Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν αδενοκαρκινώματα (42,2%), ενώ ακολουθούσαν τα πλακώδη (33%) και τέλος τα μεγαλοκυτταρικά (6%). Σε αντίθεση με τους άνδρες, συχνότερος ιστολογικός τύπος στις γυναίκες ήταν το αδενοκαρκίνωμα κι όχι το πλακώδες (63% vs 10,9%). Τέλος μεγαλύτερο ποσοστό μη καπνιστών εμφανιζόταν στο αδενοκαρκίνωμα συγκριτικά με το πλακώδες καρκίνωμα και το μεγαλοκυτταρικό. (25,41% έναντι 7,35% και 11,59% αντίστοιχα). Στην μονοπαραγοντική ανάλυση στατιστικά σημαντικοί παράγοντες ως προς το PFS και το OS ήταν οι εξής: απώλεια βάρους 5%, ιστολογικός τύπος, αριθμός φαρμάκων 1 ης γραμμής, συνδυασμός φαρμάκων 1 ης γραμμής, αριθμός κύκλος 1 ης γραμμής και ακτινοβολία πνεύμονα. Ειδικότερα η ακτινοβολία πνεύμονα προσδίδει σαφές όφελος στην επιβίωση ασθενών ως προς το PFS και OS τόσο στο στάδιο IIIB ( p=0,002). όσο και IV (p<0,001). Επίσης, η χορήγηση πλατίνας και ταξάνης πλεονεκτούσε ως προς το PFS ( p=0,001) και OS ( p<0,001) έναντι αυτών που έλαβαν πλατίνα χωρίς ταξάνη Τέλος η χορήγηση τρίτου φαρμάκου αποδείχθηκε ανώφελη, αφού η επιβίωση (682,06±34,9, p=0,023) και το PFS (434,93 26,93 p=0,012) των ατόμων που έλαβαν δύο φάρμακα ήταν σημαντικά μεγαλύτερα. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση οι ίδιοι προγνωστικοί παράγοντες είχαν στατιστική σημαντικότητα με εξαίρεση τον αριθμό των φαρμάκων 1 ης γραμμής. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ : Η μελέτη αυτή επιβεβαιώνει την αυξημένη επίπτωση του αδενοκαρκινώματος σε γυναίκες μη καπνίστριες.επίσης αναδεικνύει την ζωτικότητα παραγόντων όπως της ακτινοβολίας πνεύμονα και της διπλέτας με βάση την πλατίνα. Από την άλλη αποκλείει στατιστικά σημαντικούς παράγοντες όπως το φύλο, ο κάπνισμα και ο αριθμός των απομακρυσμένων μεταστάσεων. 4

5 2. ABSTRACT ΝSCLC represents 85% of all lung cancers. It is estimated that 60% of patients with NSCLC at time of diagnosis have advanced disease. AIM : The aim of this study was to investigate clinical and demographic prognostic factors of long term survival in patients with unresectable non small cell lung cancer. METHODS: We retrospectively reviewed data of 1156 patients with NSCLC stage IIIB or IV who survived more than 60 days from the time of diagnosis and treated from August 1987 until March 2013 in the Oncology department of pulmonary clinic of the General Hospital Papanikolaou. Initially univariate analysis using the log rank test was conducted and then multivariate analysis using the proportional hazards model of Cox. Also Kaplan Meier curves were used to describe the distribution of survival times of patients. The level of significance was set at RESULTS: The mean age at diagnosis was 62 years. 11.9% of patients were women and 88.1% were male. 83% of women were non-smokers, while 77.8% of men were current smokers. The majority of cases were adenocarcinomas (42.2%), followed squamous (33%) and finally the large cell (6%). Unlike men, most common histological type among women was adenocarcinoma rather than squamous (63% vs 10,9%). Finally largest percentage of non-smokers appeared in adenocarcinoma compared with squamous cell and large cell carcinoma (25.41% versus 7.35% and 11.59% respectively). In univariate analysis statistically significant factors in the PFS and OS were: weight loss 5%, histological type, line 1 drugs, line 1 combination, line 1 cycles and radio lung. Specifically radio lung gives clear survival benefit in the PFS and OS in stage IIIB (p = 0,002) and IV (p <0,001). In addition patients who received platinum and taxan had better PFS (p=0,001) and OS (p<0,001) than those who received platinum without taxan. Finally the third drug administration proved futile, since survival (682,06 ± 34,9, p = 0,023) and PFS (434,93 ± 26,93 p = 0,012) of patients who received two drugs was significantly larger. In multivariate analysis the same predictors were statistically significant except for line 1 drugs. CONCLUSONS: This study confirms the increased incidence of adenocarcinoma in female nonsmokers. It also underlines the vitality of factors such as radio lung and doublet platinum-based. On the other hand it excludes significant factors such as gender, smoking and number of distant metastases. 5

6 3. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο καρκίνος του πνεύμονα σήμερα αποτελεί αναμφισβήτητα παγκόσμια επιδημία, αφού είναι το δεύτερο σε συχνότητα νεόπλασμα και στα δύο φύλα Ωστόσο η κατάσταση δεν ήταν πάντα ίδια. Ο καρκίνος του πνεύμονα μέχρι το 1761 δεν είχε αναγνωριστεί ως ξεχωριστή ασθένεια. Το 1878 οι κακοήθεις καρκίνοι του πνεύμονα αποτελούσαν μόνο το 1% όλων των καρκίνων που ανευρίσκονταν στις νεκροψίες στο ινστιτούτο της παθολογίας ανατομικής στο πανεπιστήμιο της Δρέσδης στη Γερμανία. Τα περιστατικά που αναφέρονται στην ιατρική βιβλιογραφία αριθμούσαν σε 374 σε όλο τον κόσμο το Εν τω μεταξύ από τα τέλη του 20 ου αιώνα αρχίζει η διάδοση της καπνιστικής συνήθειας στο ευρύ κοινό και η μαζική παραγωγή τσιγάρων. Ο πρώτος παγκόσμιος πόλεμος συνέβαλε σημαντικά σε αυτό, αφού είναι το διάστημα κατά το οποίο οι βιομηχανίες τσιγάρων μοίραζαν δωρεάν τσιγάρα στους στρατιώτες. Έτσι, λοιπόν στα επόμενα χρόνια έως και την δεκαετία του 50 παρατηρείται μια σταδιακή αύξηση της επίπτωσης του καρκίνου. Πολλοί ήταν οι ερευνητές κατά το διάστημα αυτό που αρχίζουν να συσχετίζουν τον καρκίνο του πνεύμονα με το κάπνισμα. Με πρώτο τον Γερμανό γιατρό Fritz Lickint, που το 1929 δημοσιεύει μια εργασία στην οποία αναφέρει πως οι πάσχοντες από καρκίνο του πνεύμονα ήταν πολύ πιθανό να είναι καπνιστές. Μετά από αυτό ο συγγραφέας ξεκίνησε αγώνα ενάντια στο κάπνισμα και ο αντικαπνιστικός ακτιβισμός διαδόθηκε ευρέως στην Γερμανία. Ακολουθεί ο Muller το 1940 που ύστερα από case control μελέτη παρατηρεί ότι σε 86 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα οι 56 ήταν βαρείς καπνιστές και μόνο 3 μη καπνιστές.έτσι, χαρακτηριστικά ολοκληρώνοντας την μελέτη, καταδεικνύει την αύξηση της χρήσης του καπνού ως μοναδική κύρια αιτία αύξησης της επίπτωσης του καρκίνου του πνεύμονα. Ωστόσο το πρώτο στέρεο επιδημιολογικό στοιχείο γα την σχέση μεταξύ καρκίνου του πνεύμονα και καπνίσματος έγινε το 1950 από τον Άγγλο ιατρό Richard Doll σε συνεργασία με τον στατιστικολόγο Bradford Hill. Πέρα όμως από την ιστορική αναδρομή και την επιβεβαίωση της σχέσης του καρκίνου με το κάπνισμα, τα επιδημιολογικά στοιχεία που διαθέτουμε σήμερα καθιστούν το ca πνεύμονα παγκόσμια απειλή, με πρώτο σε συχνότητα τον καρκίνο του μαστού στις γυναίκες και τον καρκίνο του προστάτη σους άνδρες. Έτσι, το 2014 στις ΗΠΑ, διαγνώστηκαν νέα περιστατικά και σημειώθηκαν θάνατοι από ca πνεύμονα. Στην Ελλάδα καταγράφηκαν νέα περιστατικά και θάνατοι με δεδομένα του Ταυτόχρονα εκτιμάται πως 6,94% ανδρών και γυναικών που γεννιούνται σήμερα θα διαγνωσθούν με καρκίνο πνεύμονα κάποια στιγμή στην ζωή τους, ενώ 2,86% των ανδρών και 2,24% των γυναικών θα νοσήσει μεταξύ ετών. Ειδικότερα ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος αποτελεί το 85% όλων των περιστατικών καρκίνου του πνεύμονα. Το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης στην Ευρώπη υπολογίζεται στο 11%, ενώ στις ΗΠΑ με βάση στοιχεία που συλλέχθηκαν μεταξύ 6

7 ήταν 16,8% (συγκριτικά βελτιωμένο, αφού το 1975 ήταν μόλις στο 12,5% ). Μάλιστα εκτιμάται πως το 60% των ασθενών με NSCLC την στιγμή της διάγνωσης έχει προχωρημένη νόσο. Η συνολική επίπτωση για advanced NSCLC στις ΗΠΑ το έτος 2014, ανέρχεται στους 143,488 ασθενείς. Το ερώτημα που εύλογα γεννάται και προσπάθησαν να απαντήσουν αρκετοί ερευνητές μέχρι σήμερα, είναι πως ασθενείς με τα ίδια χαρακτηριστικά της νόσου διαφέρουν σημαντικά στην επιβίωση; Πως γίνεται λοιπόν ανάμεσα σε πάσχοντες με τον ίδιο ιστολογικό τύπο, επέκταση νόσου και μεταστάσεις κάποιοι να ζουν περισσότερο και κάποιοι να πεθαίνουν πρόωρα; Μήπως συντελούν συγκεκριμένοι κλινικοί ή και δημογραφικοί παράγοντες στην πρόγνωση; Με τα μέχρι τώρα δεδομένα υπάρχουν τέσσερις γενικές κατηγορίες προγνωστικών παραγόντων σε ανεγχείρητο NSCLC. Αυτές που αφορούν τον ασθενή, τον όγκο, την θεραπεία και εργαστηριακές παράμετροι. Στην πρώτη κατηγορία υπάγονται χαρακτηριστικά όπως : απώλεια βάρους, συνοσηρότητες, δείκτης μάζας σώματος (obesity paradox), φύλο, ηλικία, καπνιστική συνήθεια, εθνικότητα. Στην δεύτερη κατηγορία περιλαμβάνονται ιστολογικός τύπος, αριθμός και είδος των μεταστάσεων, μέγεθος όγκου, παρανεοπλασματικά σύνδρομα όπως σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας, πλευριτική συλλογή. Η τρίτη κατηγορία αφορά την θεραπεία όπως συνδυασμός χημειοθεραπείας κι ανταπόκριση σε αυτήν. Τέλος, εργαστηριακές παράμετροι που πιθανόν να συμβάλλουν στην πρόγνωση είναι : LDH, αλκαλική φωσφατάση, αλβουμίνη, αιμοσφαιρίνη, λευκοκυττάρωση, CRP, ποσοστό ουδετερόφιλων-λεμφοκυττάρων και θρομβοκυττάρων λεμφοκυττάρων. Στο ερώτημα αν υπάρχει διαφορά μεταξύ των δύο φύλων ως προς την επίπτωση του καρκίνου του πνεύμονα, η απάντηση είναι πως ναι. Αφού η πιθανότητα για έναν άνδρα να αναπτύξει καρκίνο του πνεύμονα 1:13 και για μία γυναίκα 1:17 ανεξαρτήτως καπνίσματος. Ενώ όμως ο καρκίνος του πνεύμονα είναι πιο συχνός στους άνδρες (25% πιθανότερο να αναπτύξει καρκίνο του πνεύμονα ένας άνδρας συγκριτικά με μια γυναίκα), τα τελευταία χρόνια παρατηρήθηκε μια δραματική αύξηση των κρουσμάτων στον γυναικείο πληθυσμό. Κι αυτό διότι το ποσοστό των γυναικών που καπνίζουν έχει αυξηθεί σε μεγάλο βαθμό. Χαρακτηριστικό είναι το γεγονός πως από το 1930 μέχρι σήμερα έχει παρατηρηθεί μια αύξηση της τάξης του 600% στον αριθμό των γυναικών που πεθαίνουν λόγω καρκίνου του πνεύμονα. Από την άλλη έχει διαπιστωθεί πως ο γυναίκες είναι περισσότερο ευαίσθητες στην καρκινογόνο δράση του καπνού από τους άνδρες. Έτσι, ο σχετικός κίνδυνος δόσης αποτελέσματος είναι 1,2 έως 1,7 φορές υψηλότερος στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες, αποτέλεσμα που είναι περισσότερο εμφανές για το μικροκυτταρικό και το αδενοκαρκίνωμα και όχι τόσο για το πλακώδες. Το γεγονός μάλιστα πως γυναίκες ασθενείς ήταν σε αρκετές μελέτες μικρότερης ηλικίας, μπορεί να οδηγήσει στην υπόθεση πως οι γυναίκες είναι πιο ευαίσθητες στην καρκινογένεση που προκαλείται από τον καπνό. Η βιολογική βάση όμως για να εξηγηθεί κάτι τέτοιο παραμένει άγνωστη. Που μπορεί να οφείλεται όμως αυτή η ευαισθησία; Έχουν ενοχοποιηθεί διάφοροι παράγοντες όπως μειωμένη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA, αλλά και ορμόνες όπως η γαστρίνη κα τα οιστρογόνα. Ειδικότερα το γονίδιο που κωδικοποιεί τον πεπτιδικό υποδοχέα για την απελευθέρωση της γαστρίνης (gastrin-releasing peptide receptor βρίσκεται στο άπω άκρο του p-βραχίονα του χρωμοσώματος Χ. Το παραπάνω γονίδιο ενέχεται στην καρκινογένεση στον πνεύμονα. Oι γυναίκες μπορεί να έχουν δύο ενεργοποιημένα αλληλόμορφα γονίδια, ενώ οι άντρες μόνο ένα. Το 7

8 γονίδιο που κωδικοποιεί τον πεπτιδικό υποδοχέα για την απελευθέρωση της γαστρίνης μπορεί να εκφραστεί πιο συχνά στις γυναίκες απ' ότι στους άντρες, ακόμα και σε απουσία έκθεσης σε καπνό, και επιπλέον σε νεαρότερη ηλικία, όταν υπάρχει έκθεση σε καπνό τσιγάρου. Η νικοτίνη επάγει τη λειτουργία του συγκεκριμένο γονιδίου. Τα παραπάνω αντιπροσωπεύουν δυνητικό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου πνεύμονα στις γυναίκες. Επίσης βρέθηκε πως τα οιστρογόνα προάγουν τον πολλαπλασιασμό NSCLC κυττάρων και μπορούν να τροποποιήσουν την γονιδιακή έκφραση. Αυτό οδήγησε στην μελέτη των ορμονών αυτών και την σχέση τους με τον καρκίνο πνεύμονα. Οι υποδοχείς α και β των οιστρογόνων, κωδικοποιούνται από διαφορετικά γονίδια και έχουν διαφορετική κατανομή στους ιστούς.ειδικότερα έχουν ανευρεθεί τόσο σε υγιή όσο και σε καρκινικό πνευμονικό ιστό, σε άνδρες και γυναίκες. Οι β υποδοχείς των οιστρογόνων εκφράζονται συχνότερα στον πνευμονικό ιστό από τους α.επίσης, ανευρίσκονται συχνότερα στους μη καπνιστές σε σχέση με τους καπνιστές και συχνότερα στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες. Μάλιστα τελευταία δεδομένα υποστηρίζουν πως η παραγωγή της οιστραδιόλης από τα καρκινικά κύτταρα του NSCLC γίνεται μέσω της μεσολάβησης μιας τοπικής αρωματάσης.αυτή η αρωματάση θα μπορούσε να παίξει έναν κομβικό ρόλο στην ανάπτυξη οιστρογονικών υποδοχέων α και β επί των καρκινικών κυττάρων του NSCLC. Ο ρόλος της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (HRT) έχει αντικρουόμενα αποτελέσματα. Έτσι, σε 500 γυναίκες με καρκίνο του πνεύμονα, που λάμβαναν HRT θεραπεία κοντά στην περίοδο διάγνωσης, βρέθηκε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ ηλικίας διάγνωσης και μέσης επιβίωσης. Ειδικότερα οι γυναίκες αυτές διαγιγνώσκονταν σε μικρότερη ηλικία και είχαν μικρότερη μέση επιβίωση. Αυτό το αποτέλεσμα μάλιστα ήταν περισσότερο έκδηλο στις καπνίστριες σε σχέση με τις μη καπνίστριες. Υποδηλώνεται λοιπόν μια αλληλεπίδραση μεταξύ οιστρογόνων και καρκινογένεσης από τον καπνό. Παρόλα αυτά άλλες μελέτες υποστηρίζουν πως ΗRT θεραπεία πριν την διάγνωση καρκίνου θα μπορούσε να προστατέψει τις γυναίκες από την ανάπτυξη καρκίνου, ειδικά αν αυτές κάπνιζαν. Μάλιστα η HRT θεραπεία θα μπορούσε να μειώνει την τοπική παραγωγή οιστρογόνων, αναστέλλοντας την έκφραση της αρωματάσης ( που ως γνωστόν παράγεται από τους καρκινικούς όγκους στον πνεύμονα). Οι ερευνητές Sagegroup, Smastuen κ.α. μελέτησαν την επίδραση του φύλου στην επίπτωση και την επιβίωση ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. (1)Για τον σκοπό αυτό απομονώθηκαν ασθενείς από το κρατικό αρχείο καταγραφής του καρκίνου της Νορβηγίας (CRN), κατά το χρονικό διάστημα 1988 έως Από αυτούς το 35% ήταν γυναίκες και το 65% άνδρες. Τα αποτελέσματα που προέκυπταν ήταν τα εξής: η επίπτωση του καρκίνου του πνεύμονα αυξήθηκε στο 64% με μία ετήσια μέση αύξηση στο 4,9 % στις γυναίκες και 1,4% στους άνδρες την περίοδο Η ετήσια και 5ετης επιβίωση είχε αυξηθεί και στα δύο φύλα αλλά ήταν σαφώς χαμηλότερη στους άνδρες έναντι των γυναικών σε όλα τα χρ. Διαστήματα ( , , , ). Οι άνδρες επιπρόσθετα είχαν αυξημένο κίνδυνο να πεθάνουν μέσα σε πέντε χρόνια από τη διάγνωση συγκριτικά με 8

9 τις γυναίκες. ( HR 1,14, CI 1,11 to 1,17). Εντύπωση προκαλεί πως ενώ το 1988 το πλακώδες καρκίνωμα είχε τα υψηλότερα ποσοστά (38%), το 2007 άγγιζε μόλις το 22% των περιπτώσεων. Το αδενοκαρκίνωμα αντίθετα ήταν ο συχνότερος τύπος και στα δύο φύλα, ενώ ο κίνδυνος θανάτου ήταν υψηλότερος στους άνδρες σε όλους τους ιστολογικούς τύπους, πλην του πλακώδους. Διαφαίνεται λοιπόν πως οι γυναίκες υπερτερούσαν σαφώς ως προς τους άνδρες στην επιβίωση και πως το αδενοκαρκίνωμα ξεπερνά πλέον το πλακώδες σε συχνότητα. Παρόμοια, οι Jennifer B. Fu, Ying Kau κ.α. εξετάζουν την επίπτωση του φύλου στην επιβίωση ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα (2).. Ο πληθυσμός της έρευνας μας προέρχεται από την επιδημιολογική βάση δεδομένων SEER και είναι συνολικά άτομα που έλαβαν διάγνωση από το 1975 έως και το Από αυτούς οι 81,843 ασθενείς ήταν γυναίκες (35,8%). Τα συμπεράσματα που προκύπτουν ήταν πολλά. Η μέση ηλικία διάγνωσης ήταν τα 66 χρόνια και στα δύο φύλα, ηλικία αρκετά μεγαλύτερη από αυτήν που αναφέρονταν για τις γυναίκες σε προηγούμενες έρευνες. Οι γυναίκες επίσης υπολογίζονταν στο 40,9 % των ασθενών που ήταν<50 έτη και μόνο το 34,5% των ασθενών που ήταν >50 έτη, την στιγμή της διάγνωσης. Η ανάλυση ως προς το φύλο επίσης αποκάλυψε πως 8,8% των γυναικών και 11,3 % των ανδρών ήταν Αφροαμερικάνοι (p<0,0001). Η συχνότητα των ιστολογικών υποτύπων επίσης διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο φύλων. Έτσι, στις γυναίκες το αδενοκαρκίνωμα ήταν (44,7%) το συχνότερο, ακολουθούμενο από το μικροκυτταρικό (22,6%), και το πλακώδες (21,4%). Στους άνδρες αντίθετα, το πλακώδες (36,3%), ήταν συχνότερο ακολουθούμενο στενά από το αδενοκαρκίνωμα (33,2%) και τέλος το μικροκυτταρικό (18,4%). Η επίπτωση νόσου στους άνδρες έφτανε το 72,5 ανά άτομα ανά έτος το 1984 και μειωνόταν σταθερά έως το 47 ανά άτομα ανά έτος το Από την άλλη στις γυναίκες συνέχιζαν να αυξάνονται έως το 1991, όπου άγγιξαν το 33,1 ανά άτομα ανά έτος. Έπειτα, από το 1992 έως το 1999 παρατηρήθηκε ένα πλατώ στο 30,2 έως 32,3 ανά 100,000 άτομα ανά έτος. Αυτό οδήγησε σε μία δραματική μείωση στην αναλογία επίπτωσης ανδρών/γυναικών από 3,56 το 1975 στο 1,56 το Ως προς τον ιστολογικό τύπο η επίπτωση αδενοκαρκινώματος αυξήθηκε και στα δύο φύλα τα χρονικά διαστήματα και , με μεγαλύτερη αύξηση να έχει παρατηρηθεί στις γυναίκες (40,5% έναντι 9,3% αντίστοιχα). Αντίθετα τα ποσοστά για το πλακώδες και το μικροκυτταρικό μειώθηκαν στους άνδρες, ενώ αυξήθηκαν ελαφρά στις γυναίκες. Ταυτόχρονα σε ασθενείς με τοπική νόσο, περισσότερες ήταν οι γυναίκες που υπεβλήθησαν σε χειρουργείο (63,7% έναντι 56,3% αντίστοιχα ), ενώ περισσότεροι άνδρες υπεβλήθησαν σε ΑΚΘ. (23,4% έναντι 18,2%). Τα ποσοστά επιβίωσης ως προς το στάδιο της νόσου (εντοπισμένη, τοπική, απομακρυσμένη νόσος) ήταν σημαντικά υψηλότερα στις γυναίκες έναντι των ανδρών, για κάθε στάδιο. Αυτές οι διαφορές μάλιστα ως προς τα δύο φύλα ήταν μεγαλύτερες ως προς την εντοπισμένη νόσο και μειώνονταν όσο επεκτεινόταν η νόσος. 9

10 Το τελικό τμήμα της έρευνας αφορά μια πολυπαραγοντική ανάλυση του σχετικού κινδύνου θανάτου περιλαμβάνοντας μεταβλητές όπως το φύλο, η ηλικία, η φυλή, ο ιστολογικός τύπος, και η θεραπεία. Το συμπέρασμα στο οποίο καταλήγουν είναι πως το φύλο αποτελεί έναν ανεξάρτητο αρνητικό προγνωστικό παράγοντα σε όλα τα στάδια της νόσου, με μεγαλύτερη αρνητική επίδραση στην επιβίωση ασθενών με εντοπισμένη νόσο. Η προχωρημένη ηλικία επίσης (σε όλα τα στάδια), όπως και η μαύρη φυλή έχουν σημαντική αρνητική επίδραση στην επιβίωση ασθενών με εντοπισμένη και τοπική νόσο. Συμπερασματικά, νεότεροι ασθενείς τείνουν να είναι γυναίκες κι έτσι εύλογα γεννιέται η υποψία πως υπάρχουν διαφορές ως προς την καρκινογένεση του πνεύμονα στα δύο φύλα. Σε κάθε στάδιο μάλιστα οι γυναίκες φαίνεται να έχουν καλύτερη πρόγνωση, με μεγαλύτερο πλεονέκτημα να παρατηρείται στην εντοπισμένη νόσο, ενώ μεγαλύτερη αύξηση στα ποσοστά αδενοκαρκινώματος παρατηρείται στις γυναίκες απ ότι στους άνδρες. Στο σημείο αυτό ας αναφερθούμε στον συγκεκριμένο ιστολογικό τύπο που απασχόλησε ιδιαίτερα την επιστημονική κοινότητα λόγω της αυξημένης επίπτωσης σε γυναίκες κι όχι πάντα καπνίστριες. Έτσι με βάση επιδημιολογικά δεδομένα τα ποσοστά αδενοκαρκινώματος έχουν αυξηθεί από 22,7% μεταξύ 1982 και 1986 σε 42,9% μεταξύ 2002 και Επίσης, εντύπωση προκαλεί το γεγονός πως την χρονική περίοδο μεταξύ 1997 και 2006 παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση μη καπνιστών σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα (15,3%), συγκριτικά με μικροκυτταρικό και πλακώδες (2,6%). Πολλοί είναι οι ερευνητές που έχουν κατά καιρούς μελετήσει το αδενοκαρκίνωμα. Έτσι, οι Mignotte, Guillem κ.α. πραγματοποίησαν μια αναδρομική έρευνα, σκοπός της οποίας ήταν να συγκρίνει ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα, ως προς το φύλο και την χρήση καπνού (3). Ο πληθυσμός που επιλέχθηκε ήταν 848 ασθενείς που διαγνώστηκαν μεταξύ 1997 και 2006 στο Πανεπιστημιακό νοσοκομείο Grenoble της Γαλλίας. Οι ασθενείς αυτοί χωρίστηκαν σε 4 κατηγορίες ανάλογα με την καπνιστική συνήθεια κατά την έναρξη της θεραπείας τους: 1) μη καπνιστές (<100 τσιγάρα καθ όλη τη διάρκεια της ζωής τους ), 2) νυν καπνιστές (ασθενείς που ακόμη καπνίζουν ή έχουν διακόψει το κάπνισμα εντός του χρόνου) 3) πρώην καπνιστές (ασθενείς που έχουν διακόψει το κάπνισμα > 1 έτους ) 4)μη ταυτοποιημένοι καπνιστές (νυν ή πρώην καπνιστές στους οποίους η πληροφορία σχετικά με την διακοπή του καπνίσματος είναι μη διαθέσιμη). Τα αποτελέσματα που προέκυψαν ήταν τα ακόλουθα: η μέση ηλικία κατά την έναρξη της θεραπείας ήταν τα 61 χρόνια, με μη σημαντικές διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών. Ωστόσο, η ηλικία στις γυναίκες καπνίστριες ήταν μικρότερη έναντι των ανδρών (52 έναντι 62 χρόνια, p,0,001).αντίθετα, οι μη καπνίστριες γυναίκες ήταν 8 χρόνια μεγαλύτερες από τους άνδρες. Ταυτόχρονα, ενεργές καπνίστριες ήταν 18 χρόνια μικρότερες έναντι των μη καπνιστών γυναικών (p<0,001).στις γυναίκες τα ποσοστά μη καπνιστών αυξάνονταν σημαντικά με την ηλικία από 13,5% σε άτομα<50 ετών, σε 74,1% σε άτομα >70 ετών. Ενώ στους άνδρες τα ποσοστά δεν άλλαζαν με την ηλικία, αγγίζοντας ένα ποσοστό της τάξης 10

11 του 4,8%. Επίσης η διάγνωση του αδενοκαρκινώματος σε μη καπνιστές<50 ετών ήταν σπάνια (1,4%) αλλά με σημαντική διαφορά μεταξύ ανδρών (5 στους 623) και γυναικών (7 στους 225). Τέλος, η διακοπή του καπνίσματος, καθυστερούσε την μέση ηλικία διάγνωσης της νόσου κατά 8 χρόνια σους άνδρες και κατά 11 χρόνια στις γυναίκες, συγκριτικά με τους ενεργούς καπνιστές. Όσον αφορά την κατανάλωση καπνού βρέθηκε ότι, οι μη καπνιστές αντιπροσώπευαν το 15,3% των ασθενών εκ των οποίων 77% ήταν γυναίκες. Ενώ περίπου οι μισές από τις γυναίκες δεν είχαν καπνίσει ποτέ (44%), μόλις 4,8% των ανδρών δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές. Σε νυν καπνιστές η κατανάλωση καπνού ήταν υψηλότερη στους άνδρες συγκριτικά με τις γυναίκες. Το ίδιο ίσχυε και στους καπνιστές, με μία μέση κατανάλωση 41 πακέτα/έτη στους άνδρες έναντι 30 πακέτα ανά έτη στις γυναίκες. Όσον αφορά την έκταση της νόσου αυτή ποικίλει ανάλογα με το φύλο και την καπνιστική συνήθεια. Στις γυναίκες οι μη καπνίστριες συχνότερα βρίσκονταν σε στάδιo iiib και IV συγκριτικά με τις καπνίστριες και λιγότερο συχνά υποβάλλονταν σε χειρουργείο, κάτι που δεν ίσχυε για τους άνδρες. Επίσης, οι άνδρες καπνιστές υποβάλλονταν σε χειρουργείο λιγότερο συχνά σε σχέση με τις γυναίκες καπνίστριες. Τέλος οι γυναίκες είχαν καλύτερο performance status συγκριτικά με τους άνδρες. Σχετικά με την επιβίωση, οι γυναίκες μη καπνίστριες που ήταν συχνότερα μεγαλύτερες και λιγότερο πιθανό να έχουν υποβληθεί σε χειρουργείο, είχαν φτωχότερη πρόγνωση από ότι τις γυναίκες καπνίστριες. Ανακεφαλαιώνοντας, λοιπόν μπορούμε να πούμε τα εξής συμπεράσματα: οι γυναίκες μη καπνίστριες ήταν μεγαλύτερης ηλικίας, είχαν λίγα συμπτώματα και διαγιγνώσκονταν αργά. Η μέση επιβίωσή τους ήταν μάλιστα συγκρίσιμη με αυτή των ανδρών μη καπνιστών, αλλά χειρότερη από αυτή των νεαρών καπνιστριών. Ταυτόχρονα, οι γυναίκες καπνίστριες ήταν μικρότερης ηλικίας, σε καλύτερη φυσική κατάσταση και κάπνιζαν λιγότερο από τους άνδρες ενεργούς καπνιστές. Το χειρουργείο ήταν συχνότερο και ευνοϊκότερο σε γυναίκες καπνίστριες συγκριτικά με οποιαδήποτε άλλη ομάδα, αν και η πιθανότητα πενταετούς επιβίωσης παρέμενε μικρή. Για τους άνδρες κανένα ιδιαίτερο προφίλ ασθενούς δεν φάνηκε να επηρεάζει την επιβίωση. Συμπερασματικά, η έρευνα αυτή επιβεβαιώνει πως το αδενοκαρκίνωμα συνδέεται με το κάπνισμα στους άνδρες, αλλά πολύ λιγότερο στις γυναίκες. Κι αυτό διότι όπως βρέθηκε ένα υψηλό ποσοστό μη καπνιστών με αδενοκαρκίνωμα ήταν γυναίκες (77%). Μία ανάλογη έρευνα αυτή των Nordguist, Simon κ.α. επιχειρεί να μελετήσει την επιβίωση σε καπνιστές και μη καπνιστές με πρωτοπαθές αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα (4). Για το σκοπό αυτό, γίνεται συλλογή δεδομένων από το ογκολογικό αρχείο του H.Lee Moffitt Cancer Center, κατά το χρονικό διάστημα και απομονώνονται 132 μη καπνιστές και 522 ενεργοί καπνιστές με αδενοκαρκίνωμα 11

12 πνεύμονα. Έτσι, τα αποτελέσματα που προκύπτουν συνοψίζονται ως εξής: Η μέση ηλικία διάγνωσης στους μη καπνιστές ήταν μεγαλύτερη συγκριτικά με αυτή των καπνιστών και συγκεκριμένα 63,5 έτη έναντι 59,4 έτη (p <0,0001). Επιπρόσθετα, απομονώνονταν ένα υψηλό ποσοστό γυναικών στην κατηγορία μη καπνιστών :78% έναντι 54%. ( p<0,0001). Όσον αφορά την επιβίωση σημειώνονταν στατιστική σημαντική διαφορά μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστών. Ειδικότερα τα ποσοστά 5 ετούς επιβίωσης ανέρχονταν στο 22% στους καπνιστές και στο 28% στους μη καπνιστές (p=0,018). Συμπερασματικά, με βάση την ανάλυση δεδομένων που πραγματοποιήθηκε προκύπτει πως οι μη καπνιστές με αδενοκαρκίνωμα, είναι κατά κύριο λόγο γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας κι έχουν μεγαλύτερο προσδόκιμο επιβίωσης συγκριτικά με τους καπνιστές. Μιλούμε λοιπόν για μία ξεχωριστή νοσολογική οντότητα, με διαφορετική φυσική ιστορία και μηχανισμό καρκινογένεσης, όπως φαίνεται από την διαφορά δημογραφικών δεδομένων κι επιβίωσης. Παρόμοια οι ερευνητές Scagliotti, Longo κ.α. προχωρούν σε μια συστηματική ανασκόπηση, προκειμένου να μελετήσουν ως μια ξεχωριστή νοσολογική οντότητα το NSCLC σε μη καπνιστές (5). Έτσι, με βάση επιδημιολογικά δεδομένα από έξι διαφορετικές έρευνες κοόρτης, προκύπτει πως από τους νέο διαγνωσμένους με NSCLC, 10% των ανδρών και 20% των γυναικών (με ένα σαφώς υψηλότερο ποσοστό στις Ασιάτισσες ) ήταν μη καπνιστές. Μάλιστα διαφορές όσον αφορά την γεωγραφική κατανομή μη καπνιστριών παρατηρήθηκαν, με ποσοστό 83% των γυναικών σε ασιατικές χώρες και μόλις 15% στις ΗΠΑ. Αντίθετα στους άνδρες δεν παρατηρήθηκε ποικιλία ως προς την γεωγραφική κατανομή. Στην συνέχεια μελετήθηκαν παράγοντες κινδύνου που μπορεί να οδηγούν τον μη καπνιστή σε NSCLC, όπως η περιβαλλοντική έκθεση στο τσιγάρο, στον καπνό μαγειρέματος, στους ιούς αλλά και τα ορμονικά επίπεδα. Συγκεκριμένα βρέθηκε πως ο κίνδυνος για καρκίνο αυξάνεται σε μη καπνιστές όταν ο σύντροφός τους καπνίζει.ειδικότερα σε μία προοπτική μελέτη όπου συμμετείχαν Γιαπωνέζες μη καπνίστριες, βρέθηκε πως ο σχετικός κίνδυνος για καρκίνο του πνεύμονα ήταν 1,34 για αυτές που ζούσαν με καπνιστή σύζυγο. Επίσης, ο κίνδυνος είναι 20% μεγαλύτερος όταν το άτομα εκτίθεται σε παθητικό κάπνισμα στον χώρο εργασίας. Μία άλλη πάλι μελέτη εξετάζει την σχέση HPV Λοίμωξης και αδενοκαρκινώματος, και αναφέρει πως γυναίκες ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών, που δεν κάπνισαν ποτέ, είχαν υψηλότερα ποσοστά επιπολασμού με λοίμωξη από τους ιούς HPV 16 και 18. Ποια είναι όμως η πρόγνωση του καρκίνου του πνεύμονα για μια μεγάλη μερίδα ασθενών που είναι οι ηλικιωμένοι; Όπως γνωρίζουμε, η σημαντική αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης, που επιτεύχθηκε το δεύτερο μισό του τελευταίου αιώνα, οδήγησε αναπόφευκτα στην αύξηση των ατόμων ηλικίας άνω των 65 ετών. Πράγματι, τα άτομα ηλικίας >85 ετών αποτελούν το 8,5% του γενικού πληθυσμού, ενώ υπολογίζεται πως έως το 2020 ο αριθμός των ατόμων >80 ετών θα έχει αυξηθεί κατά 135% στις χώρες της Ευρωπαϊκής ένωσης και της Βορείου Αμερικής. 12

13 Η πλειοψηφία των ασθενών με Καρκίνο του Πνεύμονα (ΚΠ) ανήκουν στη 3η ηλικία, καθώς το 60% των πρωτοδιαγνωσθέντων ασθενών είναι άνω των 65 ετών και το 30% άνω των 70 ετών. Οι ασθενείς αυτοί διαγιγνώσκονται με τη νόσο αρκετές φορές καθυστερημένα, λόγω της άτυπης εικόνας που συχνά παρουσιάζουν. Για το λόγο αυτό συνηθίζεται η νόσος σε τέτοιες ηλικίες να αντιμετωπίζεται με σκεπτικισμό εξαιτίας συνυπαρχόντων νοσημάτων που κρίνουν απαγορευτική την έναρξη χημειοθεραπείας. Έτσι, ερευνητικά πρωτόκολλα και νέες θεραπείες χρησιμοποιούνται ελάχιστα σε μεγάλους πληθυσμούς. Ποιο είναι όμως το όριο για να οριστεί ένας ασθενής ως ηλικιωμένος ; Ο καλύτερος τρόπος για να οριστεί ηλικιωμένο ένα άτομο είναι όταν η κατάσταση της υγείας του αρχίζει να παρεμβαίνει στην απόφαση για εκτέλεση ογκολογικών guidelines. Ερευνητές από το Southwest Oncology Group υπολόγισαν το ποσοστό ηλικιωμένων ατόμων που συμμετείχε στις κλινικές δοκιμές έναντι του καρκίνου και βρέθηκε ένα ποσοστό άνω των 65 ετών να αποτελεί το 66% του συνολικού πληθυσμού. Από αυτούς ωστόσο μόνο το 39% συμμετείχε στις δοκιμές. Ακόμη μικρότερη ήταν η εκπροσώπηση ατόμων ηλικίας άνω των 70 ετών. Αυτοί άγγιζαν το 40% του πληθυσμού των ασθενών, και μόλις το 15% συμμετείχε στην κλινική δοκιμή 5592 του Eastern Cooperative Oncology group. Το ερώτημα που εύλογα γεννάται είναι εάν το NSCLC σε ηλικιωμένους συνιστά μια ξεχωριστή κλινική και βιολογική οντότητα συγκριτικά με την νόσο σε νεαρά άτομα. Για το σκοπό αυτό αναλύονται τα ογκολογικά δεδομένα από την ελληνική ογκολογική βάση δεδομένων (HeCOG) το χρονικό διάστημα 1990 έως (6).Οι ασθενείς χωρίζονται σε τρεις ομάδες, ηλικίας >70 ετών (417 άτομα), ετών (1374 άτομα) και <45 ετών (115 άτομα). Τα αποτελέσματα που προκύπτουν δεν θεωρούν την νόσο αποκλειστική των ηλικιωμένων ωστόσο παρουσιάζουν ενδιαφέροντα συμπεράσματα. Συγκεκριμένα οι νέοι ασθενείς ήταν συχνότερα ασυμπτωματικοί την στιγμή της διάγνωσης (61,7% έναντι 40,5% οι ηλικιωμένοι), ενώ αντίθετα οι ηλικιωμένοι εμφάνιζαν υψηλότερο ποσοστό PS 2(p<0,001) και συμπτώματα (p<0,001) όπως πόνος ( p=0,003) δύσπνοια( p<0,001) βήχας(p<0,001) και καχεξία (p<0,001). Το ποσοστό του αδενοκαρκινώματος και του μεγαλοκυτταρικού ήταν υψηλότερο σε νέα άτομα, ενώ στους ηλικιωμένους υπερτερούσε το πλακώδες καρκίνωμα. Αν και σε όλα τα γκρουπ η χειρουργική εξαίρεση και η ΧΜΘ είχαν τα ίδια ποσοστά, οι ηλικιωμένοι λάμβαναν ΑΚΘ λιγότερο συχνά. Επίσης τα ποσοστά επιβίωσης δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ νέων και ηλικιωμένων (μέση συνολική επιβίωση 11,8 έναντι 11,5 μήνες αντίστοιχα). Επίσης, τα ποσοστά μονοετούς και διετούς επιβίωσης ήταν 47 και 15% σε νέους, ενώ στους μεγαλύτερους ασθενείς ήταν 48 και 20% αντίστοιχα. Παρατηρείται δηλαδή παραπλήσια επιβίωση στα διαφορετικά ηλικιακά group. Ταυτόχρονα το time to disease progression (TTP) ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε μεγαλύτερους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC που έλαβαν πρώτης γραμμής ΧΜΘ συγκριτικά με νέους ασθενείς.(6,4 μήνες έναντι 4,3 μήνες αντίστοιχα με στατιστικά σημαντική διαφορά p=0,047). 13

14 Επίσης εξετάζεται η επίδραση του PS στην επιβίωση ηλικιωμένων ασθενών με προχωρημένη νόσο. Έτσι αν και συχνότερα οι ηλικιωμένοι εμφανίζονταν με PS 2-3, αυτό δεν φάνηκε να επηρεάζει την συνολική τους επιβίωση. Αντίθετα παράγοντες που ήταν καθοριστικοί για την επιβίωση σε ηλικιωμένους ήταν το στάδιο νόσου (IIIβ και IV) και μη διενέργεια ΑΚΘ. Επίσης, η ΧΜΘ βασισμένη σε πλατίνα φάνηκε να είναι η ενδεδειγμένη σε ηλικιωμένους με ανεγχείρητο NSCLC αφού ακόμη και ως παρηγορητική επιτείνει τόσο τα TTP όσο και την συνολική επιβίωση. Με την αύξηση στον μέση ηλικία διάγνωσης είναι λοιπόν επακόλουθο πως ένα μεγάλο ποσοστό θα νοσεί από σοβαρές παθήσεις. Ποια είναι όμως η επίδραση της συνοσηρότητας στην θεραπεία και την πρόγνωση ηλικιωμένων ασθενών με NSCLC; Στο ερώτημα αυτό επιχειρούν να απαντήσουν οι Janssen-Heijnen, Smulders κ.α (7). Οι ερευνητές αυτοί συνέλλεξαν δεδομένα από το Eindhoven Cancer Registry.Συγκεκριμένα συμπεριλήφθηκαν όλοι οι ασθενείς, στο σύνολο 4072, που διαγνώστηκαν με NSCLC το διάστημα μεταξύ 1995 και 1999 στο Νότιο τμήμα της Ολλανδίας. Ως συνοσηρότητα ορίστηκε κάθε πάθηση που ήταν παρούσα την στιγμή της διάγνωσης. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν ήταν τα ακόλουθα: Το ποσοστό πλακώδους καρκίνου ήταν υψηλότερο στους ηλικιωμένους. Ο επιπολασμός ταυτόχρονων παθήσεων σε ασθενείς με NSCLC αυξανόταν σαφώς με την ηλικία. Έτσι, σε άτομα ηλικίας 70 ετών και άνω η συννοσηρότητα άγγιζε το 73% στους άνδρες και το 61% στις γυναίκες. Μάλιστα οι συχνότερες συνοδές παθήσεις στους άνδρες ήταν τα καρδιαγγειακά (31%) και η ΧΑΠ (29%), ενώ στις γυναίκες τα καρδιαγγειακά (22%), η υπέρταση (22%) και η ΧΑΠ (20%). Το ποσοστό ασθενών με τοπικό NSCLC, που υπεβλήθησαν σε χειρουργική επέμβαση με ή χωρίς ακτινοθεραπεία ήταν μόνο 9% σε ασθενείς ηλικίας 80 και άνω, συγκριτικά με 92%, 79% και 61% στα ηλικιακά group <60, και αντίστοιχα. Σε ασθενείς ηλικίας και το ποσοστό αυτών που χειρουργήθηκαν, μειωνόταν όταν υπήρχε συννοσηρότητα. Έτσι, στο group το ποσοστό ήταν 67% επί παρουσίας ΧΑΠ, 58% επί παρουσίας ΧΑΠ και καρδιαγγειακών νοσημάτων και 33% επί παρουσίας ΧΑΠ και άλλου καρκίνου. Αντίθετα το αντίστοιχο ποσοστό σε άτομα χωρίς συνοδά νοσήματα άγγιζε το 88%. Σε ασθενείς ηλικίας το ποσοστό αυτών που δεν είχε συννοσηρότητα και χειρουργήθηκε ήταν 78%, ενώ μόλις 59% σε αυτούς με καρδιαγγειακές παθήσεις, 55% σε αυτούς με προηγηθέν καρκίνο άλλης εντόπισης, 53% σε αυτούς με συνδυασμό προηγούμενου καρκίνου και ΧΑΠ και 40% σε αυτούς με ΧΑΠ. Οι περισσότεροι ασθενείς με μη τοπικό NSCLC έλαβαν μόνο ΑΚΘ ή συνδυασμό ΑΚΘ και ΧΜΘ ενώ αρκετοί ηλικιωμένοι δεν έλαβαν καμία θεραπεία. Φάνηκε ωστόσο, πως η συννοσηρότητα στους ασθενείς αυτούς δεν είχε καμία 14

15 επίπτωση στην χορηγούμενη θεραπεία. Μόνο σε άτομα ηλικίας με στάδιο IIIa, η παρουσία ΧΑΠ μείωνε την πιθανότητα χειρουργείου. Επομένως η επίπτωση σοβαρής συννοσηρότητας σε ασθενείς με NSCLC ήταν υψηλή και ιδιαίτερα σε άνδρες ηλικιωμένους. Ωστόσο η επίδρασή της τόσο στην θεραπεία όσο και στην επιβίωση των ατόμων φάνηκε να μην είναι σημαντική. Αυτό πάντως αντιτίθεται στα συμπεράσματα παρόμοιων ερευνών που κατατάσσουν την συννοσηρότητα ως ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα επιβίωσης σε όλα τα στάδια NSCLC. Ποιο είναι όμως το κατάλληλο χημειοθεραπευτικό σχήμα σε ηλικιωμένους ασθενείς με ανεγχείρητο NSCLC; Το ερώτημα αυτό αποτελεί αντικείμενο συζήτησης στην ιατρική κοινότητα εδώ και αρκετά χρόνια. Ειδικότερα από το 1996 οι κλινικές δοκιμές φάσης II βασισμένες σε μονοθεραπεία με vinorelbine, καταδεικνύουν ικανοποιητικά ποσοστά ανταπόκρισης και χρόνο επιβίωσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (8). Η ιταλική ομάδα έρευνας ηλικιωμένων ασθενών με καρκίνο πνεύμονα που έλαβαν vinorelbine (ELVIS) διεξήγαγε τυχαιοποιημένη φάσης III μελέτη συγκρίνοντας θεραπεία vinorelbine με best supportive care. To ποσοστό ανταπόκρισης στους ασθενείς που έλαβαν vinorelbine άγγιζε το 20%, ενώ ο μέσος χρόνος επιβίωσης (28 εβδομάδες ), ήταν σημαντικά υψηλότερος από τις 21 βδομάδες σε αυτούς που έλαβαν μόνο παρηγορητική θεραπεία. Ταυτόχρονα η vinorelbine φάνηκε να βελτιώνει συμπτώματα όπως βήχας, δύσπνοια, αιμόπτυση και πόνος. Ο συνδυασμός vinorelbine-gemcitabine αποτελεί τον πιο συχνό μη πλατινούχο συνδυασμό που χρησιμοποιείται σε ηλικιωμένους, αποδίδοντας καλά ποσοστά ανταπόκρισης, μακροχρόνια επιβίωση και χαμηλή τοξικότητα. Η ιταλική πολυκεντρική μελέτη καρκίνου του πνεύμονα σε ηλικιωμένους με πρωταρχικό ερευνητή τον Gridelli κ.α. εστιάζει στο ερώτημα εάν ο συνδυασμός που προαναφέραμε είναι πιο αποτελεσματικός από την μονοθεραπεία με vinorelbine ή gemcitabine. Προκύπτει λοιπόν, πως δεν υπήρχε διαφορά επιβίωσης μεταξύ των ασθενών που έλαβαν συνδυασμό και μονοθεραπεία. Έτσι, ο συνδυασμός δεν υπερτερούσε έναντι της μονοθεραπείας και η vinorelbine ή gemcitabine θα μπορούσαν κάλλιστα να αποτελούν ενδεδειγμένη θεραπεία σε ηλικιωμένα άτομα. (9). Οι ερευνητές του Πανεπιστημιακού νοσοκομείου της Taiwan διεξάγουν κλινική μελέτη με 40 συμμετέχοντες κι εξετάζουν την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού vinorelbine-gemcitabine στο NSCLC. Για τον σκοπό αυτό οι ασθενείς χωρίζονται σε δύο ομάδες με όριο την ηλικία των 70 χρόνων. Τα αποτελέσματα που προέκυπταν ήταν τα εξής: Οι ηλικιωμένοι ανέχονταν αρκετά καλά την θεραπεία και υποβάλλονταν κατά μέσο όρο σε πέντε κύκλους ΧΜΘ. Είχα υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης (88% έναντι 66,9%), αλλά ελαφρώς μικρότερη επιβίωση συγκριτικά με τους νεότερους (10 έναντι 12,5 μήνες). Επίσης, η μυελοκαταστολή και η καχεξία εμφανίζονταν συχνότερα στους ηλικιωμένους (10). 15

16 Υπάρχουν παράλληλα πολυάριθμες μελέτες με θέμα την αποτελεσματικότητα συνδυασμών βασισμένων στην πλατίνα. Μία από αυτές, η μελέτη 5592 του Eastern Cooperative Oncology Group συγκρίνει διαφορετικές δόσεις πακλιταξέλης με ετοποσίδη. 15% των ασθενών ήταν ηλικίας 70 ετών κι άνω. Τα άτομα αυτά λοιπόν είχαν υψηλότερα ποσοστά λευκοπενίας και νευροτοξικότητας. Ωστόσο όμως δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην ανταπόκριση, τον χρόνο ελευθέρας νόσου και τη μέση επιβίωση στις δύο ομάδες (ηλικίας άνω των 70 και κάτω των 70). (11) Επίσης, η δεύτερη κλινική δοκιμή του νοσοκομείου της Taiwan συγκρίνει σε 90 ασθενείς με NSCLC την αποτελεσματικότητα πακλιταξέλης με καρβοπλατίνη έναντι πακλιταξέλης με γεμσιταμπίνη. Τα αποτελέσματα ήταν τα ακόλουθα: Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είχαν καλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης (50% έναντι 30,4% ) και ανέχονταν καλά την θεραπεία με έναν μέσο όρο τεσσάρων κύκλων. Εμφάνιζαν όμως συχνότερα λευκοπενία, αναιμία, θρομβοκυτταροπενία και νευροπάθεια. Επίσης χρειάζονταν συχνότερα τακτική παρακολούθηση και νοσηλείες σε νοσοκομεία με υψηλό κόστος. Συμπερασματικά, ο παράγοντας ηλικία δεν θα έπρεπε να αποκλείει έναν ηλικιωμένο ασθενή από την έναρξη χημειοθεραπείας. Οι μονοθεραπείες αλλά και οι πλατινούχες και μη διπλέτες μπορούν κάλλιστα να αποτελέσουν ενδεδειγμένη θεραπεία για την τρίτη ηλικία. Από κει και πέρα έγκειται στην κρίση του θεράποντος γιατρού να επιλέξει το κατάλληλο σχήμα, συνυπολογίζοντας παράγοντες η κλινική κατάσταση του αρρώστου, τα συνοδά νοσήματα και το κόστος. Πέρα όμως από την ηλικία και την συννοσηρότητα, η απώλεια βάρους αποτελεί ένα συχνό πρόβλημα σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Η συχνότητα της κατά την διάρκεια της ΑΚΘ και ΧΜΘ είναι αρκετά υψηλή και επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της εκάστοτε θεραπείας. Για τον λόγο αυτό και δικαιολογημένα θεωρείται ως ένας από τους σημαντικότερους προγνωστικούς παράγοντες. Ειδικότερα η ακτινοβολία της θωρακικής περιοχής εξαρτώμενη από την δόση και την ένταση, συνεπάγεται μια σειρά από ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ανορεξία, δυσφαγία και οισοφαγίτιδα. Επακόλουθο όλων αυτών των συμπτωμάτων είναι η καχεξία. Έτσι, μια αναδρομική μελέτη 96 ασθενών διεξήχθη στην Μελβούρνη από τους Kiss, Isenring κ.α. με θέμα την επίπτωση της απώλειας βάρους σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα που έλαβαν ακτινοθεραπεία (μεταξύ Οκτωβρίου 2010 και Οκτωβρίου 2012)(12). Η απώλεια αυτή υπολογίστηκε ως διαφορά βάρους σε διάστημα έως και 90 ημέρες από την έναρξη της ακτινοβολίας. Βρέθηκε πως η επίπτωση απώλειας βάρους >5% ήταν 31%, ενώ η έναρξη εντερικής διατροφής άγγιζε το 12%. Επίσης επιβαρυντικός παράγοντας ήταν και η σύγχρονη χορήγηση χημειοθεραπείας, ενώ οι ασθενείς σε προχωρημένο στάδιο είχαν 15 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να χάσουν βάρος έναντι αυτών σε πρώιμο στάδιο. Ποια είναι όμως η επίδραση της απώλειας βάρους στην επιβίωση ασθενών με καρκίνο πνεύμονα που υποβάλλονται σε ΧΜΘ; Αρκετές μελέτες υποστηρίζουν πως το αρχικό βάρος στην παρουσίαση του ασθενούς αποτελεί έναν ανεξάρτητο πρoγνωστικό παράγοντα για την τελική έκβαση τόσο στο NSCLC όσο και στο SCLC. 16

17 Άλλοι πάλι υποστηρίζουν πως η απώλεια βάρους συνδέεται με επιθετικότερη νόσο. Κι αυτό διότι μειώνεται η ανοχή στην χημειοθεραπεία ενώ αυξάνεται η τοξικότητα. Για το σκοπό αυτό διεξήχθη έρευνα με έδρα το πνευμονολογικό τμήμα του Royal Marsden Hospital (RMH). Στόχος της ήταν να μελετήσει την σχέση μεταξύ απώλειας βάρους, τοξικότητας, παροχής ΧΜΘ, ανταπόκρισης στην θεραπεία και πρόγνωσης (συνολική επιβίωση και επιβίωση ελευθέρας νόσου) σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα και μεσοθηλίωμα (13). Ειδικότερα το ερώτημα που καλούνταν να απαντήσουν ήταν εάν η απώλεια βάρους επηρέαζε την χορηγούμενη δόση ΧΜΘ ή και την τοξικότητα εκ αυτής. Επίσης η σταθεροποίηση βάρους κατά την διάρκεια θεραπείας επηρέαζε την τελική έκβαση; Στην μελέτη συμπεριλήφθηκαν 780 άτομα που παρακολουθούνταν από το RMH νοσοκομείο το διάστημα μεταξύ 1994 και Μάρτιος του Από αυτούς 290 άτομα έπασχαν από SCLC, 418 από NSCLC και 72 από μεσοθηλίωμα με μέσο όρο ηλικίας τα 63 χρόνια (εύρος χρόνια). Το 64% ήταν άνδρες αν και δεν βρέθηκε να υπάρχει διαφορά στην επίπτωση απώλειας βάρους μεταξύ των δύο φύλων (62% στους άνδρες και 57% στις γυναίκες ).Ταυτόχρονα οι ασθενείς με μεσοθηλίωμα ανέφεραν συχνότερα απώλεια βάρους συγκριτικά με αυτούς με SCLC ή NSCLC. Ειδικότερα ασθενείς με απώλεια βάρους και NSCLC ολοκλήρωσαν λιγότερο συχνά τρεις κύκλους θεραπείας ή και υπέστησαν συχνότερα αναβολή θεραπείας, συγκριτικά με αυτούς χωρίς απώλειας βάρους.ενδιαφέρον παρουσιάζει πως οι ίδιοι ασθενείς ήταν πιθανότερο να αναπτύξουν σοβαρή αναιμία ως τοξικότητα. Από την άλλη η αναιμία δεν ήταν συχνότερη σε ασθενείς με απώλεια βάρους και SCLC ή μεσοθηλίωμα. Επίσης παρατηρήθηκε μειωμένη επιβίωση ελευθέρας νόσου σε ασθενείς με απώλεια βάρους και SCLC (6 έναντι 7 μήνες), αλλά και σε NSCLC ( 4 έναντι 6 μήνες) Κάτι τέτοιο από την άλλη δεν ίσχυε στο μεσοθηλίωμα. Ωστόσο η επιβίωση ελευθέρας νόσου δεν διέφερε σημαντικά σε ασθενείς με απώλεια βάρους μεγαλύτερη του 10%, συγκριτικά με αυτούς με λιγότερη από 10% απώλεια βάρους που έπασχαν από SCLC ή NSCLC. Όσον αφορά την συνολική επιβίωση, αυτή ήταν σημαντικά μικρότερη σε ασθενείς με απώλεια βάρους συγκριτικά με αυτούς χωρίς στο SCLC (8 έναντι 11 μήνες, P=0,0003) στο NSCLC (6 έναντι 9 μήνες P<0,0001) και στο μεσοθηλιώμα (5 έναντι 12 μήνες P=0.025). Πολυπαραγοντική ανάλυση παραγόντων που μπορεί να έχουν ρόλο στην πρόγνωση, ανέδειξε τα εξής: το performance status ήταν προγνωστικό σε ασθενείς με SCLC (p<0,001), NSCLC (p<0,001) και στο μεσοθηλιώμα (p=0,004). Επιπρόσθετα, το στάδιο ήταν προγνωστικό σε ασθενείς με NSCLC και SCLC. Η απώλεια βάρους παρέμενε προγνωστικός παράγοντας στο SCLC (RR 1,5 95% CI 1,0-1,9 ), στο NSCLC (RR 1,3 95% CI 1,1-1,7) και στο μεσοθηλίωμα (RR 1,9 95% CI 1,1-3,5). Τέλος σε ασθενείς με SCLC η σταθεροποίηση του βάρους δεν βελτίωνε στατιστικά σημαντικά την progression free (p=0,8) και την συνολική επιβίωση (p=0,95). Αντίθετα στο NSCLC η σταθεροποίηση βάρους βελτίωνε σημαντικά και τις δύο επιβιώσεις. Έτσι, η progression free επιβίωση ήταν 17

18 αυξημένη από 5 σε 7 μήνες (p=0,01) και η συνολική επιβίωση από 7 σε μήνες (P=0,006), συγκριτικά με τους ασθενείς που συνέχιζαν να χάνουν βάρος. Συμπερασματικά, στο NSCLC, απώλεια βάρους σχετιζόταν με λιγότερους κύκλους ΧΜΘ, περισσότερες αναβολές θεραπείας, και αυξημένη επίπτωση αναιμίας. Επίσης, ασθενείς που είχαν σταθεροποιήσει βάρος υπερτερούσαν έναντι αυτών που συνέχιζαν να χάνουν στην συνολική επιβίωση και την progression free επιβίωση. Παρόμοια ήταν τα συμπεράσματα και στο μεσοθηλίωμα (με εξαίρεση την συχνότητα της αναιμίας). Αντίθετα, στο SCLC η απώλεια βάρους δεν επηρέαζε τους κύκλους θεραπείας, την ανταπόκριση ή και την τοξικότητα. Επίσης η σταθεροποίηση βάρους δεν επιδρούσε στην επιβίωση. Παρατηρούμε λοιπόν διαφορετικά αποτελέσματα κάτι που μπορεί να συνεπάγεται και διαφορετικούς μηχανισμούς στην απώλεια βάρους στις δύο νόσους. Παραπλήσια ήταν τα συμπεράσματα των Topkan, Parlak κ.α. που εξετάζουν την επίδραση της απώλειας βάρους στην επιβίωση 425 ασθενών με στάδιο IIIb NSCLC που έλαβαν σύγχρονη χημειο- και ακτινοθεραπεία. Οι ασθενείς αυτοί χωρίστηκαν σε δύο ομάδες : group 1= (WL) απώλεια βάρους, group 2=συντήρηση ή απόκτηση βάρους (WP). Μετά την λήξη της θεραπείας υπολογίστηκε πως 252 άτομα έχασαν βάρος (59,3%), 89 (20,9%) διατήρησαν και 84 (19,8%) πρόσθεσαν βάρος. Η σύγκριση μάλιστα μεταξύ των δύο group αποκάλυψε σημαντική υπερίσχυση στην συνολική επιβίωση(median overall survival), την επιβίωση ελευθέρας νόσου(progression free survival) και την επιβίωση χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις (distant metastases free survival) στο group 2 (p<0,05). Μάλιστα σε πολυπαραγοντική ανάλυση που διεξήχθη μόνο η απώλεια βάρους και το προχωρημένο στάδιο συνδέονταν με πτωχή πρόγνωση (p<0,05). Ποια είναι όμως η επίδραση της παχυσαρκίας στην καρκίνο του πνεύμονα; Παρά το γεγονός της επιδημιολογικής μάστιγας που λέγεται παχυσαρκία, δεν έχει εξακριβωθεί πλήρως ο ρόλος της στην επιβίωση καρκινοπαθών. Έτσι, πολλοί είναι οι ερευνητές που έχουν ασχοληθεί με το θέμα αυτό. Ο Leung κ.α. πραγματοποίησαν μια προοπτική έρευνα κοόρτης στην Κίνα ( ) στην οποία συμμετείχαν ασθενείς για τρία χρόνια και βρέθηκε πως η παχυσαρκία σχετιζόταν με μειωμένη θνησιμότητα από καρκίνο του πνεύμονα (14). Παράλληλα οι Kollarova, Machova κ.α. εξέτασαν με δύο ανεξάρτητες μελέτες την επίδραση του BMI στον καρκίνο πνεύμονα και κατέληξαν σε μία αντίστροφη σχέση μεταξύ BMI και κινδύνου για ca (15). Σε μία προοπτική μελέτη επίσης των Calle κ.α. στις ΗΠΑ όπου συμμετείχαν άτομα βρέθηκε και πάλι πως η παχυσαρκία ήταν αντιστρόφως ανάλογη της θνησιμότητας από καρκίνο του πνεύμονα. Αυτή η σχέση όμως ήταν παρούσα μόνο όταν αναλύονταν ως σύνολο καπνιστές και μη καπνιστές. Όταν εξαιρέθηκαν οι καπνιστές από την ανάλυση δεν ίσχυε το παραπάνω συμπέρασμα. Επομένως το κάπνισμα αποτελεί έναν συχχυτικό παράγοντα που πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη από τους ερευνητές για αξιόπιστα αποτελέσματα. (16.) 18

19 Η μεγαλύτερη όμως έρευνα που διεξήχθη με θέμα την επίπτωση παχυσαρκίας και απώλειας βάρους στην επιβίωση ασθενών με καρκίνο πνεύμονα ήταν αυτή των Yang, Cheung, Pedroso κ.α. (17). Πρόκειται για μια τεράστια μελέτη κοόρτης το διάστημα , που βασίστηκε για την ανίχνευση περιστατικών στο ογκολογικό αρχείο του Florida Cancer Data System (FCDS) και Florida s Agency for Health Care Administration (AHCA). Ειδικότερα το δεδομένο χρόνο καταχωρήθηκαν ασθενείς με ca πνεύμονα, από τους οποίους παρουσίαζαν παχυσαρκία ή απώλεια βάρους. Συγκεκριμένα 15,4 % των περιστατικών είχαν απώλεια βάρους την στιγμή της διάγνωσης, ενώ 4,8% ήταν υπέρβαροι. Τα συμπεράσματα όσο αφορά την επιβίωση παρουσιάζουν ενδιαφέρον: Η μέση συνολική επιβίωση για όλους τους ασθενείς ήταν 8,7 μήνες. Οι ασθενείς που ανέφεραν απώλεια βάρους είχαν σημαντικά μειωμένη συνολική επιβίωση, συγκριτικά με αυτούς που δεν ανέφεραν ελαττωμένο βάρος (6,4 έναντι 9,2 μήνες αντίστοιχα, p<o,oo1). Τα αποτελέσματα αυτά μάλιστα ίσχυαν για κάθε στάδιο και ιστολογικό τύπο. Αντίθετα, η διάγνωση παχυσαρκίας σχετιζόταν με μεγαλύτερη συνολική επιβίωση συγκριτικά με μη παχύσαρκα άτομα. Έτσι, η επιβίωση ήταν αυξημένη κατά 4,4 μήνες στους παχύσαρκους (13 μήνες έναντι 8,6 μήνες, p<o,001) και αυτό ίσχυε για όλα τα στάδια και τους ιστολογικούς τύπους. Τέλος η πολυπαραγοντική ανάλυση που έγινε καθιστούσε την απουσία παχυσαρκίας ως ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα επιβαρυντικό για την επιβίωση. Αντιστρόφως, η μη απώλεια βάρους καθιστούσε βελτιωμένα αποτελέσματα. Υπάρχει ωστόσο μία απάντηση για το γεγονός πως η παχυσαρκία φαίνεται να προσφέρει survival advantage; Πρόκειται για το γνωστό φαινόμενο από πολλούς ερευνητές ως obesity paradox, που παρατηρείται σε αρκετές παθήσεις όπως η χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, ΧΑΠ, Χρόνια ηπατική νόσος, AIDS, ρευματοειδής αρθρίτιδα αλλά και σε ηλικιωμένους. Ειδικότερα έχει παρατηρηθεί το παράδοξο, υπέρβαρα άτομα να έχουν αυξημένη πιθανότητα προσβολής από συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ενώ όντας παχύσαρκοι με εγκατεστημένη καρδιακή ανεπάρκεια να έχουν μειωμένη θνητότητα. Ανάλογα το υψηλό BMI συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα, ενώ μειωμένη θνησιμότητα παρατηρήθηκε σε υπέρβαρα άτομα. Μια λογική εξήγηση είναι πως η παχυσαρκία που εκφράζεται ως περίσσεια λίπους και μυϊκού ιστού αποτελεί ασπίδα έναντι της καχεξίας που αναπόφευκτα επιβαρύνει την τελική έκβαση στα παραπάνω νοσήματα. Τελευταία γίνεται λόγος για την χρήση εργαστηριακών παραμέτρων στην πρόγνωση ασθενών. Ενδεχομένως αυτές οι μέθοδοι να μπορούν εύκολα κι ανέξοδα να προβλέψουν την επιβίωση στο NSCLC. Έτσι, πολλοί είναι οι ερευνητές που μελέτησαν το τελευταίο διάστημα την επίδραση παραγόντων όπως της αιμοσφαιρίνης, της LDH, της αλβουμίνης αλλά και των ποσοστών ουδετερόφιλων-λεμφοκυττάρων (NLR), και θρομβοκυττάρων-λεμφοκυττάρων (TLR). Ειδικότερα ο Ademuyiwa κ.α. το 2007 εξετάζουν την επίδραση της αναιμίας σε μία μελέτη που αφορά ασθενείς σταδίου III NSCLC. Το αποτέλεσμα ήταν πως η 19

20 μέση επιβίωση υπολογιζόταν σε 16,8 μήνες σε αναιμικούς ασθενείς και 21,5 σε μη αναιμικούς ασθενείς.(18) Η αναιμία ωστόσο είναι κακός προγνωστικός παράγοντας όχι μόνο σε πρώτης γραμμής θεραπεία αλλά και σε άτομα που υποβάλλονται σε 2 η ς και 3 ης γραμμής θεραπεία. Αυτό συμπέραναν ο Pircher κ.α. το 2011, όταν επικεντρώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν 2 ης και 3 ης γραμμής θεραπεία με Gefitinib. (19) Επίσης, το ποσοστό NLR πέρα από προγνωστικό ρόλο φαίνεται να αποτελεί και δείκτη ανταπόκρισης στην θεραπεία. Για παράδειγμα σύμφωνα με τους Keizman κ.α. το 2012 προέβλεψε την ανταπόκριση σε θεραπεία με sunitinib και dosetaxel, ενώ σχετίζεται και με την τοξικότητα από χρήση gemsitanib. (20). Από την άλλη, οι Kaya, Yildirim κ.α. απομόνωσαν 156 ασθενείς (76 από τους οποίους ήταν γυναίκες και 80 άνδρες) με διαγνωσμένο NSCLC κατά την χρονική περίοδο (21) Σκοπός της μελέτης ήταν να προσδιοριστεί ο προγνωστικός ρόλος εργαστηριακών παραμέτρων. Επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω του 12g/dl θεωρήθηκαν ως αναιμία. Τιμές τηςldh άνω του 250 θεωρήθηκαν ως υψηλές και τιμές της αλβουμίνης κάτω του 3,5 mg/dl ως υποαλβουμιναιμία. Το NLR ποσοστό ορίζεται διαιρώντας τον απόλυτο αριθμό των ουδετερόφιλων με τον απόλυτο αριθμό των λεμφοκυττάρων, ενώ το TLR ποσοστό διαιρώντας τον αριθμό θρομβοκυττάρων με αριθμό λεμφοκυττάρων. Τιμές του NLR >5 και του TLR >150, θεωρούνται δείκτες συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης. Τα αποτελέσματα ήταν τα εξής: το 30,1% των ασθενών ήταν αναιμικοί. Η επιβίωση των ασθενών βρέθηκε να είναι στατιστικά σημαντικά διαφορετική ανάμεσα σε αναιμικούς και μη. (p=ο,005). Έτσι, η μέση επιβίωση των αναιμικών ασθενών ήταν 11,7 μήνες και των μη αναιμικών 19,3 μήνες. Υψηλή τιμή LDH είχε το 31,4% των ασθενών. Δεν φάνηκε ωστόσο αυτή να επηρεάζει την επιβίωση των ασθενών (p=0,532). Η υπολευκωματιναιμία παρατηρήθηκε στο 26,95 των ασθενών. Τα άτομα αυτά μάλιστα είχαν σημαντικά μικρότερους χρόνους επιβίωσης (p=0,001). Ειδικότερα η μέση επιβίωση υπολογιζόταν σε 9,8 μήνες σε υπολευκωματιναιμικούς αρρώστους και σε 20,5 μήνες σε ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα αλβουμίνης. Σε ασθενείς όπου το NLR ποσοστό έδειξε συστηματική φλεγμονώδη απάντηση, η συνολική επιβίωση 10,8 μήνες, έναντι αυτών που δεν παρουσίασαν φλεγμονώδη απάντηση και έζησαν κατά μέσο όρο 19,6 μήνες. (p=0,012). Τέλος, σε ασθενείς όπου το TLR ποσοστό έδειξε συστηματική φλεγμονώδη απάντηση, η συνολική επιβίωση ήταν 13,6 μήνες, έναντι 21,9 μηνών σε ασθενείς με φυσιολογικό TLR ποσοστό (p=0,04). Σε μια ανάλογη έρευνα οι Yao, Yuan κ.α. μελετούν το NLR ποσοστό πριν την έναρξη της θεραπείας κι εξετάζουν την επίδρασή του στην ανταπόκριση στην θεραπεία και στην συνολική επιβίωση (22). Η μελέτη διεξήχθη στο πνευμονολογικό τμήμα του Jinling Hospital της Κίνας και εντάχθηκαν ασθενείς που νοσηλεύτηκαν το χρονικό διάστημα μεταξύ Ιανουαρίου 2007 και Δεκεμβρίου Αυτοί έπρεπε να έχουν διαγνωστεί με NSCLC προχωρημένου σταδίου, δηλαδή IIIb kai IV και να έχουν λάβει πρώτης γραμμής θεραπεία βασισμένη σε πλατίνα. Το όριο για να χαρακτηριστεί ως υψηλό το NLR ήταν 2,63. 20

21 Τα αποτελέσματα καθιστούσαν τον NLR ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC που είχαν λάβει πρώτης γραμμής θεραπεία με πλατίνα. Επίσης προέβλεπε χειρότερη ανταπόκριση στην ΧΜΘ και αυξημένο κίνδυνο θανάτου. Ειδικότερα οι ασθενείς με αρχικό NLR ποσοστό >2,63, είχαν υψηλό ECOG PS (p=0,019), χαμηλά ποσοστά ανταπόκρισης σε θεραπεία (p=0,029), υψηλή επίπτωσης χαμηλής διαφοροποίησης και ήταν άνδρες (p=0,056 και p=o.o62 αντίστοιχα). Η μέση progression free survival ήταν 238 μέρες σε ασθενείς με αρχικό NLR<2,63 έναντι 164 μέρες σε ασθενείς με NLR >2,63. Επίσης η μέση overall survival στο NLR<2,63 και στο NLR>2,63 group ήταν 537 και 435 μέρες αντίστοιχα (p=0,008). Τέλος η πολυπαραγοντική ανάλυση ανέδειξε πως το χαμηλό αρχικό και τελικό NLR ποσοστό ( <2,63), η μεσαία και καλή διαφοροποίηση και τα φυσιολογικά επίπεδα CEA (<9,6 ng/ml), σχετίζονταν με την ανταπόκριση στην πρώτη γραμμής ΧΜΘ βασισμένη στην πλατίνα. Το υψηλό αρχικό NLR ποσοστό και οι απομακρυσμένες μεταστάσεις ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για το PFS και OS. Σε παραπλήσια συμπεράσματα καταλήγουν και οι Cedres, Torrejon κ.α. που εξετάζουν τον δείκτη NLR αποκλειστικά σε ασθενείς με στάδιο IV NSCLC (23). Οι ερευνητές αυτοί απομόνωσαν 171 ασθενείς που διαγνώστηκαν με αυτό το στάδιο το χρονικό διάστημα μεταξύ Απρίλιο 2004 και Μάρτιο To 35, 1% του πληθυσμού παρουσίαζε NLR>5 και είχε μικρότερη επιβίωση. Συγκεκριμένα η μέση PFS σε ασθενείς με NLR<5 ήταν 5,6 μήνες ενώ σε ασθενείς με NLR>5 ήταν 3,25 μήνες. Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν 11,1 έναντι 5,6 μήνες σε ασθενείς με NLR <5 και >5 αντίστοιχα (p=0,017). Στην συνέχεια έγινε παρακολούθηση της διακύμανσης των τιμών του NLR κατά την διάρκεια του πρώτου κύκλου της ΧΜΘ και βρέθηκε πως ασθενείς που ομαλοποίησαν το NLR ύστερα από έναν κύκλο είχαν καλύτερο PFS και OS (4,86 έναντι 2,3 μήνες και 8,77 έναντι 4,3 μήνες αντίστοιχα p=0,001). Αλλά και η ομαλοποίηση των τιμών σε κάθε στάδιο της θεραπείας βελτίωνε την επιβίωση. Ένας επιπρόσθετος εργαστηριακός δείκτης που πιθανόν να σχετίζεται με την πρόγνωση σε ca πνεύμονα,είναι ο δείκτης φλεγμονής CRP. Η φλεγμονή φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στον καρκίνο. Η CRP ωστόσο είναι ένας μη ειδικός δείκτης που μπορεί να αυξάνει τόσο σε λοίμωξη όσο και στην νόσο του καρκίνου. Λίγοι είναι οι ερευνητές που έχουν μελετήσει τον ρόλο της CRP στην πρόγνωση προχωρημένου NSCLC. Έτσι οι Forrest, McMillan κ.α. καθιστούν τον CRP προγνωστικό παράγοντα σε 161 ασθενείς με ανεγχείρητο NSCLC. (24)Από την άλλη ένα φλεγμονώδες πρότυπο που αντικατοπτρίζεται από την αύξηση της CRP, συνδέεται κατά τους Scott, McMillan κ.α. με μειωμένη επιβίωση, αυξημένη απώλεια βάρους και φτωχή ποιότητα ζωής σε μία μελέτη με 106 ασθενείς σταδίου III και IV NSCLC (25). Οι Koch, Fohlin κ.α. απομόνωσαν ασθενείς από την πνευμονολογική κλινική του πανεπιστημιακού νοσοκομείου Linkoping στην Σουηδία (26). Επρόκειτο για 21

22 άτομα με διαγνωσμένο NSCLC σταδίου IIIb και IV που ξεκίνησαν πρώτης γραμμής ΧΜΘ το διάστημα από Ιανουάριο του 2002 έως και Ιανουάριο του Σκοπός της μελέτης ήταν να εκτιμηθεί ο προγνωστικός ρόλος της CRP σε αρρώστους με προχωρημένο νόσο που λάμβαναν παρηγορητική θεραπεία. Τα αποτελέσματα όντως καθιστούσαν την CRP ανεξάρτητο παράγοντα πρόγνωσης. Συγκεκριμένα από τους συνολικά 298 συμμετέχοντες, κατά την έναρξη της ΧΜΘ, φυσιολογικές τιμές CRP (<10 mg/liter) βρέθηκαν σε 83 ασθενείς. Από τον πληθυσμό αυτών με υψηλές τιμές CRP (206 ασθενείς) η πλειοψηφία είχε τιμές μεταξύ 10 και 49 mg/liter. Σε μονοπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης, ασθενείς με αυξημένα επίπεδα CRP είχαν κατά 67% αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας (p<0,001) συγκριτικά με το group που είχε φυσιολογικές τομές CRP. Μάλιστα όταν τα άτομα με υψηλές τιμές CRP κατηγοριοποιήθηκαν (<10 mg/liter, mg/liter,.50 mg/liter) βρέθηκε και πάλι πως αυξημένα επίπεδα συνδέονταν με χειρότερη πρόγνωση. Τέλος, οι ερευνητές προχωρούν σε συσχέτιση των ανεξάρτητων παραγόντων CRP (φυσιολογικά έναντι αυξημένα επίπεδα) και της καπνιστικής συνήθειας (καπνιστές έναντι μη καπνιστές). Προέκυψε πως την καλύτερη πρόγνωση είχαν οι μη καπνιστές με φυσιολογικές τιμές CRP (μέση επιβίωση 13,8 μήνες). Αντίθετα την χειρότερη πρόγνωση είχαν οι καπνιστές με υψηλή CRP ( μέση επιβίωση 5,1 μήνες). 4. ΣΚΟΠΟΣ Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν να ανακαλύψουμε παράγοντες που παίζουν σημαντικό ρόλο στην επιβίωση ασθενών με ανεγχείρητο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ή ακόμη και στην εύρεση προγνωστικών δεικτών που θα καθοδηγούν τα θεραπευτικά πρωτόκολλα του τμήματος ΧΜΘ. Εκπονήθηκε λοιπόν ανάλυση επιβίωσης. 5. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 5.1 ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ Αρχικά απομονώσαμε ασθενείς που είχαν διαγνωστεί με nsclc κατά το χρονικό διάστημα από 1/8/1987 έως 1/3/2013 και έλαβαν παρακολούθηση και θεραπεία στο τμήμα ΧΜΘ του Γ.Ν. Παπανικολάου. Το αρχικό μας δείγμα ήταν 1542 ασθενείς. Με βάση το ερώτημα που θέσαμε περιοριζόμαστε στους ασθενείς με ανεγχείρητο NSCLC, δηλαδή σταδίου IIIΒ και IV. Ως μακροχρόνια ορίστηκε η επιβίωση που ξεπερνούσε τις 60 ημέρες. Έτσι, το τελικό μας δείγμα ήταν 1156 άτομα. 22

23 5.2 ΜΕΛΕΤΟΥΜΕΝΕΣ ΜΕΤΑΒΛΗΤΕΣ Από τις μεταβλητές που ήταν καταχωρημένες εξετάστηκαν οι ακόλουθες: φύλο, ηλικία, κάπνισμα, πακέτα/έτη, στάδιο, αριθμός των μεταστάσεων, πλευριτική συλλογή, μεταστατική προσβολή σε μονήρη όργανο τη στιγμή της διάγνωσης, ακτινοθεραπεία πνεύμονα, ιστολογικός τύπος, απώλεια βάρους, δύσπνοια, συνοδά νοσήματα, αριθμός κύκλων ΧΜΘ στην πρώτη γραμμή και αριθμός φαρμάκων στην πρώτη γραμμή. Ως PFS ορίστηκε το χρονικό διάστημα από την ημερομηνία λήξης της θεραπείας ως την ημερομηνία επιβεβαιωμένης επιδείνωσης ή και την ημερομηνία θανάτου. Η επιδείνωση του ασθενή μπορεί να ήταν κλινική ή και ακτινολογική ύστερα από διενέργεια απεικονιστικού ελέγχου στην οποία υποβαλλόταν. Η ημερομηνία επιδείνωσης όπως και θεραπείας ή παρακολούθησης του ασθενούς καταγραφόταν στον φάκελό του. Ως overall survival (OS) ορίστηκε το διάστημα από την έναρξη της θεραπείας έως και την ημερομηνία θανάτου από οποιαδήποτε αιτία ή ημερομηνία τελευταίας επικοινωνίας με τον ασθενή. 5.3 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Τα εργαλεία που χρησιμοποιήθηκαν ήταν πρώτον οι καμπύλες Kaplan Meier για την περιγραφή της κατανομής των χρόνων επιβίωσης των ασθενών μας. Η επίδραση της κάθε μεταβλητής χωριστά μελετήθηκε πραγματοποιώντας μονοπαραγοντική ανάλυση με την χρήση του log rank test. Ως επίπεδο σημαντικότητας καθορίστηκε το 0,05. Στη συνέχεια διενεργήθηκε με την χρήση του μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox, πολυπαραγοντική ανάλυση των μεταβλητών που δυνητικά επηρεάζουν την επιβίωση των ασθενών με ανεγχείρητο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα. Η στατιστική ανάλυση έγινε με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS 21,0 (Statistical Package for the social Sciences, IBM Inc., Armonk NY). 6. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 23

24 Από τους 1156 ασθενείς οι 138 (11,9%) ήταν γυναίκες και οι 1018 (88,1%) ήταν άνδρες Όπως φαίνεται και από τον πίνακα των ποσοτικών μεταβλητών η median ηλικία διάγνωσης ήταν τα 62 έτη. Τα περιστατικά IIIΒ ήταν 152 ( 13,1%), δηλαδή πολύ λιγότερα από τους 1004 ασθενείς σταδίου IV (86,9%). Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν ενεργοί καπνιστές (837 άτομα) με ποσοστό 72,4% έναντι του 17,6% του πληθυσμού μας που δεν κάπνισε ποτέ (203 ασθενείς). Ενδιαφέρον παρουσιάζει η διαφορά στα δύο φύλα. Αφού στις γυναίκες η πλειοψηφία και συγκεκριμένα το 83% ήταν μη καπνίστριες, ενώ στους άνδρες επικρατούσαν με ποσοστό 77,8% οι καπνιστές. Τα ποσοστά αυτών που διέκοψαν το κάπνισμα ήταν παραπλήσιο στα δύο φύλα (7,2% στις γυναίκες και 10,4% στους άνδρες). 24

25 Όσον αφορά τον ιστολογικό τύπο στο σύνολο του δείγματος συχνότερο ήταν το αδενοκαρκίνωμα (488 περιστατικά) με ποσοστό 42,2%,ενώ ακολουθούσαν το πλακώδες (381 άτομα) και τέλος το μεγαλοκυτταρικό με 69 άτομα και ποσοστά 33% και 6% αντίστοιχα. 25

26 Ωστόσο ενώ στις γυναίκες υπερίσχυε σαφώς το αδενοκαρκίνωμα έναντι του πλακώδους (με ποσοστά 63% έναντι 10,9% αντίστοιχα), στους άνδρες αδενοκαρκίνωμα και πλακώδες εμφανίζονταν εξίσου συχνά. (ποσοστά 39,4% και 36% αντίστοιχα). Αυτό φαίνεται και στο διάγραμμα που ακολουθεί: 26

27 Τέλος μεγαλύτερο ποσοστό μη καπνιστών εμφανιζόταν στο αδενοκαρκίνωμα συγκριτικά με το πλακώδες καρκίνωμα και το μεγαλοκυτταρικό. (25,41% έναντι 7,35% και 11,59% αντίστοιχα). 27

28 28

29 Οι πιθανοί προγνωστικοί παράγοντες που μελετήθηκαν ήταν: το φύλο, η ηλικία, το κάπνισμα (καπνιστές πρώην ή νυν), πακέτα/έτη, το στάδιο (IIIΒ ή IV), η απώλεια βάρους 5%, μέσα στο τελευταίους τρεις μήνες, η δύσπνοια, η ύπαρξη συνοδών νοσημάτων, ο ιστολογικός τύπος ( αδενοκαρκίνωμα, πλακώδες, μεγαλοκυτταρικό ή άλλο),η ύπαρξη μεταστάσεων, ο αριθμός των φαρμάκων που χορηγήθηκαν στην πρώτη γραμμή θεραπείας (2 ή >2), ο συνδυασμός των φαρμάκων στην πρώτη γραμμή (platin+taxan, platin no taxan, no platin-taxan), no platin no taxan), η κακοήθης πλευριτική συλλογή (yes, no), η ακτινοβολία πνεύμονα (yes, no) και ο αριθμός των κύκλων. Τα αποτελέσματα της μονοπαραγοντικής ανάλυσης για το Overall Survival και το PFS, φαίνονται στον πίνακα: ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΣΘΕΝΩΝ Χαρακτηριστ ικά Φύλο Κάπνισμα Στάδιο Άνδρας Γυναίκα Μη καπνιστές Καπνιστές 3Β 4 Αριθμός ασθενών (%) 1018 (88,1) 138 (11,9) 203 (17,6) 953 (82,4) 152 (13,1) 1004 OS P- Value 659,71±34, ,69±63, ,69+64, ,36+35, ,23±88, ,82±33, PFS P- value 0, ,5±26, ,01±49, 94 0, ,85+55, ,54+26, 53 0, ,85±49, ,99±26, 0,744 0,372 0,946 29

30 Απώλεια βάρους 0 1 Δύσπνοια 0 1 Συνοδά 0 1 Ιστολογικός τύπος Reference group :1 Meta (yes, no) Αδενοκαρκίνωμα (1) Πλακώδες (2) Μεγαλοκυτταρικ ό(3) Other (4) 0 1 Line 1 drugs 1-2 >2 Line 1 combination Reference group(1) Platin + Taxan (1) Platin, no taxan(2) Taxan+no platin(3) No platin no taxan (4) (86,9) ,82±38, (67,1) ,51±47, (32,9) (75,8) 280 (24,2) (42,2) 381 (33) 69 (6) 218 (18,9) (86,2) 160 (13,8) 897 (77,6) 184 (15,9) ,33±37, ,62±52, ,49+18, ,06+30, ,77+46, ,62+58, ,23+61, ,47+62, ,11+79, 8 659,73+34, ,06±34, 9 519,27±58, ,85±36, ,96±44, ,09+179,06 328,17+110,28 0, ,84±29, ,63±42, 0, ,36±27, ,75±48, 68 0, ,16+15, ,28+26, 21 0,537 0,043 0, ,27+34, ,07+45, ,65+43, ,32+58, 68 0, ,19+46, ,78+27, 33 0, ,93±26, ,47±56, 64 <0,00 1 0,093 <0, ,59±29, ,36±40, ,57+109,23 219,17+106,45 0,001 0,058 0,106 0,446 0,016 0,445 0,927 0,012 <0,00 1 0,294 <0,00 1 Πλευριτική συλλογή 0 1 Radio Lung (70,2) 345 (29,8) 717 (62) 439 (38) 676,32±40, ,64±44, ,20±35, ,04±63, 88 0, ,80±30, ,88±40, 46 0, ,86±26 598,50±57, 50 0,986 0,001 30

31 Από τις μεταβλητές που μελετήθηκαν φαίνεται να έχουν στατιστικά σημαντική διαφορά στο Overall Survival : η απώλεια βάρους, ο ιστολογικός τύπος, το Line 1 drugs, το Line 1 combination, το radio lung και ο αριθμός των κύκλων. Συγκεκριμένα: Η επιβίωση των ατόμων που δεν είχαν απώλεια βάρους (700,82±38,21) είναι στατιστικά μεγαλύτερη από την επιβίωση των ατόμων που έχασαν βάρος (558,51±47,25), (p<0,001). Η επιβίωση των ατόμων με large cell ( ) είναι σημαντικά μικρότερη από την επιβίωση των ατόμων με adeno ( ), (p=0.043). Η επιβίωση των ατόμων με large cell ( ) είναι σημαντικά μικρότερη από την επιβίωση των ατόμων με squamus ( ), (p=0.021). 31

32 Η επιβίωση των ατόμων στα οποία χορηγήθηκαν μέχρι 2 φάρμακα (682,06±34,9) είναι σημαντικά μεγαλύτερη από την επιβίωση των ατόμων στα οποία χορηγήθηκαν πάνω από 2 φάρμακα ( 519,27±58,84), p=0,023. H επιβίωση των ατόμων στα οποία χορηγήθηκε platin +taxan είναι σημαντικά μεγαλύτερη (714,85±36,79) από την επιβίωση των ατόμων στα οποία χορηγήθηκε πλατίνα αλλά όχι ταξάνη (431,96±44,95), p<0,001. H επιβίωση των ατόμων στα οποία χορηγήθηκε platin +taxan είναι σημαντικά μεγαλύτερη (714,85±36,79) από την επιβίωση των ατόμων στα οποία χορηγήθηκε όχι πλατίνα και όχι ταξάνη (328,17±110,28), p<0,

33 Η επιβίωση των ατόμων που έλαβαν ακτινοβολία πνεύμονα είναι σημαντικά μεγαλύτερη (889,04±63,88) από την επιβίωση αυτών που δεν έλαβαν (595,20±35,65), p=0,

34 Όσον αφορά τις ποσοτικές μεταβλητές (πακέτα/έτη, line 1 cycles και ηλικία), αυτές μελετήθηκαν ξεχωριστά. Όπως φαίνεται και από τον πίνακα στατιστικά σημαντικός φάνηκε να είναι μόνο ο αριθμός των κύκλων. Pack/years PFS OS Age PFS OS Line 1 cycles PFS OS P HR 95,0% CI for HR 0,239 0,248 0,394 0,520 <0,001 <0,001 0,999 0,999 0,997 0,998 0,806 0,881 0,998-1,001 0,998-1,001 0,990-1,004 0,991-1,005 0,783-0,829 0,857-0,906 Για κάθε μονάδα αύξηση του line 1 cycles ο κίνδυνος θανάτου μειώνεται κατά 19.4% (HR=0.806, 95%CI (0.783, 0.829), p<0.001) και ο κίνδυνος υποτροπής κατά 11,9% ( HR =0,881, 95%CI : (0,857-0,906),P<0,001. Τα αποτελέσματα δεν διέφεραν και στο PFS, αφού: 34

35 Το PFS των ατόμων που δεν είχαν απώλεια βάρους ( 446,84±29,16) είναι στατιστικά μεγαλύτερη από τo PFS των ατόμων που έχασαν βάρος (360,63±42,83), (p<0,001). Το PFS των ατόμων με large cell ( ) είναι σημαντικά μικρότερο από το PFS των ατόμων με adeno ( ), (p=0.016). Το PFS των ατόμων με large cell ( ) είναι σημαντικά μικρότερο από το PFS των ατόμων με squamus ( ), (p=0.004). 35

36 To PFS των ατόμων στα οποία χορηγήθηκαν μέχρι 2 φάρμακα (434,93 26,93) είναι σημαντικά μεγαλύτερο από το PFS των ατόμων στα οποία χορηγήθηκαν πάνω από 2 φάρμακα (325,47 56,64), (p=0,012). To PFS των ατόμων στα οποία χορηγήθηκε platin +taxan είναι σημαντικά μεγαλύτερο (459,59±29,68) από το PFS των ατόμων στα οποία χορηγήθηκε πλατίνα αλλά όχι ταξάνη (258,36±40,49), ( p=0,001). To PFS των ατόμων στα οποία χορηγήθηκε platin +taxan είναι σημαντικά μεγαλύτερο (459,59±29,68) από το PFS των ατόμων στα οποία χορηγήθηκε όχι πλατίνα και όχι ταξάνη (219,17±106,45), ( p<0,001). 36

37 To PFS των ατόμων που έλαβαν ακτινοβολία πνεύμονα είναι σημαντικά μεγαλύτερο (598,50±57,50) από το PFS αυτών που δεν έλαβαν (368,86±26), p=0,

38 ANA ΣΤΑΔΙΟ 38

39 Στην συνέχεια μελετήσαμε την μεταβλητή radio lung ως προς PFS και OS ανά στάδιο (IIIΒ και IV). Από τα 1004 άτομα σταδίου IV, οι 797 έλαβαν ακτινοβολία στον πνεύμονα και οι 207 όχι. Από τους 152 ασθενείς σταδίου ΙΙΙB οι 48 έλαβαν ακτινοβολία πνεύμονα και οι 104 όχι. Τα αποτελέσματα ήταν παραπλήσια: Έτσι, ως προς OS: Stage ΙΙΙB: Η επιβίωση των ατόμων που δέχτηκαν ακτινοβολία (817,60±114,94) είναι σημαντικά μεγαλύτερη από την επιβίωση των ατόμων που δε δέχτηκαν ακτινοβολία (577,86±105,81), (p=0,002). Stage IV: Η επιβίωση των ατόμων που δέχτηκαν ακτινοβολία (907,11±73,46) είναι σημαντικά μεγαλύτερη από την επιβίωση των ατόμων που δε δέχτηκαν ακτινοβολία 39

40 (593,95±36,93), (p<0,001). Ως προς PFS : Stage IIIB: Το PFS των ατόμων που δέχτηκαν ακτινοβολία (555,79±103,50) είναι σημαντικά μεγαλύτερο από το PFS των ατόμων που δε δέχτηκαν ακτινοβολία 40

41 (279,47±42,12),(p=0,002). Stage IV: To PFS των ατόμων που δέχτηκαν ακτινοβολία (606,03±65,63) είναι σημαντικά μεγαλύτερο από το PFS των ατόμων που δε δέχτηκαν ακτινοβολία (375,22±28,09), (p<0,001). 41

42 Ακολούθως, συγκρίνουμε ανά στάδιο τους δύο συχνότερους συνδυασμούς platintaxan και platin-no taxan ως προς PFS και OS. Έτσι, στο στάδιο IIIΒ, 104 ασθενείς έλαβαν platin-taxan και 33 ασθενείς έλαβαν platin-no taxan. Στο στάδιο IV, 793 άτομα έλαβαν platin +taxan και 151 έλαβαν platin-no taxan. Ως προς PFS : Στο στάδιο IIIΒ,αυτοί που έλαβαν platin +taxan είχαν σημαντικά μεγαλύτερo PFS (420,56±53,24) από αυτούς που έλαβαν platin+ no taxan (217,86±53,33), (p=0,013). Στο στάδιο IV αυτοί που έλαβαν platin +taxan είχαν σημαντικά μεγαλύτερο PFS (458,61±31,60) από αυτούς που έλαβαν platin+ no taxan (269,28±49,27), (p<0,001). 42

43 Ως προς OS : Στο στάδιο IIIΒ,αυτοί που έλαβαν platin +taxan είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση(806,02±129,29) από αυτούς που έλαβαν platin+ no taxan (381,152±60,91), (p=0,007). Στο στάδιο IV, αυτοί που έλαβαν platin +taxan είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση(697,27±36,16) από αυτούς που έλαβαν platin+ no taxan (443,97±53,71), (p<0,001). 43

44 Meta number -Στάδιο 4: 44

45 Θελήσαμε να εξετάσουμε αν ο αριθμός των απομακρυσμένων μεταστάσεων στους ασθενείς σταδίου IV επηρεάζει το PFS και OS. Έτσι, από τους ασθενείς σταδίου IV οι 548 είχαν μία απομακρυσμένη μετάσταση, οι 310 είχαν δύο και οι 132 άνω των δύο. (14 άτομα είχαν ελλιπή στοιχεία και δεν συμπεριλήφθηκαν στο δείγμα). Όπως φαίνεται ο αριθμός των μεταστάσεων δεν επηρεάζει στατιστικά σημαντικά την OS των ασθενών σταδίου IV, αλλά ούτε και το PFS. Επηρεάζει όμως το ίδιο δείγμα ασθενών η εντόπιση της μονήρους απομακρυσμένης μετάστασης; Από το σύνολο ασθενών σταδίου 4, οι 548 είχαν μονήρη μετάσταση. Από αυτούς οι 148 είχαν οστικές, οι 96 ηπατικές, οι 54 ηπατικές, οι 39 επινεφριδικές και 211 άτομα είχαν άλλη μονήρη μετάσταση. Από σύγκριση του PFS κατά ζεύγη, φάνηκε πως αυτοί που είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις είχαν σαφώς μεγαλύτερο PFS (420,28±56,39) από αυτούς που είχαν επινεφριδιακές (347,23±129,59), (p=0,019). 45

46 Όσον αφορά το OS, διαπιστώσαμε πως αυτοί που είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις είχαν σαφώς μεγαλύτερη επιβίωση (702,37±79,95) από αυτούς που είχαν επινεφριδικές μεταστάσεις (532,40±147,50), (p=0,044). 46

47 Στην συνέχεια μελετήσαμε την επίδραση της εντοπισμένης μονήρους μετάστασης στο OS και PFS ανά φύλο. 47

48 Όπως φάνηκε από pairwise comparisons στους άνδρες δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση μεταξύ διαφόρων εντοπίσεων. Αντίθετα στις γυναίκες : Αυτές που είχαν οστικές μεταστάσεις (425,556±82,25) είχαν σημαντικά μικρότερη επιβίωση από αυτές που είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις (1204,50±313,523 ημέρες), p=0,011. Αυτές που είχαν οστικές μεταστάσεις (425,556±82,25) είχαν σημαντικά μικρότερη επιβίωση από αυτές που είχαν ηπατικές μεταστάσεις (1412±541,052 ημέρες), p=0,

49 Αυτές που είχαν οστικές μεταστάσεις (425,556±82,25) είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση από αυτές που είχαν επινεφριδιακές μεταστάσεις (130±40 ημέρες), p=0,002. Αυτές που είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις (1204,50±313,523 ημέρες), είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση από αυτές που είχαν επινεφριδιακές μεταστάσεις (130±40 ημέρες), p=0,005 Αυτές που είχαν ηπατικές μεταστάσεις (1412±541,052 ημέρες), είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση από αυτές που είχαν επινεφριδιακές μεταστάσεις (130±40 ημέρες), p=0,018. Όσον αφορά το PFS όπως και για την συνολική επιβίωση, στους άνδρες δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ διαφόρων εντοπίσεων μονήρους μετάστασης. 49

50 Αντίθετα, στις γυναίκες, υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στο PFS, όπως φαίνεται και από τον πίνακα που ακολουθεί. Έτσι, οι γυναίκες που είχαν μόνο οστικές μεταστάσεις είχαν σημαντικά μικρότερο PFS (250±62,02), από τις γυναίκες που είχαν μόνο εγκεφαλικές μεταστάσεις (615,67±180,566), p=0,035. Οι γυναίκες που είχαν μόνο οστικές μεταστάσεις είχαν σημαντικά μεγαλύτερο PFS (250±62,02), από τις γυναίκες που είχαν μόνο επινεφριδιακές μεταστάσεις (57±29), p=0,

51 Οι που είχαν μόνο εγκεφαλικές μεταστάσεις (615,67±180,566), είχαν σημαντικά μεγαλύτερο PFS από τις γυναίκες που είχαν μόνο επινεφριδιακές μεταστάσεις (57±29), p=0,003. Οι που είχαν μόνο ηπατικές μεταστάσεις (958,25±501,132), είχαν σημαντικά μεγαλύτερο PFS από τις γυναίκες που είχαν μόνο επινεφριδιακές μεταστάσεις (57±29), p=0,018. Η προσθήκη τρίτου φαρμάκου σε διπλέτα με βάση την πλατίνα (platin+taxan, platin no taxan ) επηρεάζει το PFS και OS ; 1081 άτομα έλαβαν ΧΜΘ με βάση την πλατίνα, εκ των οποίων οι 149 έλαβαν και τρίτο φάρμακο. Όπως φάνηκε αυτοί που έλαβαν δύο φάρμακα είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση (688,02±35,11), έναντι αυτών που έλαβαν και τρίτο φάρμακο 51

52 (538,77±62,98), (p=0,032). Όμοια αυτοί που έλαβαν δύο φάρμακα είχαν σημαντικά μεγαλύτερο PFS (440,01±28,19), έναντι αυτών που έλαβαν και τρίτο φάρμακο (343,15±60,65), 52

53 (p=0,032). ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ: Ακολούθως έγινε μια πολυπαραγοντική ανάλυση, προκειμένου να εκτιμηθεί η επίδραση στην επιβίωση και το PFS καθενός παράγοντα, λαμβάνοντας υπόψη την επίδραση των υπολοίπων. Στο μοντέλο αυτό συμπεριλήφθησαν μεταβλητές με κλινική σημασία, ή και στατιστική σημαντικότητα p<0,05 από την μονοπαραγοντική ανάλυση. Έτσι, στο μοντέλο αυτό εξετάσαμε τα εξής: ηλικία, φύλο, line 1 combinations, ακτινοβολία πνεύμονα, line 1 cycles, απώλεια βάρους, ιστολογικός τύπος, line 1 drugs, στάδιο, μεταστάσεις και κάπνισμα. Τα αποτελέσματα που προκύπτουν φαίνονται στον πίνακα που ακολουθεί: 53