ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΕ ΙΔΙΟΠΑΘΗ ΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ - ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΠΑΙΔΙΟΥ Α ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΩΤΙΟΣ ΠΑΠΑΧΡΗΣΤΟΥ ΠΑΝΕΠ.ΕΤΟΣ Αριθμός Διατριβής: 3184 ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΕ ΙΔΙΟΠΑΘΗ ΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΠΗΝΕΛΟΠΗΣ Μ. ΔΡΑΓΟΥΜΗ ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2013

2

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: Κοντόπουλος Ελευθέριος, Ομ. Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας, Α.Π.Θ. (Επιβλέπων) Αθανασίου-Μεταξά Μιράντα, Ομ. Καθηγήτρια Παιδιατρικής Αιματολογίας, Α.Π.Θ. Ευαγγελίου Αθανάσιος, Αν. Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας, Α.Π.Θ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: Κοντόπουλος Ελευθέριος, Ομ. Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας, Α.Π.Θ. Αθανασίου-Μεταξά Μιράντα, Ομ. Καθηγήτρια Παιδιατρικής Αιματολογίας, Α.Π.Θ. Ευαγγελίου Αθανάσιος, Αν. Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας, Α.Π.Θ. Ζαφειρίου Δημήτριος, Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας-Αναπτυξιολογίας, Α.Π.Θ. Καρλοβασίτου Κόνιαρη Άννα, Καθηγήτρια Νευρολογίας, Α.Π.Θ. Μαυρομάτης Ιωάννης, Καθηγητής Νευρολογίας, Α.Π.Θ. Παύλου Ευάγγελος, Επικ. Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας, Α.Π.Θ. "Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλεί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως" (Νόμος 5343/32, άρθρο και νόμος 1268/82, άρθρο 50 8)

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΠΑΙΔΙΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ A. ΜΥΛΟΠΟΥΛΟΣ ΠΡΥΤΑΝΗΣ Α.Π.Θ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΤΟΜΕΑ ΥΓΕΙΑΣ ΠΑΙΔΙΟΥ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΔΡΟΣΟΥ-ΑΓΑΚΙΔΟΥ

6

7 Στην οικογένειά μου, στον αγαπημένο μου αδελφό Ουκ ένι ιατρικήν είδέναι, όστις μη οίδεν ό τι εστίν άνθρωπος. ( είναι αδύνατο να ξέρει την ιατρική, αυτός που δεν ξέρει τι είναι ο άνθρωπος) Ιπποκράτης, π.χ. στους δασκάλους μου

8

9 Περιεχόμενα ΠΡΟΛΟΓΟΣ... ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ... ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ..... xi xiii xv ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Περί επιληψίας... Ορισμοί. 1. Επιδημιολογία των επιληψιών Ταξινόμηση των επιληψιών Επίδραση της ηλικίας στην επιληψία Νευροβιολογία της επιληψίας Βασικοί μηχανισμοί επιληπτογένεσης... - Η επιληπτογένεση στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. 5. Γενετική των ιδιοπαθών επιληψιών. - Ηλεκτροευαίσθητες διαυλοπάθειες Διαυλοπάθειες υποδοχέων νευροδιαβιβαστών Άλλα γονίδια σχετιζόμενα με επιληψία Θεραπεία της επιληψίας... - Βασικές αρχές χρόνιας αντιεπιληπτικής αγωγής... - Αντιεπιληπτικά φάρμακα... - Μη-φαρμακευτική αντιμετώπιση Β. ΙΔΙΟΠΑΘΗ ΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ 7. Ιδιοπαθείς εστιακές επιληψίες της βρεφικής και παιδικής ηλικίας 7.1 Καλοήθεις μη-οικογενείς και οικογενείς βρεφικοί σπασμοί Καλοήθης επιληψία της παιδικής ηλικίας με κεντροκροταφικές αιχμές (Ρολάνδειος επιληψία) Πρώιμη καλοήθης ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (τύπου Panayiotopoulos) Όψιμη ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (τύπου Gastaut) Καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί Αυτοσωματική επικρατούσα νυχτερινή επιληψία του μετωπιαίου λοβού Οικογενής επιληψία του κροταφικού λοβού Οικογενής επιληψία με ποικίλες εστίες

10 8. Ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες της βρεφικής και παιδικής ηλικίας 8.1 Καλοήθης μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας Γενικευμένη επιληψία με πυρετικούς σπασμούς Επιληψία με μυοκλονικές αστατικές κρίσεις (σύνδρομο Doose) Επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας Αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας Νεανική μυοκλονική επιληψία. 8.8 Επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς μόνο Άλλα πιθανά σύνδρομα ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών Γ. ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ Εισαγωγή Γενικά περί πρόγνωσης της επιληψίας Πρόγνωση ύφεσης των επιληπτικών κρίσεων. 9.2 Νοητική ανάπτυξη και ακαδημαϊκή επίδοση Ψυχοκινητική εξέλιξη Ποιότητα ζωής και επίδραση στην οικογένεια. 10. Κλινική πορεία και πρόγνωση ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων 10.1 Πρόγνωση καλοήθους επιληψίας της παιδικής ηλικίας με κεντροκροταφικές αιχμές (Ρολάνδειος επιληψία) Πρόγνωση ιδιοπαθών ινιακών επιληψιών της παιδικής ηλικίας Πρόγνωση αφαιρέσεων της παιδικής ηλικίας Πρόγνωση νεανικής μυοκλονικής επιληψίας Πρόγνωση μυοκλονικής - αστατικής επιληψίας ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 11.1 Σκοπός Ασθενείς Μέθοδος Αποτελέσματα Συζήτηση Περίληψη - συμπεράσματα Summary and conclusions ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

11 Πρόλογος Η επιληψία είναι η συχνότερη σοβαρή νευρολογική διαταραχή της παιδικής ηλικίας παγκοσμίως, με 70/ παιδιά στην Ευρώπη να αναπτύσσουν κάποια μορφή επιληψίας ετησίως. Εμφανίζεται σε οποιαδήποτε ηλικία, με σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα στο πρώτο έτος της ζωής, ενώ στα τρία τέταρτα των περιπτώσεων, αφορά σε παιδιά με φυσιολογική ψυχοκινητική ανάπτυξη, φυσιολογική δομή του εγκεφάλου και απουσία παθολογικών ευρημάτων κατά την νευρολογική εξέταση. Τα επιληπτικά σύνδρομα που διαγιγνώσκονται σε αυτά τα παιδιά χαρακτηρίζονται ως ιδιοπαθή και πιθανολογείται ότι μεταβιβάζονται γενετικά με πολυπαραγοντικό, ή σπανιότερα μονογονιδιακό, τρόπο. Τις τελευταίες δεκαετίες έχει αναγνωριστεί μια σειρά από εστιακά και γενικευμένα ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα στην παιδική ηλικία, που καθορίζονται κυρίως με βάση το είδος των επιληπτικών κρίσεων που εκδηλώνονται, τα ευρήματα από την καταγραφή του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος, αλλά και παράγοντες όπως η ηλικία έναρξης των κρίσεων, οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί και η γενετική βάση της επιληψίας, όπου αυτή έχει αναγνωρισθεί. Ακόμη και στην περίπτωση ιδιοπαθούς αιτιολογίας, η επιληψία αποτελεί μια χρόνια διαταραχή, η οποία μπορεί να έχει σοβαρές ιατρικές και κοινωνικές επιπτώσεις. Για το λόγο αυτό, η έκβαση της επιληψίας είναι ιδιαίτερα σημαντική όχι μόνο για τον μικρό ασθενή, αλλά και για την οικογένειά του, τον θεράποντα ιατρό και το ευρύτερο κοινωνικό σύνολο. Σε επίπεδο κλινικής πράξης, η μελέτη της κλινικής πορείας και ανταπόκρισης του ασθενούς στη χορηγούμενη αγωγή είναι απαραίτητη, προκειμένου να διαμορφωθεί με τεκμηριωμένο τρόπο η ορθότερη στρατηγική αντιμετώπισης της επιληψίας. Η παρακολούθηση των ασθενών με επιληψία θα πρέπει να ξεκινά από τη στιγμή που τίθεται η διάγνωση και γίνεται η έναρξη της θεραπείας και να συνεχίζεται για μακρό χρονικό διάστημα προκειμένου να καθοριστεί η τελική έκβαση των διαφορετικών επιληπτικών συνδρόμων. Σύμφωνα με τα υπάρχοντα δεδομένα, ένα ποσοστό μεγαλύτερο από 70% των παιδιών και εφήβων με επιληψία ανταποκρίνονται ικανοποιητικά στην αντιεπιληπτική αγωγή με πλήρη έλεγχο των κρίσεων. Μετά από χρονικό διάστημα δύο ή περισσότερων ετών χωρίς εκδήλωση επιληπτικών σπασμών, επιχειρείται η σταδιακή διακοπή της θεραπείας, η οποία ακολουθείται από υποτροπή των κρίσεων σε ποσοστό περίπου 30%. Παρά τις σημαντικές προόδους που έχουν επιτευχθεί τις τελευταίες δεκαετίες στην xi

12 έρευνα της επιληψίας, με ευρύτερη κατανόηση της νευροβιολογίας της επιληπτογένεσης, αναγνώριση της γενετικής βάσης πολλών επιληψιών και εισαγωγή δεκάδων νέων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, ένα ποσοστό 20-30% των ασθενών παρουσιάζουν ανθεκτική μορφή επιληψίας, που δεν ανταποκρίνεται στην φαρμακευτική αγωγή. Ένας από τους σημαντικότερους τομείς στην μελέτη της πρόγνωσης της επιληψίας αφορά στην αναγνώριση παραγόντων που προδιαθέτουν σε γρήγορη και μακροχρόνια ύφεση των κρίσεων ή αντίθετα στην εμφάνιση υποτροπής και ανθεκτικότητας, τόσο στις συμπτωματικές επιληψίες, που το φαινόμενο είναι ιδιαίτερα συχνό, όσο και στις ιδιοπαθείς ή αποκαλούμενες «καλοήθεις» επιληψίες της παιδικής ηλικίας. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης, η οποία διεξήχθη μεταξύ σε έναν πληθυσμό παιδιών και εφήβων από τη Βόρειο Ελλάδα με ιδιοπαθή επιληψία, ήταν: η παρακολούθηση της κλινικής πορείας παιδιών και εφήβων με ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα (ή ιδιοπαθείς επιληψίες που δεν κατατάσσονται σε ειδικά σύνδρομα) ο καθορισμός της πρόγνωσης και η αναγνώριση πιθανών προγνωστικών παραγόντων όσον αφορά την ύφεση των επιληπτικών κρίσεων σε παιδιά εφήβους με ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα. και Τα αποτελέσματα από την μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών, η καταγραφή της ανταπόκρισης των ασθενών στην αντιεπιληπτική θεραπεία και η αναγνώριση προδιαθεσικών παραγόντων ύφεσης, υποτροπής ή ανθεκτικότητας των κρίσεων έχουν ως απώτερο σκοπό να βελτιώσουν την κατανόηση των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων στην παιδική ηλικία στον Ελλαδικό χώρο και να συμβάλλουν στην διαμόρφωση της ορθότερης θεραπευτικής στρατηγικής για κάθε ασθενή ξεχωριστά. Η μελέτη αποτελείται από το Γενικό και το Ειδικό μέρος. Στο Γενικό μέρος γίνεται μια σύντομη αναφορά των βασικών γνωρισμάτων της επιληψίας, περιγράφονται τα κυριότερα εστιακά και γενικευμένα ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα της παιδικής ηλικίας και γίνεται ανασκόπηση της μεθοδολογίας και των αποτελεσμάτων σημαντικών και πρόσφατων προγνωστικών μελετών που αφορούν στις ιδιοπαθείς επιληψίες. Στο Ειδικό μέρος περιγράφονται ο σχεδιασμός, το υλικό και ο τρόπος εφαρμογής της μελέτης καθώς και τα αποτελέσματά της με τη στατιστική τους επεξεργασία. Ακολουθεί η συζήτηση, τα συμπεράσματα και η περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά καθώς και η βιβλιογραφία.

13 Ευχαριστίες Είναι ιδιαίτερη τιμή η ευκαιρία που μου δόθηκε για την εκπόνηση της παρούσας διδακτορικής διατριβής υπό την αιγίδα της Α Παιδιατρικής Κλινικής του Α.Π.Θ. και οφείλω να ευχαριστήσω από καρδιάς όλους εκείνους που συνέβαλλαν στην ολοκλήρωσή της. Πρωτίστως, θα ήθελα να εκφράσω την απεριόριστη ευγνωμοσύνη μου στον Ομότιμο Καθηγητή της Παιδιατρικής Νευρολογίας, κ. Ελευθέριο Κοντόπουλο, επιβλέποντα της παρούσας μελέτης, για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε με την ανάθεση της διατριβής, την πολύτιμη καθοδήγησή του και την συνεχή επίβλεψη και στήριξή του κατά τη διάρκεια της εκπόνησή της. Πάνω από όλα, τον ευχαριστώ θερμά ως δάσκαλό μου στην ιατρική, στην παιδιατρική νευρολογία και στην επιληψία ειδικότερα, που με δίδαξε με το παράδειγμά του την αξία της προσεκτικής και συστηματικής προσέγγισης του παιδιατρικού ασθενούς, της ασταμάτητης και εις βάθος αναζήτησης της γνώσης αλλά και την αξία της συνεργασίας και του αμοιβαίου σεβασμού στην άσκηση της ιατρικής. Αποτελεί για μένα πρότυπο δασκάλου και πολύτιμο οδηγό και τον ευχαριστώ από καρδιάς για τον δρόμο που μου άνοιξε. Ιδιαίτερα θα ήθελα να ευχαριστήσω και τον Καθηγητή Παιδιατρικής Νευρολογίας και Αναπτυξιολογίας, κ. Δημήτριο Ι. Ζαφειρίου, ο οποίος αποτέλεσε πολύτιμο σύμβουλο και αρωγό στην ολοκληρωμένη στοιχειοθέτηση αυτής της μελέτης. Του οφείλω ευγνωμοσύνη για το ενδιαφέρον και τις πολύτιμες υποδείξεις του κατά την εκπόνηση της διατριβής, αλλά και για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε, αποτελώντας για μένα συνεχή πηγή έμπνευσης για την προσπάθεια κατάκτησης ευγενών στόχων. Θερμές ευχαριστίες εκφράζω στην Διευθύντρια της Α Παιδιατρικής κατά την ανάθεση της διατριβής και μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής Ομότιμη Καθηγήτρια της Παιδιατρικής Αιματολογίας, κ. Μιράντα Αθανασίου-Μεταξά, η οποία αγκάλιασε στοργικά τις προσπάθειές μου και μου προσέφερε ουσιαστική συμπαράσταση. Εξίσου θα ήθελα να ευχαριστήσω τον σημερινό Διευθυντή της Α Παιδιατρικής, Καθηγητή της Παιδιατρικής Νεφρολογίας, κ. Φώτιο Παπαχρήστου, για τις πολύτιμες συμβουλές και την ειλικρινή ενθάρρυνσή του. Κατά την διάρκεια της τριετούς ειδίκευσης μου στην Α Παιδιατρική κλινική, υπήρξαν σημαντικοί δάσκαλοι για μένα, τόσο σε επιστημονικό όσο και σε προσωπικό επίπεδο, και τους ευχαριστώ θερμά. Στον Αναπληρωτή Καθηγητή της Παιδιατρικής Νευρολογίας και μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, κ. Αθανάσιο Ευαγγελίου, οφείλω ιδιαίτερες ευχαριστίες για την επίβλεψη και συμπαράστασή του στην εκπόνηση της παρούσας διατριβής. Θερμές xiii

14 ευχαριστίες οφείλω επίσης στην Διευθύντρια της Β Παιδιατρικής Κλινικής κ. Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου για την αγαστή συνεργασία και στον Επίκουρο Καθηγητή της Παιδιατρικής Νευρολογίας, κ. Ευάγγελο Παύλου, για την ουσιαστική συμβολή του στην συλλογή των ασθενών της μελέτης από το Εξωτερικό Ιατρείο Επιληψίας της Β Παιδιατρικής Κλινικής. Ιδιαίτερα θα ήθελα να ευχαριστήσω την συνάδελφο μου παιδίατρο και διδάκτορα του Α.Π.Θ, Τζέτζη Όλγα, για την πολύτιμη βοήθειά της στην συγκέντρωση του υλικού αλλά και την ηθική στήριξη που μου προσέφερε σε όλα τα στάδια της μελέτης, καθώς επίσης και την κ. Ευθυμία Βαργιάμη, Λέκτορα της Παιδιατρικής Νευρολογίας του Α.Π.Θ. Για την ηθική συμπαράσταση τους θα ήθελα να ευχαριστήσω από καρδιάς και τους αγαπημένους μου συναδέλφους και φίλους Παπαγεωργίου Βάλια, Κρεμενόπουλο Μηνά και Τσούκα Μαρία. Τελειώνοντας, θα ήθελα να εκφράσω την αγάπη μου και την ευγνωμοσύνη μου στους γονείς μου, στους παππούδες μου και τον αγαπημένο μου αδελφό. Η εκπόνηση αυτής της διδακτορικής διατριβής δεν θα ήταν δυνατή χωρίς την αμέριστη συμπαράστασή τους, ηθική και πρακτική, την συνεχή ενθάρρυνση τους και την επιβεβαίωση της πίστης τους στην προσπάθειά μου.

15 Συντομογραφίες ILAE: ΑΕΦ: ΗΕΓ: ΚΝΣ: ΑΝΣ: GABA: ΝMDA: AMPA: BCECTS: ICOE: GEFS+: GTCS: BFNIS: BFNS: BFIS: JME: CAE: JAE: ΑDNFLE: LGS: LKS: VNS: ΜRI: CSWS: ABFEC: SE: SUDEP: FMTLE: ACTH: MERRF: International League Against Epilepsy, Διεθνής ένωση κατά της επιληψίας αντιεπιληπτικά φάρμακα ηλεκτροεγκεφαλογράφημα κεντρικό νευρικό σύστημα αυτόνομο νευρικό σύστημα γ-aminobutyric acid, γ-αμινοβουτυρικό οξύ Ν-methyl-D-aspartate, Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικό οξύ amino-3-hydroxy-5methyl-4-isoxasole propionic acid, αμινο-3-υδροξυ-5μεθυλο-4- ισοξαζολοπροπιονικό οξύ benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes, καλοήθης παιδική επιληψία με κεντροκροταφικές αιχμές idiopathic childhood occipital epilepsies, ιδιοπαθείς ινιακές επιληψίες της παιδικής επιληψίας generalized epilepsy with febrile seizures plus, γενικευμένη επιληψία με πυρετικούς σπασμούς + generalized tonic-clonic seizures, γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί benign familial neonatal infantile seizures, καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί και βρεφικοί σπασμοί benign familial neonatal seizures, καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί benign familial infantile seizures, καλοήθεις οικογενείς βρεφικοί σπασμοί juvenile myoclonic epilepsy, νεανική μυοκλονική επιληψία childhood absence epilepsy, αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας juvenile absence epilepsy, αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας αυτοσωματική επικρατούσα νυχτερινή επιληψία του μετωπιαίου λοβού Lennox-Gastaut syndrome Landau-Kleffner syndrome vagal nerve stimulator, διεγέρτης πνευμονογαστρικού νεύρου magnetic resonance imaging, μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου συνεχείς εκφορτίσεις συμπλεγμάτων αιχμής-κύματος κατά τη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων atypical benign focal epilepsy of childhood, άτυπη καλοήθης εστιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας status epilepticus sudden unexpected death in epilepsy familial mesial temporal lobe epilepsy adrenocorticotropic hormone myoclonic epilepsy with ragged red fiber xv

16

17

18

19 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

20

21 A ΜΕΡΟΣ: Περί επιληψίας «Περὶ μὲν τῆς ἱερῆς νούσου καλεομένης ὧδ' ἔχει. οὐδέν τί μοι δοκέει τῶν ἄλλων θειοτέρη εἶναι νούσων οὐδὲ ἱερωτέρη, ἀλλὰ φύσιν μὲν ἔχει ἣν καὶ τὰ λοιπὰ νουσήματα, ὅθεν γίνεται γὰρ αἴτιος ὁ ἐγκέφαλος τούτου τοῦ πάθεος, ὥσπερ καὶ τῶν ἄλλων νουσημάτων τῶν μεγίστων Καὶ ὁκόσα μὲν παιδία σμικρὰ κατάληπτα γίνεται τῇ νούσῳ ταύτῃ, τὰ πολλὰ ἀποθνήσκει...» Περὶ ἱερῆς νούσου, Ιπποκράτης π.χ. 1

22 2 2 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

23 Περί επιληψίας 3 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η επιληψία αποτελεί μία από τις συχνότερες σοβαρές διαταραχές του εγκεφάλου, προσβάλλοντας τουλάχιστον 50 εκατομμύρια ανθρώπους σε ολόκληρο τον κόσμο, ανεξάρτητα από φυλετικές ή εθνικές διαφορές [1]. 10,5 εκατομμύρια παιδιά παγκοσμίως υπολογίζεται ότι έχουν ενεργό επιληψία στις ημέρες μας. Ο όρος «επιληψία» χρησιμοποιείται για να αποδώσει ένα ευρύ φάσμα καταστάσεων με κοινό χαρακτηριστικό γνώρισμα την επαναλαμβανόμενη κλινική εκδήλωση παροξυσμικών επεισοδίων, που ονομάζονται επιληπτικές κρίσεις. Προέρχεται από το αρχαίο ρήμα επιλαμβάνειν, το οποίο σημαίνει καταλαμβάνω (στην αγγλική γλώσσα to seize, seizures) και αντανακλά την απροσδόκητη και ανεξέλεγκτη φύση των επιληπτικών κρίσεων, που κατά τις αρχαίες αντιλήψεις αποδίδονταν σε «κατάληψη» του ασθενούς από δαιμονικά πνεύματα [2]. Τον 5ο αιώνα π.χ. ο Ιπποκράτης ήταν ο πρώτος που επιχείρησε να καταρρίψει όλους τους μαγικούς μύθους και δοξασίες «περί της ιερής νόσου» και υποστήριξε ότι η φύση της επιληψίας δεν διαφέρει σε τίποτε από τις υπόλοιπες παθήσεις του ανθρώπου, εντόπισε ως εστία των επιληπτικών κρίσεων τον ανθρώπινο εγκέφαλο και παρατήρησε ότι μπορεί να αντιμετωπιστεί ιατρικά, όπως και πολλές από τις άλλες νόσους που περιέγραψε. Οι απόψεις του Έλληνα «πατέρα της Ιατρικής» για την επιληψία ωστόσο δεν επικράτησαν και η νόσος για αιώνες καλύπτονταν από υπερφυσικούς φόβους και μύθους με συνέπεια το στιγματισμό και την απομόνωση των ασθενών [3-5]. Μόλις τον 17ο με 18ο αιώνα μ.χ. η Ιπποκρατική θεώρηση της επιληψίας ως διαταραχής του εγκεφάλου άρχισε να εδραιώνεται ξανά στην Ευρώπη για να επικρατήσει οριστικά τον 19ο αιώνα, με την ραγδαία ανάπτυξη των νευροεπιστημών και το σημαντικό έργο των Robert Bentley Todd (1849) [6] και Jackson (1890), που διαχώρισε την επιληπτική φύση των σπασμών με έδρα τον φλοιό του εγκεφάλου από τις πολλές παροξυσμικές κινητικές διαταραχές μη επιληπτικής αιτιολογίας [7,8]. Η ανακάλυψη του ανθρώπινου ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος (ΗΕΓ) από τον Γερμανό Hans Berger στις αρχές του 20ου αιώνα (1929) επιβεβαίωσε την θεωρία των Todd και Jackson ότι «επιληψία ονομάζεται η περιστασιακή, αιφνίδια, υπερβολική και γρήγορη εκφόρτιση ενός τμήματος του φλοιού του εγκεφάλου» καταγράφοντας το ηλεκτρικό δυναμικό του ανθρώπινου εγκεφάλου [9]. Στο δεύτερο ήμισυ του 20ου αιώνα, η αξιοσημείωτη πρόοδος στις μεθόδους νευροαπεικόνισης με τη χρήση της Μαγνητικής Τομογραφίας συνέβαλε στην δομική και λειτουργική χαρτογράφηση του εγκεφάλου φωτίζοντας πολλές πλευρές της αιτιολογίας της επιληψίας και άνοιξε το δρόμο για την 3

24 4 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ χειρουργική αντιμετώπιση σε περιπτώσεις ανθεκτικών επιληπτικών κρίσεων με δομική βλάβη του εγκεφάλου. Όσο η κατανόηση της επιληψίας προχωρούσε τόσο γινόταν σαφής η τεράστια ετερογένεια που την χαρακτηρίζει. Στην πραγματικότητα, η «επιληψία» δεν αποτελεί μεμονωμένη νοσολογική οντότητα. Οι επιληψίες, αντίθετα, αποτελούν ένα ετερογενές σύνολο πολλών συνδρόμων και παθήσεων, με πλειάδα διαφορετικών εκδηλώσεων και αιτίων. Εξ ορισμού, το κοινό χαρακτηριστικό όλων των επιληψιών αποτελεί η κλινική εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων. Ωστόσο, οι επιληπτικές κρίσεις αποτελούν ένα μη ειδικό νευρολογικό σύμπτωμα και είναι σημαντικό να διαχωρίζεται σαφώς η επιληψία από τους μεμονωμένους «ευκαιριακούς» επιληπτικούς σπασμούς που οφείλονται στην επίδραση οξέων συστηματικών ή εγκεφαλικών διαταραχών. Εξίσου σημαντική είναι η διάκριση των επιληψιών σε επιμέρους περιγεγραμμένα σύνολα που μοιράζονται κοινά χαρακτηριστικά γνωρίσματα όσον αφορά το είδος των επιληπτικών κρίσεων, την αιτιολογία, την ηλικία έναρξης, την βαρύτητα και την κλινική πορεία. Για το λόγο αυτό, ένα από τα σημαντικότερα ορόσημα στην ιστορία της μελέτης της επιληψίας στα τέλη του 20ου αιώνα αποτέλεσε η ταξινόμηση των επιληπτικών κρίσεων και των επιληπτικών συνδρόμων από την Διεθνή Ένωση Εναντίον της Επιληψίας (ILAE, International League Against Epilepsy) [10-13]. Η πρώτη εισήγηση για την ταξινόμηση των επιληπτικών κρίσεων δημοσιεύτηκε από τον Gastaut στο περιοδικό Epilepsia το 1970 και ήταν η πρώτη φορά που κατοχυρώνονταν η διάκριση μεταξύ εστιακών και γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων. Το 1981 η Επιτροπή για την Ταξινόμηση και Ονοματολογία που θέσπισε η ILAE αναθεώρησε την παραπάνω ταξινόμηση με βάση κλινικά και ηλεκτροεγκεφαλογραφικά γνωρίσματα των κρίσεων και η αναθεωρημένη πρόταση αποτελεί την ισχύουσα μέχρι σήμερα ταξινόμηση των επιληπτικών σπασμών [10]. Αντίστοιχα, η ίδια επιτροπή καθιέρωσε την Ταξινόμηση των επιληψιών και επιληπτικών συνδρόμων (1989) με βάση ένα σύνολο σημείων και συμπτωμάτων που είναι κοινά και διαχωρίζουν την κάθε κατηγορία, όπως το είδος των επιληπτικών κρίσεων, η αιτιολογία, η ανατομία, οι προδιαθεσικοί παράγοντες ή η κιρκάδια κατανομή των σπασμών, η ηλικία έναρξης, η βαρύτητα και η χρονιότητα και ορισμένες φορές η πρόγνωση της κάθε επιληψίας [11]. Έτσι, με βάση την αιτιολογία τους τα επιληπτικά σύνδρομα διαχωρίστηκαν σε ιδιοπαθή, συμπτωματικά και κρυψιγενή ή πιθανώς συμπτωματικά. Στα ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα η επιληψία αναπτύσσεται σε ένα κατά τα λοιπά φυσιολογικό άτομο χωρίς δομική βλάβη του εγκεφάλου, ενώ στα συμπτωματικά ή κρυψιγενή οι επιληπτικές κρίσεις εκδηλώνονται στο έδαφος κάποιας γνωστής ή πιθανολογούμενης βλάβης του κεντρικού νευρικού συστήματος. Με περαιτέρω γνώμονα το είδος των επιληπτικών κρίσεων, η Επιτροπή Ταξινόμησης και 4

25 Περί επιληψίας 5 Ονοματολογίας διέκρινε τις επιληψίες σε γενικευμένες, εστιακές και μη καθοριζόμενες ως εστιακές ή γενικευμένες, ενώ όρισε τους πυρετικούς σπασμούς στα παιδιά, τα μεμονωμένα επεισόδια σπασμών ή status epilepticus και τους «ευκαιριακούς» σπασμούς ως ειδικά σύνδρομα [11]. Στις ημέρες μας, η πρόοδος της μοριακής γενετικής έχει φωτίσει νέες πτυχές στην κατανόηση και ταξινόμηση των επιληψιών. Οι γενετικοί παράγοντες παίζουν καθοριστικό ρόλο στην αιτιολογία των ιδιοπαθών επιληψιών και κάθε τόσο αναγνωρίζονται νέες γονιδιακές θέσεις και μεταλλάξεις υπεύθυνες για κάποια μορφή ιδιοπαθούς επιληψίας. Υπάρχουν σπάνια επιληπτικά σύνδρομα που αποδίδονται σε μονογονιδιακές μεταλλάξεις και κληρονομούνται με την Μενδέλεια μεταβίβαση, όμως στα περισσότερα ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα ο τρόπος μεταβίβασης είναι πολυπαραγοντικός, με συνεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων [14,15]. Αναμφισβήτητα, στο μέλλον θα ανακαλυφθούν πολλά γονίδια ακόμη που σχετίζονται με τις επιληψίες και πολλές επιληψίες που κληρονομούνται με συγκεκριμένο τρόπο. Όμως, θα περάσουν πολλά χρόνια μέχρι να μπορέσει η αντιμετώπιση των ασθενών με επιληψία να καθορίζεται με βάση το γενετικό τους υλικό. Μέχρι να ανοίξει καινούρια σελίδα στη θεραπεία των επιληψιών, ο «χρυσός κανόνας» παραμένει η καταστολή των επιληπτικών κρίσεων με τη χορήγηση αντιεπιληπτικών φαρμάκων (ΑΕΦ). Η εποχή της φαρμακοθεραπείας στην επιληψία ξεκίνησε το 1861 με τα άλατα βρωμίου, την φαινοβαρβιτάλη (1912), - ένα από τα ευρύτερα διαδεδομένα αντιεπιληπτικά φάρμακα στον κόσμο - και την υδαντοϊνη (1938). Το 1958 εισήχθη η χρησιμοποίηση της εθοσουξιμίδης στη θεραπεία των αφαιρέσεων, ενώ το 1963 προστέθηκαν η διαζεπάμη, το βαλπροϊκό οξύ και η καρβαμαζεπίνη, φάρμακα που χρησιμοποιούνται σταθερά ως πρώτης εκλογής θεραπεία μέχρι σήμερα [16]. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες ακολούθησε η εισαγωγή περισσότερων από δέκα νεότερων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, χωρίς ωστόσο να έχει αποδειχθεί η ανωτερότητά τους στην αντιμετώπιση της επιληψίας [17]. Ο στόχος της δράσης όλων των αντιεπιληπτικών φαρμάκων παραμένει η αποτροπή εκδήλωσης επιληπτικών κρίσεων και είναι άγνωστο αν η χορήγησή τους επηρεάζει σε κάποιο βαθμό την μακροχρόνια πρόγνωση της επιληψίας. Ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών δεν ανταποκρίνονται στην χορήγηση ενός ή συνδυασμού αντιεπιληπτικών φαρμάκων οπότε μιλάμε για φαρμακοανθεκτική επιληψία. Το ποσοστό αυτό είναι διαφορετικό στις διαφορετικές μορφές επιληψίας και είναι μικρότερο στα παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες. Σε αυτές τις περιπτώσεις και εφόσον οι κρίσεις είναι αρκετά συχνές ώστε να επηρεάζουν ουσιαστικά την ποιότητα ζωής και την λειτουργία του εγκεφάλου, πρέπει να αναζητηθούν εναλλακτικοί τρόποι βοήθειας προς τον ασθενή. Οι κυριότερες από τις διαθέσιμες 5

26 6 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ εναλλακτικές μορφές θεραπείας είναι η χειρουργική της επιληψίας, η διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου και η κετογόνος δίαιτα [16]. Από όλα τα παραπάνω γίνεται σαφής η πολυπλοκότητα και το ευρύ φάσμα διαφορετικών ασθενειών που εμπεριέχει η διάγνωση της επιληψίας, γεγονός που καθιστά ιδιαίτερα δύσκολο να καθοριστεί η πρόγνωσή της, δηλαδή η μακροπρόθεσμη εξέλιξη της επιληψίας σε κάθε ένα συγκεκριμένο ασθενή. Μέχρι πρόσφατα κυριαρχούσε, τόσο στο ευρύ κοινό όσο και στους ασθενείς, η δυσμενής άποψη ότι η επιληψία είναι μια πάθηση χωρίς οριστική θεραπεία με την οποία ο ασθενής είναι «καταδικασμένος» να ζήσει σε όλη του τη ζωή. Οι πιο πρόσφατες όμως μελέτες δείχνουν ότι στην πραγματικότητα η πορεία της επιληψίας είναι πολύ καλύτερη από ότι πιστεύαμε στο παρελθόν [18]. Η πρόγνωση για τον κάθε έναν ασθενή εξαρτάται από μια σειρά παραγόντων όπως η αιτία της επιληψίας, η παρουσία ή όχι δομικής βλάβης του εγκεφάλου, το είδος της επιληψίας και το επιληπτικό σύνδρομο, η συνύπαρξη και άλλων σημαντικών νευρολογικών προβλημάτων όπως η διανοητική καθυστέρηση, η καλή ή κακή ανταπόκριση στην θεραπεία κ.ά. Οι πιο καθοριστικοί από αυτούς είναι η διάγνωση με βάση το επιληπτικό σύνδρομο και η ανταπόκριση του ασθενούς στην χορήγηση του πρώτου κατάλληλου αντιεπιληπτικού φαρμάκου. Εκτός από τον έλεγχο των κρίσεων, κυρίαρχο είναι και το ερώτημα του κατά πόσο η επιληπτική διαταραχή αλλά και η ίδια η αντιεπιληπτική αγωγή θα επηρεάσει αρνητικά την διανοητική κατάσταση και την ψυχολογική σφαίρα του ασθενούς, την κοινωνική του ολοκλήρωση αλλά και την συνολική ποιότητα ζωής του [18-20]. Οι ενασχολούμενοι με τις διάφορες μορφές επιληψίας έχουν ως στόχο να καθορίσουν με την μεγαλύτερη δυνατή ακρίβεια και να αναγνωρίσουν όσο το δυνατόν πρωιμότερα τους δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες στην πορεία τους ώστε, παρεμβαίνοντας στην εξέλιξή τους, να βελτιώσουν την φροντίδα των ασθενών με επιληψία στο μέλλον. ΟΡΙΣΜΟΙ [13] Επιληπτική κρίση ονομάζεται η παροδική εμφάνιση σημείων ή/και συμπτωμάτων που οφείλονται σε ανώμαλη, υπερβολική ή σύγχρονη νευρωνική δραστηριότητα στον εγκέφαλο. Επιληψία ονομάζεται η διαταραχή του εγκεφάλου που χαρακτηρίζεται από την συνεχιζόμενη προδιάθεσή του να παράγει επιληπτικές κρίσεις και από τις νευροβιολογικές, διανοητικές, ψυχολογικές και κοινωνικές συνέπειες αυτής της κατάστασης. Ο ορισμός της επιληψίας απαιτεί την εμφάνιση τουλάχιστον μίας επιληπτικής κρίσης. 6

27 Περί επιληψίας 7 Τύπος επιληπτικής κρίσης: ένα κλινικό συμβάν που πιστεύεται ότι αντιπροσωπεύει έναν μοναδικό παθοφυσιολογικό μηχανισμό και ανατομικό υπόβαθρο. Επιληπτικό σύνδρομο: ένα σύνολο σημείων και συμπτωμάτων που ορίζουν μια μοναδική επιληπτική κατάσταση. Επιληπτική νόσος: μία παθολογική κατάσταση που οφείλεται σε μία μοναδική ειδική και σαφώς καθορισμένη αιτιολογία. Ιδιοπαθές επιληπτικό σύνδρομο: ένα σύνδρομο που περιλαμβάνει μόνο επιληψία, χωρίς υποκείμενη δομική εγκεφαλική βλάβη ή άλλα νευρολογικά σημεία ή συμπτώματα. Πιθανολογείται ότι είναι γενετική και είναι συνήθως ηλικιοεξαρτώμενη κατάσταση. Συμπτωματικό επιληπτικό σύνδρομο: ένα σύνδρομο στο οποίο οι επιληπτικές κρίσεις είναι το αποτέλεσμα μίας ή περισσότερων αναγνωρίσιμων δομικών βλαβών του εγκεφάλου. Πιθανώς συμπτωματικό επιληπτικό σύνδρομο: συνώνυμο με τον όρο κρυψιγενές αλλά προτεινόμενο για την περιγραφή συνδρόμων τα οποία πιστεύεται ότι είναι συμπτωματικά, αλλά δεν έχει αναγνωριστεί κάποια αιτία. Καλόηθες επιληπτικό σύνδρομο: ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από επιληπτικές κρίσεις που αντιμετωπίζονται εύκολα ή δεν απαιτούν καμία θεραπεία και υποχωρούν χωρίς υπολείμματα. Επιληπτική εγκεφαλοπάθεια: μία κατάσταση στην οποία η ίδια η επιληπτική δραστηριότητα πιστεύεται ότι συμβάλλει στην προοδευτική διαταραχή της φλοιϊκής λειτουργίας. 1. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΩΝ ΕΠΙΛΗΨΙΩΝ Ως επιδημιολογία ορίζεται η μελέτη της συχνότητας εμφάνισης και της αιτιολογίας των διαφόρων παθολογικών καταστάσεων στον πληθυσμό. Η επιληψία αποτελεί ένα σύνολο διαφορετικών διαταραχών με διαφορετική αιτιολογία και κατανομή, γεγονός που καθιστά δύσκολη την ενοποιημένη θεώρηση των αποτελεσμάτων των 7

28 8 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ επιδημιολογικών μελετών. Είναι σημαντικό το δείγμα του πληθυσμού που περιλαμβάνεται στην κάθε επιδημιολογική μελέτη να είναι αντιπροσωπευτικό του γενικού πληθυσμού με επιληψία καθώς επίσης να εφαρμόζεται ένας κοινός ορισμός της επιληψίας, έτσι ώστε τα δεδομένα της επίπτωσης και του επιπολασμού στις διαφορετικές χώρες και ηπείρους του κόσμου να είναι συγκρίσιμα μεταξύ τους [21,22]. Η επίπτωση και ο επιπολασμός της επιληψίας αποτελούν δύο διαφορετικά μεγέθη της συχνότητας εμφάνισης της νόσου. Η επίπτωση (incidence) αναφέρεται στον αριθμό των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με ιστορικό τουλάχιστον δύο επιληπτικών κρίσεων ετησίως σε κάθε ανθρώπων, ενώ ο επιπολασμός (prevalence) υπολογίζει τον αριθμό των ασθενών που έχουν ενεργό επιληψία ανά 1000 άτομα σε μια δεδομένη χρονική περίοδο [23]. Οι αριθμοί αυτοί διαφέρουν από ήπειρο σε ήπειρο και τείνουν να είναι υψηλότεροι στις υπό ανάπτυξη περιοχές της γης [24-29]. Η Διεθνής Ένωση κατά της Επιληψίας ILAE (1993) στις κατευθυντήριες οδηγίες που εξέδωσε για τις επιδημιολογικές μελέτες των επιληψιών όρισε ως επιληψία την εμφάνιση τουλάχιστον δύο επιληπτικών κρίσεων με χρονική απόσταση μεγαλύτερη των 24 ωρών που συμβαίνουν πέρα της νεογνικής περιόδου και δεν αποδίδονται σε κάποια οξεία αναγνωρίσιμη παθολογία [30,31]. Επιπρόσθετα, σε πολλές μορφές επιληψίας η εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων διαρκεί για μερικά μόνο χρόνια και ακολουθείται από μακροχρόνια ύφεση, με αποτέλεσμα να καταγράφεται ευρεία απόσταση μεταξύ της συνολικής επίπτωσης της επιληψίας και της επίπτωσης της ενεργού νόσου στον πληθυσμό. Ενεργό επιληψία θεωρείται ότι έχουν οι ασθενείς που πληρούν τα κριτήρια διάγνωσης της διαταραχής με βάση την ILAE και οι οποίοι εμφάνισαν μία τουλάχιστον επιληπτική κρίση κατά τη διάρκεια των τελευταίων 5 ετών. Σε μερικές μελέτες, οι ασθενείς που παραμένουν υπό αντιεπιληπτική αγωγή τα τελευταία 5 έτη, ακόμη και χωρίς να εμφανίζουν επιληπτική κρίση, συμπεριλαμβάνονται επίσης στον πληθυσμό με ενεργό επιληψία [29]. Λαμβάνοντας υπόψη τις παραπάνω μεθοδολογικές δυσκολίες, φαίνεται ότι επιληψία στις ανεπτυγμένες χώρες του κόσμου εμφανίζει το 1% του πληθυσμού συνολικά και το 1,2% των παιδιών μέχρι την ηλικία των 15 ετών. Το συνολικό ποσοστό εμφάνισης της επιληψίας στα παιδιά κυμαίνεται από 0,9% έως 1,5% στις διάφορες μελέτες [21-23]. Ειδικά, στην περιοχή της Ευρώπης διαγιγνώσκονται κατά μέσο όρο 50-55/ νέες περιπτώσεις επιληψίας ετησίως, γεγονός που αντιστοιχεί σε ασθενείς [21-23,32,33]. Εστιάζοντας στον παιδιατρικό πληθυσμό, το ποσοστό αυτό είναι υψηλότερο και ανέρχεται στο 70/ παιδιών, δηλαδή παιδιά και έφηβοι ανά έτος διαγιγνώσκονται με επιληψία στην Ευρώπη. Αντίστοιχα, όσον αφορά τον επιπολασμό των ασθενών με ενεργό επιληψία, υπολογίζεται ότι είναι περίπου 6/1000 άτομα σε όλες 8

29 Περί επιληψίας 9 τις ηλικίες και 4-5/1000 μέχρι την ηλικία των 15 ετών, γεγονός που σημαίνει ότι περίπου 0.9 εκατομμύριο παιδιά και έφηβοι έχουν ενεργό επιληψία στην Ευρώπη [21]. Η συχνότητα εμφάνισης της επιληψίας τείνει να είναι 1,2-1,5 μεγαλύτερη στα αγόρια σε σύγκριση με τα κορίτσια, αναλογία που διαφέρει στα επιμέρους επιληπτικά σύνδρομα. Επίσης, η συχνότητα της επιληψίας ποικίλει σημαντικά στις διάφορες ηλικίες. Η υψηλότερη συχνότητα εμφανίζεται στο πρώτο έτος της ζωής και στη συνέχεια υποχωρεί στην παιδική ηλικία παραμένοντας ωστόσο αρκετά υψηλή. Στην εφηβική και ενήλικο ζωή το ποσοστό εμφάνισης επιληψίας βρίσκεται σταθερά σε χαμηλότερα επίπεδα και αγγίζει μια δεύτερη αιχμή συχνότητας σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. Εικ.1) [23,25]. Όσον αφορά το είδος των επιληπτικών κρίσεων, τόσο οι εστιακές όσο και οι πρωτοπαθώς γενικευμένες κρίσεις εμφανίζονται με την ίδια συχνότητα στην παιδική ηλικία, ενώ στους ενήλικες οι εστιακές κρίσεις είναι κατά πολύ συχνότερες. Οι πιο συχνές επιληψίες στον πληθυσμό είναι κρυψιγενείς (πιθανώς συμπτωματικές) ή ιδιοπαθείς, πιθανώς γενετικής προέλευσης, με συχνότητα που κυμαίνεται από 44,5% έως 67%, ενώ το ποσοστό των συμπτωματικών επιληψιών με σαφώς αναγνωρισμένη αιτιολογία αυξάνεται με την ηλικία [21]. Στα παιδιά περίπου μία στις τρεις περιπτώσεις επιληψίας ταξινομείται ως συμπτωματική και οι αιτιολογίες που αναγνωρίζονται συχνότερα είναι η εγκεφαλική παράλυση, οι συγγενείς εγκεφαλικές δυσπλασίες και τα νευροδερματικά νοσήματα, ενώ στους ενήλικες κυριαρχούν οι αγγειακές παθήσεις του εγκεφάλου. Στις αναπτυσσόμενες χώρες του κόσμου, το ποσοστό των συμπτωματικών επιληψιών είναι υψηλότερο καθώς τα λοιμώδη νοσήματα, όπως παρασιτικές λοιμώξεις, ελονοσία, φυματίωση, αποτελούν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση επιληψίας [22]. Εικ.1. Επίπτωση της επιληψίας στις διάφορες ηλικίες στην Δανία. (J.Christensen, M. Vestergaard, M.G. Pedersen et al. Epilepsy Research, Vol 76;1,2007) 9

30 10 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Tέλος, όσον αφορά την ταξινόμηση της επιληψίας σε επιμέρους σύνδρομα, ο αριθμός των επιδημιολογικών μελετών είναι ακόμη περιορισμένος και οι μεθοδολογικές διαφορές μεταξύ τους είναι σημαντικές για να επιτρέπουν την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Ωστόσο, στις περισσότερες από αυτές, που έχουν πραγματοποιηθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό την τελευταία δεκαετία, φαίνεται ότι τα πιο διαδεδομένα επιληπτικά σύνδρομα είναι στην βρεφική ηλικία το σύνδρομο West, στην πρώτη παιδική ηλικία οι κρυψιγενείς εστιακές επιληψίες και η Μυοκλονική-αστατική επιληψία (σύνδρομο Doose), ενώ στα παιδιά σχολικής ηλικίας οι καλοήθεις εστιακές επιληψίες, - με συχνότερη την Ρολάνδειο επιληψία-, και οι Αφαιρέσεις. Στην εφηβική και μετεφηβική ηλικία κυριαρχούν οι Ιδιοπαθείς Γενικευμένες Επιληψίες [34,35]. Ειδικότερα στον Ελλαδικό χώρο, σε μια πρόσφατη μελέτη που εκπονήθηκε στα πλαίσια διδακτορικής διατριβής από την Α Παιδιατρική Κλινική του Α.Π.Θ., σε σύνολο 405 παιδιών και εφήβων, τα συχνότερα επιληπτικά σύνδρομα που αναγνωρίστηκαν ήταν η Καλοήθης επιληψία της παιδικής ηλικίας με Κεντροκροταφικές αιχμές ή Ρολάνδειος επιληψία (14%), οι Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας (13%) και η Επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς μόνο (6%) [36]. 2. ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΛΗΨΙΩΝ Με τον όρο ταξινόμηση στην ιατρική επιστήμη περιγράφεται η συστηματική τοποθέτηση όρων, αντικειμένων και φαινομένων σε κατηγορίες ή ομάδες και υποκατηγορίες (ή υποομάδες), που χαρακτηρίζονται από σαφώς καθορισμένα κριτήρια. H παραπάνω διαδικασία προαπαιτεί την δημιουργία ενός καθολικά αποδεκτού συστήματος ταξινόμησης για την κάθε έννοια και στη συνέχεια την τοποθέτηση κάθε ξεχωριστού αντικειμένου ή όρου στην ομάδα ή υποομάδα του συστήματος αυτού, όπου μοιράζεται κοινά χαρακτηριστικά με παρόμοια αντικείμενα ή όρους [37]. Στην περίπτωση της επιληψίας, η οργάνωση του ετερογενούς συνόλου της διαταραχής και των εκδηλώσεών της σε επιμέρους ομοιογενείς ομάδες και σύνολα αποτέλεσε και αποτελεί μέχρι και σήμερα ένα σημαντικό και ιδιαίτερα απαιτητικό έργο. Η ταξινόμηση των επιληψιών θεωρείται απαραίτητη τόσο σε επιστημονικό επίπεδο ( botanist s classification), για την κατανόηση της βιολογίας της πάθησης, αλλά και σε κλινικό επίπεδο, για την προσέγγιση της σωστής διάγνωσης, την επιλογή της κατάλληλης αντιεπιληπτικής αγωγής και την πρόβλεψη της κλινικής πορείας και πρόγνωσης σε κάθε ξεχωριστό ασθενή ( gardener s classification) [37]. Ειδικά στην παιδική και εφηβική ηλικία, η διάγνωση της επιληψίας καλύπτει ένα ιδιαίτερα ευρύ φάσμα, από τις σχετικά 10

31 Περί επιληψίας 11 καλοήθεις και αυτοπεριοριζόμενες επιληψίες μέχρι τις δυσμενέστερες μορφές επιληπτικής εγκεφαλοπάθειας και η διάκριση μεταξύ τους είναι αναγκαία [38]. Για το σκοπό αυτό η Διεθνής Ένωση κατά της Επιληψίας (ILAE) καθιέρωσε στα τέλη του περασμένου αιώνα τη συνδρομική ταξινόμηση των επιληψιών, σύμφωνα με την οποία ως επιληπτικό σύνδρομο ορίζεται ένα σύνολο σημείων και συμπτωμάτων που συνιστούν μια μοναδική επιληπτική κατάσταση [11]. Σε πρακτικό επίσης επίπεδο, η ταξινόμηση των επιληπτικών σπασμών και επιληπτικών συνδρόμων παρέχει ένα παγκόσμιο λεξιλόγιο που διευκολύνει την επικοινωνία μεταξύ των ενασχολούμενων με την επιληψία κλινικών ιατρών και ερευνητών και επιτρέπει την αντιπαραβολή επιστημονικών απόψεων και δεδομένων. Τις τελευταίες δεκαετίες, έχει προταθεί ένας αριθμός διαφορετικών ταξινομήσεων των επιληψιών και επιληπτικών συνδρόμων στηριζόμενες στην εκάστοτε επιστημονική γνώση και τεχνολογία. Παρά τις προσπάθειες των ηγετών στον τομέα της επιληπτολογίας και παρά τις σημαντικές προόδους που έχουν επιτευχθεί στον 21ο αιώνα στην κατανόηση των κλινικών, γενετικών και βιολογικών παραγόντων της επιληψίας, δεν έχουν αναπτυχθεί μέχρι σήμερα αντικειμενικά μετρήσιμα κριτήρια για την αναγνώριση των επιληπτικών φαινομένων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα η ταξινόμηση των επιληπτικών κρίσεων και κυρίως η ταξινόμηση των επιληψιών στα επιμέρους επιληπτικά σύνδρομα να στηρίζεται σε αρκετά μεγάλο βαθμό στις υποκειμενικές απόψεις των ειδικών [39]. Για να επιτύχει την ευρύτερη δυνατή ομοφωνία, η ILAE συγκρότησε την Επιτροπή Ταξινόμησης και Ονοματολογίας των Επιληπτικών Κρίσεων και Επιληπτικών Συνδρόμων με σκοπό να συγκεράσει τις διαφορετικές απόψεις και να συντάξει ένα κοινά αποδεκτό σύστημα ταξινόμησης. Οι πρώτες προσπάθειες διάκρισης των επιληπτικών κρίσεων μεταξύ τους και οργάνωσης των εκδηλώσεων της επιληψίας χρονολογούνται στα τέλη του Στην πρώτη επίσημη ταξινόμηση που δημοσιεύτηκε το 1969 καθιερώθηκε για πρώτη φορά ο διαχωρισμός μεταξύ των επιληπτικών κρίσεων που είναι γενικευμένες από την έναρξή τους και αυτών που είναι μερικές ή εστιακές κατά την έναρξή τους και στην συνέχεια γενικεύονται δευτεροπαθώς [40,41]. Το σύστημα αυτό αναθεωρήθηκε το Ωστόσο, είναι η ισχύουσα Αναθεωρημένη Ταξινόμηση των Επιληπτικών Κρίσεων που δημοσιεύτηκε το 1981 από την ILAE [10] και η Ταξινόμηση των Επιληψιών και Επιληπτικών Συνδρόμων το 1989 [11] που ξεχωρίζουν ως οι ευρύτερα αποδεκτές προσπάθειες ταξινόμησης της επιληψίας μέχρι σήμερα (βλ. Πιν.1,2). 11

32 12 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Πίνακας 1 - Διεθνής ταξινόμηση των επιληπτικών κρίσεων, Μερικές (εστιακές) κρίσεις A. Απλές εστιακές κρίσεις B. Σύνθετες εστιακές κρίσεις a. με διαταραχή της συνείδησης από την έναρξη β. απλές εστιακές κρίσεις που μεταπίπτουν σε κρίσεις με διαταραχή συνείδησης Γ. Εστιακές κρίσεις που εξελίσσονται δευτεροπαθώς σε γενικευμένες 2. Γενικευμένες κρίσεις A 1. Τυπικές αφαιρέσεις 2. Άτυπες αφαιρέσεις B. Μυοκλονικές Γ. Κλονικές Δ. Τονικές E. Τονικο-κλονικές Ζ. Ατονικές (αστατικές) Συνδυασμός των παραπάνω 3. Αταξινόμητες επιληπτικές κρίσεις 4. Παρατεινόμενες ή επαναλαμβανόμενες κρίσεις (επιληπτική κατάσταση) Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. (1981) Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures.epilepsia 22: H παραπάνω ταξινόμηση των επιληπτικών κρίσεων στηρίζεται σε κλινικά και ηλεκτροεγκεφα- λογραφικά κριτήρια, με βάση τα οποία οι επιληπτικές κρίσεις διακρίνονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες, τις μερικές (ή εστιακές) κρίσεις, που παρουσιάζουν μεγάλη ποικιλομορφία κλινικής έκφρασης και βαρύτητας, και τις γενικευμένες. Οι εστιακές κρίσεις διαχωρίζονται περαιτέρω σε δύο βασικές υποομάδες, τις απλές ή σύνθετες εστιακές κρίσεις, με βάση την απουσία ή παρουσία διαταραχής του επιπέδου συνείδησης κατά τη διάρκεια της κρίσης και σε μία τρίτη υποκατηγορία τοποθετούνται οι εστιακές κρίσεις που εξελίσσονται δευτεροπαθώς σε γενικευμένες. Οι γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις διακρίνονται σημειολογικά στις τυπικές και άτυπες αφαιρέσεις, μυοκλονικές κρίσεις, κλονικές, τονικές, τονικοκλονικές και ατονικές κρίσεις ή συνδυασμούς των παραπάνω. Σε μια τρίτη κατηγορία τοποθετούνται οι επιληπτικές κρίσεις που δεν μπορούν να ταξινομηθούν είτε ως εστιακές είτε ως γενικευμένες, όπως ορισμένες μορφές νεογνικών σπασμών ή ισοδύναμα σπασμών, ενώ στην τελευταία κατηγορία κατατάσσονται οι παρατεταμένες και επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις ή επιληπτική κατάσταση (status epilepticus). 12

33 Περί επιληψίας 13 Πίνακας 2 - Διεθνής Ταξινόμηση Επιληψιών και Επιληπτικών Συνδρόμων, Επιληψίες και επιληπτικά σύνδρομα σε σχέση με την εντόπιση (εστιακές, τοπικές, μερικές) 1.1. Ιδιοπαθείς Καλοήθης παιδική επιληψία με κεντροκροταφική εστία (Ρολάνδειος) Παιδική επιληψία με ινιακές εκφορτίσεις Πρωτοπαθής αναγνωστική επιληψία 1.2 Συμπτωματικές ή δευτεροπαθείς Επιληψίες κροταφικού λοβού Επιληψίες μετωπιαίου λοβού Επιληψίες βρεγματικού λοβού Επιληψίες ινιακού λοβού Χρόνια προοδευτική εστιακή συνεχής επιληψία (σύνδρομο Kojewnikow s) Επιληψίες με ειδικούς τρόπους έκλυσης των κρίσεων (αντανακλαστικές startle epilepsies ) 1.3. Κρυψιγενείς (δευτεροπαθείς ακαθόριστης αιτιολογίας) 2. Γενικευμένες επιληψίες και σύνδρομα 2.1. Ιδιοπαθείς (βάσει ηλικίας εμφάνισης) Καλοήθεις νεογνικοί οικογενείς σπασμοί Καλοήθεις νεογνικοί σπασμοί Καλοήθης μυοκλονική επιληψία της παιδικής ηλικίας Επιληψία με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας (πυκνοληψία) Επιληψία με αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας Εφηβηκή μυοκλονική επιληψία ("impulsiv petit mal") Επιληψία με κρίσεις "grand mal" στην αφύπνιση (γενικευμένη τονικλονική) Άλλες γενικευμένες ιδιοπαθείς αταξινόμητες επιληψίες 2.2 Κρυψιγενείς ή συμπτωματικές (βάσει ηλικίας εμφάνισης) Σύνδρομο West ("infantile spasms") Σύνδρομο Lennox - Gastaut Μυοκλονική - αστατική επιληψία Επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις 2.3. Συμπτωματικές Μη ειδικής αιτιολογίας Πρώιμη μυοκλονική εγκεφαλοπάθεια Πρώιμη βρεφική επιληπτική εγκεφαλοπάθεια Άλλες συμπτωματικές γενικευμένες αταξινόμητες επιληψίες Ειδικά σύνδρομα Επιληπτικές κρίσεις που συνοδεύουν διάφορες παθήσεις 3. Επιληψίες και σύνδρομα ακαθόριστα αν είναι εστιακά ή γενικευμένα 3.1. Με γενικευμένες και εστιακές κρίσεις Νεογνικοί σπασμοί Βαριά βρεφική μυοκλονική επιληψία Επιληψία με συνεχείς εκφορτίσεις αιχμής - κύματος στη διάρκεια του βραδέος ύπνου Επίκτητη επιληπτική αφασία (σύνδρομο Landau - Kleffner) Άλλες αταξινόμητες 3.2 Χωρίς σαφείς γενικευμένες ή εστιακές εκδηλώσεις 4. Ειδικά σύνδρομα Πυρετικοί σπασμοί 13

34 14 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Μεμονωμένο επεισόδιο σπασμών ή επιληπτική κατάσταση ("status epilepticus") Σπασμοί που εμφανίζονται μόνο σε ορισμένες καταστάσεις (οξέα μεταβολικά ή τοξικά αίτια π.χ. αλκοόλη, φάρμακα, εκλαμψία, μη οξεωτική υπεργλυκαιμία) Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. (1989) Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 30: Όσον αφορά την συνδρομική ταξινόμηση των επιληψιών, η Επιτροπή Ταξινόμησης και Ονοματολογίας της ILAE στην ισχύουσα Διεθνή Ταξινόμηση Επιληψιών και Επιληπτικών Συνδρόμων (1989) εφάρμοσε δύο θεμελιώδεις διαφορετικές διακρίσεις. Η πρώτη διαχωρίζει τις επιληψίες με κριτήριο το είδος των επιληπτικών κρίσεων που τις χαρακτηρίζουν σε γενικευμένες και εστιακές (localisation related, partial ή focal). H δεύτερη διάκριση είναι αιτιολογική και διαχωρίζει τις επιληψίες με γνωστή αιτιολογία, που ονομάζονται συμπτωματικές, από εκείνες που είναι ιδιοπαθείς ή κρυψιγενείς [42,43]. Στις ιδιοπαθείς επιληψίες δεν πιθανολογείται κάποιος αιτιολογικός παράγοντας ενώ στις κρυψιγενείς η αιτία παραμένει άγνωστη αλλά θεωρούνται πιθανώς συμπτωματικές. Σε μία τρίτη κατηγορία κατατάσσονται οι επιληψίες στις οποίες οι ασθενείς εμφανίζουν ταυτόχρονα ή διαδοχικά τόσο γενικευμένες όσο και εστιακές επιληπτικές κρίσεις, οι ασθενείς που παρουσιάζουν παράλληλα εστιακές και γενικευμένες εκφορτίσεις στο ΗΕΓ, αλλά και οι περιπτώσεις στις οποίες δεν υπάρχουν τεκμηριωμένα σημεία είτε εστιακής, είτε γενικευμένης προέλευσης των επιληπτικών κρίσεων. Τέλος, ως ειδικά σύνδρομα περιγράφονται οι πυρετικοί σπασμοί της παιδικής ηλικίας, οι μεμονωμένες επιληπτικές κρίσεις και οι σπασμοί που οφείλονται σε κάποιο οξύ μεταβολικό ή τοξικό γεγονός [11]. Η συνδρομική ταξινόμηση της επιληψίας, από την καθιέρωσή της στα τέλη του περασμένου αιώνα, έχει συμβάλλει καθοριστικά στην ορθή διάγνωση, στην επιλογή της κατάλληλης αντιεπιληπτικής αγωγής και στον καθορισμό της πρόγνωσης και μακροχρόνιας έκβασης σε πολλούς ασθενείς με επιληψία [44]. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στους παιδιατρικούς ασθενείς καθώς πολλά από τα σαφώς καθορισμένα επιληπτικά σύνδρομα εμφανίζονται στην βρεφική και παιδική ηλικία. Ωστόσο, κατά την εφαρμογή της στην κλινική πράξη, βρέθηκε αντιμέτωπη με τους παρακάτω περιορισμούς στην χρήση της, οι οποίοι είναι κοινός τόπος στην εμπειρία όλων των ενασχολούμενων με την επιληψία και τους οποίους η Διεθνής Ένωση κατά της Επιληψίας αναγνώρισε επίσημα [12,13]: 1. σε ορισμένους ασθενείς δεν είναι δυνατή η αναγνώριση ενός συγκεκριμένου επιληπτικού συνδρόμου 2. οι τύποι των κρίσεων και συνδρόμων αλλάζουν καθώς νέες πληροφορίες αποκτούνται διαρκώς 14

35 Περί επιληψίας πλήρεις και λεπτομερείς περιγραφές των φαινομένων κατά τη διάρκεια των επιληπτικών κρίσεων δεν είναι πάντα απαραίτητες 4. πολλαπλά σχήματα ταξινόμησης μπορούν και πρέπει να σχεδιαστούν για συγκεκριμένους σκοπούς (π.χ. επικοινωνία και διδασκαλία, ερευνητικές μελέτες, επιδημιολογικές μελέτες, επιλογή υποψήφιων ασθενών για χειρουργική αντιμετώπιση, βασική έρευνα, γενετικοί χαρακτηρισμοί). Στην προσπάθεια να δημιουργηθεί ένα σύστημα κοινώς αποδεκτής ορολογίας αλλά με επαρκή ευελιξία ώστε να αντιμετωπίσει τους παραπάνω περιορισμούς η ILAE συγκρότησε το 1997 μια ειδική Ομάδα Εργασίας υπό τον Jerome Engel με σκοπό να επανεκτιμήσει την υπάρχουσα ταξινόμηση των επιληψιών και να προτείνει πιθανές τροποποιήσεις ή αναθεωρήσεις [13,45-47]. Το έργο της ομάδος αυτής υπήρξε στο επίκεντρο εκτενών συζητήσεων και πολυάριθμων δημοσιεύσεων μέχρι το 2006 που εκδόθηκε η τελική της αναφορά [48,37]. Σε αυτήν, η Ομάδα Εργασίας για την Ταξινόμηση και Ορολογία των επιληψιών αναγνώρισε ότι η Διεθνής Ταξινόμηση που δημοσιεύτηκε το 1989 παρόλο που έχει δεχτεί αρκετή κριτική από τη στιγμή της καθιέρωσή της, παραμένει ευρύτατα αποδεκτή και εξυπηρετεί έναν απαραίτητο σκοπό με την εφαρμογή της. Υπήρξε γενική συμφωνία ότι η ισχύουσα ταξινόμηση είναι χρήσιμη ειδικά στον παιδιατρικό πληθυσμό. Η επιτροπή κατέληξε ότι δεν κρίνεται σκόπιμο να αποσυρθεί η ταξινόμηση του 1989 μέχρι να διαμορφωθεί μια σαφώς βελτιωμένη και κοινώς αποδεκτή πρόταση. Αντί για αυτό, η Ομάδα Εργασίας πρότεινε την εισαγωγή στην κλινική πράξη ενός νέου διαγνωστικού σχήματος για τα άτομα με επιληπτικές κρίσεις και επιληψία με σκοπό να διευκολύνει την κλινική προσέγγιση του κάθε ασθενούς ξεχωριστά τόσο σε διαγνωστικό όσο και θεραπευτικό επίπεδο (βλ. Πιν.3). Το καινούριο αυτό διαγνωστικό σχήμα χωρίζεται σε πέντε τμήματα ή άξονες, οι οποίοι είναι οι ακόλουθοι: 1. επιληπτικά φαινόμενα (ορολογία, επιληπτικά συμβάντα, λεπτομερής περιγραφή) 2. τύπος ή τύποι επιληπτικών κρίσεων 3. επιληπτικό σύνδρομο 4. αιτιολογία 5. επιπτώσεις. 15

36 16 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Πίνακας 3 - Προτεινόμενο Διαγνωστικό Σχήμα για άτομα με επιληπτικές κρίσεις Άξονας 1. Άξονας 2. Άξονας 3. Άξονας 4. Άξονας 5. Περιγραφή της σημειολογίας των κρίσεων. Τύπος ή τύποι επιληπτικών κρίσεων που προέρχονται από μια λίστα αποδεκτών τύπων κρίσεων. Διάγνωση του επιληπτικού συνδρόμου που προέρχεται από μια λίστα αποδεκτών επιληπτικών συνδρόμων. Αιτιολογία (όταν είναι γνωστή). Προαιρετική περιγραφή του βαθμού της ανικανότητας που προκαλείται από την επιληπτική κατάσταση. Jerome Engel, Jr. (2001) ILAE Commission Report. A proposed Diagnostic Scheme for People with Epileptic Seizures and with Epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 42(6): Επιπλέον, η Επιτροπή πρότεινε την αναθεώρηση ορισμένων όρων, όπως την αντικατάσταση του όρου κρυψιγενής από τον όρο πιθανώς συμπτωματική επιληψία και την καθιέρωση του όρου «επιληπτικές κρίσεις που δεν είναι απαραίτητα επιληψία». Παρόλο που δεν εισηγήθηκε την αντικατάσταση της ισχύουσας ταξινόμησης των επιληπτικών κρίσεων και επιληπτικών συνδρόμων, η Ομάδα Εργασίας διαμόρφωσε καινούρια λίστα αποδεκτών τύπων επιληπτικών κρίσεων και επιληπτικών συνδρόμων για να διευκολύνει την αξιοποίηση του Διαγνωστικού σχήματος των πέντε αξόνων [13]. Τέλος, διαμόρφωσε μια προτεινόμενη ταξινόμηση των επιληπτικών συνδρόμων με κριτήρια τον τύπο των επιληπτικών κρίσεων, την ηλικία έναρξης, την προοδευτική φύση των συμπτωμάτων, το ΗΕΓ και τα σχετιζόμενα σημεία και συμπτώματα στα μεσοδιαστήματα των κρίσεων, το ανατομικό υπόστρωμα, την αιτιολογία και την γενετική βάση (βλ. Πιν.4,5) [49]. Πίνακας 4 - Παράγοντες που συμβάλλουν στη διάγνωση ενός επιληπτικού συνδρόμου Ηλικία έναρξης των κρίσεων Τύπος ή τύποι επιληπτικών κρίσεων Προοδευτική φύση των συμπτωμάτων ΗΕΓ ευρήματα στα μεσοδιαστήματα των κρίσεων Σχετιζόμενα συμπτώματα και σημεία στα μεσοδιαστήματα των κρίσεων Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί Ανατομικό υπόστρωμα Αιτιολογία Γενετική βάση Jerome Engel, Jr. (2001) ILAE Commission Report. A proposed Diagnostic Scheme for People with Epileptic Seizures and with Epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 42(6):

37 Περί επιληψίας 17 Πίνακας 5 - Προτεινόμενη ταξινόμηση των επιληπτικών συνδρόμων (J.Engel, Jr. 2001) Ομάδες συνδρόμων Ιδιοπαθείς εστιακές επιληψίες της βρεφικής και παιδικής ηλικίας Eιδικά σύνδρομα Καλοήθεις βρεφικοί σπασμοί (μη οικογενείς) Καλοήθης επιληψία της παιδικής ηλικίας με κεντροκροταφικές αιχμές Πρώιμη καλοήθης ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (τύπου Panayiotopoulos) Όψιμη ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (τύπου Gastaut) Οικογενείς (αυτοσωματικές επικρατούσες) εστιακές επιληψίες Συμπτωματικές (ή πιθανόν συμπτωματικές) εστιακές επιληψίες Ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες Αντανακλαστικές επιληψίες Επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες Κρίσεις που δεν είναι απαραίτητα επιληψία Καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί Καλοήθεις οικογενείς βρεφικοί σπασμοί Αυτοσωματική επικρατούσα νυχτερινή επιληψία του μετωπιαίου λοβού Οικογενής επιληψία του κροταφικού λοβού Οικογενής επιληψία με ποικίλες εστίες Λιμβικές επιληψίες Επιληψία μέσου κροταφικού λοβού με σκλήρυνση του ιπποκάμπου Επιληψία μέσου κροταφικού λοβού που καθορίζεται από συγκεκριμένες αιτιολογίες Άλλοι τύποι που καθορίζονται από την εντόπιση και την αιτιολογία Νεοφλοιϊκές επιληψίες Σύνδρομο Rasmussen Σύνδρομο ημισπασμών-ημιπληγίας Άλλοι τύποι που καθορίζονται από την εντόπιση και την αιτιολογία Μεταναστευτικοί εστιακοί σπασμοί της πρώιμης βρεφικής ηλικίας Καλοήθης μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας Επιληψία με μυοκλονικές αστατικές κρίσεις Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας Επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις Ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες με ποικίλους φαινοτύπους Νεανική αφαιρετική επιληψία Νεανική μυοκλονική επιληψία Επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς μόνο Γενικευμένη επιληψία με πυρετικούς σπασμούς + Ιδιοπαθής φωτοευαίσθητη επιληψία ινιακού λοβού Άλλες φωτοευαίσθητες επιληψίες Πρωτοπαθής αναγνωστική επιληψία Επιληψία λόγω τρομάγματος Σύνδρομο Ohtahara Σύνδρομο West Σύνδρομο Dravet Μυοκλονικό status σε μη εξελισσόμενες εγκεφαλοπάθειες Σύνδρομο Lennox Gastaut Σύνδρομο Landau Kleffner Επιληψία με συνεχείς εκφορτίσεις συμπλεγμάτων αιχμής-κύματος κατά τη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων Εξελισσόμενες μυοκλονικές επιληψίες Καλοήθεις νεογνικοί σπασμοί Πυρετικοί σπασμοί Αντανακλαστικές κρίσεις Κρίσεις που οφείλονται σε στέρηση αλκοόλ Κρίσεις που προκαλούνται από φάρμακα ή χημικές ουσίες Άμεσες μετατραυματικές κρίσεις Μονήρεις κρίσεις ή μεμονωμένες ομάδες κρίσεων Σπανίως επαναλαμβανόμενες κρίσεις (ολιγοεπιληψία) Jerome Engel, Jr. (2001) ILAE Commission Report. A proposed Diagnostic Scheme for People with Epileptic Seizures and with Epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 42(6) 17

38 18 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Το 2005 η Ομάδα Εργασίας της ILAE υπό τον Jerome Engel παρέδωσε την σκυτάλη στην Επιτροπή Ταξινόμησης και Ορολογίας υπό την Anne Berg με στόχο η ταξινόμηση των επιληψιών να απαλλαγεί σε σημαντικό βαθμό από την υποκειμενικότητα των απόψεων των ειδικών και παράλληλα να αντανακλά τις σημαντικές εξελίξεις στον τομέα των νευροεπιστημών και της μοριακής γενετικής που διαφοροποίησαν την κλινική πράξη στον 21ο αιώνα [50,53]. Η Αναθεωρημένη Ορολογία και Έννοιες για την Οργάνωση των Κρίσεων και των Επιληψιών, που ήταν η τελική αναφορά της παραπάνω επιτροπής, δημοσιεύτηκε το 2010 στο περιοδικό Epilepsia, χωρίς να προτείνει καμία τροποποίηση στη λίστα των επιληπτικών συνδρόμων που αναγνωρίστηκαν και επικαιροποιήθηκαν στην αναφορά της Ομάδας Εργασίας της ILAE το 2006 [54]. Ωστόσο, στην ανaφορά αυτή η ILAE κάνει συστάσεις για την αναθεώρηση της ορολογίας των αιτιολογικών κατηγοριών της επιληψίας. Αντί για την χρησιμοποίηση των όρων ιδιοπαθείς, συμπτωματικές και πιθανώς συμπτωματικές ή κρυψιγενείς, από την Επιτροπή προτείνονται οι παρακάτω κατηγορίες [50]: 1. Γενετικές. Η έννοια της γενετικής επιληψίας περιλαμβάνει εκείνη την επιληψία η οποία είναι το άμεσο αποτέλεσμα κάποιου γνωστού ή υποτιθέμενου γενετικού ελλείμματος και οι κρίσεις είναι το κύριο σύμπτωμα αυτής της διαταραχής. Στις γενετικές επιληψίες δεν αποκλείεται η πιθανότητα περιβαλλοντικοί παράγοντες να έχουν συντελέσει στην έκφραση της νόσου. 2. Δομικές/Μεταβολικές. Σε αυτές περιλαμβάνονται οι επιληψίες που οφείλονται σε δομικές βλάβες του εγκεφάλου λόγω επίκτητων διαταραχών όπως το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, το τραύμα και η λοίμωξη. Μπορεί επίσης να είναι και γενετικής αιτιολογίας όπως η οζώδης σκλήρυνση και οι φλοιϊκές δυσπλασίες, ωστόσο υπάρχει μια ξεχωριστή διαταραχή που παρεμβάλλεται ανάμεσα στο γενετικό έλλειμμα και την επιληψία. 3. Αγνώστου αιτιολογίας. Αυτό σημαίνει ότι η φύση της υποκείμενης αιτιολογίας είναι άγνωστη. Μπορεί η βάση της να είναι ένα γενετικό έλλειμμα ή μπορεί να είναι συνέπεια μιας ξεχωριστής διαταραχής που δεν έχει αναγνωριστεί ακόμη. Επίσης, οι όροι «καταστροφική» και «καλοήθης» επιληψία προτείνεται να εγκαταλειφθούν. Ο πρώτος όρος προτείνεται να αποσυρθεί λόγω του ισχυρού συναισθηματικού φορτίου που περικλείει και ο δεύτερος προτείνεται να αντικατασταθεί από τον όρο «αυτοπεριοριζόμενη» επιληψία, που σημαίνει ότι υπάρχει μεγάλη πιθανότητα για αυτόματη ύφεση των επιληπτικών κρίσεων σε κάποια ηλικία. Ο λόγος για την αντικατάσταση του όρου «καλοήθης» είναι η παρουσία μιας ποικιλίας διαταραχών του εγκεφάλου που δεν έχουν άμεση συσχέτιση με τον αριθμό των κρίσεων, όπως γνωστικές και συμπεριφορικές διαταραχές ή ψυχιατρικές καταστάσεις 18

39 Περί επιληψίας 19 που εμφανίζονται ακόμη και στις επιληψίες της παιδικής ηλικίας με την ευνοϊκότερη πρόγνωση. Η Επιτροπή έκρινε ότι η χρησιμοποίηση του όρου «καλοήθης» μπορεί να είναι παραπλανητική και να αφήνει τους ασθενείς και τις οικογένειες τους ανενημέρωτους και απροετοίμαστους σχετικά με τις πιο πάνω διαταραχές. Αναφορά τέλος γίνεται και στην σπουδαιότητα του όρου της «επιληπτικής εγκεφαλοπάθειας». Αναγνωρίστηκε επισήμως στην αναφορά του 2006 και ενσωματώνει την άποψη ότι η επιληπτική δραστηριότητα από μόνη της μπορεί να συνεισφέρει σε σοβαρές γνωστικές διαταραχές και διαταραχές συμπεριφοράς, ανεξάρτητα από την υποκείμενη παθολογία [54]. Στο μέλλον θα χρησιμοποιηθούν διαφορετικά χαρακτηριστικά για την περιγραφή και την ταξινόμηση των επιμέρους μορφών της επιληψίας, τα οποία ίσως αποδειχθούν πιο χρήσιμα για την οργάνωση των επιληψιών σε σχέση με αυτά τα οποία είχαν χρησιμοποιηθεί στην ταξινόμηση του Μπορεί, καθώς οι γνώσεις της μοριακής βιολογίας και γενετικής εδραιώνονται στην κλινική πράξη, η ταξινόμηση να γίνεται με βάση συγκεκριμένα αίτια, για παράδειγμα, βλάβες στους διαύλους ιόντων της μεμβράνης των νευρώνων ή με βάση συγκεκριμένα γονίδια διαύλων ιόντων, όπως συμβαίνει στο σύνδρομο παρατεταμένου QT [55]. Άλλοι τρόποι ταξινόμησης μπορεί να περιλαμβάνουν την ηλικία έναρξης των κρίσεων, τα ΗΕΓραφικά ευρήματα, τα ευρήματα της νευροαπεικόνισης, π.χ. συγκεκριμένοι τύποι φλοιϊκών δυσπλασιών, την νευρολογική εξέταση και την εκτίμηση των γνωστικών λειτουργιών. Για τις επιληψίες οι οποίες δεν ανήκουν ξεκάθαρα σε κάποιο ηλεκτροκλινικό επιληπτικό σύνδρομο και οι οποίες οφείλονται σε δομικά-μεταβολικά αίτια, προτείνεται η οργάνωσή τους με βάση την υποκείμενη αιτία ή βλάβη. Τέλος, οι επιληψίες αγνώστου αιτιολογίας είναι δύσκολο να τοποθετηθούν σε κάποια ομοιογενή ομάδα. Μεγαλύτερη έμφαση θα πρέπει να δοθεί στην προσεκτικότερη μελέτη του κάθε επιληπτικού ασθενή ξεχωριστά, έτσι ώστε να αναγνωριστούν διαφορετικές, προηγουμένως μη αναγνωρισμένες, οντότητες οι οποίες θα αποτελέσουν δυνητικά νέα σύνδρομα και θα οδηγήσουν στην κατά το δυνατόν ακριβέστερη διάγνωση. Όσον αφορά τις ισχύουσες προσεγγίσεις, τα σημεία διαφωνιών και συγκλίσεων θα πρέπει να αναγνωριστούν και να ορισθούν με ακρίβεια και επαρκή τεκμηρίωση για την αποφυγή ασάφειας και πολλαπλών ερμηνειών [56]. Ο στόχος της ορθής διάγνωσης θα είναι πάντα ο χρυσός κανόνας της ιατρικής και οι επιληψίες δεν θα πρέπει να αποτελούν εξαίρεση αυτού του κανόνα. 19

40 20 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 3. Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΠΙΛΗΨΙΑ Σύμφωνα με διαχρονικά επιδημιολογικά δεδομένα, η συχνότητα εμφάνισης της επιληψίας είναι υψηλότερη κατά την πρώτη παιδική ηλικία, με αιχμή στο πρώτο έτος της ζωής, και δεύτερη αιχμή στους ηλικιωμένους ασθενείς, άνω των 60 ετών. Από τα 3,5 εκατομμύρια ασθενών παγκοσμίως που αναπτύσσουν επιληψία κάθε χρόνο, το 40% είναι παιδιά ηλικίας μέχρι 15 ετών. Στα παιδιά, οι παράγοντες της ηλικίας, της σωματικής ωρίμανσης και της ανάπτυξης του εγκεφάλου είναι ιδιαιτέρως καθοριστικοί, όχι μόνο όσον αφορά στην πιθανότητα εμφάνισης επιληψίας αλλά και στον τρόπο της κλινικής εκδήλωσης της διαταραχής, τον τύπο των επιληπτικών κρίσεων που απαντώνται σε κάθε ηλικία και στην πορεία της επιληψίας. Μπορούν να διακριθούν τέσσερις ξεχωριστές ηλικιακές περίοδοι στην παιδική επιληψία, οι οποίες σύμφωνα με τον Jean Aicardi είναι οι ακόλουθες [57]: 1. Η νεογνική περίοδος. Για την επιληψία εκτείνεται πέρα από τις πρώτες 30 ημέρες της ζωής: από τη γέννηση μέχρι και τους πρώτους 3 μήνες. Η κλινική έκφραση των επιληπτικών κρίσεων σε αυτή την περίοδο διαφέρει από αυτή που απαντάται σε μεγαλύτερη ηλικία. Οι νεογνικοί επιληπτικοί σπασμοί είναι συνήθως αποσπασματικοί και αμβληχροί σε κλινική έκφραση, ενώ κυριαρχούν, στο ήμισυ περίπου των περιπτώσεων, τα ισοδύναμα σπασμών με κινήσεις των οφθαλμών, θηλαστικές, μασητικές ή κινήσεις των άκρων που προσομοιάζουν με κολύμβηση, ποδηλασία κ.ά. Στην πλειοψηφία τους, οι επιληπτικές κρίσεις στην νεογνική περίοδο οφείλονται σε κάποια δομική παθολογία του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα να έχουν ως συνήθως βαριά πρόγνωση. Στους πρώτους τρεις με τέσσερις μήνες της ζωής δεν εμφανίζονται απλοί πυρετικοί σπασμοί και η συνύπαρξη πυρετού με επιληπτικές κρίσεις θα πρέπει να διερευνάται επιμελώς για την πιθανότητα λοίμωξης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). 2. Η δεύτερη περίοδος, μεταξύ 3 μηνών και 3 με 4 ετών. Ξεχωρίζει στην παιδική επιληψία λόγω της αυξημένης προδιάθεσης του ΚΝΣ να εμφανίζει επιληπτικές κρίσεις υπό την επίδραση ενός αριθμού εξωγενών παραγόντων, και ιδιαίτερα του πυρετού. Στις περισσότερες περιπτώσεις πρόκειται για γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς οι οποίοι, σύμφωνα με την πρόσφατη αναθεωρημένη ταξινόμηση των επιληπτικών συνδρόμων, κατατάσσονται ως επιληπτικές κρίσεις που δεν είναι απαραίτητα επιληψία. Πέρα από τις ευκαιριακές επιληπτικές κρίσεις, που έχουν άριστη πρόγνωση, υπάρχουν επιληπτικά σύνδρομα που εκδηλώνονται αποκλειστικά σε αυτή την ηλικιακή περίοδο, όπως το σύνδρομο West, ή έχουν την έναρξή τους σε αυτήν, όπως το σύνδρομο Dravet και το σύνδρομο Lennox- 20

41 Περί επιληψίας 21 Gastaut, που ανήκουν στις επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες της παιδικής επιληψίας που έχουν την δυσμενέστερη πρόγνωση. Τα αίτια της επιληψίας σε αυτές τις περιπτώσεις είναι είτε γενετικά, όπως στο σύνδρομο Dravet, είτε συνηθέστερα συμπτωματικά, σχετιζόμενα με συγγενείς δομικές βλάβες του εγκεφάλου ή νευροδερματικά σύνδρομα. 3. Η τρίτη περίοδος, που ξεκινά από το 3ο με 4ο έτος της ζωής. Εκτείνεται μέχρι την έναρξη της εφηβείας και χαρακτηρίζεται από την επικράτηση επιληψιών κρυψιγενούς και ιδιοπαθούς αιτιολογίας. Στις περισσότερες περιπτώσεις πιθανολογείται η παρουσία γενετικών παραγόντων, ενώ οι δομικές βλάβες του εγκεφάλου υποχωρούν σε συχνότητα. Σε αυτή την τρίτη ηλικιακή περίοδο κάνουν την εμφάνισή τους ορισμένα συνήθη, καλώς καθορισμένα και ευνοϊκής πρόγνωσης επιληπτικά σύνδρομα όπως οι Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας και η Ρολάνδειος επιληψία. 4. Η τέταρτη περίοδος, η οποία περιλαμβάνει παιδιά ηλικίας 9 με 10 ετών και μεγαλύτερα. Το χαρακτηριστικό αυτής της περιόδου είναι η εμφάνιση των «πρωτοπαθώς γενικευμένων επιληψιών», με εκδήλωση γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών και μυοκλονικών κρίσεων, ενώ τα γενικευμένα και εστιακά ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα της προηγούμενης περιόδου εισέρχονται συνήθως σε ύφεση. Παράλληλα, οι εστιακές συμπτωματικές επιληψίες που οφείλονται σε εγκεφαλική βλάβη και συνδέονται με λοιμώξεις ή τραυματισμούς του ΚΝΣ αυξάνονται σε συχνότητα. Οι παραπάνω διαχωρισμοί είναι χρήσιμοι στη διαγνωστική προσέγγιση των παιδιών με επιληψία αλλά και για προγνωστικούς σκοπούς, ωστόσο παρατηρείται ευρεία αλληλοεπικάλυψη μεταξύ των τεσσάρων ηλικιακών ομάδων και πολλές περιπτώσεις επιληψιών στην παιδική ηλικία αποτελούν εξαιρέσεις στους παραπάνω κανόνες. Η ηλικία αναγνωρίζεται γενικά ως ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας στην πορεία της επιληψίας, ακόμη και στα πλαίσια του ίδιου επιληπτικού συνδρόμου, καθώς μικρότερη ηλικία έναρξης των κρίσεων σε σχέση με τον συνήθη μέσο όρο έχει συσχετιστεί με υψηλότερα ποσοστά υποτροπών και δυσμενέστερη πρόγνωση. Τέλος, και ο μεταβολισμός των αντιεπιληπτικών φαρμάκων (ΑΕΦ) εξαρτάται από την ηλικία, με αποτέλεσμα να απαιτείται συνεχής παρακολούθηση και προσαρμογή του δοσολογικού τους σχήματος σε σχέση με το βάρος σώματος και τον βασικό μεταβολισμό στις διάφορες περιόδους της παιδικής ηλικίας. Ιδιαίτερη προσοχή δίνεται και στις ανεπιθύμητες νευροψυχολογικές επιδράσεις των φαρμάκων αυτών στον αναπτυσσόμενο παιδικό εγκέφαλο. Έτσι, πολλά από τα νεώτερα ΑΕΦ προτιμώνται στην 21

42 22 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ κλινική πράξη με γνώμονα τις λιγότερες ανεπιθύμητες επιδράσεις τους σε αυτό τον τομέα της υγείας των παιδιών. 4. ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ Οι επιληπτικές κρίσεις και η επιληψία έχουν καταγραφεί από τους αρχαιότερους πολιτισμούς πάνω στη γη. Για πολλούς αιώνες η διαταραχή αυτή καλύπτονταν από μύθους θεϊκής ή μαγικής επίδρασης στο ανθρώπινο σώμα, παρά την θεώρηση του Ιπποκράτη, η οποία τοποθετούσε την πηγή της επιληψίας στον ανθρώπινο εγκέφαλο [3-5]. Στις ημέρες μας, όλοι οι μύθοι που περιέβαλαν την πάθηση έχουν ευτυχώς διαλυθεί και πολλά από τα «μυστικά» της «ιερής» νόσου έχουν αποκαλυφθεί μέσα από τεκμηριωμένα δεδομένα πειραματικών μοντέλων, ακολουθώντας παράλληλα την πρόοδο των νευροεπιστημών, της μοριακής βιολογίας και της γενετικής. Η διάκριση ανάμεσα στις επιληπτικές κρίσεις και στην επιληψία δεν θα πρέπει να παραβλέπεται καθώς οι δύο όροι δεν είναι ταυτόσημοι. Ως επιληψία ορίζεται η κατάσταση που χαρακτηρίζεται από την παρουσία επαναλαμβανόμενων απρόκλητων επιληπτικών κρίσεων, ενώ η επιληπτική κρίση πρόκειται ουσιαστικά για μια κλινική εκδήλωση που οφείλεται σε περιοδική, ανώμαλη και συγχρονισμένη εκφόρτιση ενός πληθυσμού νευρώνων. Στην περίπτωση που κάποιος ασθενής εμφανίσει μια επιληπτική κρίση, αυτό δεν σημαίνει απαραίτητα ότι πάσχει από επιληψία, καθώς η κρίση αυτή είναι δυνατόν να προήλθε από την επίδραση ενός παροδικού εξωγενούς ή ενδοκράνιου παράγοντα και μετά την παρέλευσή του, το ίδιο άτομο ενδέχεται να μην εμφανίσει ποτέ δεύτερη επιληπτική κρίση στη ζωή του [58]. Αντίθετα, όταν ο εγκέφαλος φανερώνει την τάση να γεννά επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις χωρίς την επίδραση εξωγενών παραγόντων, τότε τίθεται η διάγνωση της επιληψίας και η κατάσταση αντιμετωπίζεται με κατάλληλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, ανάλογα με την ταξινόμηση των επιληπτικών κρίσεων και του επιληπτικού συνδρόμου ή επιληψίας σε κάθε ασθενή. Η έννοια της επιληπτογένεσης αναφέρεται στην διαδικασία με την οποία αναπτύσσεται η κατάσταση της επιληψίας στον ανθρώπινο εγκέφαλο, δηλαδή στη σειρά των γεγονότων που μπορούν να μετατρέψουν έναν φυσιολογικό εγκέφαλο σε εγκέφαλο που γεννά επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις. Η βασική αρχή που διέπει τους μηχανισμούς της επιληπτογένεσης είναι ότι επιληπτικές κρίσεις γεννώνται όταν υπάρχει μια αποδιοργάνωση των μηχανισμών που διατηρούν την ισορροπία μεταξύ διέγερσης και αναστολής στον φλοιό του εγκεφάλου. Υπάρχουν διαφορές στους μηχανισμούς και στις δομές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στην γένεση των εστιακών 22

43 Περί επιληψίας 23 και των γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων, ωστόσο η παραπάνω αρχή δεν παύει να ισχύει σε όλες τις μορφές επιληψίας [59-62]. A. Βασικοί μηχανισμοί επιληπτογένεσης Οι μηχανισμοί που αποτρέπουν την υπερβολική και συγχρονισμένη εκπόλωση της μεμβράνης των νευρώνων διατηρώντας την ισορροπία μεταξύ διέγερσης και αναστολής ώστε να λειτουργεί αρμονικά το νευρικό μας σύστημα, καθώς και η διαταραχή αυτών των μηχανισμών που οδηγεί στην γένεση επιληπτικών κρίσεων, έχουν μελετηθεί εκτεταμένα σε πολλαπλά πειραματικά μοντέλα. Ο ιππόκαμπος του εγκεφάλου, με τις πολλαπλές αλλά άριστα δομημένες και σχετικά απλές συνδέσεις του, υπήρξε και παραμένει η πιο διαδεδομένη περιοχή του εγκεφάλου που προσφέρεται για ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες της επιληψίας. Τα πυραμιδικά κύτταρα του ιπποκάμπειου σχηματισμού είναι τα πιο επιμελώς μελετημένα κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος και πολλές από τις σύγχρονες απόψεις που αφορούν στην επιληπτογένεση προέρχονται από μελέτη ακριβώς αυτών των κυττάρων [59]. Τέσσερις είναι οι βασικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην γένεση των επιληπτικών κρίσεων και της επιληψίας, με την συνδρομή πολλαπλών δευτερευόντων μηχανισμών που ποικίλουν ανάλογα με την αιτία της επιληψίας, δηλαδή αν πρόκειται για γενετικής προέλευσης επιληψία ή οφείλεται σε σοβαρή οξεία βλάβη του εγκεφάλου ή σε χρόνια δομική βλάβη. Οι μηχανισμοί αυτοί είναι οι ακόλουθοι: 1. Δίαυλοι ιόντων και ηλεκτρική δραστηριότητα της κυτταρικής μεμβράνης των νευρώνων. Η διατήρηση μιας διαφοράς δυναμικού μεταξύ του ενδοκυττάριου και του εξωκυττάριου χώρου που ονομάζεται δυναμικό ηρεμίας και οφείλεται στις διαφορετικές συγκεντρώσεις ιόντων, όπως Καλίου (Κ + ), Νατρίου (Να + ) και Χλωρίου (Cl - ), είναι χαρακτηριστικό όλων των ζώντων κυττάρων. Το φαινόμενο της διεγερσιμότητας, όμως, εμφανίζεται μόνο σε εξειδικευμένα κύτταρα όπως είναι τα νευρικά και καρδιακά κύτταρα και αποδίδεται στη δυνατότητα γένεσης και εξάπλωσης ενός δυναμικού δράσης σε ολόκληρη την κυτταρική επιφάνεια [63,64]. Το δυναμικό ηρεμίας των νευρωνικών κυττάρων κυμαίνεται μεταξύ -60 και -90 mv και συνδέεται με μια σχετικά υψηλή συγκέντρωση ιόντων Κ + στο εσωτερικό του κυττάρου και υψηλή συγκέντρωση ιόντων Να+ εξωκυττάρια. Το δυναμικό ηρεμίας παραμένει σχετικά σταθερό εφόσον το νευρικό κύτταρο δεν διεγείρεται. Αντίθετα, το δυναμικό δράσης είναι μια αιφνίδια ταλάντωση της πόλωσης της νευρωνικής μεμβράνης, η οποία ξεκινάει από το επίπεδο του δυναμικού 23

44 24 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ηρεμίας και μέσα σε χρονικό διάστημα 1 msec περίπου φτάνει τα +30 mv (εκπόλωση), για να επανέλθει στο δυναμικό ηρεμίας (επαναπόλωση) αφού πρώτα κατέλθει στο επίπεδο των -100mV (υπερπόλωση). Κάθε ερέθισμα που διεγείρει τον νευρώνα εκπολώνει, δηλαδή θετικοποιεί το δυναμικό της κυτταρικής μεμβράνης, ενώ κάθε ερέθισμα που καταστέλλει τον νευρώνα υπερπολώνει την κυτταρική μεμβράνη [63]. Οι παραπάνω φυσικοχημικές διαδικασίες οφείλονται στην διάνοιξη διαύλων ιόντων και στην μεταβολή της αγωγιμότητας της κυτταρικής μεμβράνης σε αυτά. Έτσι, η διέγερση του κυττάρου, δηλαδή η εκπόλωση της μεμβράνης του νευρώνα συνοδεύεται από αύξηση της αγωγιμότητας της μεμβράνης για το Να + μέχρι και κατά φορές. Η μεταβολή αυτή οφείλεται σε ενεργοποίηση ηλεκτροευαίσθητων (voltage-gated) διαύλων Να+ οι οποίοι εμφανίζουν μεγάλη εκλεκτικότητα για τα ιόντα Να +. Η θετικοποίηση του δυναμικού της κυτταρικής μεμβράνης συμπίπτει με την απενεργοποίηση των διαύλων Να + και επομένως την πτώση της αγωγιμότητας του Να+. Παράλληλα, αυξάνεται η αγωγιμότητα για το Κ + κατά φορές σε σχέση με την τιμή της κατά την ηρεμία και ως εκ τούτου, η έξοδος ιόντων Κ + και η διακοπή της εισόδου ιόντων Να+ επαναφέρει το δυναμικό της μεμβράνης στην αρχική του τιμή (επαναπόλωση). Αντλίες, όπως η Να + -Κ + ΑTPάση βρίσκονται σε συνεχή λειτουργία αποκαθιστώντας την ισορροπία στις συγκεντρώσεις των ιόντων [63,64]. Διαταραχές όλων των παραπάνω μηχανισμών, και κυρίως των διαύλων Να+, έχουν συσχετιστεί με την πιθανότητα πρόκλησης επιληπτικών κρίσεων και επιληψίας λόγω παράτασης του δυναμικού δράσης της κυτταρικής μεμβράνης των νευρώνων ή ανώμαλης διαδικασίας επαναπόλωσης. Μάλιστα σε γενετικό επίπεδο, οι μεταλλάξεις που αφορούν σε υπομονάδες των διαύλων Να + (βλ. Εικ.2) αποτελούν τη σημαντικότερη μέχρι σήμερα αναγνωρισμένη αιτία επιληψιών γενετικής προέλευσης, με αξιοσημείωτη φαινοτυπική ποικιλομορφία [65]. Εικ.2. Α. Δομή υπομονάδων διαύλου νατρίου τύπου ΙΙ, Β. Σχηματική απεικόνιση διαύλου νατρίου. (Rogawski MA, Loscher W. Nat Rev Neurosci. 2004,5(7): ) 24

45 Περί επιληψίας Συναπτική μετάδοση Η έρευνα γύρω από την επιληψία και τις επιληπτικές κρίσεις περιστράφηκε εξ αρχής στους μηχανισμούς που σχετίζονται με την συναπτική επικοινωνία και μετάδοση του ερεθίσματος στον φλοιό του εγκεφάλου, εξ αιτίας του σημαντικού ρόλου των συνάψεων στην διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ διέγερσης και καταστολής στον εγκέφαλο. Όσο οι μοριακοί μηχανισμοί της συναπτικής μετάδοσης ανακαλύπτονται, τόσο διαφαίνεται ότι διαταραχές σε οποιοδήποτε επίπεδο αυτών των μηχανισμών ενδέχεται να έχουν ως αποτέλεσμα την πρόκληση επιληψίας. To γλουταμινικό οξύ (Glutamate) και το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) αποτελούν τους δύο βασικούς συναπτικούς νευροδιαβιβαστές του εγκεφάλου, οι οποίοι ασκούν τη δράση τους συνδεόμενοι με ειδικούς υποδοχείς της μετασυναπτικής μεμβράνης του νευρικού και νευρογλοιακού κυττάρου. Το γλουταμινικό οξύ δρα διεγείροντας κατά κανόνα τους νευρώνες, ενώ το GABA θεωρείται ως ο πλέον κατασταλτικός νευροδιαβιβαστής του εγκεφάλου. Προκειμένου να μεταφέρει το ερέθισμα που θα διεγείρει το νευρικό ή νευρογλοιακό κύτταρο, το γλουταμινικό οξύ συνδέεται με τρεις διαφορετικούς υποδοχείς που βρίσκονται στην μετασυναπτική μεμβράνη, τους Ν- μεθυλο-d-ασπαρτικούς (NMDA) υποδοχείς, τους α-αμινο-3-υδροξυ-5μεθυλο-4- ισοξαζολη προπιονικούς (AMPA) υποδοχείς και τους υποδοχείς καϊνικού (Kainate). Αντίστοιχα, το GABA συνδέεται με δύο τουλάχιστον υποδοχείς του εγκεφάλου, τους GABAA και GABAB, οι οποίοι ανευρίσκονται σε όλα σχεδόν τα νευρικά κύτταρα του φλοιού (βλ. Εικ.3,4) [58]. Εικ. 3. Γλουταμινεργικοί υποδοχείς (Nestler EJ et al. Molecular Neuropharmacology: a foundation for clinical neuroscience. NY:McGraw- Hill,2009:128) Εικ.4. GABA-εργικοί υποδοχείς (Benarroch EE. Neurology. 2007,68(8): ) 25

46 26 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Η μοριακή βιολογία των παραπάνω νευροδιαβιβαστών και των υποδοχέων τους στις συνάψεις του εγκεφάλου έχουν μελετηθεί σε ιδιαίτερη λεπτομέρεια. Ειδικά στην μελέτη της επιληπτογένεσης, θεωρήθηκε ότι υπερέκφραση των υποδοχέων του γλουταμινικού ή αντίθετα μειωμένη GABA-εργική δράση σε συναπτικό επίπεδο θα μπορούσε να οδηγήσει ευθέως στην εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων και επιληψίας [58,60]. Ωστόσο, η συσχέτιση αυτή δεν φαίνεται να είναι τόσο απλή. Ο κύριος λόγος για αυτό είναι ότι ορισμένες φορές η GABA-εργική μετάδοση μπορεί να οδηγήσει σε εκπόλωση αντί για υπερπόλωση της μεμβράνης, με αποτέλεσμα να προκαλείται διέγερση αντί για καταστολή του νευρικού κυττάρου. Η διαφορετική αυτή έκφραση της δραστηριότητας των GABA-εργικών συνάψεων οφείλεται σε μεταβολή της αγωγιμότητας των ιόντων χλωρίου (Cl - ) μέσω των διαφόρων συν-μεταφορέων Κ + Cl - (KCCs) της μεμβράνης. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η δράση ενός από τους παραπάνω μεταφορείς, του NKCC1, συμβάλει στην αυξημένη προδιάθεση για επιληπτικές κρίσεις που παρατηρείται στην πρώιμη παιδική ηλικία [58,66]. Ούτε η σχέση του γλουταμινικού οξέος με την διέγερση του εγκεφάλου φαίνεται να είναι τόσο απλή. Καθώς οι γλουταμινικές συνάψεις μπορεί να μεταφέρουν χημικά ερεθίσματα τόσο σε γλουταμινεργικούς όσο και σε GABA-εργικούς νευρώνες των νευρικών κυκλωμάτων, η έκθεση του εγκεφάλου σε γλουταμινικό οξύ μπορεί να οδηγήσει κατά παράδοξο τρόπο σε αύξηση της καταστολής της συγκεκριμένης νευρικής οδού που διεγείρεται από την δράση του γλουταμινικού οξέος [58]. Λόγω των παραπάνω βασικών χαρακτηριστικών της συναπτικής μετάδοσης, είναι εξαιρετικά δύσκολο να προβλεφθεί επακριβώς η επίδραση της μεταβολής των γλουταμινεργικών και GABA-εργικών συνάψεων στην κλινική εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων in vivo. 3. Συγχρονισμός Η υπερβολική ή επαναλαμβανόμενη εκφόρτιση ενός μεμονωμένου φλοιϊκού νευρώνα δεν αρκεί για να προκαλέσει την εκδήλωση επιληπτικής κρίσης χωρίς την συνύπαρξη του συγχρονισμού ενός κυκλώματος νευρώνων. Έτσι, το φαινόμενο του συγχρονισμού των νευρικών κυττάρων και οι μηχανισμοί που κρύβονται πίσω από αυτό αποκτά ιδιαίτερη σημασία στην επιληπτογένεση. Μερικού βαθμού συγχρονισμός της νευρωνικής ηλεκτρικής δραστηριότητας φαίνεται ότι είναι σύμφυτος με τον τρόπο με τον οποίον ο ιππόκαμπος εκτελεί τις φυσιολογικές του λειτουργίες χωρίς την πρόκληση επιληπτικών σπασμών. Ωστόσο, ο υπερσυγχρονισμός ή ο συγχρονισμός επί εδάφους νευρωνικής βλάβης, συναπτικής αναδιοργάνωσης ή μεταβολών στην 26

47 Περί επιληψίας 27 έκφραση των υποδοχέων των κυττάρων του ιππόκαμπου οδηγεί στην γένεση επαναλαμβανόμενων επιληπτικών κρίσεων και επιληψίας [58]. Ορισμένοι από τους μηχανισμούς που είναι υπεύθυνοι για το φαινόμενο του συγχρονισμού της νευρωνικής δραστηριότητας είναι: οι πολλαπλές γλουταμινεργικές διασυνδέσεις μεταξύ των νευρώνων, οι συνδεσμώσεις κενού (gap junctions) που αποτελούν αγωγούς χαμηλής αντίστασης στη ροή ηλεκτρισμού από το ένα κύτταρο στο άλλο, καθώς και ορισμένες μεταβολές στην εξωκυττάρια συγκέντρωση ιόντων του εγκεφάλου. Μελέτες έχουν καταδείξει ότι η λειτουργία των συνδεσμώσεων κενού είναι ενισχυμένη σε επιληπτογενείς περιοχές του εγκεφάλου, ενώ αντίθετα, η διακοπή αυτών των οδών έχει ως συνέπεια την σημαντική μείωση στη διάρκεια της επιληπτικής δραστηριότητας [58]. Επίσης, η αύξηση της εξωκυττάριας συγκέντρωσης των ιόντων Κ + έχει συσχετιστεί με υπερσυχρονισμό και υπερδιεγερσιμότητα των νευρικών κυττάρων, γεγονός που έχει αποδειχθεί και σε πειραματικά μοντέλα πρόκλησης επιληπτικών κρίσεων μετά από διακοπή της φυσιολογικής ρύθμισης στη συγκέντρωση του εξωκυττάριου Κ + [59]. Τέλος, μία από τις πιο αξιοσημείωτες ιδιότητες του νευρικού συστήματος, που είναι γνωστή ως πλαστικότητα του εγκεφάλου, έχει βρεθεί ότι συμβάλλει επίσης στο φαινόμενο του συγχρονισμού των νευρωνικών κυκλωμάτων και στην επιληπτογένεση. Στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο, νέες συνάψεις και οδοί σχηματίζονται και διακόπτονται συνεχώς στα πλαίσια της φυσιολογικής νευρωνικής δραστηριότητας που εξασφαλίζει την προσαρμογή και ωρίμανση του εγκεφάλου. Οι ίδιες αυτές ιδιότητες ενδέχεται να συνεισφέρουν σε αυξημένη ευαισθησία των νευρικών κυττάρων για συγχρονισμό και γένεση επιληπτικών κρίσεων επί εδάφους κάποιας εγκεφαλικής παθολογίας ή βλάβης [59,60]. 4. Νευρογλοιακά κύτταρα Ο ρόλος των νευρογλοιακών κυττάρων, και ειδικότερα των αστροκυττάρων, στην επιληπτική δραστηριότητα του εγκέφαλου έχει μελετηθεί εκτενώς τις τελευταίες δεκαετίες. Η σύγχρονη και υπερβολική διέγερση ενός πληθυσμού νευρώνων αποτελεί το κύριο χαρακτηριστικό της επιληπτικής δραστηριότητας και είναι άμεσα συνδεδεμένη με τη μαζική συγκέντρωση του γλουταμινικού στην περιοχή των συνάψεων. Τα αστροκύτταρα είναι υπεύθυνα για την ρύθμιση της ομοιόστασης του γλουταμινικού οξέος στην περιοχή των συνάψεων αναλαμβάνοντας την επαναπρόσληψή του. Η έλλειψη ή δυσλειτουργία του μεταφορέα GLT-1 μπορεί να προκαλέσει συσσώρευση του νευροδιαβιβαστή στη συναπτική σχισμή με αποτέλεσμα την συγχρονισμένη και υπερβολική πυροδότηση ενός μεγάλου αριθμού γειτονικών νευρώνων. Η αυξημένη 27

48 28 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ συγκέντρωσή του γλουταμινικού στον ιππόκαμπο έχει συνδεθεί με την επιληπτική δραστηριότητα στην κροταφική επιληψία. Οι γλοιωτικές ουλές είναι εμφανείς στον ιππόκαμπο και συνιστούν την σκλήρυνση του ιππόκαμπου, που χαρακτηρίζει κυρίως την φαρμακοανθεκτική επιληψία του μέσου κροταφικού λοβού. Επιπλέον, μεταβολές των ιοντοτρόπων γλουταμινικών υποδοχέων των αστροκυττάρων, με κύρια την ομάδα των AMPA, είναι πιθανόν να συμβάλλουν στην γένεση των επιληπτικών κρίσεων [67,68]. Επιπλέον, τα νευρογλοιακά κύτταρα συμβάλλουν στην ρύθμιση της διεγερσιμότητας του εγκεφάλου σε επίπεδο μεμβρανικών διαύλων. Έχει βρεθεί ότι σε περιοχές με εκτεταμένη νευρωνική απώλεια τα κύτταρα της γλοίας υφίστανται μεταβολές στους μεμβρανικούς διαύλους και προσαρμόζουν την λειτουργία τους, ώστε να επιτρέπουν μεγάλη αύξηση στην συγκέντρωση του εξωκυττάριου καλίου. Αυτή η αύξηση είναι πιθανό να συμβάλλει στην μετάδοση της επιληπτικής δραστηριότητας [69]. Εκτός από τους παραπάνω βασικούς μηχανισμούς που έχουν αποδοθεί στην επιληπτογένεση, υπάρχουν πολλοί δευτερεύοντες παράγοντες που συμβάλλουν στην μεταβολή ενός υγιούς εγκεφάλου σε επιληπτογόνο στο σύνολό του ή σε συγκεκριμένες ομάδες νευρώνων. Μερικοί από αυτούς είναι: ο εκτεταμένος νευρωνικός θάνατος ή απόπτωση (όπως στις περιπτώσεις status epilepticus), φλεγμονώδεις διεργασίες μέσω των ιντερλευκινών και των μικρογλοιακών κυττάρων [70], μεταγραφικές αλλαγές στους υποδοχείς των νευροδιαβιβαστών, η διαδικασία νέας συναπτογένεσης και δημιουργίας αξονικών διακλαδώσεων (mossy fiber sprouting) καθώς και η πιθανή αύξηση της νευρογένεσης στους ασθενείς με επιληψία [58]. Β. Η επιληπτογένεση στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο Η ηλικία επηρεάζει την ανάπτυξη και κλινική έκφραση των επιληπτικών κρίσεων. Οι επιδημιολογικές μελέτες αποδεικνύουν ότι οι νεαρότερες ηλικιακά ομάδες παρουσιάζουν την μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης επιληψίας, με μέγιστη συχνότητα εμφάνισης τον πρώτο χρόνο της ζωής [71]. Πολλοί φυσιολογικοί παράγοντες συνεισφέρουν στην αυξημένη ευαισθησία του αναπτυσσόμενου εγκεφάλου για εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων. Σε πειραματικά μοντέλα στους επίμυες, κατά την 2η εβδομάδα, ο ουδός πρόκλησης των επιληπτικών κρίσεων σε διάφορα ερεθίσματα αποδείχθηκε ότι είναι χαμηλότερος σε σύγκριση με τα ενήλικα ζώα, ενώ κυριαρχεί η ανάπτυξη των παραγόντων που ελέγχουν την διεγερσιμότητα με αποτέλεσμα να επικρατεί η διέγερση έναντι της αναστολής [58]. Ειδικότερα, στο επίπεδο των ηλεκτροευαίσθητων διαύλων των ιόντων, παρατηρείται νωρίτερα ωρίμανση στην λειτουργία των «διεγερτικών» εκπολωτικών διαύλων νατρίου 28

49 Περί επιληψίας 29 και ασβεστίου της κυτταρικής μεμβράνης και καθυστερημένη ανάπτυξη της λειτουργίας των «κατασταλτικών» υπερπολωτικών διαύλων καλίου, με αποτέλεσμα να καταγράφονται μεγαλύτερης διάρκειας δυναμικά δράσης, μικρότερη ανερέθιστη περίοδος και αυξημένη διεγερσιμότητα των νευρώνων. Όμοια, οι διεγερτικές συναπτικές οδοί αναπτύσσονται πρωιμότερα από ότι οι κατασταλτικές, συμβάλλοντας στην διαμόρφωση του χαμηλού οδού διέγερσης του ανώριμου εγκεφάλου. Στο επίπεδο των νευροδιαβιβαστών, η πυκνότητα και η σύνθεση των υποομάδων των υποδοχέων του γλουταμινικού ευνοούν την ανάπτυξη παρατεταμένης εκπόλωσης της μετασυναπτικής κυτταρικής μεμβράνης, ενώ, όπως αναφέρθηκε νωρίτερα, και οι GABA-εργικές συνάψεις είναι εκπολωτικές στον ανώριμο εγκέφαλο λόγω αναπτυξιακής παραλλαγής στη λειτουργία των GABAA υποδοχέων μέσω της αγωγιμότητας χλωρίου [58-60]. Επιπρόσθετα, η νεογνική και βρεφική περίοδος αντιπροσωπεύει μια κρίσιμη αναπτυξιακή περίοδο, που χαρακτηρίζεται από συνεχή δημιουργία συνάψεων και αυξημένη νευρωνική πλαστικότητα, συγκρινόμενη με την περίοδο της ενηλικίωσης, όπου ο εγκέφαλος βρίσκεται σε μια σχετικά στατική κατάσταση. Η πυκνότητα των συνάψεων είναι μέγιστη σε αυτή την περίοδο, ενώ στη συνέχεια σταδιακά ελαττώνεται, προσεγγίζοντας τα επίπεδα των ενηλίκων ενώ και οι ηλεκτρικές συνάψεις απαντώνται πιο εκτεταμένα σε αυτήν την πρώιμη αναπτυξιακή φάση του ανθρώπινου εγκεφάλου. Οι παραπάνω ιδιότητες του αναπτυσσόμενου παιδικού εγκεφάλου ευνοούν την ενίσχυση του συγχρονισμού των νευρωνικών κυκλωμάτων, η οποία σε συνδυασμό με την αυξημένη διεγερσιμότητα προκαλεί την εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων και προάγει παθολογικές αλλαγές στη δραστηριότητα του νευρωνικού δικτύου που μπορεί να επιμείνουν για όλη την μετέπειτα ζωή [60,71]. Η μελέτη γύρω από τους μηχανισμούς της επιληπτογένεσης έχει ως στόχο την κατανόηση της διαδικασίας ανάπτυξης επιληψιών στον άνθρωπο, ώστε να επιτευχθεί η αιτιολογική τους αντιμετώπιση και, μελλοντικά, ακόμη και η πρόληψή τους. Κλινικά, μεσολαβεί συνήθως μια «σιωπηλή περίοδος» μεταξύ της εμφάνισης κάποιας νευρολογικής βλάβης και της εκδήλωσης επαναλαμβανόμενων επιληπτικών κρίσεων στις συμπτωματικές επιληψίες. Αντίστοιχα, στα γενετικής προέλευσης επιληπτικά σύνδρομα, οι κρίσεις εκδηλώνονται συνήθως αρκετό χρονικό διάστημα μετά την γέννηση. Από τις παραπάνω παρατηρήσεις πιθανολογείται ότι η επιληπτογένεση είναι μια προοδευτική διαδικασία. Ιδανικά, η προτιμότερη ιατρική παρέμβαση θα ήταν η χορήγηση φαρμάκων τα οποία αναστρέφουν τους μηχανισμούς της επιληπτογένεσης αντί να καταστέλλουν απλά τις επιληπτικές κρίσεις, γεγονός που δυστυχώς αποτελεί ακόμη ανεπίτευκτο στόχο στην αντιμετώπιση της επιληψίας [62]. 29

50 30 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 5. ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΩΝ ΙΔΙΟΠΑΘΩΝ ΕΠΙΛΗΨΙΩΝ Στο 30% περίπου των παιδιών με επιληψία υπάρχει μια αναγνωρισμένη αιτία των επιληπτικών κρίσεων, όπως είναι η κρανιοεγκεφαλική κάκωση, οι συγγενείς δυσπλασίες του φλοιού του εγκεφάλου, τα νευροδερματικά σύνδρομα και οι όγκοι του κεντρικού νευρικού συστήματος, ενώ στο υπόλοιπο 70% των περιπτώσεων οι επιληψίες χαρακτηρίζονται ως ιδιοπαθείς [72]. Οι ιδιοπαθείς επιληψίες θεωρείται ότι είναι οι κατεξοχήν γενετικώς καθορισμένες επιληψίες, που εκδηλώνονται σε ασθενείς με φυσιολογική δομή του εγκεφάλου και φυσιολογική νευρολογική εξέταση. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι οι γενετικοί παράγοντες υπεισέρχονται και σε αρκετές συμπτωματικές επιληψίες, όπως για παράδειγμα στις προοδευτικές μυοκλονικές εγκεφαλοπάθειες ή σε ορισμένες δομικές βλάβες του εγκεφάλου, όπως η λισεγκεφαλία. Τέλος, ακόμη και στις επιληψίες που προέρχονται από επίκτητους εξωγενείς παράγοντες, όπως τραύμα, ενδοκράνια λοίμωξη ή όγκοι εγκεφάλου, η πιθανή επίδραση γενετικών παραγόντων θα μπορούσε να δικαιολογήσει το γεγονός ότι επιληπτικές κρίσεις εμφανίζονται σε ένα μέρος μόνο των ασθενών που υφίστανται την επίδραση του ίδιου παράγοντα [73]. Στην πρόσφατη αναθεώρηση της ταξινόμησης των επιληψιών και επιληπτικών συνδρόμων από την Επιτροπή Ταξινόμησης και Ονοματολογίας της ILAE, ο όρος ιδιοπαθείς έχει αντικατασταθεί από τον όρο γενετικές επιληψίες. Σύμφωνα με τον νέο ορισμό, ως γενετικές χαρακτηρίζονται οι επιληψίες που οφείλονται στην άμεση επίδραση ενός γνωστού ή υποτιθέμενου γενετικού παράγοντα και στις οποίες οι επιληπτικές κρίσεις αποτελούν το κυρίαρχο ή μοναδικό σύμπτωμα της διαταραχής. Όλες οι υπόλοιπες επιληψίες μπορούν να ταξινομηθούν είτε ως δομικές/μεταβολικές είτε ως αγνώστου αιτιολογίας [50,54]. Ο κυρίαρχος ρόλος του γενετικού παράγοντα στην αιτιοπαθογένεια της επιληψίας ήταν γνωστός από παλιά λόγω της αυξημένης επίπτωσης περιστατικών επιληψίας σε ορισμένες οικογένειες. Για αρκετές δεκαετίες η γενετική προέλευση των ιδιοπαθών επιληψιών στηρίχτηκε στα αποτελέσματα από την παρακολούθηση και ανάλυση οικογενειών ή διδύμων [74,75]. To 1995, όμως, ανακαλύφθηκε η πρώτη μετάλλαξη γονιδίου που ευθύνεται για την εκδήλωση ιδιοπαθούς επιληψίας στον άνθρωπο. Έκτοτε, έχουν περιγραφεί εκατοντάδες μεταλλάξεις σε περισσότερα από 25 διαφορετικά γονίδια, που μεταβιβάζονται κυρίως με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα [73]. Η πλειονότητα των γονιδίων που καθορίζουν τη μοριακή βάση της επιληψίας αφορούν σε δομικές πρωτεΐνες των ιοντικών διαύλων της κυτταρικής μεμβράνης, ενώ τα υπόλοιπα καθορίζουν κυρίως τη δομή στους υποδοχείς των νευροδιαβιβαστών του εγκεφάλου. 30

51 Περί επιληψίας 31 Για το λόγο αυτό, σήμερα έχει επικρατήσει η άποψη σύμφωνα με την οποία οι ιδιοπαθείς επιληψίες κατατάσσονται στην οικογένεια των διαυλοπαθειών (channelopathies) [72,73,76-79]. Ο τρόπος κληρονόμησης των γενετικών νοσημάτων μπορεί να είναι είτε μονογονιδιακός, ακολουθώντας τους κανόνες της Μενδέλειας κληρονομικότητας, είτε πολυγονιδιακός. Στην πρώτη περίπτωση, η αναγνώριση της μετάλλαξης ενός γονιδίου θεωρείται επαρκής για να προκαλέσει έναν συγκεκριμένο φαινότυπο, ενώ στην πολυγονιδιακή ή πολύπλοκη (complex) μεταβίβαση o φαινότυπος καθορίζεται από αρκετές επιμέρους γενετικές βλάβες σε συνδυασμό με την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων. Μόνο το 1 με 2% των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων φαίνεται ότι ανήκουν στην κατηγορία της μονογονιδιακής κληρονόμησης και είναι αυτά για τα οποία έχει ανακαλυφθεί ο μεγαλύτερος αριθμός των υπεύθυνων γονιδίων μέχρι σήμερα [80]. Η πλειονότητα των γενετικών επιληψιών, αντίθετα, όπως οι συνήθεις ιδιοπαθείς επιληψίες με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς, τα σύνδρομα που χαρακτηρίζονται από τυπικές αφαιρέσεις ή μυοκλονικές κρίσεις καθώς και οι καλοήθεις εστιακές επιληψίες της παιδικής ηλικίας, πιστεύεται ότι μεταβιβάζονται με πολυπαραγοντικό τρόπο [81-85]. Τα υπεύθυνα γονίδια των ιδιοπαθών επιληψιών διακρίνονται σε δύο βασικές υποομάδες, εκείνα που εκφράζουν πρωτεΐνες ηλεκτροευαίσθητων ιοντικών διαύλων της κυτταρικής μεμβράνης και αυτά που εκφράζουν πρωτεΐνες διαύλων υποδοχέων των νευροδιαβιβαστών της μετασυναπτικής μεμβράνης, ενώ ένας αριθμός επιληψιών έχει συσχετιστεί με μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια, μη εμπλεκόμενα στη δομή των παραπάνω διαύλων (βλ. Πιν.6-8) [72,73,78,86]. Πίνακας 6 - Γονίδια ηλεκτροευαίσθητων διαυλοπαθειών Γονίδιο Θέση Πρωτεΐνη Επιληπτικό σύνδρομο Έτος ανακάλυψης SCN1A SCN2A SCN1B KCNQ2 KCNQ3 KCNA1 KCNMA1 KCNJ11 CACNA1H CACNA1A CACNB4 CLCN2 2q24.3 2q q q q p q p p p13.2 2q23.3 3q27.1 Na + channel Na + channel Na + channel K + channel K + channel K + channel K + channel K + channel Ca 2+ channel Ca 2+ channel Ca 2+ channel Cl - channel Dravet/SMEI, GEFS+ BFNIS GEFS+ BFNS BFNS Partial epilepsy and episodic ataxia Epilepsy and paroxysmal dyskinesia Epilepsy, neonatal diabetes IGE, CAE Epilepsy, migraine, episodic ataxia JME IGE 2000/ / / / /

52 32 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Πίνακας 7 - Γονίδια διαυλοπαθειών που αφορούν υποδοχείς νευροδιαβιβαστών Γονίδιο Θέση Πρωτεΐνη Επιληπτικό σύνδρομο CHRNA4 CHRNB2 CHRNA2 GABRG2 GABRA1 GABRD 20q q21.3 8p21.2 5q34 5q34 1p36.33 Neuronal nicotinic acetycholine receptor A4 Neuronal nicotinic acetycholine receptor B2 Neuronal nicotinic acetycholine receptor A2 GABAA receptor, gamma-2 GABAA receptor, alpha-1 GABAA receptor, delta ADNFLE ADNFLE ADNFLE FS/GEFS+ IGE IGE/GEFS+ Έτος ανακάλυψης / Πίνακας 8 - Άλλα γονίδια σχετιζόμενα με επιληψίες Γονίδια Θέση Πρωτεΐνη Επιληπτικό σύνδρομο Έτος ανακάλυψης LGI1 ATP1A2 ME2 EFHC1 SLC1A3 MASS1 GLUT1 10q q q21.2 6p12.2 5p13.2 5q14.3 1p34.2 Epitempin Na + /K + ATPase Malic enzyme 2 Ca 2+ turnover Glial high affinity Glutamate transporter G protein-coupled receptor 98 Glucose transporter 1 ADPEAF Infantile convulsions, migraine epilepsy IGE IGE Epilepsy, migraine, episodic ataxia Febrile seizures IGE and dyskinesia Ηλεκτροευαίσθητες διαυλοπάθειες (voltage-gated channelopathies) 1.1 Δίαυλοι νατρίου (Να+) [65,72,73,76,77] Ο κυρίαρχος ρόλος των ηλεκτροευαίσθητων διαύλων νατρίου στην κυτταρική μεμβράνη των νευρώνων έγκειται στην έναρξη και διάδοση των δυναμικών δράσης που είναι υπεύθυνα για την εκπόλωση των κυττάρων, καθιστώντας τα μόρια αυτά καθοριστικούς παράγοντες της νευρωνικής διεγερσιμότητας. Εννέα γνωστά γονίδια κωδικοποιούν την υποομάδα α και τέσσερα τις υποομάδες β των διαύλων νατρίου. Με την εμφάνιση επιληψίας έχουν συνδεθεί μεταλλάξεις σε δύο γονίδια της α υποομάδας (SCN1A, SCN2A) και ένα της β1 υποομάδας (SCN1B) SCN1A Από την ανακάλυψη του γονιδίου το 2000, έχουν περιγραφεί περισσότερες από 100 μεταλλάξεις του SCN1A στην επιληψία. Η συσχέτιση γονότυπου με φαινότυπο παρουσιάζει ιδιαίτερη ποικιλομορφία και κλινικό εύρος. Πολλές σημειακές παρανοηματικές μεταλλάξεις (missense) σε διάφορες περιοχές της πρωτεΐνης έχουν συσχετιστεί με την εμφάνιση του συνδρόμου της Γενικευμένης Επιληψίας με πυρετικούς 32

53 Περί επιληψίας 33 σπασμούς+ (GEFS+), ενός οικογενούς επιληπτικού συνδρόμου που παρουσιάζεται συνήθως με ήπιο και αυτοπεριοριζόμενο φαινότυπο (βλ. Εικ.5). Όμως, μεταλλάξεις του ίδιου γονιδίου έχουν περιγραφεί επίσης και σε πολλούς ασθενείς που εμφανίζουν την σοβαρή κλινική διαταραχή του συνδρόμου Dravet, μια βαριά προοδευτική εγκεφαλοπάθεια που έχει την έναρξή της στην βρεφική ηλικία. Το σύνδρομο Dravet εκδηλώνεται συχνότερα με σποραδική παρά οικογενή μορφή και στις περισσότερες περιπτώσεις οφείλεται σε de novo σημειακές μεταλλάξεις του SCN1A γονιδίου, τόσο παρανοηματικές όσο και μη νοηματικές (nonsense). Πρόσφατα, έχουν περιγραφεί διαγραφές ολόκληρων εξονίων, πολλαπλών εξονίων ή και ολόκληρου του γονιδίου σε ασθενείς με το σύνδρομο SCN2A Παρανοηματικές μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο έχουν συνδεθεί συχνότερα με το σύνδρομο των Καλοηθών οικογενών νεογνικών και βρεφικών σπασμών (BFNIS), ένα ήπιο και αυτοπεριοριζόμενο επιληπτικό σύνδρομο του πρώτου έτους της ζωής. Όπως συμβαίνει και με τις μεταλλάξεις του SCN1A γονιδίου, οι περικοπές ή διαγραφές εξονίων σχετίζονται με βαρύτερη κλινική έκφραση σε σύγκριση με τις απλές αντικαταστάσεις μεμονωμένων βάσεων. Μία de novo μη νοηματική μετάλλαξη του γονιδίου (R102X) περιγράφηκε σε έναν ασθενή με ακόμη βαρύτερο επιληπτικό φαινότυπο, προσομοιάζοντας το σύνδρομο Dravet SCN1B Η πρώτη μετάλλαξη του γονιδίου SCN1B περιγράφηκε το 1998 σε μια οικογένεια Αυστραλιανής καταγωγής με σύνδρομο GEFS+ (βλ. Εικ.5). Περισσότερες οικογένειες με το σύνδρομο και νέες μεταλλάξεις του γονιδίου ανακαλύφθηκαν πρόσφατα, ενώ, απροσδόκητα, πέντε ασθενείς που φέρουν την μετάλλαξη C121W έχει επιβεβαιωθεί ότι πάσχουν από επιληψία του κροταφικού λοβού. 1.2 Δίαυλοι καλίου (Κ+) [72,73,76,77] KCNQ2 και KCNQ3 Οι Καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί (BFNS) αποτελούν ξεχωριστό επιληπτικό σύνδρομο, το οποίο μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Η συντριπτική πλειοψηφία των οικογενειών με BFNS φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο των διαύλων καλίου KCNQ2, ενώ λιγότεροι στο γονίδιο KCNQ3 (βλ.εικ.5). Περισσότερες από 50 μεταλλάξεις έχουν αναγνωριστεί στο γονίδιο KCNQ2, ενώ στο KCNQ3 έχουν περιγραφεί τρεις μεταλλάξεις υπεύθυνες για την εκδήλωση του ίδιου επιληπτικού συνδρόμου. Εκτός αυτού, η ύπαρξη de novo μεταλλάξεων στο γονίδιο KCNQ2 έχει 33

54 34 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ συσχετιστεί με την εκδήλωση Καλοηθών νεογνικών σπασμών και χωρίς την ύπαρξη θετικού οικογενειακού ιστορικού. Περίπου το 50% των μεταλλάξεων στα γονίδια KCNQ2 και KCNQ3 επιβεβαιώθηκε ότι προκαλούν την αποκοπή τμήματος της δομικής πρωτεΐνης του διαύλου καλίου, ενώ οι υπόλοιπες αποτελούν παρανοηματικές σημειακές μεταλλάξεις KCNA1 και άλλα γονίδια Οι μεταλλάξεις του γονιδίου KCNA1 είναι υπεύθυνες για την αυτοσωματική επικρατούσα διαταραχή επεισοδιακή αταξία τύπου 1. Παρόλο που η παρουσία του μεταλλαγμένου γονιδίου δεν συνοδεύεται σε όλους τους ασθενείς από επιληψία, φαίνεται ότι αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εκδήλωση επιληπτικών σπασμών σε ορισμένες οικογένειες που εμφανίζουν την νόσο. Τέλος, άλλα δύο γονίδια που αφορούν στους διαύλους καλίου έχουν συνδεθεί με ιδιοπαθείς επιληψίες και αυτά είναι τα KCNMA1και KCNJ11. Μετάλλαξη στο πρώτο γονίδιο έχει περιγραφεί το 2005 σε μια οικογένεια, τα μέλη της οποίας έπασχαν από γενικευμένη επιληψία και παροξυσμική δυσκινησία, ενώ ετερόζυγες μεταλλάξεις στο γονίδιο KCNJ11 ανακαλύφθηκαν σε ασθενείς που εμφάνισαν μόνιμο νεογνικό σακχαρώδη διαβήτη συνοδευόμενο από αναπτυξιακή καθυστέρηση και εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων. 1.3 Δίαυλοι ασβεστίου (Ca2+) [72,73,76,77] Οι ηλεκτροευαίσθητοι δίαυλοι ασβεστίου συμμετέχουν σε έναν αριθμό δυναμικών διεργασιών στους νευρώνες, τόσο προσυναπτικά όσο και μετασυναπτικά, και αποτελούν καθοριστικούς παράγοντες της διεγερσιμότητας του νευρικού κυττάρου. Οι ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έχουν καταδείξει την ύπαρξη τουλάχιστον έξι διαφορετικών τύπων ιοντικών διαύλων Ca2+: L-, N-, P-, Q-, R- και T-, οι οποίοι διακρίνονται σε διαύλους υψηλής και χαμηλής διαφοράς δυναμικού (τάσης). Σε αρκετά πειραματικά μοντέλα με επίμυες, έχει περιγραφεί η εκδήλωση αφαιρέσεων που οφείλονται σε μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν διαύλους ασβεστίου υψηλής τάσης. Επίσης, σε μεμονωμένους ασθενείς με νεανική μυοκλονική επιληψία (JME) έχουν περιγραφεί μεταλλάξεις σε γονίδια διαύλων ασβεστίου όπως στο CACNB4. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, οι περισσότερες αποδείξεις εμπλοκής στην αιτιοπαθογένεια της επιληψίας στον άνθρωπο αναφέρονται στο γονίδιο CACNA1H, το οποίο κωδικοποιεί έναν χαμηλής τάσης δίαυλο ασβεστίου τύπου Τ CACNA1H Περισσότερες από 30 μεταλλάξεις που εντοπίζονται στο γονίδιο αυτό έχουν περιγραφεί σε περιπτώσεις και οικογένειες ασθενών με Ιδιοπαθείς Γενικευμένες 34

55 Περί επιληψίας 35 Επιληψίες. Οι αρχικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν το 2003 στην Κίνα, ανακάλυψαν 12 σπάνιες παρανοηματικές μεταλλάξεις του γονιδίου σε 14 από 118 ασθενείς με τυπικές αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας (CAE), με αποτέλεσμα να θεωρηθεί ότι πρόκειται για ένα σημαντικό γονίδιο προδιάθεσης που συμβάλλει στην παθογένεια αυτής της μορφής επιληψίας. Η ανάλυση, όμως, τρία έτη μετά, 44 οικογενειών και 220 μεμονωμένων ασθενών με CAE Ευρωπαϊκής καταγωγής, οι οποίοι ανήκουν στην Καυκάσια φυλή, απέτυχε να αναδείξει μεταλλάξεις του παραπάνω γονιδίου σε αυτόν τον πληθυσμό. 1.4 Δίαυλοι χλωρίου (Cl-) [72,73,76,77] Σπάνιες μεταλλάξεις στο γονίδιο CLCN2 που κωδικοποιεί έναν πρωτεϊνικό δίαυλο χλωρίου στη μεμβράνη των νευρικών κυττάρων έχουν συσχετισθεί με την εμφάνιση επιληπτικών συνδρόμων, κυρίως των συχνών ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών, όπως οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, οι αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας, η νεανική μυοκλονική επιληψία και η επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς κατά την αφύπνιση. 2. Διαυλοπάθειες υποδοχέων νευροδιαβιβαστών (ligand-gated channelopathies) 2.1 Νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης [72,73,76,77] Oι νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης είναι ιοντικοί δίαυλοι νατρίου, καλίου και ασβεστίου που μεσολαβούν για την μεταφορά της ακετυλοχολίνης, ενός από τους κυριότερους και πιο διαδεδομένους νευροδιαβιβαστές στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Ένας από τους κύριους ρόλους αυτών των υποδοχέων είναι να ρυθμίζουν την απελευθέρωση ισχυρών νευροβιαβιβαστών του εγκεφάλου, όπως το γλουταμινικό οξύ και το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA). Έχουν ανακαλυφθεί γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεϊνικά μόρια σε 17 υποομάδες των συγκεκριμένων υποδοχέων. Οι μεταλλάξεις των γονιδίων που αφορούν στις υποομάδες α και β έχουν περιγραφεί σε συσχέτιση με την εμφάνιση επιληψίας και ειδικότερα του επιληπτικού συνδρόμου αυτοσωματική επικρατούσα νυχτερινή επιληψία του μετωπιαίου λοβού (ΑDNFLE). Πρόκειται για ένα ιδιοπαθές επιληπτικό σύνδρομο με εστιακές επιληπτικές κρίσεις που προέρχονται από την μετωπιαία περιοχή του εγκεφάλου και εκδηλώνονται κυρίως μετά το δεύτερο στάδιο του ύπνου. Αρκετές μεταλλάξεις σε τρία διαφορετικά γονίδια (CHRNA4, CHRNB2, CHRNA2) των νικοτινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης έχουν αποδοθεί στο συγκεκριμένο σύνδρομο, ενώ πρόσφατα σε μια οικογένεια με ΑDNFLE μια νέα 35

56 36 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ μετάλλαξη βρέθηκε στο γονίδιο που κωδικοποιεί την εκλυτική της κορτικοτροπίνης ορμόνη στον υποθάλαμο (βλ. Εικ.5). 2.2 Υποδοχείς GABA [72,73,76,77] Το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) αποτελεί τον κυρίαρχο ανασταλτικό διαβιβαστή στο κεντρικό νευρικό σύστημα, δρώντας μέσω δύο βασικών υποδοχέων: των GABAA και GABAB. Aπό γενετικής άποψης, όλες οι μεταλλάξεις που είναι γνωστές μέχρι σήμερα αφορούν στους GABAA υποδοχείς, πενταμερείς πρωτεΐνες με κεντρικό πόρο αγωγής ιόντων χλωρίου και ποικίλους συνδυασμούς των υποομάδων α, β, γ, δ, ε και θ GABRG2, GABRA1 και GABRD To γονίδιο GABRG2 κωδικοποιεί την γ2 υποομάδα, το GABRA1 την α1 υποομάδα και το GABRD την δ υποομάδα του GABAA υποδοχέα. Και τα τρία παραπάνω γονίδια έχουν εμπλακεί στην αιτιοπαθογένεια ιδιοπαθών γενικευμένων επιληπτικών συνδρόμων ως προδιαθεσικά γονίδια, καθώς μεταλλάξεις σε αυτά έχουν περιγραφεί σε οικογένειες με GEFS+, CAE, σύνδρομο Dravet, JME αλλά και απλούς πυρετικούς σπασμούς (FS)(βλ. Εικ.5). Εικ.5. Μεταλλάξεις ιοντικών διαύλων που σχετίζονται με ειδικά επιληπτικά σύνδρομα (Guerrini Renzo. TRENDS in Molecular Medicine Vol.9 No.7 July 2003) 3. Άλλα γονίδια σχετιζόμενα με επιληψία Εκτός από τα γονίδια που αφορούν σε διαύλους ιόντων, ένας μικρός αριθμός επιληψιών έχουν συσχετισθεί με ποικίλα διαφορετικά γονίδια, όπως το LGI1 (leukine-rich glioma inactivated gene 1), ME2, EFHC1, ATP1A2, SLC1A3, MASS1 και GLUT1 [72,73,76]. Μεταλλάξεις στο πρώτο γονίδιο έχουν περιγραφεί σε ασθενείς που πάσχουν από το επιληπτικό σύνδρομο Αυτοσωματική επικρατούσα εστιακή επιληψία με ακουστικά 36

57 Περί επιληψίας 37 γνωρίσματα (ADPEAF), ενώ στα ME2 και EFHC1 έχουν αποδοθεί ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες, όπως η JME. To γονίδιο ATP1A2 κωδικοποιεί την αντλία νατρίου-καλίου ATPάση και οι μεταλλάξεις του συνδέθηκαν τόσο με την εμφάνιση Καλοηθών βρεφικών σπασμών όσο και με τη συνύπαρξη επιληψίας και ημικρανίας στον ίδιο φαινότυπο. Ένας μεμονωμένος ασθενής με επεισοδιακή αταξία, σπασμούς, ημικρανία και ημιπληγία βρέθηκε να φέρει μετάλλαξη στο γονίδιο SLC1A3, ενώ σε ασθενείς με πυρετικούς σπασμούς αναγνωρίστηκε η ύπαρξη μιας νέας μετάλλαξης στο γονίδιο MASS1. Τέλος, όσον αφορά το γονίδιο GLUT1, που καθορίζει την σύνθεση του μεταφορέα της γλυκόζης, είναι γνωστό από παλιά ότι μεταλλάξεις του γονιδίου αποτελούν την αιτία μιας βαριάς εγκεφαλοπάθειας με μικροκεφαλία, νοητική υστέρηση και επιληπτικές κρίσεις. Πρόσφατα, όμως, η μετάλλαξη του γονιδίου έχει περιγραφεί επίσης σε οικογένειες ασθενών με φυσιολογική νοημοσύνη και εμφάνιση ιδιοπαθούς γενικευμένης επιληψίας σε συνδυασμό με συμπτώματα δυσκινησίας και αιμολυτικής αναιμίας [73]. Ιδιαίτερα σημαντικό χαρακτηριστικό αυτής της διαταραχής είναι ότι μπορεί, δυνητικά, να αντιμετωπιστεί με την εφαρμογή της κετογόνου δίαιτας. Η πρόοδος της γενετικής των επιληψιών έχει συμβάλλει καθοριστικά στην κατανόηση της μοριακής βάσης της επιληπτογένεσης, ενώ στο μέλλον, αναμένεται να έχει εξίσου σημαντικές επιπτώσεις στην κλινική πράξη, ωθώντας στην ανάδειξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών στην επιληψία. Τα τελευταία 15 έτη έχουν αναγνωριστεί δεκάδες γονίδια που συνεισφέρουν στην εκδήλωση σπάνιων μονογονιδιακών επιληπτικών συνδρόμων. Στις πιο συχνές μορφές ιδιοπαθούς επιληψίας, όμως, ο πολυπαραγοντικός τρόπος κληρονόμησης δεν επιτρέπει την άμεση συσχέτιση γονότυπου με φαινότυπο [87,88,89]. Σε φαρμακολογικό επίπεδο, οι πρόσφατες γενετικές ανακαλύψεις ανοίγουν το δρόμο για την αναζήτηση νέων αντιεπιληπτικών φαρμάκων και βοηθούν στην κατανόηση της ανταπόκρισης των ασθενών στα ήδη υπάρχοντα φάρμακα [90,72]. Σε επίπεδο πρακτικής κλινικής εφαρμογής, οι ενασχολούμενοι με την επιληψία γιατροί σπάνια καταφεύγουν ακόμη στην αναζήτηση της γενετικής ανάλυσης, με εξαίρεση συγκεκριμένες περιπτώσεις επιληπτικών συνδρόμων όπως οι Καλοήθεις νεογνικοί σπασμοί, η GEFS+, η ADNFLE και το σύνδρομο Dravet. Στην τελευταία περίπτωση, η γενετική επιβεβαίωση της διάγνωσης σε αρχικά στάδια της νόσου είναι σημαντική στην κλινική πορεία των ασθενών, καθώς ο πρώιμος έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων ενδέχεται να περιορίσει τις δυσμενείς νοητικές επιπτώσεις του συνδρόμου [91]. 37

58 38 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 6. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ H προδιάθεση ενός ατόμου με επιληψία να εμφανίζει επιληπτικές κρίσεις ποικίλει σημαντικά στα διάφορα επιληπτικά σύνδρομα, αλλά ακόμη και από ασθενή σε ασθενή. Εάν δεν ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα αντιμετώπισης των επιληπτικών κρίσεων, οι συνέπειες για τον ασθενή μπορεί να είναι σοβαρές. Η απροσδόκητη φύση της διαταραχής και ο υπαρκτός κίνδυνος σωματικού τραυματισμού κατά τη διάρκεια ορισμένων τύπων επιληπτικών κρίσεων δημιουργεί ανασφάλεια στους ασθενείς και επιβάλλει περιορισμούς στην δυνατότητά τους να ζουν μια ελεύθερη και δημιουργική ζωή. Επιπλέον, ακόμη και στις ημέρες μας, η κοινωνική επιβάρυνση της πάθησης είναι ιδιαίτερα σημαντική, όπως επίσης και η συνολική επίδραση των επαναλαμβανόμενων κρίσεων στην ποιότητα ζωής των ασθενών και των οικογενειών τους. Υπάρχουν όμως και λιγότεροι ορατοί κίνδυνοι και συνέπειες από μια μη ελεγχόμενη μορφή επιληψίας. Οι συχνές επιληπτικές κρίσεις, αλλά ακόμη και η υποκλινική επιληπτική δραστηριότητα, μπορεί να έχουν μακροχρόνιες συνέπειες τόσο στη διανοητική λειτουργία όσο και στην συμπεριφορά του ασθενούς. Ο κίνδυνος αυτός είναι αμελητέος όταν πρόκειται για λίγα και μικρής διάρκειας επεισόδια, μεγαλώνει όμως όταν τα επεισόδια είναι πολλαπλά ή η επιληπτική δραστηριότητα είναι έντονη και παρατεταμένη, ιδιαίτερα όταν επιδρά στον ανώριμο εγκέφαλο μικρών παιδιών [92,93]. Ο στόχος της αντιμετώπισης της επιληψίας είναι η εξάλειψη των επιληπτικών κρίσεων και των επιπτώσεών τους στην υγεία και την ζωή του ατόμου. Στους περισσότερους ασθενείς, η εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων καταστέλλεται ή μετριάζεται με τη χορήγηση αντιεπιληπτικών φαρμάκων (ΑΕΦ) σε επαρκείς δόσεις, χωρίς να αποτελεί ριζική θεραπεία της πάθησης. Στις δευτεροπαθείς (συμπτωματικές) επιληψίες η προσοχή στρέφεται, εκτός από την συμπτωματική αντιμετώπιση των κρίσεων, και στην αντιμετώπιση της πρωτογενούς βλάβης που ευθύνεται για την επιληψία, όπως για παράδειγμα στην αφαίρεση ενός όγκου ή στην αντιμετώπιση μιας λοίμωξης του εγκεφάλου. Συνολικά, σε ποσοστό 60% περίπου των ασθενών οι επιληπτικές κρίσεις ελέγχονται ικανοποιητικά ή πλήρως υπό μονοθεραπεία, δηλαδή χορήγηση ενός μόνο αντιεπιληπτικού φαρμάκου πρώτης ή δεύτερης επιλογής [94]. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις οι επιληψίες παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στην αντιεπιληπτική αγωγή, είτε στην πρώτη επιλογή είτε σε επόμενα ΑΕΦ ή συνδυασμούς αυτών. Επί αποτυχίας της φαρμακευτικής αγωγής και παρουσία συγκεκριμένων ενδείξεων, η καταστολή των επιληπτικών κρίσεων μπορεί να επιχειρηθεί με την χρήση εναλλακτικών θεραπευτικών 38

59 Περί επιληψίας 39 μεθόδων, όπως η εφαρμογή της κετογόνου δίαιτας, η χρήση του διεγέρτη του πνευμονογαστρικού και η χειρουργική της επιληψίας [95]. Βασικές αρχές χρόνιας αντιεπιληπτικής αγωγής Η εφαρμογή μακροχρόνιας φαρμακευτικής αγωγής για την αντιμετώπιση ενός παιδιού ή ενήλικα που πάσχει από επιληψία θα πρέπει να διέπεται από ορισμένες βασικές αρχές προκειμένου να επιτύχει τον στόχο της, δηλαδή να οδηγήσει τις επιληπτικές κρίσεις σε πλήρη ύφεση [93]. 1. Πρώτη αρχή: η απόφαση για την έναρξη αντιεπιληπτικής αγωγής θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο στην περίπτωση που η κλινική διάγνωση της επιληψίας έχει τεθεί με βεβαιότητα. Κάθε προσπάθεια πρέπει να εξαντλείται για την λήψη ενός λεπτομερούς ιστορικού, με περιγραφή των γεγονότων τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της κρίσης, για τον αποκλεισμό άλλων παροξυσμικών καταστάσεων που μιμούνται επιληπτικές κρίσεις. Οι κλινικές πληροφορίες θα πρέπει να συνεκτιμώνται με τα ευρήματα του μεσοκριτικού ΗΕΓ, που λαμβάνεται, ιδανικά, τόσο σε εγρήγορση όσο και κατά τη διάρκεια του ύπνου. 2. Δεύτερη αρχή: δεν θα πρέπει να χορηγείται μακροχρόνια αντιεπιληπτική αγωγή χωρίς να έχει αποκλειστεί το ενδεχόμενο οι επιληπτικές κρίσεις να οφείλονται σε μια υποκείμενη προοδευτική, πιθανώς θεραπεύσιμη, διαταραχή. Το λεπτομερές ιατρικό ιστορικό και η προσεκτική νευρολογική εξέταση θα πρέπει να συνοδεύονται από τις απαραίτητες εργαστηριακές εξετάσεις που ενδείκνυνται στην κάθε περίπτωση, συμπεριλαμβανομένης της απεικόνισης του εγκεφάλου με μαγνητική τομογραφία. Στην αντικειμενική εξέταση, με ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να εξετάζεται το δέρμα για πιθανές εκδηλώσεις νευροδερματικών νοσημάτων, καθώς και τα μάτια για σημεία αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης ή σημεία νευρομεταβολικών νοσημάτων. 3. Τρίτη αρχή: καθώς ο στόχος της θεραπείας των ασθενών με επιληψία είναι η πρόληψη της εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων, η χορήγηση αντιεπιληπτικής αγωγής έχει ένδειξη στις περιπτώσεις που υπάρχει σημαντικός κίνδυνος εμφάνισης υποτροπιαζόντων επεισοδίων. Η παραπάνω αρχή θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στις περιπτώσεις ορισμένων καλοηθών εστιακών επιληπτικών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας, όπως η Ρολάνδειος επιληψία, στα οποία η απόφαση για χορήγηση αντιεπιληπτικής αγωγής θα πρέπει να εξατομικεύεται με κριτήριο την συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων και την επίδρασή τους στην υγεία και ποιότητα ζωής του ασθενούς. Επίσης, καθώς ο κίνδυνος εμφάνισης υποτροπής μετά από ένα πρώτο επεισόδιο σπασμών υπολογίζεται μεταξύ 40-60% και σχεδόν διπλασιάζεται με 39

60 40 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ την εκδήλωση ενός δεύτερου επεισοδίου, η έναρξη αντιεπιληπτικής αγωγής, κατά κανόνα, γίνεται μετά την εκδήλωση δύο τουλάχιστον επιληπτικών κρίσεων στον ίδιο ασθενή. Εξαίρεση αποτελούν επιληπτικές κρίσεις που εκδηλώνονται πρακτικά πάντοτε ως υποτροπιάζουσες, όπως οι τυπικές αφαιρέσεις και οι ατονικές κρίσεις και επιληπτικά σύνδρομα όπως η νεανική μυοκλονική επιληψία. 4. Τέταρτη αρχή: πριν από την έναρξη της θεραπείας και την επιλογή του κατάλληλου ΑΕΦ θα πρέπει να γίνεται η διάγνωση ενός συγκεκριμένου επιληπτικού συνδρόμου, σε όλες τις περιπτώσεις που αυτό είναι εφικτό. Η διάγνωση του επιληπτικού συνδρόμου καθορίζει πολλές παραμέτρους της θεραπευτικής στρατηγικής, όπως είναι η επιλογή του κατάλληλου αντιεπιληπτικού φαρμάκου για το είδος των επιληπτικών κρίσεων που εμφανίζει ο ασθενής, η έναρξη ή μη της αγωγής μετά από το πρώτο επεισόδιο σπασμών καθώς και η ενδεδειγμένη συνολική διάρκεια της αγωγής. Πολλές φορές, όμως, η συνδρομική ταξινόμηση της επιληψίας δεν είναι εφικτή από την αρχή, ακόμη και σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες κρίσεις. Στις περιπτώσεις αυτές, συνήθως προτιμάται η χορήγηση ενός αντιεπιληπτικού φαρμάκου ευρέως φάσματος και η διερεύνηση για την ακριβή διάγνωση της μορφής της επιληψίας συνεχίζεται. Η απόφαση για το αν θα ξεκινήσει η θεραπεία η όχι πρέπει να λαμβάνεται μετά από αναλυτική συζήτηση με τον ασθενή και την οικογένειά του σχετικά με τα οφέλη και τους κινδύνους των δύο περιπτώσεων [96-100]. Πρέπει να δίνεται χρόνος για την αντιμετώπιση των φόβων, των παρανοήσεων και των προκαταλήψεων που πιθανόν εκφράζονται, ενώ πρέπει να τονίζεται ιδιαίτερα η σημασία της πλήρους συμμόρφωσης με το φάρμακο. Οποιαδήποτε θεραπεία και αν επιλεγεί, η τακτική παρακολούθηση των ασθενών με επιληψία θεωρείται απαραίτητη. Η παρακολούθηση αυτή, κλινική και εργαστηριακή, αφορά τόσο στην ανταπόκριση των ασθενών στη χορηγούμενη αγωγή με την εκδήλωση ή όχι επιληπτικών κρίσεων, όσο και στις πιθανές ανεπιθύμητες επιδράσεις της επιληψίας και της αντιεπιληπτικής αγωγής στη διανοητική σφαίρα και συμπεριφορά του ατόμου και στην κοινωνική του ολοκλήρωση. 1. Αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ) Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα είναι η κύρια μορφή θεραπείας που χρησιμοποιείται στην πλειονότητα των ασθενών με επιληψία. Η εποχή της φαρμακοθεραπείας άρχισε στα μέσα του 19ου αιώνα με τα άλατα βρωμίου και το 1912 χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά ως αντιεπιληπτικό φάρμακο η φαινοβαρβιτάλη, ένα από τα πιο διαδεδομένα ΑΕΦ. Το 1938 έγινε η εισαγωγή της υδαντοϊνης και είκοσι έτη αργότερα η χρησιμοποίηση της εθοσουξιμίδης στην αντιμετώπιση των αφαιρέσεων. Το 1963 προστέθηκαν στην θεραπεία της επιληψίας η διαζεπάμη, το βαλπροϊκό νάτριο και η 40

61 Περί επιληψίας 41 καρβαμαζεπίνη, φάρμακα που επικράτησαν για χρόνια και εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται ευρέως [92]. Από το 1990 μέχρι και σήμερα, περισσότερα από δεκαπέντε νέα αντιεπιληπτικά φάρμακα έχουν ανακαλυφθεί για την καταστολή των επιληπτικών κρίσεων (βλ. Εικ.6). Κανένα από τα νεότερα ΑΕΦ δεν επέδειξε μεγαλύτερη δραστικότητα συγκριτικά με τους κλασικούς παράγοντες στην θεραπεία των εστιακών και γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων, αλλά μερικά, όπως η οξκαρβαζεπίνη και η λαμοτριγίνη, παρουσιάζουν καλύτερο προφίλ ανοχής με λιγότερες νευροτοξικές ανεπιθύμητες ενέργειες [ ]. Εικ.6. Χρονολογία εισαγωγής αντιεπιληπτικών φαρμάκων στη διάρκεια των περασμένων 150 ετών. (Martin Brodie. Combining antiepileptic drugs Rational polytherapy? Seizure 2011,20(5): ) Ο τρόπος δράσης των αντιεπιληπτικών φαρμάκων Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ) δρουν ελαττώνοντας την διεγερσιμότητα της κυτταρικής μεμβράνης των νευρώνων αλληλεπιδρώντας είτε με υποδοχείς νευροδιαβιβαστών είτε με ιοντικούς διαύλους της μεμβράνης. Τα ΑΕΦ που παρασκευάστηκαν πριν από το 1980 φαίνεται ότι ασκούν τη δράση τους με αναστολή των διαύλων νατρίου, τροποποίηση της ροής του ασβεστίου ή ενίσχυση του GABA στους υποδοχείς τύπου GABAA. Οι βενζοδιαζεπίνες και τα βαρβιτουρικά φάρμακα, κατά κύριο λόγο, ενισχύουν την κατασταλτική επίδραση του GABA στον εγκέφαλο συνδεόμενα στους τελευταίους υποδοχείς. Η υδαντοϊνη, η καρβαμαζεπίνη και πιθανώς το βαλπροϊκό οξύ μειώνουν την συνεχιζόμενη εκπολωτική δραστηριότητα του κυττάρου 41

62 42 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ μπλοκάροντας τους διαύλους νατρίου, ενώ η εθοσουξιμίδη φαίνεται ότι δρα μέσω του αποκλεισμού διαύλων ασβεστίου (T-type) χαμηλής τάσης [104]. Ο μηχανισμός δράσης πολλών από τα νεότερα ΑΕΦ δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Είναι γνωστό ότι η λαμοτριγίνη, η οξκαρβαζεπίνη και πιθανώς η λακοσαμίδη και η ρουφιναμίδη αποκλείουν τους ιοντικούς διαύλους νατρίου, ενώ παράγοντες όπως η βιγκαμπατρίνη και η τιαγκαμπίνη δρουν αυξάνοντας την συναπτική διαθεσιμότητα του GABA. Ωστόσο, φάρμακα όπως το βαλπροϊκό οξύ, η γκαμπαπεντίνη, η φελμπαμάτη, η τοπιραμάτη, η ζονισαμίδη και η λεβετιρασετάμη φαίνεται ότι έχουν πολλαπλούς, εν μέρει άγνωστους, μηχανισμούς δράσης ή συνδυασμό περισσότερων του ενός μηχανισμών. Ο μηχανισμός δράσης της λεβετιρασετάμης, η οποία συνδέεται με μια γλυκοπρωτεΐνη που ονομάζεται συναπτικό όχημα 2Α (SV2A), πιστεύεται ότι είναι ξεχωριστός σε σύγκριση με όλα τα υπόλοιπα ΑΕΦ (βλ. Εικ.7,8) [104,105]. Εικ.7. Σχηματική απεικόνιση διεγερτικής σύναψης ΚΝΣ και σημεία δράσης ΑΕΦ σε αυτή. (Rho JM, Sankar R. Epilepsia. 1999,40(11): ) 42

63 Περί επιληψίας 43 Εικ.8. Σχηματική απεικόνιση κατασταλτικής σύναψης ΚΝΣ και σημεία δράσης ΑΕΦ σε αυτή. (Rho JM, Sankar R. Epilepsia. 1999,40(11): ) Το προφίλ δραστικότητας έναντι των διαφόρων μορφών επιληπτικών κρίσεων ποικίλει μεταξύ των διαφόρων ΑΕΦ. Φάρμακα όπως η καρβαμαζεπίνη και οξκαρβαζεπίνη, υδαντοϊνη, φελμπαμάτη, γκαμπαπεντίνη, πρεγκαμπαλίνη και τιαγκαμπίνη έχουν απόλυτη ένδειξη στην αντιμετώπιση των εστιακών επιληπτικών κρίσεων, ενώ αντίθετα οι μυοκλονικές κρίσεις και οι αφαιρέσεις μπορεί να επιδεινωθούν με την χρήση τους [98]. Έτσι, έχει ιδιαίτερη σημασία η ακριβής ταξινόμηση των κρίσεων του ασθενούς και του επιληπτικού συνδρόμου. Έχει διαπιστωθεί ότι συγκεκριμένα επιληπτικά σύνδρομα απαντούν σε συγκεκριμένους θεραπευτικούς παράγοντες. Για παράδειγμα, η νεανική μυοκλονική επιληψία ανταποκρίνεται στην θεραπεία με βαλπροϊκό νάτριο, ενώ πολλοί θεωρούν την βιγκαμπατρίνη ως το φάρμακο εκλογής για τους βρεφικούς σπασμούς που οφείλονται σε οζώδη σκλήρυνση και την εθοσουξιμίδη για την αντιμετώπιση των αφαιρέσεων [99]. Ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιεπιληπτικών φαρμάκων Όλα τα αντιεπιληπτικά φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες, τόσο από το κεντρικό νευρικό σύστημα όσο και από τα άλλα συστήματα, οι οποίες παρεμποδίζουν σημαντικά τις δραστηριότητες του ασθενούς ή θέτουν σε κίνδυνο την υγεία του (βλ. Πιν.9). Το εύρος των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών εκτείνεται από την 43

64 44 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ οξεία δηλητηρίαση με διαταραχή της συνείδησης, ή σπανιότερα ακόμη και θάνατο, έως την ήπια τοξικότητα που εκδηλώνεται με εργαστηριακά ευρήματα ή την εμφάνιση επιπλοκών με ψυχολογική επιβάρυνση, όπως ακμή, αύξηση ή απώλεια σωματικού βάρους. Οι συχνότερες επιπλοκές από το ΚΝΣ αφορούν στην εμφάνιση καταστολής, υπνηλίας και σύγχυσης, αστάθειας βάδισης, ζάλης, ιλίγγου και διπλωπίας. Επιπλέον, στα θέματα ασφάλειας της αντιεπιληπτικής αγωγής περιλαμβάνονται και οι ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις, με εμφάνιση δερματικών εξανθημάτων ή σπάνια με την εκδήλωση του συνδρόμου Stevens-Johnson, καθώς και η πιθανότητα τερατογένεσης στα έμβρυα [92,106,107]. Τέλος, η αρνητική επίδραση των ΑΕΦ στις νοητικές λειτουργίες και στην συμπεριφορά του ατόμου προκαλούν ιδιαίτερη ανησυχία στους ίδιους τους ασθενείς και στο οικογενειακό τους περιβάλλον. Φαίνεται ότι κανένα ΑΕΦ δεν στερείται αυτών των ανεπιθύμητων επιδράσεων, παρόλο που συνδυάζονται σε σημαντικότερο βαθμό με ορισμένους φαρμακευτικούς παράγοντες, όπως η φαινοβαρβιτάλη, συγκριτικά με άλλους, όπως το βαλπροϊκό νάτριο και η καρβαμαζεπίνη [108]. Τις περισσότερες φορές οι ανεπιθύμητες ενέργειες των ΑΕΦ είναι παροδικές, εμφανίζονται στην αρχή της θεραπείας και αντιμετωπίζονται με προσωρινή μείωση της χορηγούμενης δόσης του φαρμάκου, ενώ σπάνια απαιτείται πλήρης διακοπή και αντικατάσταση του φαρμάκου. Πίνακας 9 - Αντιεπιληπτικά φάρμακα ενδείξεις και ανεπιθύμητες ενέργειες Φάρμακο Ένδειξη Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Σοβαρές ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις Βαλπροϊκό νάτριο Βιγκαμπατρίνη Εστιακή και γενικευμένη επιληψία Εστιακή επιληψία (ανθεκτική), βρεφικοί σπασμοί Αύξηση βάρους, τρόμος, ναυτία, διαταραχές εμμήνου ρύσεως, τριχόπτωση, καταστολή Αύξηση βάρους, τρόμος, ναυτία, ζάλη, κεφαλαλγία, λήθαργος Γκαμπαπεντίνη Εστιακή επιληψία Καταστολή, αύξηση βάρους, οίδημα Εθοσουξιμίδη Αφαιρέσεις Ναυτία, κεφαλαλγία, ζάλη, αταξία, ΓΕΣ διαταραχές Ζονισαμίδη Εστιακή επιληψία Ανορεξία, ζάλη, υποϊδρωσία Καρβαμαζεπίνη Εστιακή επιληψία Ζάλη, αταξία, ναυτία, κόπωση, διπλωπία, νυσταγμός Εξάνθημα, ηπατοτοξικότητα, παγκρεατίτιδα, υπεραμμωνιαιμία, θρομβοκυτοπενία Μη αναστρέψιμη απώλεια οπτικών πεδίων, εξάνθημα, ηπατοτοξικότητα Εξάνθημα, μυελοκαταστολή Εξάνθημα, νεφρολιθίαση, μεταβολική οξέωση, απλαστική αναιμία Εξάνθημα, υπονατριαιμία, ηπατοτοξικότητα, παγκρεατίτιδα, μυελοκαταστολή Λακοσαμίδη Εστιακή επιληψία Ναυτία, κεφαλαλγία, ζάλη Καρδιακή αρρυθμία Λαμοτριγίνη Εστιακή και Κεφαλαλγία, ναυτία, ζάλη, Εξάνθημα, ηπατοτοξικότητα γενικευμένη επιληψία, LGS διπλωπία, αταξία, τικς Λεβετιρασετάμη Εστιακή και Κατάθλιψη, ευερεθιστότητα, 44

65 Περί επιληψίας 45 γενικευμένη επιληψία, αϋπνία μυοκλονικές κρίσεις Οξκαρβαζεπίνη Εστιακή επιληψία Ναυτία, κεφαλαλγία, ζάλη, αταξία Εξάνθημα, υπονατριαιμία Πρεγκαμπαλίνη Εστιακή επιληψία Αύξηση βάρους, οίδημα Ρουφιναμίδη LGS Ναυτία, κεφαλαλγία, ζάλη, κόπωση Τιαγκαμπίνη Εστιακή επιληψία Τρόμος, ναυτία, νοητική επιβάρυνση, κόπωση Τοπιραμάτη Υδαντοϊνη Φαινοβαρβιτάλη Φελμπαμάτη Εστιακή και γενικευμένη επιληψία, LGS Εστιακή επιληψία, γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί Εστιακή επιληψία, γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί Εστιακή επιληψία (ανθεκτική), LGS Κόπωση, νοητική επιβράδυνση, διαταραχές μνήμης, αφασία, ανορεξία, απώλεια βάρους, παραισθησίες, υποϊδρωσία Αταξία, ζάλη, ναυτία, κεφαλαλγία, υπερπλασία ούλων, οστεομαλακία Καταστολή, νοητική επιβάρυνση, υπερκινητικότητα Απώλεια βάρους/ανορεξία, κεφαλαλγία, αϋπνία Εξάνθημα, μείωση διαστήματος QT Non-convulsive status epilepticus, σπασμοί, θάνατος Νεφρολιθίαση, οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας, μεταβολική οξέωση, υπεραμμωνιαιμία, ηπατική ανεπάρκεια Εξάνθημα, ηπατοτοξικότητα, μυελοκαταστολή Εξάνθημα, ηπατοτοξικότητα, αναιμία Κεραυνοβόλος ηπατική ανεπάρκεια, απλαστική αναιμία LGS= σύνδρομο Lennox-Gastaut (CP Panayiotopoulos. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. 2007) 2. Μη φαρμακευτική αντιμετώπιση Α. Κετογόνος δίαιτα Η κετογόνος δίαιτα είναι μια αυστηρή δίαιτα με υψηλά λιπαρά, χαμηλές πρωτεΐνες και πολύ χαμηλούς υδατάνθρακες, που δίνεται συνήθως σε παιδιά (ηλικίας 5-10 χρόνων) με φαρμακοανθεκτική επιληψία. Η δίαιτα μιμείται τις μεταβολικές αλλαγές που σχετίζονται με την ασιτία, η οποία προκαλεί κέτωση, και ασκεί με άγνωστο μηχανισμό αντιεπιληπτική δράση. Η μέθοδος εφαρμόστηκε για πρώτη φορά στο νοσοκομείο John Hopkins των Η.Π.Α. στη δεκαετία του 1920 και ακολούθησαν περίοδοι έντονης αμφισβήτησης για να προταθεί και πάλι στις ημέρες μας [95,99]. Οι υποστηρικτές της μεθόδου θεωρούν ότι η εφαρμογή της κετογόνου δίαιτας οδηγεί το 1/3 των ασθενών με ανθεκτική επιληψία σε σημαντική βελτίωση, το 1/3 σε μέτρια βελτίωση και στο υπόλοιπο 1/3 των ασθενών δεν φέρνει καμία βελτίωση ή διακόπτεται λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Θεωρείται ιδιαίτερα αποτελεσματική στα παιδιά και προτείνεται σε ορισμένες περιπτώσεις φαρμακοανθεκτικών επιληπτικών εγκεφαλοπαθειών, όπως το σύνδρομο Lennox- Gastaut [109,110]. 45

66 46 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Η εφαρμογή της δίαιτας απαιτεί την συνεργασία ιατρών, διαιτολόγων και της οικογένειας του ασθενούς και χρειάζεται μεθοδικότητα και πειθαρχία. Κατά την έναρξή της, οι ασθενείς συνήθως εισάγονται στο νοσοκομείο για πολλές ημέρες, για την παρακολούθηση επιπλοκών, όπως η υπογλυκαιμία και για την εκπαίδευση του ασθενούς και της οικογένειας. Ανεπιθύμητες παρενέργειες της δίαιτας, η οποία χρησιμοποιείται ελάχιστα στην χώρα μας, είναι οι νεφρολιθιάσεις, η υπερλιπιδαιμία, η ανορεξία, οι διάρροιες, η υποβιταμίνωση και η μείωση της σωματικής ανάπτυξης [99]. Β. Διέγερση πνευμονογαστρικού νεύρου Η μέθοδος της διέγερσης του πνευμονογαστρικού νεύρου (VNS) προσέφερε μια νέα, μη φαρμακευτική προσέγγιση στη θεραπεία της επιληψίας. Στηρίζεται στον συνεχή ερεθισμό του εγκεφάλου με μικρής έντασης ηλεκτρικά ερεθίσματα τα οποία παράγονται σε μια συσκευή πομπό που τοποθετείται κάτω από το δέρμα και διοχετεύονται στον εγκέφαλο μέσω ενός ηλεκτροδίου που Εικ.9. προσδένεται στο πνευμονογαστρικό νεύρο, στην περιοχή του τραχήλου (βλ. Εικ.9). Η χρήση του διεγέρτη του πνευμονογαστρικού νεύρου έχει εγκριθεί στις ΗΠΑ, στον Καναδά και στην Ευρώπη ως συμπληρωματική θεραπεία σε ενήλικες και παιδιά μεγαλύτερα των 12 ετών με ανθεκτικές κρίσεις εστιακού χαρακτήρα. Εφαρμόστηκε σε πειραματικό επίπεδο στην Αμερική το 1988 και ως το τέλος του 2003 είχαν υποβληθεί σε εμφύτευση περισσότεροι από ασθενείς παγκοσμίως [95,99]. Η τοποθέτηση της συσκευής VNS είναι απλή και ασφαλής, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες της μεθόδου είναι παροδικές και οφείλονται στον ερεθισμό του νεύρου, όπως βράγχος φωνής, βήχας και σπανιότερα δύσπνοια. Η μέθοδος θεωρείται αρκετά αποτελεσματική, καθώς έχει παρατηρηθεί ότι στους ασθενείς με ανθεκτική επιληψία, 40-60% παρουσίασαν ελάττωση του αριθμού των επιληπτικών κρίσεων στο ήμισυ μετά την εμφύτευση του διεγέρτη, ενώ σε περιορισμένο αριθμό περιπτώσεων απαλλάχθηκαν ολοκληρωτικά από τις κρίσεις [99]. Γ. Χειρουργική της επιληψίας Αυτή η μορφή θεραπείας της επιληψίας εφαρμόζεται σε ενήλικες ασθενείς εδώ και αρκετές δεκαετίες, ενώ πιο πρόσφατα αναγνωρίζεται σταδιακά ως μια αποδεκτή και αποτελεσματική μορφή θεραπείας και σε παιδιά με ανθεκτική επιληψία [95,99]. Η μορφή της χειρουργικής διαδικασίας που εφαρμόζεται εξαρτάται από την ένδειξη και μπορεί να 46

67 Περί επιληψίας 47 είναι είτε απλή διατομή του μεσολοβίου και υπαραχνοειδείς διατομές, είτε πιο εκτεταμένες επεμβάσεις, όπως η εστιακή διατομή δομικής βλάβης, η λοβεκτομή και η ημισφαιρεκτομή. Η πιο συχνή διαδικασία είναι η πρόσθια κροταφική λοβεκτομή για την αντιμετώπιση της σκλήρυνσης του ιπποκάμπου. Σε καλά επιλεγμένες περιπτώσεις, το 70-80% των ασθενών απαλλάσσονται από τις κρίσεις, με χειρουργική θνητότητα κοντά στο 0% και σοβαρή νοσηρότητα μικρότερη του 5%. Η διατομή του μεσολοβίου είναι μια θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με σοβαρή γενικευμένη επιληψία, ιδίως στις περιπτώσεις με συχνές ατονικές κρίσεις που οδηγούν σε πτώσεις και επακόλουθους τραυματισμούς. Η διατομή μιας εστιακής δομικής βλάβης αφορά στην απομάκρυνση της επιληπτογόνου εστίας, όπως όγκων των νευρογλοιακών κυττάρων ή συγγενών αγγειακών δυσπλασιών. Τέλος, η ημισφαιρεκτομή είναι μια πιο δραστική διαδικασία, κατά την οποία απομακρύνεται ή διακόπτεται λειτουργικά το ένα, ιδιαίτερα πάσχον ή επιληπτογενές ημισφαίριο, όπως στην περίπτωση του συνδρόμου Rasmussen [99,111]. Εφόσον έχει γίνει σωστή επιλογή των ασθενών μετά από έναν κατάλληλο προεγχειρητικό έλεγχο και η επέμβαση πραγματοποιείται σε εξειδικευμένο ιατρικό κέντρο, οι πιθανότητες ικανοποιητικού αποτελέσματος είναι υψηλές, ενώ ο κίνδυνος μόνιμων μετεγχειρητικών επιπλοκών είναι αποδεκτά χαμηλός. Η πιθανότητα επιτυχίας εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από την αιτία της επιληψίας. Προϋπόθεση για την εφαρμογή της εγχειρητικής μεθόδου είναι οι επιληπτικές κρίσεις να είναι αρκετά συχνές και σοβαρές ώστε να επηρεάζουν σοβαρά τη ζωή του ασθενούς, ο προεγχειρητικός έλεγχος με τα σύγχρονα νευροαπεικονιστικά μέσα να εντοπίσει μια συγκεκριμένη περιοχή του εγκεφάλου από την οποία προέρχονται οι κρίσεις (επιληπτογόνος εστία) και τέλος, να έχει εκτιμηθεί ότι η αφαίρεση της περιοχής αυτής μπορεί να γίνει χωρίς αυξημένο κίνδυνο σοβαρών νευρολογικών επιπλοκών [112,113]. 47

68 48 48 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

69 Β ΜΕΡΟΣ: Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα στην παιδική ηλικία

70 50 50 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

71 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα ΙΔΙΟΠΑΘΕΙΣ ΕΣΤΙΑΚΕΣ ΕΠΙΛΗΨΙΕΣ ΤΗΣ ΒΡΕΦΙΚΗΣ ΚΑΙ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ Οι καλοήθεις εστιακές κρίσεις της βρεφικής και παιδικής ηλικίας και τα σχετιζόμενα επιληπτικά σύνδρομα καλύπτουν το 22% των περιπτώσεων μη-πυρετικών σπασμών στα παιδιά. Αποτελούν ένα ιδιαίτερα σημαντικό μέρος της καθημερινής πρακτικής των παιδιάτρων, νευρολόγων και κλινικών νευροφυσιολόγων που ασχολούνται με την παιδική επιληψία [114]. Το 1989 η ταξινόμηση της ILAE αναγνώρισε τρία "σχετιζόμενα με την ηλικία εστιακά επιληπτικά σύνδρομα" [11]: 1) Καλοήθης επιληψία της παιδικής ηλικίας με κεντροκροταφικές αιχμές, 2) Επιληψία της παιδικής ηλικίας με ινιακούς παροξυσμούς (τύπου Gastaut) και 3) Πρωτοπαθής επιληψία του διαβάσματος. Στο νέο διαγνωστικό σχήμα, που καθιερώθηκε από τον J. Engel το 2001, όμως, η πρωτοπαθής αναγνωστική επιληψία αναταξινομήθηκε ως αντανακλαστικό επιληπτικό σύνδρομο και οι ιδιοπαθείς εστιακές επιληψίες που αναγνωρίστηκαν στην βρεφική και παιδική ηλικία είναι οι ακόλουθες [13]: Καλοήθεις βρεφικοί σπασμοί (μη οικογενείς) Καλοήθης επιληψία της παιδικής ηλικίας με κεντροκροταφικές αιχμές Πρώιμη καλοήθης ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (τύπου Panayiotopoulos) Όψιμη ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (τύπου Gastaut) ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΣ ΕΣΤΙΑΚΕΣ ΕΠΙΛΗΨΙΕΣ (αυτοσωματικές επικρατούσες) Καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί Καλοήθεις οικογενείς βρεφικοί σπασμοί Αυτοσωματική επικρατούσα νυχτερινή επιληψία του μετωπιαίου λοβού Οικογενής επιληψία του κροταφικού λοβού Οικογενής επιληψία με ποικίλες εστίες 7.1 Καλοήθεις μη-οικογενείς και οικογενείς βρεφικοί σπασμοί (σύνδρομο Watanabe - Vigevano) Οι καλοήθεις εστιακές επιληψίες της βρεφικής ηλικίας αποτελούν ένα ενδιαφέρον κεφάλαιο στο φάσμα των παιδικών επιληψιών. Σύμφωνα με την αναθεωρημένη ταξινόμηση της ILAE (2001) αναγνωρίζονται δύο μορφές καλοηθών βρεφικών συνδρόμων με εστιακές επιληπτικές κρίσεις, οι καλοήθεις μη-οικογενείς και καλοήθεις οικογενείς βρεφικοί σπασμοί [13]. Η κλινική και ηλεκτροεγκεφαλογραφική εκδήλωση των 51

72 52 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ δύο παραπάνω επιληψιών είναι ταυτόσημη και ο διαχωρισμός τους γίνεται με μοναδικό κριτήριο τον διαφορετικό τρόπο κληρονομικής τους μεταβίβασης. Η σποραδική μορφή περιγράφηκε από τον Watanabe το 1987 [ ] και η οικογενής από τον Vigevano το 1992 [ ], ενώ πιο πρόσφατα έχουν περιγραφεί νέες παραλλαγές των παραπάνω συνδρόμων και νέες νοσολογικές οντότητες, οι οποίες δεν έχουν συμπεριληφθεί ακόμη στις επίσημες ταξινομήσεις των επιληπτικών συνδρόμων [ ] Δημογραφικά στοιχεία Η ηλικία έναρξης των επιληπτικών κρίσεων κυμαίνεται μεταξύ 3 και 20 μηνών, με αιχμή την ηλικία των 5-6 μηνών. Η οικογενής μορφή εκδηλώνεται συνήθως σε ηλικία 4-7 μηνών. Η αναλογία αγοριών και κοριτσιών είναι παρόμοια στην σποραδική μορφή, ενώ στην οικογενή έχουν περιγραφεί περισσότερες περιπτώσεις κοριτσιών με την επιληψία. Η συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου δεν έχει υπολογιστεί με ακρίβεια. Μέχρι πρόσφατα είχαν αναγνωριστεί κάποιες εκατοντάδες ασθενών παγκοσμίως, όμως ο αριθμός τους αναμένεται να αυξηθεί όσο αυτή η μορφή της επιληψίας αναζητείται και διαγιγνώσκεται περισσότερο [ ] Καλοήθεις μη-οικογενείς βρεφικοί σπασμοί Το 1987 ο Watanabe και συνεργάτες περιέγραψαν για πρώτη φορά μία σειρά κατά τα λοιπά φυσιολογικών βρεφών που εμφάνιζαν εστιακές επιληπτικές κρίσεις με ευνοϊκή εξέλιξη. Σε ηλικία 3-10 μηνών τα βρέφη αυτά εμφάνιζαν επεισόδια σπασμών που εκδηλώνονταν κατά ομάδες και χαρακτηρίζονταν από διαταραχή του επιπέδου συνείδησης, προσήλωση βλέμματος ή απλανές βλέμμα και ήπιες εστιακές κλονικές κινήσεις. Τα επεισόδια αυτά συνδυάζονταν με την ΗΕΓραφική καταγραφή εστιακών παροξυντικών εκφορτίσεων, κυρίως στην περιοχή του κροταφικού λοβού [128]. Αργότερα, οι ίδιοι συγγραφείς αναγνώρισαν περιπτώσεις βρεφών που εντάσσονται σήμερα στην ίδια διαταραχή, τα οποία παρουσίαζαν εστιακές επιληπτικές κρίσεις με δευτερογενή γενίκευση. Τα κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου συνοψίζονται ως εξής [121]: Φυσιολογική ψυχοκινητική ανάπτυξη Απουσία υποκείμενων διαταραχών ή νευρολογικών ανωμαλιών Έναρξη κρίσεων κατά κανόνα εντός του πρώτου έτους ζωής Σύνθετες εστιακές κρίσεις με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση, συχνά σε ομάδες Φυσιολογικό μεσοκριτικό ΗΕΓ Άριστη ανταπόκριση στη θεραπεία Φυσιολογική νευροαναπτυξιακή εξέλιξη 52

73 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα Καλοήθεις οικογενείς βρεφικοί σπασμοί Ο Vigevano και οι συνεργάτες του περιέγραψαν πρώτοι το 1992 περιπτώσεις βρεφών με εστιακές επιληπτικές κρίσεις και θετικό οικογενειακό ιστορικό επιληψίας στην ίδια ηλικία. Σε όλα τα βρέφη η επιληψία παρουσίαζε καλοήθη κλινική πορεία και κληρονομούνταν με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, γεγονός που οδήγησε τους συγγραφείς να προτείνουν την περιγραφή αυτής της μορφής επιληψίας ως ξεχωριστού επιληπτικού συνδρόμου με την ονομασία «καλοήθεις οικογενείς βρεφικοί σπασμοί». Η ηλικία έναρξης των επιληπτικών κρίσεων είναι μεταξύ 4 7 μηνών και χαρακτηρίζονται από τονική σύσπαση, κυάνωση, διαταραχή της συνείδησης με στροφή του βλέμματος ή της κεφαλής σε μία πλευρά και ετερόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες κλονικές συσπάσεις των άκρων. Ένα κοινό χαρακτηριστικό σε όλες τις περιπτώσεις είναι η εκδήλωση των σπασμών σε ομάδες 8 10 επεισοδίων την ημέρα για 1 3 ημέρες, χωρίς την εμφάνιση status epilepticus [ ]. Στο ΗΕΓ κατά τη διάρκεια των κρίσεων καταγράφονται παροξυντικές εκφορτίσεις και γρήγορη δραστηριότητα στις ινιακές και βρεγματικές περιοχές, ενώ μετά το τέλος των κρίσεων καταγράφονται αιχμηρά κύματα και δραστηριότητα δέλτα στις ίδιες περιοχές [128]. Τα κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου είναι συνοπτικά τα ακόλουθα [121]: Οικογενειακό ιστορικό σπασμών (παρόμοια ηλικία έναρξης, αυτοσωματικός επικρατών χαρακτήρας κληρονομικότητας) Φυσιολογική ψυχοκινητική ανάπτυξη Απουσία υποκείμενων διαταραχών ή νευρολογικών ανωμαλιών Έναρξη κρίσεων μεταξύ 4 8 μηνών Επεισόδια εστιακών επιληπτικών κρίσεων σε ομάδες Φυσιολογικό μεσοκριτικό ΗΕΓ (πλην της περιόδου εκδήλωσης των κρίσεων) Φυσιολογική νευροαναπτυξιακή εξέλιξη Καλοήθης κλινική πορεία Αιτιολογία Η οικογενής μορφή των καλοηθών βρεφικών σπασμών κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα με σημαντική γενετική ετερογένεια. Οι γονιδιακές θέσεις που έχουν αναγνωριστεί είναι στα χρωμοσώματα 19q , 16p12- q12 και 2q24, ενώ το μοναδικό μέχρι σήμερα γνωστό γονίδιο βρίσκεται στην τελευταία θέση και είναι ένα γονίδιο που κωδικοποιεί την α2 υπομονάδα του ιοντικού διαύλου νατρίου (SCN2A) [132]. 53

74 54 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Διάγνωση Διαφορική διάγνωση Από κλινικής άποψης, οι καλοήθεις εστιακές επιληψίες της βρεφικής ηλικίας αποτελούν οντότητες στις οποίες δεν είναι εύκολο να τεθεί μια τεκμηριωμένη διάγνωση. Όλες οι εργαστηριακές εξετάσεις στις οποίες υποβάλλονται οι ασθενείς με καλοήθεις βρεφικούς σπασμούς είναι φυσιολογικές, ενώ στις περισσότερες περιπτώσεις στο μεσοκριτικό ΗΕΓ δεν ανευρίσκονται σαφή παθολογικά ευρήματα. Το θετικό οικογενειακό ιστορικό κατευθύνει τη διάγνωση στην περίπτωση της οικογενούς μορφής, στις σποραδικές περιπτώσεις, όμως, απαιτείται εκτεταμένος εργαστηριακός και απεικονιστικός έλεγχος προκειμένου να αποκλειστεί η πιθανότητα συμπτωματικής επιληψίας και να τεθεί η διάγνωση του συνδρόμου Θεραπεία πρόγνωση Η αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων διακρίνεται σε οξεία ή επείγουσα, δηλαδή κατά τη διάρκεια των επαναλαμβανόμενων κρίσεων, και σε μακροχρόνια προφύλαξη. Στην πρώτη περίπτωση, έχει αποδειχθεί ότι η ενδοφλέβια ή από το ορθό χορήγηση διαζεπάμης δεν είναι συνήθως αποτελεσματική, ενώ αντίθετα η χορήγηση καρβαμαζεπίνης από του στόματος καταστέλλει τις κρίσεις. Όσον αφορά την χρόνια αγωγή, το προτιμότερο ΑΕΦ καθώς και η συνολική διάρκεια της θεραπείας δεν έχουν καθοριστεί με ομοφωνία, ωστόσο και για αυτή την ένδειξη προτιμάται η χορήγηση της καρβαμαζεπίνης και οξκαρβαζεπίνης σε χαμηλές δόσεις για τουλάχιστον 2-3 έτη [133]. Η πρόγνωση είναι κατά κανόνα άριστη με πλήρη ύφεση των κρίσεων εντός 1-2 ετών και διακοπή της αγωγής χωρίς επανεμφάνιση της επιληψίας. Η νευροαναπτυξιακή εξέλιξη του παιδιού είναι φυσιολογική στο σύνολο των περιπτώσεων, οικογενών και μη Επιμέρους νοσολογικές οντότητες στο φάσμα των εστιακών επιληψιών της βρεφικής ηλικίας Καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί-βρεφικοί σπασμοί Η έναρξη επιληπτικών κρίσεων μεταξύ νεογνικής και βρεφικής ηλικίας περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1983 από τους Kaplan και Lacey, όμως το 2002 τεκμηριώθηκε η οικογενής φύση ενός προτεινόμενου νέου επιληπτικού συνδρόμου με καλοήθη πρόγνωση, θετικό οικογενειακό ιστορικό και έναρξη εστιακών επιληπτικών κρίσεων σε ηλικία μεταξύ 2 ημερών και 7 μηνών. Η διαταραχή μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και πρόκειται για μια νέα διαυλοπάθεια που αποδίδεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου της α2 υπομονάδας των ιοντικών διαύλων νατρίου SCN2A, οι οποίες όμως δεν έχουν αναγνωριστεί στις περιπτώσεις οικογενειών με καλοήθεις 54

75 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 55 οικογενείς βρεφικούς σπασμούς. Η σημειολογία των επιληπτικών κρίσεων χαρακτηρίζεται από εστιακά τονικοκλονικά φαινόμενα, στροφή της κεφαλής και του βλέμματος, με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση. Το μεσοκριτικό ΗΕΓ των ασθενών είναι είτε φυσιολογικό είτε καταγράφει επιληπτική δραστηριότητα στις οπίσθιες απαγωγές. Η πρόγνωση του συνδρόμου είναι άριστη και επιτυγχάνεται η ύφεση των κρίσεων εντός 12 μηνών, ενώ όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν φυσιολογική ψυχοκινητική ανάπτυξη, τόσο πριν όσο και μετά το πέρας των κρίσεων [122]. Οικογενείς βρεφικοί σπασμοί και χοριοαθέτωση Πρόκειται για μία οικογενή επιληπτική διαταραχή που μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Tο υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 16p12-q12. Αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά το 1997 από τους Szepetowski και συνεργάτες σε τέσσερις οικογένειες από τη Γαλλία με καλοήθεις βρεφικούς σπασμούς και εμφάνιση παροξυσμικής χοριοαθέτωσης σε μεγαλύτερη ηλικία [122]. Οικογενής ημιπληγική ημικρανία και καλοήθεις βρεφικοί σπασμοί Σε μικρό αριθμό περιπτώσεων με οικογενή ημιπληγική ημικρανία έχει περιγραφεί συσχέτιση με την εμφάνιση καλοηθών επιληπτικών κρίσεων στην βρεφική ηλικία. Η συνύπαρξη αυτή αποδόθηκε σε μια καινούρια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την αντλία Νa + /K + -ATPάση και εδράζεται στο χρωμόσωμα 1q23 [122]. Καλοήθεις βρεφικοί σπασμοί σχετιζόμενοι με ήπια γαστρεντερίτιδα Αυτή η περίεργη συνύπαρξη περιγράφηκε για πρώτη φορά στην Ιαπωνία το 1982 από τον Morooka. Αναφέρεται σε υγιή κατά τα άλλα μικρά παιδιά, από 1-2 ετών, που εμφανίζουν παράλληλα σύντομες εστιακές επιληπτικές κρίσεις με δευτερογενή γενίκευση και συμπτώματα γαστρεντερίτιδας, χωρίς να πρόκειται για ευκαιριακούς σπασμούς παρουσία εμπυρέτου ή ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Οι κρίσεις εκδηλώνονται συνήθως κατά ομάδες τις πρώτες 5 ημέρες της νόσου, ενώ στο ήμισυ περίπου των περιπτώσεων η γαστρεντερίτιδα αποδίδεται στον Rota ιό, με ανεύρεση θετικού αντιγόνου του ιού. Η κλινική πορεία της διαταραχής είναι καλοήθης, χωρίς να απαιτείται η χορήγηση μακροχρόνιας αντιεπιληπτικής αγωγής [122]. Καλοήθης βρεφική εστιακή επιληψία με αιχμές και κύματα μέσης γραμμής κατά τη διάρκεια του ύπνου 55

76 56 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Η ξεχωριστή αυτή νοσολογική οντότητα περιγράφηκε από τους Capovilla και Beccaria το 2000 και 2005 ως μια νέα μορφή ιδιοπαθούς εστιακής επιληψίας σε ασθενείς με φυσιολογική ψυχοκινητική ανάπτυξη και καλοήθη κλινική πορεία. Η ηλικία έναρξης των κρίσεων βρίσκεται μεταξύ 4-30 μηνών και χαρακτηρίζονται σημειολογικά από την εμφάνιση κυάνωσης, προσήλωσης βλέμματος, εστιακών κινητικών φαινομένων και αυτοματισμών. Το βασικό χαρακτηριστικό γνώρισμα της κατάστασης, όμως, είναι η παρουσία σε όλες τις περιπτώσεις των παιδιών που έχουν περιγραφεί ιδιαίτερων ΗΕΓραφικών ανωμαλιών που ανιχνεύονται κατά τη διάρκεια του ύπνου. Οι ανωμαλίες αυτές χαρακτηρίζονται από μεμονωμένα ή κατά ομάδες συμπλέγματα αιχμής-κύματος από την περιοχή της μέσης γραμμής μέχρι τις κεντρικές απαγωγές (βλ. Εικ.10) [122,134]. Εικ.10. Συμπλέγματα αιχμής-κύματος κατά τη διάρκεια του ύπνου στις κεντρικές απαγωγές (134) 7.2 Καλοήθης επιληψία της παιδικής ηλικίας με κεντροκροταφικές αιχμές (Ρολάνδειος επιληψία) Η Ρολάνδειος επιληψία είναι η πιο διαδεδομένη και συχνή ιδιοπαθής εστιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας. Μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία μεταξύ 1 και 14 ετών, όμως στο 75% των ασθενών η έναρξη των επιληπτικών κρίσεων γίνεται μεταξύ 7 και 10 ετών, με αιχμή στην ηλικία των 8 9 ετών. Τα αγόρια προσβάλλονται 1,5 φορές περισσότερο σε σχέση με τα κορίτσια. Ο επιπολασμός της Ρολάνδειας επιληψίας σε παιδιά με απύρετους σπασμούς ηλικίας 1 15 ετών υπολογίζεται από 8-23% (κατά μέσον όρο περίπου 15%), ενώ η επίπτωσή της είναι νέες περιπτώσεις ετησίως ανά παιδιά ηλικίας 0 15 ετών [114, ] Κλινικές εκδηλώσεις Το βασικό κλινικό χαρακτηριστικό της Ρολάνδειου επιληψίας στα παιδιά είναι η εμφάνιση, σε αραιά χρονικά διαστήματα, επεισοδίων εστιακών σπασμών με: στοματοφαρυγγολαρυγγικές εκδηλώσεις (53% των ασθενών) διαταραχές λόγου (40% των ασθενών) ετερόπλευρα αισθητικοκινητικά συμπτώματα προσώπου (30% των ασθενών) σιελόρροια (30% των ασθενών) 56

77 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 57 Στα δύο τρίτα των ασθενών οι κρίσεις εμφανίζονται κατά τη διάρκεια του βραδινού non-rem ύπνου - σπανιότερα του μεσημεριανού -, είτε στην έναρξή του (45%) είτε λίγο πριν την έγερση (30%). Έχουν σύντομη διάρκεια που δεν ξεπερνά συνήθως τα 1-3 λεπτά, όμως έχουν περιγραφεί και σπάνιες περιπτώσεις εστιακού ή γενικευμένου status epilepticus σε 5% των περιπτώσεων. Οι αισθητικοκινητικές εστιακές κρίσεις του ενός ημιμορίου του προσώπου εντοπίζονται κυρίως στο κάτω χείλος και μπορεί να επεκταθούν στο σύστοιχο άνω άκρο. Οι κινητικές εκδηλώσεις είναι συνήθως ετερόπλευρες κλονικές συσπάσεις της γωνίας του στόματος, με ή χωρίς τονική σύσπαση, ενώ τα αισθητικά φαινόμενα αποτελούν κυρίως αιμωδίες ή παραισθησίες της γλώσσας, της έσω επιφάνειας της παρειάς ή του χείλους. Η επέκταση των συσπάσεων και παραισθησιών στην γλωττίδα, επιγλωττίδα και στους μύες του φάρυγγα και λάρυγγα είναι υπεύθυνη για την εκδήλωση των στοματοφαρυγγολαρυγγικών συμπτωμάτων, με παραγωγή διαφόρων ειδών λαρυγγικών ήχων που προσομοιάζουν με κραυγές ζώων. Η εναγώνια προσπάθεια των παιδιών να εξηγήσουν τι τους συμβαίνει παράγει επιπλέον ήχους. Σε ποσοστό >40% των περιπτώσεων, παρουσιάζεται επηρεασμός της ομιλίας, με δυσαρθρία ή καθολική απουσία λόγου, κατά τη διάρκεια της κρίσης ή ακόμη και ως μετακριτικό φαινόμενο. Η υπερβολική παραγωγή σιέλου αποτελεί χαρακτηριστική εκδήλωση από το αυτόνομο νευρικό σύστημα στο ένα τρίτο περίπου των περιπτώσεων (βλ. Εικ.11). Μετά το πέρας ιδιαίτερα παρατεταμένων κρίσεων, στο 10% των παιδιών παρατηρείται παροδική πάρεση τύπου Todd. Εικ. 11. Παραδείγματα απλών εστιακών κρίσεων όπως τις αντιλαμβάνονται παιδιά με Ρολάνδειο επιληψία. Α) κορίτσι 13 ετών, Β) κορίτσι 11 ετών, C) αγόρι 9 ετών. (Stafstrom CE, Havlena J. Seizure drawings: insight into the self-image of children with epilepsy. Epilepsy & Behavior 2003,4(1): 43-56) 57

78 58 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις ρολάνδειων κρίσεων(58%) η συνείδηση διατηρείται πλήρως, ενώ στο 13% διατηρείται μόνο στην αρχή της κρίσης. Τα παιδιά συνήθως ξυπνούν και τρέχουν τρομαγμένα από το κρεβάτι τους στην αγκαλιά των γονιών τους. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις, δεν υπάρχει καμία ανάμνηση του γεγονότος και η κρίση παρουσιάζει χαρακτηριστικά γενικευμένων επιληπτικών σπασμών. Στο 10 20% των περιπτώσεων οι κρίσεις εμφανίζονται την ημέρα και έχουν μικρή διάρκεια [114,135,138] Αιτιολογία Η καλοήθης επιληψία της παιδικής ηλικίας με κεντροκροταφικές αιχμές μεταβιβάζεται γενετικά και υπάρχει απόδειξη συσχέτισης με το χρωμόσωμα 15q14 [140]. Ωστόσο, ο ακριβής τρόπος κληρονόμησης παραμένει άγνωστος και οι συμβατικές γενετικές επιρροές μπορεί να είναι λιγότερο σημαντικές από άλλους μηχανισμούς οι οποίοι πρέπει να μελετηθούν. Οι πιο σημαντικές αποδείξεις της γενετικής αιτιολογίας της πάθησης προέρχονται από την μελέτη οικογενειών με Ρολάνδειο επιληψία. Αδέλφια ή γονείς ασθενών με ρολάνδειες κρίσεις μπορεί να έχουν τον ίδιο τύπο σπασμών με άλλους φαινότυπους καλοηθών εστιακών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας, όπως το σύνδρομο Παναγιωτόπουλος. Σε ποσοστό μεταξύ 10-20% των ασθενών καταγράφεται ιστορικό προηγηθέντων πυρετικών σπασμών. Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα, με υψηλή αλλά ατελή διεισδυτικότητα που εξαρτάται από την ηλικία, αναφέρεται στις κεντροκροταφικές αιχμές που καταγράφονται στο ΗΕΓ και όχι στο κλινικό σύνδρομο της καλοήθους επιληψίας της παιδικής ηλικίας με κεντροκροταφικές αιχμές [141,142] Διάγνωση Η διάγνωση της Ρολάνδειου επιληψίας στηρίζεται σε πολύ μεγάλο βαθμό στα ευρήματα του ΗΕΓ, στο οποίο εμφανίζονται ιδιαίτερα χαρακτηριστικές ανωμαλίες. Εκτός από αυτό, όλες οι υπόλοιπες εργαστηριακές εξετάσεις είναι φυσιολογικές. Η απεικόνιση του εγκεφάλου με μαγνητική τομογραφία (MRI) δεν είναι απαραίτητη όταν η διάγνωση της Ρολάνδειου επιληψίας είναι βέβαιη, παρόλο που στο 15% των ασθενών που υποβάλλονται στην εξέταση μπορεί να υπάρχουν παθολογικά ευρήματα εξαιτίας στατικών ή άλλων νόσων του εγκεφάλου που δε σχετίζονται με την παθοφυσιολογία του συνδρόμου. Επιπλέον, σε μερικά παιδιά με Ρολάνδειο επιληψία έχουν ανιχνευτεί ανωμαλίες στον ιππόκαμπο του εγκεφάλου στην MRI. Ωστόσο, η παρουσία δομικών βλαβών στον εγκέφαλο δεν έχει καμία επίδραση στην κλινική πορεία και πρόγνωση των παιδιών με Ρολάνδειο επιληψία. 58

79 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 59 Το ΗΕΓ εμφανίζει στην κεντροκροταφική (ρολάνδειο) περιοχή εστιακή επιληπτική δραστηριότητα από μονοφασικά ή διφασικά συμπλέγματα αιχμής-κύματος ή αιχμής βραδέος κύματος, που αποτελούν εξ ορισμού παθογνωμονικό σημείο του συνδρόμου. Παρόλο που λέγονται κεντροκροταφικές, οι αιχμές εντοπίζονται κυρίως κεντρικά, δηλαδή στα ηλεκτρόδια C3 και C4 ή C5 και C6, παρά στις κροταφικές απαγωγές (βλ. Εικ.12). Οι εστίες μπορεί να είναι ετερόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες και μερικές φορές γενικεύονται. Στην πορεία της νόσου οι εστίες μπορεί να αλλάξουν εντόπιση. Ο ύπνος και η κούραση ενεργοποιούν την υπερσύγχρονη δραστηριότητα, για αυτό το λόγο θεωρείται απαραίτητο το ΗΕΓ να περιλαμβάνει μια φάση ύπνου μετά από περίοδο στέρησής του. Γενικευμένες εκφορτίσεις μπορεί να παρατηρηθούν σε ποσοστό ασθενών που κυμαίνεται από 4-54%. Σ ένα μικρό ποσοστό δεν παρατηρούνται καθόλου αλλοιώσεις στο ΗΕΓ [135]. Εικ.12. Κεντροκροταφικές αιχμές σε κορίτσι 11 ετών με Ρολάνδειο επιληψία σε ύφεση. (CP Panayiotopoulos, A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment, 2007) Ο αριθμός, η εντόπιση και η επιμονή των κεντροκροταφικών αιχμών δεν επηρεάζουν τις κλινικές εκδηλώσεις, τη συχνότητα και βαρύτητα των κρίσεων ή την τελική πρόγνωση της επιληψίας Διαφορική διάγνωση Η διάγνωση στηρίζεται κυρίως στην κλινική εικόνα και τα ΗΕΓραφικά ευρήματα. Διαφοροδιαγνωστικά προβλήματα δημιουργούνται στις περιπτώσεις που υπάρχει υπόνοια ψυχογενών κρίσεων ή διαταραχών του ύπνου, όπως ο νυχτερινός τρόμος και οι νυχτερινοί εφιάλτες. Στις περιπτώσεις αυτές απαιτείται η λήψη ενός λεπτομερέστατου ιστορικού και η προσεκτική παρακολούθηση του παιδιού. 59

80 60 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Πορεία και πρόγνωση Η τελική πρόγνωση των παιδιών με ρολάνδειο επιληψία είναι κατά κανόνα άριστη. Σε ποσοστό >98% οι κρίσεις σταματούν με ή χωρίς θεραπεία μετά την εφηβεία (15ο 16ο χρόνο ζωής) και το ΗΕΓ ομαλοποιείται. Τα ΗΕΓραφικά ευρήματα συνήθως αποκαθίστανται 1 3 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να επιμείνουν ακόμη και μετά την κλινική ύφεση. Ο συνολικός αριθμός των κρίσεων είναι χαμηλός, καθώς η πλειονότητα των ασθενών εμφανίζει λιγότερες από 10 κρίσεις στη ζωή τους και ένα ποσοστό 10-20% αυτών αναφέρουν μόνο μία κρίση. Περίπου 10-20% ασθενών παρουσιάζουν συχνά επεισόδια, αλλά και σε αυτές τις περιπτώσεις η πρόγνωση είναι το ίδιο ευνοϊκή [114,135,143]. Τα παιδιά με ρολανδικές κρίσεις μπορεί να εμφανίσουν συνήθως ήπιες και αναστρέψιμες νευροψυχολογικές διαταραχές κατά την ενεργό φάση της επιληψίας. Οι διαταραχές αυτές αφορούν στις νοητικές και γνωστικές λειτουργίες του παιδιού αλλά και στη συμπεριφορά. Η παρουσία των παραπάνω διαταραχών έχει συνδεθεί στη βιβλιογραφία με την νεαρή ηλικία έναρξης των σπασμών και την καταγραφή σε υψηλό ποσοστό μεσοκριτικών ΗΕΓραφικών κεντροκροταφικών αιχμών, κυρίως κατά τη διάρκεια του ύπνου, για χρονικό διάστημα που υπερβαίνει το ένα έτος. Σπάνια, σε ποσοστό <1%, η Ρολάνδειος επιληψία μπορεί να εξελιχθεί σε πιο σοβαρά επιληπτικά σύνδρομα που κατατάσσονται στις επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες, όπως το σύνδρομο Landau-Kleffner και η επιληψία με συνεχείς εκφορτίσεις συμπλεγμάτων αιχμής-κύματος κατά τη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων (CSWS) [143] Θεραπεία Λόγω της προβλέψιμα καλοήθους πορείας της Ρολάνδειας επιληψίας, με αραιή εμφάνιση νυχτερινών κρίσεων που εξαφανίζονται μέχρι την εφηβεία, σε πολλές περιπτώσεις δεν κρίνεται απαραίτητη η μακροχρόνια χορήγηση αντιεπιληπτικής αγωγής [144]. Στην περίπτωση, όμως, που οι κρίσεις είναι συχνές, σοβαρές ή δημιουργείται από αυτές μεγάλη οικογενειακή αναστάτωση και ανησυχία, συστήνεται η έναρξη θεραπείας με ΑΕΦ. Φάρμακο πρώτης εκλογής θεωρείται η οξκαρβαζεπίνη ή καρβαμαζεπίνη στη γνωστή της δοσολογία και με υψηλότερη δόση το βράδυ. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας είναι συνήθως 1-3 έτη ελεύθερα επιληπτικών κρίσεων ή έως ότου το παιδί φτάσει στην ηλικία που θα ξεπεράσει το πρόβλημα. Πρέπει να αναφερθεί ότι το παθολογικό ΗΕΓ δεν αποτελεί κριτήριο για την έναρξη της θεραπείας, ούτε αποτελεί αντένδειξη για την απόφαση σταδιακής διακοπής των ΑΕΦ όταν πληρούνται τα απαραίτητα κλινικά κριτήρια [1114,135,145]. 60

81 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα Άτυπες μορφές Ρολάνδειου επιληψίας Μερικοί ασθενείς εμφανίζουν επιληψίες που παρουσιάζουν τα κλινικά και ΗΕΓραφικά χαρακτηριστικά της Ρολάνδειου επιληψίας, με νυχτερινές εστιακές κρίσεις και κεντροκροταφικές αιχμές, αλλά παράλληλα εμφανίζουν και άλλα είδη σπασμών ή ασυνήθιστα ΗΕΓραφικά ευρήματα που δεν ανευρίσκονται στις τυπικές μορφές του συνδρόμου. Οι άτυπες μορφές της Ρολάνδειου επιληψίας χαρακτηρίζονται κλινικά από την παρουσία νευροψυχολογικών διαταραχών και ΗΕΓραφικά από την παρουσία παρατεταμένων συμπλεγμάτων αιχμής κύματος κατά τη διάρκεια του βραδέος ύπνου. Στο ευρύ αυτό κλινικό φάσμα περιλαμβάνονται οι παρακάτω διαταραχές: 1. Άτυπη καλοήθης εστιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας: έγινε γνωστή το 1982 από τον Aicardi ενώ το 2001 οι Doose και Baier περιέγραψαν το σύνδρομο αυτό ως ψευδο-lennox. Οι κρίσεις που προεξάρχουν είναι συνήθως ατονικές και η ανάπτυξη των παιδιών πριν την έναρξη των κρίσεων φυσιολογική, όπως και ο νευρολογικός έλεγχος. Προσβάλλει εξίσου αγόρια και κορίτσια και η μέση ηλικία εμφάνισης είναι τα 4 έτη. Οι κρίσεις (>90%) είναι ατονικές, εστιακές στη φάση του ύπνου, μυοκλονικές ή άλλης μορφής κρίσεις. Στο ΗΕΓ καταγράφονται συμπλέγματα αιχμής κύματος ή αιχμές ετερόπλευρα, αμφοτερόπλευρα ή πολυεστιακά. Η πρόγνωση είναι καλή, υπάρχουν όμως περιπτώσεις με προεξάρχουσες νευροψυχολογικές διαταραχές. Πρόκειται για σπάνιο σύνδρομο και μέχρι σήμερα έχουν δημοσιευτεί περιπτώσεις παγκοσμίως. 2. Παραλλαγή της άτυπης καλοήθους εστιακής επιληψίας σε συνδυασμό με βαριές εγκεφαλικές βλάβες (συνήθως του φλοιού, ελίκων), ημιπάρεση και νοητική υστέρηση. 3. Σύνδρομο Landau Kleffner (επίκτητη επιληπτική αφασία). 4. Επιληψία με συνεχείς εκφορτίσεις αιχμής κύματος στη διάρκεια του βραδέος ύπνου. 5. Αυτοσωματική επικρατούσα Ρολάνδειος επιληψία με δυσπραξία ομιλίας λόγου: εμφανίζεται στη διάρκεια του ύπνου με προσωποστοματοφαρυγγικές επιληπτικές κρίσεις και δευτεροπαθώς γενικευμένες κρίσεις. Η μέση ηλικία έναρξης είναι 6 ετών (1,5-10ετών) και στο ΗΕΓ καταγράφονται κεντροκροταφικές παροξυντικές εκφορτίσεις. Η MRI εγκεφάλου είναι φυσιολογική στο 97% περίπου των ασθενών [ ]. 61

82 62 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 7.3 Πρώιμη καλοήθης ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (τύπου Panayiotopoulos) Οι πρώτοι ασθενείς που διαγνώστηκαν με πρώιμη καλοήθη ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας περιγράφηκαν το 1988 από τον Panayiotopoulos, προερχόμενοι από μία βάση ασθενών που παρακολουθούσε επί μία δεκαετία ( ) σε ιατρείο που διατηρούσε στην Αθήνα. Ακολούθησαν αρκετοί συγγραφείς, οι οποίοι επιβεβαίωσαν τη συνδρομική ιδιαιτερότητα αυτής της ιδιοπαθούς εστιακής επιληψίας και την διαφοροποίηση της από το σύνδρομο της επιληψίας με ινιακούς παροξυσμούς, που είχε περιγραφεί από τον Gastaut και περιλαμβάνονταν στην επίσημη Ταξινόμηση των επιληψιών της ILAE από το 1989 [149]. Στο αναθεωρημένο διαγνωστικό σχήμα για τις επιληψίες και τα επιληπτικά σύνδρομα, που καθιέρωσε η ILAE το 2001, αναγνωρίστηκε η τύπου Panayiotopoulos ή πρώιμη καλοήθης ινιακή επιληψία ως διακριτό επιληπτικό σύνδρομο, το οποίο έγινε ευρύτερα γνωστό ως σύνδρομο Panayiotopoulos. H τύπου Gastaut επιληψία χαρακτηρίστηκε ως όψιμης έναρξης ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας [13]. Το σύνδρομο Panayiotopoulos χαρακτηρίζεται από παρατεταμένους εστιακούς σπασμούς με προεξάρχοντα συμπτώματα από το αυτόνομο νευρικό σύστημα (ΑΝΣ). Στη διαδρομή των ετών, η αναγνώριση των ινιακών εκφορτίσεων ως βασικό γνώρισμα του συνδρόμου έχει υποχωρήσει και έτσι το 2006 προτάθηκε από τους Ferrie και Covanis η ακόλουθη περιγραφή του συνδρόμου, που εναρμονίζεται με τις κλινικές και ΗΕΓραφικές του εκδηλώσεις: «καλοήθης ηλικιοεξαρτώμενη εστιακή επιληπτική διαταραχή που συμβαίνει στην πρώιμη και μέση παιδική ηλικία [150]. Χαρακτηρίζεται από επιληπτικές κρίσεις, συχνά παρατεταμένες, με προεξάρχοντα συμπτώματα από το ΑΝΣ, και από ένα ΗΕΓ στο οποίο καταγράφονται εναλλασσόμενες ή πολλαπλές εστίες, συχνά με ινιακή επικράτηση». Tα προσβεβλημένα παιδιά έχουν φυσιολογική νευροψυχολογική ανάπτυξη. Όλες οι λειτουργίες του αυτόνομου συστήματος μπορούν να επηρεαστούν κατά τη διάρκεια των επιληπτικών κρίσεων, παρόλο που το συχνότερο σύμπτωμα που εμφανίζουν τα παιδιά με σύνδρομο Panayiotopoulos προέρχεται από γαστρεντερικό σύστημα και είναι η ναυτία, με τάση για έμετο, και ο έμετος. Ένα δεύτερο χαρακτηριστικό του συνδρόμου είναι ότι περίπου οι μισές επιληπτικές κρίσεις διαρκούν από 30 λεπτά μέχρι 7 ώρες και συνιστούν αυτονομικό status epilepticus [151,152] Δημογραφικά στοιχεία Στο σύνδρομο Panayiotopoulos, η ηλικία έναρξης των κρίσεων είναι από 1-14 έτη, τα περισσότερα παιδιά, όμως, εμφανίζουν το πρώτο επεισόδιο σπασμών κοντά στην 62

83 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 63 ηλικία των 5 ετών. Στο 76% των περιπτώσεων, η έναρξη συμβαίνει στα 3 6 έτη ζωής. Τα αγόρια και τα κορίτσια προσβάλλονται εξίσου. O επιπολασμός του συνδρόμου είναι γύρω στα 13% στα παιδιά 3 6 ετών με ένα ή περισσότερα επεισόδια απύρετων σπασμών και 6% στην ηλικιακή ομάδα των 1-15 ετών. Πρόκειται για τη δεύτερη σε συχνότητα μορφή καλοήθους εστιακής επιληψίας στην παιδική ηλικία μετά τη Ρολάνδειο επιληψία. Στον γενικό πληθυσμό μπορεί να προσβληθούν 2-3/1000 παιδιά. Τα παραπάνω επιδημιολογικά δεδομένα ενδέχεται να είναι μεγαλύτερα αν συμπεριληφθούν και περιπτώσεις οι οποίες θεωρούνται ότι έχουν άτυπα χαρακτηριστικά [153] Κλινικές εκδηλώσεις [ ] Η τυπική κλινική εκδήλωση του συνδρόμου Panayiotopoulos χαρακτηρίζεται από την ασυνήθιστη εμφάνιση συμπτωμάτων από το ΑΝΣ, όπως ο έμετος και η ωχρότητα, σε συνδυασμό με διαταραχές της συμπεριφοράς και του προσανατολισμού, ετερόπλευρης απόκλισης των ματιών και της κεφαλής και πιο συμβατικών επιληπτικών εκδηλώσεων. Κατά την έναρξη της κρίσης, το παιδί έχει πλήρη συνείδηση, μπορεί να μιλήσει, να περιγράψει τις ενοχλήσεις που νιώθει, ενώ στην εξέλιξή της παρουσιάζει σύγχυση και ελαττωμένη ανταπόκριση στα ερεθίσματα. Στα 2/3 των περιπτώσεων οι κρίσεις ξεκινούν κατά τη διάρκεια του νυχτερινού ή μεσημεριανού ύπνου. Το συχνότερο σύμπτωμα από το ΑΝΣ σε παιδιά με σύνδρομο Panayiotopoulos είναι ο έμετος (ictus emeticus), που σε ποσοστό μεγαλύτερο από τα δύο τρίτα των περιπτώσεων (72%) αποτελεί την αρχική εκδήλωση της κρίσης. Πολλές φορές, του εμέτου προηγούνται αίσθημα ναυτίας και ερυγές. Άλλα συμπτώματα από το αυτόνομο σύστημα μπορεί επίσης να συνυπάρχουν ή να προηγηθούν, όπως ωχρότητα και σπανιότερα κυάνωση, μυδρίαση ή λιγότερο συχνά μύση, μεταβολές του καρδιοαναπνευστικού και θερμορρυθμιστικού συστήματος, βήχας, απώλεια ούρων και κοπράνων, αλλαγές της εντερικής κινητικότητας, σιελόρροια, κεφαλαλγία, άπνοια, ενίοτε και καρδιακή ασυστολία (ictal syncope). Στο 60-80% των ασθενών, τα μάτια και το κεφάλι είναι γυρισμένα στη μία πλευρά, ενώ μόνο στο ήμισυ των περιπτώσεων η κρίση εξελίσσεται με κινητικά φαινόμενα, όπως σύντομες ετερόπλευρες κλονικές συσπάσεις των άκρων ή γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς. Οι σπασμοί στο σύνδρομο Panayiotopoulos είναι κατά κανόνα παρατεταμένοι. Στο 54% των περιπτώσεων η διάρκειά τους κυμαίνεται από 1 30 λεπτά (μέσος όρος 9 λεπτά), ενώ στο 44% ξεπερνά τα 30 λεπτά, οδηγώντας στην εμφάνιση αυτονομικού status epilepticus, που μπορεί να διαρκέσει μέχρι και 7 ώρες (μέσος όρος 2 ώρες). Ο 63

84 64 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ασθενής, ακόμη και μετά από ένα παρατεταμένο και σοβαρό επεισόδιο σπασμών, παρουσιάζει φυσιολογικές αντιδράσεις, ενώ δεν νευρολογικές ή νοητικές βλάβες [ ]. έχουν αναφερθεί υπολειμματικές Αιτιολογία Το σύνδρομο Panayiotopoulos, όπως και η Ρολάνδειος επιληψία, έχει πιθανότατα γενετική προέλευση. Συνήθως δεν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό παρόμοιων σπασμών, αν και έχουν αναφερθεί αδέλφια με σύνδρομο Panayiotopoulos ή με σύνδρομο Panayiotopoulos και Ρολάνδειο επιληψία. Yπάρχει υψηλός επιπολασμός πυρετικών σπασμών (περίπου 17%). Επίσης, υπάρχει αυξημένη επίπτωση παθολογικών τοκετών, αλλά όλα αυτά πρέπει να επανεκτιμηθούν [156]. Το σύνδρομο Panayiotopoulos, η Ρολάνδειος επιληψία και όλοι οι άλλοι καλοήθεις εστιακοί σπασμοί της παιδικής ηλικίας πιθανότατα συνδέονται μεταξύ τους σε μία κοινή, γενετικά καθοριζόμενη νοσολογική οντότητα η οποία χαρακτηρίζεται από μια ήπια και αναστρέψιμη λειτουργική αποδιοργάνωση της διαδικασίας ωρίμανσης του φλοιού του εγκεφάλου με αποτέλεσμα την προδιάθεση για εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων. Αυτή η ιδιαίτερη νιοσολογική οντότητα αποδόθηκε από τον Panayiotopoulos με τον όρο "σύνδρομο με τάση για καλοήθεις σπασμούς της παιδικής ηλικίας" (Benign Childhood Seizure Susceptibility Syndrome) (βλ. Εικ.13) [157]. Εικ.13. Σύνδρομο με τάση για καλοήθεις σπασμούς της παιδικής ηλικίας. (CP Panayiotopoulos, A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment, 2007) Διάγνωση Εξ ορισμού, στο σύνδρομο Panayiotopoulos, όπως συμβαίνει σε κάθε ιδιοπαθές επιληπτικό σύνδρομο, η νευρολογική εξέταση και η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου είναι φυσιολογικά και δεν συμβάλλουν στην οριστική διάγνωση. Η πιο σημαντική 64

85 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 65 συμβολή σε αυτήν προέρχεται από τη λήψη ενός λεπτομερούς ιστορικού, ενώ την πιο χρήσιμη διαγνωστική εξέταση αποτελεί το ΗΕΓ, με τις εστιακές παροξυντικές του καταγραφές. Ωστόσο, επειδή περίπου το 10 20% των παιδιών με επιληπτικούς σπασμούς που προσομοιάζουν την εκδήλωση του συνδρόμου μπορεί να έχουν κάποια δομική βλάβη στον εγκέφαλο, σε πολλές περιπτώσεις προτιμάται να διενεργηθεί και MRI εγκεφάλου. Στο 90% των περιπτώσεων το ΗΕΓ εμφανίζει λειτουργικά, κυρίως πολυεστιακά και υψηλού εύρους, συμπλέγματα αιχμής κύματος (βλ. Εικ.14). Τα συμπλέγματα αυτά, ή μεμονωμένα αιχμηρά κύματα και αιχμές, μπορεί να εμφανίζονται οπουδήποτε. Κατά σειρά συχνότητας, όμως, καταγράφονται στις ινιακές, μετωπιαίες και κεντροκροταφικές περιοχές. Τα 2/3 των ασθενών (68%) έχουν τουλάχιστον ένα ΗΕΓ με ινιακά συμπλέγματα, ή πιο συνηθισμένα ινιακές αιχμές, οι οποίες συχνά συνυπάρχουν με εξωϊνιακές αιχμές σ ένα τουλάχιστον ΗΕΓ. Στο υπόλοιπο 1/3 (32%) δεν ανιχνεύονται ποτέ ινιακές αιχμές και αντί αυτών, το 21% έχουν μόνο εξωινιακές αιχμές, το 9% έχουν φυσιολογικό ΗΕΓ και το 2% έχει σύντομες γενικευμένες εκφορτίσεις. ΗΕΓ με πολυεστιακές αιχμές σε περισσότερες από δύο, και συχνά σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου, εμφανίζεται στο 1/3 των ασθενών. Όλες οι λειτουργικές αιχμές οποιασδήποτε εντόπισης, όπως και στην περίπτωση της Ρολάνδειας επιληψίας, επιτείνονται από τον ύπνο. Έτσι, όταν το ΗΕΓ ρουτίνας είναι φυσιολογικό, θα πρέπει να γίνεται επανάληψη του ΗΕΓ μετά από στέρηση ύπνου. Τα ευρήματα από το ΗΕΓ μπορεί να επιμείνουν ακόμη και για πολλά χρόνια μετά την κλινική ύφεση, ενώ η συχνότητα, η εντόπιση και η επιμονή τους δεν καθορίζουν ούτε τις κλινικές εκδηλώσεις, αλλά ούτε και τη διάρκεια, τη σοβαρότητα και τον αριθμό των επιληπτικών κρίσεων στην πορεία του συνδρόμου [158]. Εικ.14. Αιχμές και αιχμηρά κύματα υψηλού εύρους στις ινιακές απαγωγές κατά τη διάρκεια κλινικής κρίσης σε ένα κορίτσι ηλικίας 8 ετών με σύνδρομο Panayiotopoulos. (CP Panayiotopoulos, A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment, 2007) 65

86 66 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Διαφορική διάγνωση Παρά τις δραματικές και συνήθως παρατεταμένες κλινικές εκδηλώσεις του, το σύνδρομο Panayiotopoulos συχνά υποδιαγιγνώσκεται. Το κύριο πρόβλημα που απαντάται στην διαγνωστική προσέγγιση είναι η αναγνώριση του εμέτου και των υπόλοιπων συμπτωμάτων από το ΑΝΣ, ως επεισόδια επιληπτικών σπασμών. Η διαφορική διάγνωση θα πρέπει να γίνει πρώτα από μη επιληπτικές καταστάσεις με παρόμοια συμπτωματολογία, όπως οι ακόλουθες: κρίση ημικρανίας εγκεφαλίτιδα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο γαστρεντερίτιδα κυκλικοί περιοδικοί έμετοι συγκοπική κρίση διαταραχές ύπνου Σε αυτό θα βοηθήσει το καλό ιστορικό, η αντικειμενική εξέταση, το ΗΕΓ και η νευροαπεικόνιση. Η διαφορική διάγνωση του συνδρόμου από την ημικρανία με αύρα και τη βασική ημικρανία θα βασιστεί στη σωστή περιγραφή των οπτικών ψευδαισθήσεων και της υπόλοιπης κρίσης. Στην ημικρανία με αύρα συνήθως περιγράφονται άχρωμα ή ασπρόμαυρα γραμμικά σχήματα, ενώ στο σύνδρομο Panayiotopoulos αναφέρονται έγχρωμες κυκλικές μορφές, αλλά και η διάρκεια των οπτικών ψευδαισθήσεων στην ημικρανία είναι σημαντικά μεγαλύτερη (4 30 λεπτά). Επίσης οι ψευδαισθήσεις στη βασική ημικρανία και στην ημικρανία με αύρα περιγράφονται αρχικά στο κέντρο του οπτικού πεδίου και στη συνέχεια επεκτείνονται προς την περιφέρεια. Η μυδρίαση, το επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης και η εμφάνιση σπασμών συνηγορούν υπέρ του συνδρόμου Panayiotopoulos. Διαφορική διάγνωση θα πρέπει να γίνει επίσης από άλλες μορφές επιληψίας, όπως η ινιακή φωτοευαίσθητη επιληψία, η όψιμη ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (τύπου Gastaut), η Ρολάνδειος επιληψία, οι πυρετικοί σπασμοί κ.α. Συμπτώματα από το αυτόνομο νευρικό σύστημα παρατηρούνται και στην ινιακή φωτοευαίσθητη επιληψία, προηγούνται όμως αυτών οπτικές ψευδαισθήσεις και ο ασθενής παρουσιάζει ινιακή φωτοευαισθησία στο ΗΕΓ. Στην όψιμη ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (τύπος Gastaut) υπάρχουν συνήθως οπτικά συμπτώματα σε όλη τη διάρκεια της κρίσης. Ο έμετος δεν αποτελεί σύμπτωμα της Ρολάνδειου επιληψίας, ενώ η διάρκεια των κρίσεων είναι σαφώς μικρότερη από το σύνδρομο Panayiotopoulos [158]. 66

87 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα Πρόγνωση Το σύνδρομο Panayiotopoulos είναι μια εξαιρετικά καλοήθης κατάσταση, όσον αφορά στην πρόγνωσή της. Το 1/4 των παιδιών παρουσιάζουν μόνο ένα επεισόδιο σπασμών στη ζωή τους, ενώ οι μισοί ασθενείς εμφανίζουν μεταξύ 2-5 επεισοδίων [158]. Η πιθανότητα εμφάνισης επιληψίας στην ενήλικη ζωή είναι παρόμοια με αυτή που παρατηρείται στο γενικό πληθυσμό. Η πλήρης ύφεση των κρίσεων παρατηρείται κατά κανόνα εντός 1-2 ετών από την έναρξή τους, ενώ ακόμη και το αυτονομικό status epilepticus δεν καταλείπει συνήθως οποιαδήποτε νευρολογικά υπολείμματα. Το 1/5 των ασθενών μπορεί να αναπτύξει άλλου τύπου επιληψία κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, όπως για παράδειγμα Ρολάνδειο επιληψία, η οποία υποχωρεί επίσης μέχρι την ηλικία των 16 ετών [155,159] Αντιμετώπιση Στα παιδιά με σύνδρομο Panayiotopoulos που εμφανίζουν ένα μεμονωμένο επεισόδιο ή σπάνια επεισόδια μικρής διάρκειας δεν προτείνεται μακροχρόνια προφυλακτική αγωγή με ΑΕΦ. Σε συχνότερα επεισόδια προτείνεται συνήθως η έναρξη αντιεπιληπτικής αγωγής με καρβαμαζεπίνη ή οξκαρβαζεπίνη, παρόλο που σε μεμονωμένες περιπτώσεις ασθενών με σύνδρομο Panayiotopoulos έχει παρατηρηθεί επιδείνωση των κρίσεων μετά την χορήγηση του φαρμάκου. Από τα νεότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα, η λεβετιρασετάμη έχει αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματική και ασφαλής [150]. Απαραίτητη είναι η συνταγογράφηση κλύσματος διαζεπάμης και η χρήση του σε περίπτωση παρατεταμένου επεισοδίου σπασμών, ενώ μεγάλη σημασία θα πρέπει να δοθεί στη σωστή ενημέρωση της οικογένειας για τη φύση της ασθένειας. Η μεγάλη διάρκεια των επεισοδίων και ο υποτροπιάζων χαρακτήρας τους προκαλεί άγχος και πανικό στους οικείους και στον ίδιο τον ασθενή. Για το λόγο αυτό, είναι απαραίτητη η ψυχολογική υποστήριξη της οικογένειας και η χορήγηση συγκεκριμένων οδηγιών για τη σωστή εξωνοσοκομειακή αντιμετώπιση των κρίσεων. Τέλος, η εκδήλωση του αυτονομικού status epilepticus απαιτεί προσεκτική διαγνωστική προσέγγιση και αντιμετώπιση, καθώς η επιθετική θεραπεία μπορεί να προκαλέσει ιατρογενείς επιπλοκές, ακόμη και καρδιοαναπνευστική ανακοπή [158]. 67

88 68 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 7.4 Όψιμη ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (τύπου Gastaut) Πρόκειται για μια σχετικά σπάνια μορφή γνήσιας ινιακής επιληψίας που εκδηλώνεται στην παιδική ηλικία και θεωρείται γενετικά καθορισμένη. Η ορολογία «όψιμη ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας-τύπου Gastaut» αντικατέστησε στο νέο διαγνωστικό σχήμα της ILAE του 2001 την προηγούμενη ονομασία «παιδική επιληψία με ινιακούς παροξυσμούς» [11,13]. Ο όρος «καλοήθης», που βρίσκεται στην ονομασία των περισσότερων εστιακών ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων της βρεφικής και παιδικής ηλικίας απουσιάζει από την ινιακή επιληψία τύπου Gastaut και η αιτία γι αυτό είναι η αβέβαιη κλινική πορεία και πρόγνωση του συνδρόμου [13] Δημογραφικά στοιχεία Η ηλικία έναρξης των κρίσεων είναι από 3 15 χρόνια, με μέσο όρο τα 8 έτη ζωής. Τα αγόρια προσβάλλονται εξίσου με τα κορίτσια. Συνολικά, η διαταραχή αυτή καλύπτει το 2 7% των ιδιοπαθών εστιακών επιληψιών της παιδικής ηλικίας [160] Κλινικές εκδηλώσεις Οι σπασμοί στην ινιακή επιληψία τύπου Gastaut είναι καθαρά ινιακοί και εκδηλώνονται με οπτικές ψευδαισθήσεις, τύφλωση ή και τα δύο. Είναι συνήθως σύντομοι και συχνοί, διαρκώντας από λίγα δευτερόλεπτα μέχρι 1 3 λεπτά. Σπάνια, μερικοί ασθενείς με σύντομες επιληπτικές κρίσεις στην έναρξη της νόσου μπορεί να εμφανίσουν αργότερα κρίσεις με παρατεταμένα οπτικά φαινόμενα διάρκειας λεπτών. Οι κρίσεις χαρακτηρίζονται από οπτικές διαταραχές όπως παροδική αμαύρωση ή αμβλυωπία (65%), φωταψίες, σχηματοποιημένες ψευδαισθήσεις (44%), ψυχοκινητικές κρίσεις (19%) και σπανιότερα γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς (8%) (Βλ. Εικ.15). Πολύ συχνά στους ασθενείς αυτούς παρατηρείται κεφαλαλγία, τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της επιληπτικής κρίσης ή μετακριτικά, ενίοτε με συνοδό ναυτία και εμέτους [ ] Αιτιολογία Στους ασθενείς με ινιακή επιληψία τύπου Gastaut μπορεί να υπάρχει οικογενειακό ιστορικό με αυξημένη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων (21-37%) ή ημικρανίας (9-16%) αλλά σπάνια έχουν αναφερθεί οικογενείς περιπτώσεις εμφάνισης του συνδρόμου [160,161]. 68

89 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 69 Εικ.15. Οπτικές ψευδαισθήσεις κατά τη διάρκεια ινιακών κρίσεων σε επιληψία τύπου Gastaut. (CP Panayiotopoulos, A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment, 2007) Διάγνωση Εξ ορισμού, όλες οι διαγνωστικές εξετάσεις εκτός από το ΗΕΓ είναι φυσιολογικές. Ωστόσο, η MRI υψηλής ευκρίνειας είναι υποχρεωτική εξαιτίας της αυξημένης συχνότητας συμπτωματικών ινιακών επιληψιών με τις ίδιες κλινικές και ΗΕΓραφικές εκδηλώσεις. Στο ΗΕΓ εμφανίζονται υψηλού δυναμικού ( μv) συμπλέγματα αιχμής - κύματος (2-3 κ/δ) στην ινιακή ή τη βρεγματική περιοχή ετερόπλευρα ή αμφοτερόπλευρα, που εξαφανίζονται όταν τα μάτια είναι ανοιχτά (fixation-off). Τα διαλείποντα φωτεινά ερεθίσματα και ο ύπνος δεν ενεργοποιούν τα ευρήματα [160]. Εικ.16. Ινιακά συμπλέγματα αιχμής-κύματος σε αγόρι ηλικίας 7 ετών με επιληψία τύπου Gastaut. (CP Panayiotopoulos, A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment, 2007) 69

90 70 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Διαφορική διάγνωση Η διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνει από την πιθανόν συμπτωματική ή συμπτωματική ινιακή επιληψία, την ημικρανία με αύρα και τη βασική ημικρανία. H συμπτωματική ινιακή επιληψία μιμείται συχνά την ιδιοπαθή ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας τύπου Gastaut. H νευροοφθαλμολογική εξέταση και η μαγνητική τομογραφία μπορεί να είναι φυσιολογικά και η μαγνητική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας είναι απαραίτητη για την ανίχνευση βλαβών. Tέλος, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στη διαφορική διάγνωση οι ινιακοί σπασμοί των μιτοχονδριακών διαταραχών, της νόσου Lafora και της κοιλιοκάκης [160] Πρόγνωση Η πρόγνωση της ινιακής επιληψίας τύπου Gastaut δεν είναι ξεκάθαρη. Η πλειονότητα των μέχρι σήμερα μελετών δείχνουν ότι ύφεση των κρίσεων συμβαίνει στο 50 60% των ασθενών μέσα σε 2 4 χρόνια από την έναρξή τους. Οι σπασμοί ανταποκρίνονται πολύ καλά στη καρβαμαζεπίνη σε πάνω από το 90% των ασθενών. Ωστόσο, το 40 50% των ασθενών μπορεί να εξακολουθούν να εμφανίζουν οπτικά παροξυντικά φαινόμενα και σπάνια δευτεροπαθώς γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς, ιδιαίτερα όταν δεν έχουν λάβει την κατάλληλη αγωγή με καρβαμαζεπίνη. Σπανίως έχουν αναφερθεί άτυπες μεταπτώσεις σε επιληψία με συνεχή συμπλέγματα αιχμής - κύματος κατά τη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων με επιδείνωση των γνωστικών λειτουργιών. Αν και δεν έχουν βρεθεί σημαντικές διαφορές στις βασικές νευροφυσιολογικές λειτουργίες ανάμεσα στους ασθενείς με ιδιοπαθή ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας τύπου Gastaut και στις ομάδες σύγκρισης, οι επιδόσεις των ασθενών στους τομείς της προσοχής, της μνήμης και των γνωστικών λειτουργιών ήταν σημαντικά χαμηλότερες και αυτός είναι ένας δεύτερος λόγος που η επιληψία αυτή δεν περιγράφεται ως καλοήθης [ ] Αντιμετώπιση Σε αντίθεση με τις υπόλοιπες μορφές ιδιοπαθούς εστιακής επιληψίας, οι ασθενείς με ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας τύπου Gastaut εμφανίζουν συχνά επεισόδια σπασμών κι έτσι η θεραπεία με καρβαμαζεπίνη θεωρείται επιβεβλημένη σε αυτούς. Χωρίς θεραπεία οι δευτεροπαθώς γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί είναι αναπόφευκτοι. Μείωση της δόσης μπορεί να γίνει 2 3 χρόνια μετά το τελευταίο οπτικό ή άλλο επεισόδιο σπασμών, αλλά όταν επανεμφανίζονται οι οπτικές επιληπτικές κρίσεις θα πρέπει να ξαναρχίζει και η θεραπεία [160]. 70

91 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα Ιδιοπαθής φωτοευαίσθητη επιληψία του ινιακού λοβού Πρόκειται για ένα σύνδρομο αντανακλαστικής επιληψίας με εστιακές επιληπτικές κρίσεις που προέρχονται από τον ινιακό λοβό και έναρξη η οποία σχετίζεται με την ηλικία. Ο επιπολασμός του συνδρόμου είναι μικρός και αποτελεί το 0,4% όλων των επιληψιών. Οι σπασμοί προκαλούνται από τα βιντεοπαιχνίδια και λιγότερο συχνά από την τηλεόραση ή άλλο φωτεινό ερέθισμα και έχουν όλα τα χαρακτηριστικά των επιληπτικών κρίσεων του ινιακού λοβού που εμφανίζονται στην επιληψία τύπου Gastaut. Συνήθως εκδηλώνονται με οπτικές ψευδαισθήσεις, θόλωση της όρασης ή τύφλωση, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό. Εξ ορισμού, όλοι οι ασθενείς με ιδιοπαθή φωτοευαίσθητη επιληψία του ινιακού λοβού είναι ευαίσθητοι στα φώτα που αναβοσβήνουν αλλά η βαρύτητα της φωτοευαισθησίας ποικίλει [164]. Οι ινιακοί σπασμοί οι οποίοι προκαλούνται από κινούμενα σχέδια στη τηλεόραση πήραν διαστάσεις επιδημίας το Δεκέμβριο του 1997 όταν 700 παιδιά στην Ιαπωνία εμφάνισαν "έμετο και σπασμούς" ενώ παρακολουθούσαν ένα διάσημο παιδικό πρόγραμμα. Το ήμισυ των προσβεβλημένων παιδιών είχαν εστιακούς σπασμούς και σε όλα σχεδόν ήταν ινιακοί, ενώ ήταν πολύ συχνότεροι στις μικρότερες ηλικιακές ομάδες [165]. Όλες οι διαγνωστικές εξετάσεις σε αυτά τα παιδιά εκτός από το ΗΕΓ είναι φυσιολογικές. Εξ ορισμού όλοι οι ασθενείς εμφανίζουν φωτοευαισθησία όμως ο βαθμός φωτοευαισθησίας ποικίλει. Τα διαλείποντα φωτεινά ερεθίσματα κατά την καταγραφή του ΗΕΓ προκαλούν: 1) αιχμές ή πολυαιχμές που περιορίζονται στις ινιακές περιοχές, 2) γενικευμένες φωτοπαροξυσμικές αντιδράσεις από αιχμές ή πολυαιχμές, οι οποίες επικρατούν στις οπίσθιες απαγωγές. Στο υπόλοιπο ΗΕΓ συχνά καταγράφονται οπίσθιες ή ακόμη και κεντροκροταφικές αιχμές [166]. Η συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων και η πρόγνωση διαφέρει σημαντικά ανάμεσα στα προσβεβλημένα άτομα. Εξαρτάται από την βαρύτητα της φωτοευαισθησίας και την έκθεση στα οπτικά ερεθίσματα. Για την αντιμετώπιση των ασθενών με αυτή τη μορφή ιδιοπαθούς επιληψίας ιδιαίτερα σημαντική είναι η συμβουλευτική σχετικά με την αποφυγή των προδιαθεσικών παραγόντων. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στη χρήση βιντεοπαιχνιδιών και τηλεόρασης από τα παιδιά, η οποία πρέπει να γίνεται πάντα σε δωμάτια με επαρκή φωτισμό. Όσον αφορά την χορήγηση αντιεπιληπτικής αγωγής, αν και το βαλπροϊκό νάτριο αποτελεί το φάρμακο εκλογής στις γενικευμένες φωτοευαίσθητες επιληψίες, αυτό δεν ισχύει πάντα στις φωτοευαίσθητες επιληψίες του ινιακού λοβού, όπου σε πολλές περιπτώσεις προτιμάται η προσθήκη καρβαμαζεπίνης ή λεβετιρασετάμης [164]. 71

92 72 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΣ ΕΣΤΙΑΚΕΣ ΕΠΙΛΗΨΙΕΣ Οι οικογενείς εστιακές επιληψίες είναι μονογονιδιακές μορφές επιληψίας που έχουν αναγνωριστεί σε μεγάλες αλλά σπάνιες οικογένειες ασθενών. Στους ασθενείς αυτούς έχει διαπιστωθεί ότι η παρουσία μεταλλάξεων σε συγκεκριμένα γονίδια είναι υπεύθυνη για την εκδήλωση ενός τυπικού επιληπτικού συνδρόμου. Όλες οι οικογενείς εστιακές επιληψίες μεταβι-βάζονται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, γεγονός που σημαίνει ότι η παρουσία ενός μεταλλαγμένου γονίδιου είναι αρκετή για την εκδήλωση της νόσου και ο κάθε προσβεβλημένος ασθενής έχει συνήθως έναν προσβεβλημένο γονέα (βλ. Εικ.17). Εικ. 17. Αυτοσωματική επικρατούσα κληρομικότητα 7.5 Καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί Στην πλέον πρόσφατη (2006) αναφορά της ILAE σχετικά με την Ταξινόμηση των επιληψιών και επιληπτικών συνδρόμων οι καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί αναγνωρίζονται ως το μοναδικό ιδιοπαθές επιληπτικό σύνδρομο της νεογνικής ηλικίας. Οι καλοήθεις νεογνικοί σπασμοί ή σπασμοί της 5 ης ημέρας, όπως είναι γνωστοί, κατατάσσονται σε μια ιδιαίτερη κατηγορία «καταστάσεων με επιληπτικές κρίσεις, οι οποίες δεν είναι απαραίτητα επιληψίες» [13]. Οι καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί αποτελούν ένα σπάνιο ιδιοπαθές επιληπτικό σύνδρομο που μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και χαρακτηρίζεται από συχνές, μικρής διάρκειας επιληπτικές κρίσεις κατά τη διάρκεια της νεογνικής ηλικίας. Η έναρξη των κρίσεων στα τελειόμηνα νεογνά γίνεται συνήθως την πρώτη εβδομάδα της ζωής, κυρίως την 2 η ή 3 η ημέρα ζωής, ενώ στα πρόωρα νεογνά οι σπασμοί εμφανίζονται αργότερα. Τα αγόρια και τα κορίτσια προσβάλλονται εξίσου από αυτή την οικογενή επιληψία. Η συνολική επίπτωση της σπάνιας αυτής διαταραχής υπολογίζεται στις 14,4 περιπτώσεις/ γεννήσεις, ωστόσο ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών με την πάθηση υποδιαγιγνώσκεται Κλινικές εκδηλώσεις - διάγνωση Οι επιληπτικές κρίσεις εκδηλώνονται σε κατά τα λοιπά φυσιολογικά νεογνά που γεννιούνται μετά από ανεπίπλεκτη κύηση και τοκετό. Πρόκειται για σύντομες κρίσεις, διάρκειας 1-2 λεπτών και μπορεί να επαναλαμβάνονται μέχρι και φορές την 72

93 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 73 ημέρα. Χαρακτηρίζονται σημειολογικά από τονική σύσπαση του κορμού, άπνοια και ισοδύναμα σπασμών όπως κινήσεις οφθαλμών, θηλαστικές και μασητικές κινήσεις, αυτοματισμούς. Κλονικές συσπάσεις ακολουθούν στην δεύτερη φάση των κρίσεων και είναι συνήθως ετερόπλευρες και ασύμμετρες [167]. Όλες οι βιοχημικές, αιματολογικές και μεταβολικές εξετάσεις σε αυτά τα νεογνά είναι φυσιολογικές, όπως επίσης και η απεικόνιση του εγκεφάλου με μαγνητική τομογραφία. Στο μεσοκριτικό ΗΕΓ ενδέχεται να απουσιάζουν σαφή παθολογικά ευρήματα ή να καταγράφονται εστιακές, πολυεστιακές ανωμαλίες ή το μοτίβο theta pointu alternat. Είναι περιορισμένης διαγνωστικής χρησιμότητας σε αυτή την μορφή της επιληψίας, αλλά μπορεί να συμβάλλει στον αποκλεισμό άλλων σοβαρότερων καταστάσεων με νεογνικούς σπασμούς. Η αναφορά θετικού οικογενειακού ιστορικού παρόμοιων επιληπτικών κρίσεων στην νεογνική ηλικία αποτελεί προαπαιτούμενο για την διάγνωση του συνδρόμου, ωστόσο ακόμη και σε αυτή την περίπτωση θα πρέπει να αποκλειστούν όλες οι πιθανές αιτίες που ευθύνονται για την εκδήλωση συμπτωματικών ή ευκαιριακών νεογνικών σπασμών [168] Αιτιολογία Οι καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί ανήκουν στην ομάδα των διαυλοπαθειών. Μεταβιβάζονται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, με υψηλή διεισδυτικότητα (85%), και οφείλονται σε μεταλλάξεις στα γονίδια KCNQ2 στο χρωμόσωμα 20q.13.3 και KCNQ3 στο χρωμόσωμα 8q.24, τα οποία κωδικοποιούν υπομονάδες του ιοντικού διαύλου καλίου. Έχει διαπιστωθεί ότι οι μεταλλάξεις που ανιχνεύονται και στα δύο αυτά γονίδια ευθύνονται για την εκδήλωση του ίδιου ακριβώς φαινοτύπου [169] Πρόγνωση αντιμετώπιση Οι οικογενείς νεογνικοί σπασμοί παρουσιάζουν κλινική ύφεση μέσα σε χρονικό διάστημα που κυμαίνεται από1-6 μήνες από την έναρξή τους, ενώ στο 68% των νεογνών η ύφεση επιτυγχάνεται εντός 6 εβδομάδων. Σε 10-14% των περιπτώσεων, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν αργότερα άλλες μορφές επιληψίας ή επιληπτικών κρίσεων. Όσον αφορά στην αντιμετώπιση των νεογνών με αυτή την μορφή επιληψίας, δεν υπάρχει ομοφωνία στις απόψεις των επιληπτολόγων. Οι επιληπτικές κρίσεις συνήθως υποχωρούν αυτόματα και η χρήση των ΑΕΦ δεν επηρεάζει την τελική πρόγνωση, ωστόσο οι συχνές και παρατεταμένες επιληπτικές κρίσεις αντιμετωπίζονται με την χορήγηση βενζοδιαζεπινών ή υδαντοϊνης [169]. 73

94 74 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 7.6 Αυτοσωματική επικρατούσα νυχτερινή επιληψία του μετωπιαίου λοβού Πρόκειται για το πρώτο κληρονομικό επιληπτικό σύνδρομο με μονογονιδιακό τρόπο μεταβίβασης που έχει περιγραφεί. Το 1994 οι Scheffer και συνεργάτες περιέγραψαν 47 ασθενείς με το σύνδρομο σε 5 οικογένειες και του έδωσαν την ονομασία «Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy» (ADNFLE). Η ακριβής επίπτωση της νόσου παραμένει άγνωστη, όμως ο αυξανόμενος αριθμός δημοσιευμένων περιπτώσεων από το 1994 μέχρι σήμερα δείχνει ότι η ADNFLE ενδεχομένως δεν αποτελεί σπάνια νοσολογική οντότητα. Η έναρξη των επιληπτικών κρίσεων μπορεί να συμβεί σε οποιαδήποτε ηλικία (από 2 μηνών έως 56 ετών), αλλά στην πλειονότητα των περιπτώσεων τοποθετείται στην όψιμη παιδική ηλικία, μεταξύ 7-12 ετών. Άντρες και γυναίκες εμφανίζουν αυτή την μορφή επιληψίας στην ίδια αναλογία Κλινικές εκδηλώσεις Οι ασθενείς με ADNFLE εμφανίζουν συχνά επεισόδια σύντομων νυχτερινών επιληπτικών σπασμών, που χαρακτηρίζονται κυρίως από υπερκινητικά - δυστονικά κινητικά φαινόμενα, με ή χωρίς τονικές συσπάσεις του κορμού και των άκρων. Οι κρίσεις εκδηλώνονται με αιφνιδιαστικό τρόπο και δεν ακολουθούνται από μετακριτικά συμπτώματα. Σε μερικούς ασθενείς είναι πιο ήπιες και περιορίζονται σε παροξυσμικές αφυπνίσεις κατά τη διάρκεια του ύπνου. Σε 2/3 των περιπτώσεων συνοδεύονται από μια ασαφή αύρα σωματοαισθητικών, αισθητηριακών ή ψυχικών συμπτωμάτων, ενώ η συνείδηση διατηρείται πλήρως στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Τα προσβεβλημένα άτομα της οικογένειας παρουσιάζουν συνήθως επιληπτικές κρίσεις κατά ομάδες που εμφανίζονται με εβδομαδιαία ή μηνιαία συχνότητα, ωστόσο σε μερικούς ασθενείς εκδηλώνονται επεισόδια κάθε βράδυ. Οι κρίσεις είναι πιθανότερο να συμβούν κατά την υπναγωγική φάση ή αμέσως πριν την έγερση από τον ύπνο, ενώ έχει βρεθεί ότι το stress, η σωματική κούραση και η κατάχρηση αλκοόλ αποτελούν προδιαθεσικούς παράγοντες για την εκδήλωσή τους Διάγνωση διαφορική διάγνωση Η διάγνωση της ADNFLE στηρίζεται στο κλινικό και οικογενειακό ιστορικό. Η καταγραφή video-eeg στη διάρκεια του ύπνου παρουσιάζει παροξυντική επιληπτική δραστηριότητα με την μορφή εκφορτίσεων (37%) ή βραδέων κυμάτων (47%) στις μετωπιαίες απαγωγές κατά την εκδήλωση της κρίσης. Η απεικόνιση του εγκεφάλου με μαγνητική τομογραφία είναι φυσιολογική και πρέπει να διενεργείται σε όλες τις περιπτώσεις για τον αποκλεισμό συμπτωματικών εστιακών επιληψιών του μετωπιαίου λοβού που εκδηλώνονται με παρόμοιο τρόπο. Εκτός από την συμπτωματική μετωπιαία επιληψία, η διαφορική 74

95 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 75 διάγνωση της ADNFLE πρέπει να γίνεται και από μη επιληπτικές καταστάσεις, όπως οι καλοήθεις νυχτερινές παραϋπνίες, ο νυχτερινός τρόμος, οι εφιάλτες ή ακόμη και οι ψυχογενείς ψευδοκρίσεις Αιτιολογία Η ADNFLE μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, με διεισδυτικότητα περίπου 70% ή αρκετά μικρότερη σε ορισμένες οικογένειες. Αρκετές μεταλλάξεις σε τρία διαφορετικά γονίδια (CHRNA4, CHRNB2, CHRNA2) υπομονάδων των νικοτινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης (nachr) έχουν ενοχοποιηθεί στην αιτιοπαθογένεια του συγκεκριμένου συνδρόμου. Τα γονίδια αυτά εδράζονται στα χρωμοσώματα 20q13.2-3, 1q21.3 και 8p21.2. Πρόσφατα, σε μια οικογένεια με ΑDNFLE μια νέα μετάλλαξη βρέθηκε στο γονίδιο που κωδικοποιεί την εκλυτική της κορτικοτροπίνης ορμόνη στον υποθάλαμο Πρόγνωση αντιμετώπιση Η πρόγνωση του συνδρόμου είναι αβέβαιη καθώς στο 1/3 περίπου των ασθενών οι επιληπτικές κρίσεις ελέγχονται δύσκολα με την χορηγούμενη αντιεπιληπτική αγωγή. Αυτόματη ύφεση και υποτροπή μπορεί να σημειωθεί κατά τη διαδρομή της επιληψίας, ενώ αντίθετα, σε μερικούς ασθενείς οι επιληπτικές κρίσεις είναι σχεδόν καθημερινές και ανθίστανται στην θεραπεία. Ως ΑΕΦ πρώτης επιλογής επιλέγονται η καρβαμαζεπίνη και τα νεότερης γενιάς οξκαρβαζεπίνη και λεβετιρασετάμη, ενώ στις ανθεκτικές περιπτώσεις έχει δοκιμαστεί με θετικά αποτελέσματα η προσθήκη κλομπαζάμης, λαμοτριγίνης και τοπιραμάτης στη θεραπεία [170, 171]. 7.7 Οικογενής επιληψία του κροταφικού λοβού Η επιληψία του κροταφικού λοβού αποτελεί στις περισσότερες περιπτώσεις συμπτωματική επίκτητη επιληψία που οφείλεται σε δομικές βλάβες του εγκεφάλου, όπως σκλήρυνση του ιπποκάμπου, όγκους, τραύματα, αγγειακές ή φλοιϊκές δυσπλασίες. Η γενετική συμμετοχή στην εκδήλωση ορισμένων μορφών κροταφικής επιληψίας έχει αποδειχθεί μόλις πρόσφατα από τους Bercovic, Cenders και Picard με την περιγραφή δύο ξεχωριστών οικογενών επιληπτικών συνδρόμων: Οικογενής μέση κροταφική επιληψία (familiar mesial temporal lobe epilepsy, FMTLE) Οικογενής πλάγια κροταφική επιληψία ή εστιακή επιληψία με ακουστικά συμπτώματα (familiar lateral temporal lobe epilepsy, FLTLE) 75

96 76 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Και οι δύο μορφές οικογενούς επιληψίας του κροταφικού λοβού μεταβιβάζονται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, ξεκινούν στην εφηβεία ή στην ενήλικο ζωή και έχουν συνήθως καλοήθη κλινική πορεία και πρόγνωση. Γενετικές θέσεις έχουν αναγνωριστεί για την μεν πρώτη μορφή στο χρωμόσωμα 4q , ενώ για τη δεύτερη στο χρωμόσωμα 10q, όπου έχουν περιγραφεί μεταλλάξεις του γονιδίου LGI1- epitempin. Οι επιληπτικές κρίσεις περιλαμβάνουν συμπτώματα όπως déjà vu, ψυχικά συμπτώματα, οπτικές και ακουστικές ψευδαισθήσεις, σωματοαισθητικά συμπτώματα ή εκδηλώσεις από το αυτόνομο νευρικό σύστημα. Πρόκειται στο 90% των περιπτώσεων για απλές εστιακές κρίσεις με διατήρηση φυσιολογικού επιπέδου συνείδησης, με ή χωρίς δευτεροπαθή γενίκευση. Στην περίπτωση της πλάγιας κροταφικής επιληψίας κυριαρχούν οι ακουστικές ψευδαισθήσεις και οι κρίσεις εκδηλώνονται κυρίως στον νυχτερινό ύπνο. Η διάγνωση τίθεται κατόπιν αποκλεισμού των συμπτωματικών μορφών κροταφικής επιληψίας, με την συμβολή του θετικού οικογενειακού ιστορικού. Το μεσοκριτικό ΗΕΓ καθώς και η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου είναι φυσιολογικά στις περισσότερες περιπτώσεις ασθενών, με εξαίρεση την παρουσία ετερόπλευρης ατροφίας του ιπποκάμπου σε σπάνιες περιπτώσεις FMTLE. H ανταπόκριση των κρίσεων στην χορήγηση καρβαμαζεπίνης, υδαντοϊνης ή λεβετιρασετάμης είναι εξαιρετική και η τελική πρόγνωση είναι συνήθως καλή. Οι ασθενείς είναι νευρολογικά και νοητικά φυσιολογικοί και οι επιληπτικές κρίσεις δεν φαίνεται να επηρεάζουν την συνολική ποιότητα ζωής τους [170,172]. 7.8 Οικογενής επιληψία με ποικίλες εστίες Η οικογενής επιληψία με ποικίλες εστίες αποτελεί αυτοσωματικό επικρατούν επιληπτικό σύνδρομο με εκδήλωση εστιακών σπασμών που προέρχονται από διαφορετικές περιοχές του φλοιού σε διαφορετικά μέλη της ίδιας οικογένειας, απουσία δομικής ανωμαλίας του εγκεφάλου. Η ηλικία έναρξης των κρίσεων ποικίλει σημαντικά, κατά μέσον όρο, όμως, τοποθετείται γύρω από το 13 έτος της ζωής. Το παθογνωμονικό κλινικό χαρακτηριστικό αυτής της νοσολογικής οντότητας είναι η εκδήλωση εστιακών σπασμών οι οποίοι στα διάφορα μέλη της οικογένειας προέρχονται από διαφορετικές εστίες του εγκεφάλου, κροταφικές, μετωπιαίες, κεντροβρεγματικές ή ινιακές. Κάθε μεμονωμένος ασθενής παρουσιάζει την ίδια σταθερά κλινική και ΗΕΓραφική εκδήλωση από μία συγκεκριμένη εστία. Η πάθηση έχει συσχετιστεί με μεταλλάξεις των γονιδίων D22S1144 και D22S685 στo χρωμόσωμα 22q11-12 και άγνωστες μεταλλάξεις γονιδίων στο χρωμόσωμα 2q. Η απεικόνιση του εγκεφάλου με μαγνητική τομογραφία είναι φυσιολογική, ενώ στο ΗΕΓ καταγράφονται 76

97 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 77 εστιακές παροξυντικές εκφορτίσεις από συγκεκριμένη εστία, που παραμένει σταθερή στο χρόνο για κάθε ασθενή ξεχωριστά. Η αντιμετώπιση της επιληψίας γίνεται με χορήγηση ΑΕΦ αποτελεσματικών έναντι εστιακών κρίσεων, όπως η καρβαμαζεπίνη και η υδαντοϊνη, τα οποία στην πλειονότητα των περιπτώσεων καταστέλλουν πλήρως τις επιληπτικές κρίσεις [170,173]. 77

98 78 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 8. ΙΔΙΟΠΑΘΕΙΣ ΓΕΝΙΚΕΥΜΕΝΕΣ ΕΠΙΛΗΨΙΕΣ ΤΗΣ ΒΡΕΦΙΚΗΣ ΚΑΙ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ Οι ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες αποτελούν σχεδόν το ένα τρίτο του συνόλου των επιληψιών [174]. Είναι γενετικά καθορισμένες επιληψίες και προσβάλλουν κατά τα άλλα υγιείς ανθρώπους και των δύο φύλων, σε όλες τις φυλές παγκοσμίως [175]. Εκδηλώνονται με ένα ή περισσότερα είδη γενικευμένων επιληπτικών σπασμών, όπως τυπικές αφαιρέσεις, μυοκλονικές κρίσεις και γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς, που εμφανίζονται στην παιδική και εφηβική ηλικία, αλλά σε αρκετές περιπτώσεις και στην ενήλικο ζωή. Οι περισσότερες επιληπτικές κρίσεις στις ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες εκδηλώνονται σε εγρήγορση, ιδιαίτερα μετά από στέρηση ύπνου, κατάχρηση αλκοόλ ή επίδραση άλλων προδιαθεσικών παραγόντων [ ]. Στο ΗΕΓ καταγράφονται γενικευμένες εκφορτίσεις αιχμής-κύματος ή πολυαιχμής-κύματος, τόσο κατά τη διάρκεια των κρίσεων όσο και μεταξύ αυτών, ενώ μεγάλο ποσοστό ασθενών με ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες εμφανίζουν ΗΕΓραφική φωτοευαισθησία [179]. Το 1989, η ILAE διαχώρισε σαφώς τις εστιακές από τις γενικευμένες επιληψίες, ενώ η αναθεωρημένη ταξινόμηση του 2001 καθιέρωσε τα ακόλουθα επιληπτικά σύνδρομα ως ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες της βρεφικής και παιδικής ηλικίας, με σειρά εμφάνισης [11,13,180]: Καλοήθης μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας Γενικευμένη επιληψία με πυρετικούς σπασμούς + Επιληψία με μυοκλονικές αστατικές κρίσεις Επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας Ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες με ποικίλους φαινοτύπους - Αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας - Νεανική μυοκλονική επιληψία - Επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς μόνο 8.1 Καλοήθης μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας Η ιδιοπαθής μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας είναι πιθανότατα η πιο πρώιμη μορφή ιδιοπαθούς γενικευμένου επιληπτικού συνδρόμου [181,182]. Εκδηλώνεται κυρίως ή αποκλειστικά με μυοκλονικές κρίσεις, οι οποίες μπορεί να είναι αυτόματες, αντανακλαστικές ή και τα δύο. Στην αναθεωρημένη Ταξινόμηση των επιληψιών της ILAE, 78

99 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 79 ο όρος «καλοήθης» έχει απαλειφθεί λόγω της αβέβαιης κλινικής πορείας που παρουσιάζουν ορισμένοι ασθενείς [47], ωστόσο σε πρακτικό επίπεδο ο όρος εξακολουθεί να χρησιμοποιείται από τους περισσότερους ενασχολούμενους με την επιληψία, σε αντιδιαστολή με την «βαριά μυοκλονική επιληψία» της βρεφικής ηλικίας, γνωστής ως σύνδρομο Dravet, που αποτελεί καταστροφική επιληπτική εγκεφαλοπάθεια Δημογραφικά στοιχεία Η ηλικία έναρξης της σπάνιας αυτής επιληψίας είναι μεταξύ 6 μηνών 3 ετών, αλλά σε μερικά βρέφη μπορεί να εμφανιστεί νωρίτερα (4 μηνών) ή αργότερα (2 5 ετών). Τα αγόρια έχουν διπλάσια πιθανότητα να προσβληθούν σε σχέση με τα κορίτσια. Η επίπτωση του συνδρόμου υπολογίζεται στο 1-2% του συνόλου των επιληψιών που αρχίζουν πριν την ηλικία των 3 ετών [183] Κλινικές εκδηλώσεις Η ψυχοκινητική ανάπτυξη του βρέφους είναι φυσιολογική πριν από την έναρξη των επιληπτικών κρίσεων. Οι μυοκλονικές κρίσεις (τινάγματα) είναι ο κυρίαρχος και μερικές φορές ο μοναδικός τύπος κρίσεων στην καλοήθη μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας. Αφορούν κυρίως στην κεφαλή, τα μάτια, τα άνω άκρα και το διάφραγμα. Οι συσπάσεις των μυών είναι σύντομες (1-2 δευτερόλεπτα) και αμφοτερόπλευρες, μονήρεις ή σε ομάδες, και ποικίλλουν τόσο σε συχνότητα όσο και σε ένταση. Εκδηλώνονται συνήθως αυτόματα, αλλά επιτείνονται από τη νωθρότητα και τον ύπνο βραδέων κυμάτων. Σε μερικούς ασθενείς εμφανίζονται επαναλαμβανόμενα επεισόδια στην αφύπνιση ή κατά τις πρώτες ώρες του ύπνου, ενώ σε άλλους επικρατούν οι αντανακλαστικές μυοκλονίες, σε ερεθίσματα όπως ξαφνικοί θόρυβοι και άγγιγμα. Κλινικά εκδηλώνονται με νεύμα της κεφαλής και πιο σπάνια με κάμψη ή έκταση του κορμού. Τα άνω άκρα συνήθως τινάζονται προς τα πάνω και έξω, ενώ το βλέμμα στρέφεται προς τα άνω. Μια σύντομη κραυγή, η οποία πιθανότατα προκύπτει από τη σύσπαση του διαφράγματος, συνοδεύει μερικές φορές τους σπασμούς. Σε σπάνιες περιπτώσεις, όπου επηρεάζονται τα κάτω άκρα, μπορεί να συμβούν πτώσεις στο έδαφος. Τα μυοκλονικά τινάγματα δεν συνοδεύονται συνήθως από απώλεια συνείδησης, αλλά επαναλαμβανόμενες κρίσεις μπορεί να οδηγήσουν σε ήπια θόλωση της συνείδησης. Το 1/5 των ασθενών έχουν ιστορικό απλών πυρετικών σπασμών οι οποίοι συνήθως προηγούνται της έναρξης των μυοκλονιών, ενώ το 1/5 επίσης αυτών μπορεί να εμφανίσουν αραιούς γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς στην έναρξη της 79

100 80 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ εφηβείας. Τέλος, σε μερικές περιπτώσεις έχουν αναφερθεί επίσης αταξινόμητοι σπασμοί και μη επιληπτικές μυοκλονίες [181] Αιτιολογία Παρόλο που η γενετική συμμετοχή στην αιτιοπαθογένεια της καλοήθους μυοκλονικής επιληψίας των βρεφών πιθανολογείται ισχυρά, καμία δεν έχει τεκμηριωθεί μέχρι σήμερα. Οικογενειακό ιστορικό επιληψίας ή πυρετικών σπασμών υπάρχει στο 30% των περιπτώσεων. Έχει αναφερθεί μεταβίβαση αυτής της επιληψίας με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και σύνδεση με το χρωμόσωμα 16p13, ωστόσο πέντε από τους οκτώ ασθενείς σε αυτή την καταγραφή εμφάνισαν γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς στην πρώιμη εφηβική ηλικία και οι μυοκλονικοί σπασμοί επέμειναν μέχρι την ενήλικο ζωή, στοιχεία που πιθανώς αποκλείουν τη διάγνωση του συνδρόμου σε αυτούς [184,185] Διάγνωση Όλες οι εξετάσεις εκτός από το ΗΕΓ είναι φυσιολογικές. Το ΗΕΓ στα μεσοδιαστήματα των σπασμών είναι φυσιολογικό, ενώ κατά τη διάρκεια των μυοκλονικών κρίσεων, εμφανίζονται γενικευμένες πολυαιχμές ή αιχμές και βραδέα κύματα διάρκειας 1 3 δευτερολέπτων, στην εγρήγορση ή στα διάφορα στάδια του ύπνου (βλ. Εικ.18). Εικ.18. Γενικευμένη πολυαιχμή και βραδέα κύματα σε κορίτσι με συχνές μυοκλονικές κρίσεις. (CP Panayiotopoulos, A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment, 2007) Η νωθρότητα και τα πρώτα στάδια του NREM ύπνου επιτείνουν τις εκφορτίσεις στο ΗΕΓ, οι οποίες μπορεί να συμβαίνουν με ή χωρίς μυοκλονίες, ως απάντηση σε φωτεινά ή αναπάντεχα ακουστικά και απτικά ερεθίσματα [181] Διαφορική διάγνωση 80

101 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 81 Η καλοήθης μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας θα πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί από άλλες μη επιληπτικές καταστάσεις, όπως οι υπναγωγικές μυοκλονίες και ο καλοήθης μη επιληπτικός μυόκλονος. Οι υπναγωγικές μυοκλονίες δε παρατηρούνται ποτέ σε στάδια εγρήγορσης και το ΗΕΓ είναι φυσιολογικό σε κάθε περίπτωση. Η διαφορική διάγνωση από επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες της ίδιας ηλικίας, όπως το σύνδρομο West, Dravet ή Lennox-Gastaut, είναι συνήθως εύκολη με βάση τους πολλαπλούς τύπους επιληπτικών κρίσεων, τις σοβαρές ΗΕΓραφικές ανωμαλίες και τα σοβαρά νευροαναπτυξιακά ελλείμματα αυτών των καταστάσεων [181] Πρόγνωση Η πρόγνωση όσον αφορά τον έλεγχο των κρίσεων είναι συνήθως ευνοϊκή, με επίτευξη ύφεσης μεταξύ 6 μηνών και 5 ετών από την έναρξή τους. Οι ασθενείς με μυοκλονίες που προκαλούνται από ακουστικά ή απτικά ερεθίσματα έχουν καλύτερη πρόγνωση και οι σπασμοί ελέγχονται εύκολα με αντιεπιληπτική αγωγή ή μέτρα αποφυγής των αντίστοιχων ερεθισμάτων. Αντίθετα, στην περίπτωση φωτοευαισθησίας, οι κρίσεις ελέγχονται δυσκολότερα και τα ευρήματα στο ΗΕΓ μπορεί να επιμείνουν για πολλά χρόνια μετά την κλινική ύφεση. Ένα ποσοστό 10 20% των ασθενών με ιδιοπαθή μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας εμφανίζουν αραιούς γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς στην πρώιμη εφηβική ηλικία, μετά το πέρας της αντιεπιληπτικής αγωγής [181,186]. Η ψυχοκινητική ανάπτυξη είναι κατά κανόνα φυσιολογική, ωστόσο σε μακροχρόνια παρακολούθηση των βρεφών, ποσοστό 10 20% μπορεί να εμφανίσουν ήπια συνήθως γνωστικά ελλείμματα, διαταραχές συμπεριφοράς ή κινητικά προβλήματα, ιδιαίτερα αν μείνουν χωρίς θεραπεία [187] Αντιμετώπιση Η ανταπόκριση των βρεφών με καλοήθη μυοκλονική επιληψία στην αντιεπιληπτική αγωγή είναι συνήθως άριστη. Σε περιπτώσεις ασθενών με φωτοευαισθησία οι μυοκλονικές κρίσεις είναι πιο δύσκολο να ελεγχθούν, ενώ η φωτοευαισθησία στο ΗΕΓ μπορεί να επιμένει για αρκετά χρόνια, ακόμη και μετά την κλινική ύφεση των κρίσεων. Οι ασθενείς με μυόκλονο που προέρχεται ως αντίδραση σε ακουστικά ή απτικά ερεθίσματα ενδέχεται είτε να μη χρειάζονται θεραπεία με ΑΕΦ, είτε να επιχειρείται η μείωση των φαρμάκων μετά από ένα έτος αγωγής. Το βαλπροϊκό νάτριο θεωρείται ως το φάρμακο εκλογής για αυτή τη σπάνια μορφή επιληψίας. Με επαρκείς δόσεις του φαρμάκου, περίπου το 80% των ασθενών καθίστανται ελεύθεροι σπασμών. Από τα νεότερα ΑΕΦ, η λεβετιρασετάμη αποτελεί 81

102 82 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ισχυρό αντιμυοκλονικό φάρμακο και επιπρόσθετα έχει βρεθεί ότι καταστέλλει σημαντικά την φωτοευαισθησία. Έτσι, η χορήγηση λεβετιρασετάμης μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική ως μονοθεραπεία και πιθανότατα σε μικρότερες δόσεις από το βαλπροϊκό. Σταδιακή και αργή μείωση της δόσης των παραπάνω φαρμάκων μπορεί να αρχίσει 3 5 χρόνια από την έναρξη της αγωγής εφόσον ο ασθενής παραμένει ελεύθερος κρίσεων [181]. 8.2 Γενικευμένη επιληψία με πυρετικούς σπασμούς + H γενικευμένη επιληψία με πυρετικούς σπασμούς + (GEFS + ) περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1997 από τους Berkovic, Scheffer και τους συνεργάτες τους [188]. Η μελέτη οικογενειών με αυτή τη μορφή επιληψίας άνοιξε το δρόμο για πολλές και σημαντικές ανακαλύψεις στην γενετική των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων. Στα πλαίσια της ίδιας νοσολογικής οντότητας, η GEFS + συνδέει τους πυρετικούς σπασμούς με άλλους τύπους επιληπτικών σπασμών και συνδρόμων και τεκμηριώνει την ύπαρξη γενετικών συσχετίσεων ανάμεσα σε καλοήθη και σοβαρά, εστιακά και γενικευμένα επιληπτικά σύνδρομα, ως απόδειξη της τεράστιας γενετικής ετερογένειας των ιδιοπαθών επιληψιών. Στην αναθεωρημένη ταξινόμηση της ILAE (2001) η GEFS + αναφέρεται ως «σύνδρομο υπό ανάπτυξη» [13] Δημογραφικά στοιχεία Η ηλικία έναρξης των επιληπτικών κρίσεων ποικίλλει ακόμα και σε άτομα της ίδιας οικογένειας, από τους πρώτους μήνες της ζωής μέχρι την πρώτη παιδική ηλικία. Και τα δύο φύλα προσβάλλονται εξίσου. Η επίπτωση είναι άγνωστη αλλά μάλλον είναι υψηλή αν λάβουμε υπόψη τον αυξανόμενο αριθμό των δημοσιεύσεων και το πολύ ευρύ φάσμα της GEFS + [181] Κλινικές εκδηλώσεις Η GEFS + χαρακτηρίζεται από σημαντική ετερογένεια κλινικών εκδηλώσεων, γεγονός που καθιστά δυσχερή την ταξινόμησή της ως διακριτό επιληπτικό σύνδρομο. Περίπου στο 75% των ασθενών εμφανίζονται μόνο πυρετικοί σπασμοί ή πυρετικοί σπασμοί +, που εμφανίζονται σε ηλικία μικρότερη από τους κλασικούς πυρετικούς σπασμούς και παραμένουν σε ηλικία μεγαλύτερη των 6 ετών. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις υπάρχει συνδυασμός των πυρετικών σπασμών με άλλους τύπους κρίσεων, όπως: μικρής διάρκειας «απύρετες» γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις 82

103 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 83 άλλες γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις, όπως αφαιρέσεις, μυοκλονίες, ατονικές και κυρίως μυοκλονικές - αστατικές κρίσεις εστιακές κρίσεις, κυρίως του μετωπιαίου και κροταφικού λοβού Κλινικά, παρατηρείται σημαντική ποικιλομορφία, μεταξύ διαφορετικών οικογενειών αλλά και μέσα στην ίδια οικογένεια, όσον αφορά στους τύπους και τη συχνότητα των κρίσεων, τη βαρύτητα και τη τελική πρόγνωση αυτού του επιληπτικού συνδρόμου (βλ. Εικ.19) [181, ]. Εικ.19. Γενεαλογικό δέντρο οικογένειας ασθενών με GEFS+. Πρέπει να σημειωθεί ότι στα πλαίσια της GEFS + μπορεί να εμφανιστούν φαινότυποι σοβαρών επιληπτικών συνδρόμων, με δυσμενή ή αβέβαιη πρόγνωση, όπως το σύνδρομο Dravet, η επιληψία με μυοκλονικές αστατικές κρίσεις τύπου Doose και η επιληψία του κροταφικού λοβού [181] Αιτιολογία Η GEFS + είναι μια καθαρά γενετική διαταραχή με ιδιαίτερα μεγάλη ετερογένεια. Στις αρχικές μελέτες ασθενών η κληρονόμηση θεωρήθηκε αυτοσωματική επικρατούσα με ατελή διεισδυτικότητα από γενιά σε γενιά. Ωστόσο, οι πιο πρόσφατες μελέτες αποδεικνύουν ότι ο τρόπος αυτός μεταβίβασης είναι σπάνιος και η GEFS + ακολουθεί έναν πιο πολύπλοκο τρόπο κληρονομικότητας. Σύμφωνα με τον Berkovic, είναι πιθανόν οι πιο σοβαροί φαινότυποι που εμφανίζονται στα πλαίσια του επιληπτικού αυτού συνδρόμου να είναι το αποτέλεσμα συσσωρευμένων ενεργειών πολλαπλών γονιδίων. Η εκδήλωση της GEFS+ έχει συσχετιστεί με δύο θέσεις να περιγράφονται στο χρωμόσωμα 19q13.1 (GEFS+) και στο χρωμόσωμα 2q24 (GEFS2). Μεταλλάξεις βρέθηκαν στα γονίδια SCN1A, SCN1B και SCN2A, που κωδικοποιούν τις άλφα 1, άλφα 2 και βήτα 1 υπομονάδες του διαύλου νατρίου, και στο γονίδιο GABRG2, υπεύθυνο για την γ2 υπομονάδα του υποδοχέα GABAA. Η φαινοτυπική ποικιλομορφία που 83

104 84 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ παρατηρείται σε οικογένειες με GEFS +, που φέρουν την ίδια μετάλλαξη, φανερώνει ότι η προδιάθεση για κρίσεις που καθορίζεται από τα GEFS + γονίδια πιθανόν τροποποιείται από άλλα γονίδια και/ή από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Πρόσφατα παρατηρήθηκε η γενετική συσχέτιση της GEFS+ με την βαριά μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας ή σύνδρομο Dravet, με κοινό γνώρισμα τις μεταλλάξεις του γονιδίου SCN1A. Οι περισσότερες μεταλλάξεις που έχουν συνδεθεί με εκδήλωση του συνδρόμου Dravet προκαλούν την περικοπή της δομικής πρωτεΐνης του διαύλου νατρίου οδηγώντας στην συνολική απώλεια της λειτουργικότητάς του, ενώ οι μεταλλάξεις του SCN1A που έχουν συνδεθεί με το σύνδρομο GEFS+ οδηγούν σε τροποποίηση της λειτουργίας του διαύλου, με αύξηση της ροής ιόντων νατρίου στο εσωτερικό του νευρικού κυττάρου [181,189,190]. Σε κλινικό επίπεδο, το σύνδρομο Dravet μπορεί να αντιπροσωπεύει τον πιο σοβαρό φαινότυπο που βρίσκεται στο άκρο του φάσματος της GEFS Διάγνωση Η MRI των ασθενών με GEFS+ είναι φυσιολογική, ενώ τα ΗΕΓραφικά ευρήματα εξαρτώνται από τον κλινικό φαινότυπο. Σε πολλές περιπτώσεις το μεσοκριτικό ΗΕΓ δεν παρουσιάζει παθολογικά ευρήματα, ειδικά στους ασθενείς που έχουν μόνο πυρετικούς σπασμούς. Το πιο συνηθισμένο ΗΕΓραφικό εύρημα αποτελούν αραιές και σύντομες γενικευμένες εκφορτίσεις από αιχμές και βραδέα κύματα, που πολλές φορές ανιχνεύονται μόνο σε ύπνωση. Σε κλινικούς φαινότυπους με επιληψία με μυοκλονικές αστατικές κρίσεις και σύνδρομο Dravet, υπάρχουν ασφαλώς σοβαρότερα ΗΕΓραφικά ευρήματα, όπως το μοτίβο theta pointu alternat. Σε ασθενείς με εστιακές κρίσεις, το ΗΕΓ δείχνει εστιακά αιχμηρά κύματα, τα οποία εντοπίζονται κυρίως στις μετωπιαίες και κροταφικές περιοχές [181,191] Διαφορική διάγνωση Σε ένα παιδί που παρουσιάζει επαναλαμβανόμενα επεισόδια σπασμών με εκλυτικό αίτιο τον πυρετό, το διαγνωστικό δίλημμα είναι εάν πρόκειται για τυπικούς πυρετικούς σπασμούς ή πυρετικούς σπασμούς+. Πράγματι, κατά την έναρξη του, ο φαινότυπος GEFS+ δεν διαφέρει από τους τυπικούς πυρετικούς σπασμούς που συμβαίνουν μεταξύ 6 μηνών και 6 ετών. Τα διαφοροδιαγνωστικά στοιχεία είναι η επιμονή των πυρετικών σπασμών πέρα από την ηλικία των 6 ετών και/ή η εμφάνιση «απύρετων» σπασμών. Οι αφαιρέσεις διακρίνονται εύκολα από τις ιδιοπαθείς μορφές, ενώ η εξέλιξη προς σοβαρότερους κλινικούς φαινοτύπους, όπως η επιληψία με μυοκλονικούς-αστατικούς σπασμούς ή το σύνδρομο Dravet, διακρίνεται από την εμφάνιση νέων τύπων 84

105 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 85 επιληπτικών κρίσεων, συμβατών με αυτές τις διαταραχές, καθώς και νευροαναπτυξιακών διαταραχών Πρόγνωση Σύμφωνα με τις περισσότερες μελέτες, η GEFS + είναι κατά κανόνα καλοήθης και αυτοπεριο-ριζόμενη. «Απύρετοι» γενικευμένοι σπασμοί εμφανίζονται περίπου στο 1/4 των ασθενών, είναι συνήθως σπάνιοι, και υποχωρούν γύρω στην ηλικία των 11 ετών. Ωστόσο, αυτή η καλή γενικά πρόγνωση άρχισε να αναθεωρείται με την εισαγωγή του συνδρόμου Dravet, της σοβαρής αυτής επιληπτικής εγκεφαλοπάθειας, εντός του φάσματος της GEFS + [181] Αντιμετώπιση Οι επαναλαμβανόμενοι πυρετικοί σπασμοί του συνδρόμου μπορεί να χρειάζονται προφυλακτική αντιεπιληπτική θεραπεία. Για τους «απύρετους» γενικευμένους σπασμούς το βαλπροϊκό νάτριο ή νεότερα αντιεπιληπτικά όπως η λαμοτριζίνη, η λεβετιρασετάμη ή τοπιραμάτη θα πρέπει να χρησιμοποιούνται, στις περιπτώσεις που αυτοί είναι συχνοί [181]. 8.3 Επιληψία με μυοκλονικές αστατικές κρίσεις (σύνδρομο Doose) Το 1970 ο Γερμανός Hermann Doose περιέγραψε για πρώτη φορά τα χαρακτηριστικά μιας νέας επιληψίας που ονόμασε «μυοκλονικό-αστατικό petit-mal». Σαράντα χρόνια μετά, το σύνδρομο αυτό είναι ευρέως γνωστό ως μυοκλονική-αστατική επιληψία ή σύνδρομο Doose [192]. Το 1989 η Διεθνής Επιτροπή Ταξινόμησης της ILAE κατέταξε την μυοκλονική-αστατική επιληψία στις συμπτωματικές-κρυψιγενείς επιληψίες [11]. Η άποψη αυτή όμως, αναθεωρήθηκε και σύμφωνα με το ILAE διαγνωστικό σχήμα του 2001, το σύνδρομο αναγνωρίζεται πια ως ιδιοπαθής γενικευμένη επιληψία με την ονομασία «επιληψία με μυοκλονικές αστατικές κρίσεις» [13]. Στο ακόμη πιο πρόσφατο διαγνωστικό σχήμα του 2010, το σύνδρομο Doose καταγράφεται ως επιληπτική εγκεφαλοπάθεια λόγω της επίδρασης των επιληπτικών κρίσεων στις γνωστικές λειτουργίες των ασθενών και ο όρος «αστατικές» αντικαθίσταται από τον όρο «ατονικές» κρίσεις [54]. H διάγνωση αυτού του συνδρόμου απαιτεί προσεκτική εφαρμογή κριτηρίων διάγνωσης και αποκλεισμού, καθώς το χαρακτηριστικό σύμπτωμα με το οποίο εκδηλώνεται κλινικά, οι μυοκλονικοί-αστατικοί σπασμοί, μπορεί να εμφανιστεί σε πολλά άλλα σύνδρομα της παιδικής ηλικίας και κυρίως στις υπόλοιπες επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες. 85

106 86 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Δημογραφικά στοιχεία Η έναρξη των επιληπτικών κρίσεων συμβαίνει μεταξύ 7 μηνών και 6 ετών και κυρίως στα 3 4 έτη ζωής. Το σύνδρομο εμφανίζεται δύο φορές συχνότερα στα αγόρια, εκτός από τις περιπτώσεις που εκδηλώνεται σε ηλικία μικρότερη του έτους, οπότε η συχνότητα εμφάνισης είναι παρόμοια και στα δύο φύλα. Το σύνδρομο Doose αποτελεί το 1 2% των επιληψιών της παιδικής ηλικίας [192] Κλινικές εκδηλώσεις Η εκδήλωση μυοκλονικών-αστατικών/ατονικών κρίσεων αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισμα του κλινικού φαινότυπου του συνδρόμου Doose. Οι μυοκλονικές-αστατικές κρίσεις συνυπάρχουν συχνά κατά τη διαδρομή της επιληψίας με μυοκλονικά τινάγματα, ατονικές κρίσεις και αφαιρέσεις. Η παρουσία τονικών κρίσεων είναι εξαιρετικά σπάνια και συμβαίνει αποκλειστικά κατά τη διάρκεια του ύπνου, ενώ κατά τη γνώμη ορισμένων συγγραφέων η παρουσία τους αποτελεί κριτήριο αποκλεισμού της διάγνωσης. Στα 2/3 των παιδιών, εμφανίζονται αρχικά πυρετικοί και απύρετοι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί, αρκετούς μήνες πριν από την έναρξη των μυοκλονικών αστατικών κρίσεων, ενώ σε όλες τις περιπτώσεις η ανάπτυξη των παιδιών είναι φυσιολογική. Οι μυοκλονικοί-αστατικοί σπασμοί εκδηλώνονται με αιφνίδιες συμμετρικές μυοκλονίες που ακολουθούνται αμέσως από απώλεια του μυϊκού τόνου (μετα μυοκλονική ατονία), η οποία μπορεί να αφορά ολόκληρο το σώμα ή μόνο το κεφάλι. Τα επεισόδια είναι σύντομα -διαρκούν 1-4 δευτερόλεπτα- και συχνά. Η απώλεια του μυϊκού τόνου του κορμού έχει σαν αποτέλεσμα την πτώση του ασθενούς στο πάτωμα. Ωστόσο, τις περισσότερες φορές τα παιδιά ανακτούν την ισορροπία τους εντός δευτερολέπτων, με αποτέλεσμα να αποφεύγεται η πτώση στο έδαφος. Σε πιο ήπια και ακόμη πιο σύντομα επεισόδια, παρατηρείται μόνο ένα νεύμα της κεφαλής ή δίπλωμα των γονάτων. Οι μυοκλονίες μπορεί να προηγούνται ή λιγότερο συχνά να εμφανίζονται μαζί με τις ατονικές εκδηλώσεις. Σύντομες αφαιρέσεις εμφανίζονται σε περισσότερο από το 50% των περιπτώσεων, τις περισσότερες φορές σε συνδυασμό με μυόκλονο και ατονικούς σπασμούς. Οι ατονικοί σπασμοί και οι αφαιρέσεις μπορεί να συμβαίνουν συχνά, μερικές φορές πολλές φορές την ημέρα κατά την ενεργή περίοδο της νόσου. Εξαιρετικά σπάνια εμφανίζονται μόνο αφαιρέσεις. Το 1/3 των ασθενών εμφανίζουν μυοκλονικό ατονικό status epilepticus το οποίο διαρκεί ώρες ή ακόμη και μέρες. Εκδηλώνεται με ποικίλου βαθμού διαταραχή της συνείδησης, η οποία διακόπτεται από επαναλαμβανόμενους μυοκλονικούς και 86

107 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 87 ατονικούς σπασμούς. Το μυοκλονικό ατονικό status epilepticus μπορεί να επαναληφθεί αρκετές φορές κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 1 2 ετών [193] Αιτιολογία Το σύνδρομο Doose καθορίζεται γενετικά με πολυπαραγοντιακό πολυγονιδιακό τρόπο με ποικίλη διεισδυτικότητα. To 1/3 των ασθενών έχουν οικογενειακό ιστορικό σπασμών και κυρίως ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών, ενώ έχει βρεθεί ότι ασθενείς με μυοκλονική αστατική επιληψία περιλαμβάνονται στο ευρύ φάσμα των εκδηλώσεων οικογενειών με GEFS+ [194] Διάγνωση Το ΗΕΓ στα μεσοδιαστήματα των κρίσεων μπορεί να είναι φυσιολογικό στο στάδιο των πυρετικών ή απύρετων γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών. Η καταγραφή θήτα ρυθμικής δραστηριότητας στις παραοβελιαίες περιοχές μπορεί να είναι η μόνη σημαντική ανωμαλία στην αρχή της διαταραχής, ενώ κατά κανόνα η βασική δραστηριότητα του ΗΕΓ και η αρχιτεκτονική του ύπνου είναι φυσιολογικά. Στα παιδιά που εμφανίζουν κυρίως μυοκλονικές κρίσεις κυριαρχούν παροξυσμοί από ακανόνιστες αιχμές ή συμπλέγματα πολυαιχμών κύματος. Κατά τη διάρκεια της κρίσης με μυοκλονικούς και ατονικούς σπασμούς στο ΗΕΓ καταγράφονται εκφορτίσεις από συμπλέγματα πολυαιχμής κύματος με συχνότητα 2,5 3 Hz ή περισσότερο (Βλ. Εικ.20). Η ατονική φάση συμπίπτει με το βραδύ κύμα ενός μονήρους ή πολλαπλού συμπλέγματος αιχμής κύματος και η ένταση της ατονίας είναι ανάλογη με το εύρος του βραδέος κύματος [193]. Εικ.20. Αγόρι 6 ετών με μυοκλονική-αστατική επιληψία. (CP Panayiotopoulos, A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment, 2007) 87

108 88 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Διαφορική διάγνωση Οι επιληψίες οι οποίες είναι πιο δύσκολο να διαχωριστούν από την μυοκλονική-αστατική επιληψία είναι οι ακόλουθες: Καλοήθης μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας Σύνδρομο Dravet Σύνδρομο Lennox Gastaut Άτυπη καλοήθης εστιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας Σύνδρομο West όψιμης έναρξης Γενικά, τα παιδιά με σύνδρομο Doose είναι φυσιολογικά πριν την εμφάνιση των σπασμών, έχουν ισχυρό οικογενειακό ιστορικό ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών και το βασικό ΗΕΓ και η απεικόνιση του εγκεφάλου είναι φυσιολογικά. Προοδευτικές μυοκλονικές επιληψίες, όπως η μυοκλονική επιληψία με ακανόνιστες κόκκινες ίνες, η νόσος Lafora και Unverricht Lundborg, μπορεί αρχικά να μιμούνται το σύνδρομο Doose. Ωστόσο, τα σχετιζόμενα νευρολογικά προβλήματα και η σοβαρή προοδευτική επιδείνωση, καθιστούν εύκολη τη διάγνωση. Άτυπες εξελίξεις της Ρολάνδειου και του συνδρόμου Παναγιωτόπουλου ίσως να έχουν παρόμοια κλινικοηεγραφικά χαρακτηριστικά μ αυτά του συνδρόμου Doose, αλλά πρώτα εμφανίζονται τα τυπικά χαρακτηριστικά αυτών των συνδρόμων. Μια παρόμοια, αλλά αναστρέψιμη, κλινικοηεγραφική κατάσταση μπορεί να προκληθεί από την καρβαμαζεπίνη, την οξκαρβαζεπίνη και λαμοτριζίνη σε μερικά παιδιά με Ρολάνδειο επιληψία. Τα παιδιά με επιληψία με συνεχή συμπλέγματα αιχμής κύματος κατά τη διάρκεια του ύπνου των βραδέων κυμάτων, μπορεί επίσης να έχουν επεισόδια πτώσης στο έδαφος εξαιτίας άτυπων αφαιρέσεων ή αρνητικού επιληπτικού μυόκλονου. Ο μη επιληπτικός μυόκλονος πολλών νευρολογικών διαταραχών σπάνια προκαλεί δυσκολία διαφοροδιάγνωσης από το σύνδρομο Doose, εκτός κι αν πρόκειται για σύμπτωμα μιας εκφυλιστικής νόσου με συνοδά επιληπτικά χαρακτηριστικά. Γενικά, η διάγνωση της μυοκλονικής-αστατικής επιληψίας είναι εύκολο να γίνει όταν οι μυοκλονικοί ατονικοί σπασμοί εμφανίζονται σε ένα προηγουμένως φυσιολογικό παιδί με προϋπάρχοντες πυρετικούς ή απύρετους γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς και θετικό οικογενειακό ιστορικό ιδιοπαθούς επιληψίας [193] Πρόγνωση Η πρόγνωση του συνδρόμου Doose δεν είναι ξεκάθαρη. Οι ασθενείς μπορεί να έχουν ευνοϊκή ή δυσμενή κλινική πορεία και η τελική έκβαση του συνδρόμου μπορεί να είναι η πλήρης ύφεση ή η ανθεκτικότητα των κρίσεων. Οι μισοί από τους ασθενείς καθίστανται 88

109 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 89 ελεύθεροι κρίσεων και επιτυγχάνουν μια φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική ανάπτυξη. Oι μυοκλονικές ατονικές κρίσεις υποχωρούν, μέσα σε 1 3 χρόνια από την έναρξή τους, παρά την αρχική αντίσταση στη θεραπεία, αλλά οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί έχουν την τάση να επιμένουν. Γενικά, οι περιπτώσεις του συνδρόμου με δυσμενή πρόγνωση, χαρακτηρίζονται κλινικά από την εμφάνιση γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων κατά τα δύο πρώτα έτη και μυοκλονικού status epilepticus, ενώ ΗΕΓραφικά από την παραμονή ανώμαλης βασικής δραστηριότητας με καταγραφή θήτα ρυθμού και η αδυναμία ανάπτυξης φυσιολογικού άλφα ρυθμού. Όσον αφορά τις γνωστικές λειτουργίες του παιδιού, η πρόγνωση τείνει να είναι ευνοϊκή εφόσον παρατηρείται κλινική ύφεση των κρίσεων. Αντίθετα, η παραμονή των σπασμών συνοδεύεται από γνωστική και νοητική έκπτωση [192,193] Αντιμετώπιση Το σύνδρομο Doose ιστορικά αναφέρεται ως ένα δύσκολο στην αντιμετώπιση επιληπτικό σύνδρομο. Η φαρμακευτική αγωγή εξαρτάται από τον τύπο των επιληπτικών σπασμών. Το βαλπροϊκό νάτριο, το οποίο είναι αποτελεσματικό σε μυοκλονίες, ατονικούς σπασμούς και αφαιρέσεις, είναι και το πιο δραστικό ΑΕΦ για αυτή τη μορφή της επιληψίας. Από τα νεότερα ΑΕΦ, οι μικρές προοδευτικά αυξανόμενες δόσεις λαμοτριζίνης μπορεί να έχουν αποτελεσματική φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση με το βαλπροϊκό, ενώ η τοπιραμάτη μειώνει τη συχνότητα των ατονικών σπασμών. Επίσης, η λεβετιρασετάμη μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά στη θέση του βαλπροϊκού [192,193]. Σε ανθεκτικές περιπτώσεις, η κετογόνος δίαιτα, η οποία ακολουθείται από ACTH και εθοσουξιμίδη, αποτελεί αρκετά αποτελεσματικό θεραπευτικό σχήμα [109,110]. Eπίσης έχουν χρησιμοποιηθεί οι βενζοδιαζεπίνες, η ακεταζολαμίδη και η σουλθειάμη. Η χορήγηση της καρβαμαζεπίνης, υδαντοϊνης και βιγκαμπατρίνης αντενδείκνυνται καθώς προκαλεί επιδείνωση των κρίσεων. Τέλος, στην περίπτωση μυοκλονικού ατονικού status epilepticus θεωρείται αποτελεσματική η ενδοφλέβια χορήγηση βενζοδιαζεπινών. 8.4 Επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις Η επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις αποτελεί ένα σπάνιο επιληπτικό σύνδρομο, το οποίο καθορίζεται από συγκεκριμένο είδος επιληπτικών κρίσεων, τις μυοκλονικές αφαιρέσεις. Η πρώτη περιγραφή της επιληψίας έγινε από τον Tassinari το 1969 και 1971, ενώ το 1989 η Διεθνής ταξινόμηση της ILAE αναγνώρισε το σύνδρομο ως ξεχωριστή νοσολογική οντότητα στα πλαίσια των συμτωματικών-κρυψιγενών επιληψιών [195,196]. 89

110 90 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Στο νέο διαγνωστικό σχήμα της ILAE η επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις κατατάσσεται ως ιδιοπαθής γενικευμένη επιληψία [13]. Προκειμένου να τεθεί η διάγνωση, απαιτείται λεπτομερής αποκλεισμός των άλλων μορφών συμπτωματικών ή πιθανόν συμπτωματικών επιληψιών που εκδηλώνονται με τον ίδιο τύπο επιληπτικών κρίσεων Δημογραφικά στοιχεία Η ηλικία έναρξης της επιληψίας ποικίλλει, από τους πρώτους 11 μήνες ζωής μέχρι την πρώιμη εφηβική ηλικία, με μέσο όρο τα 7 έτη. Τα αγόρια προσβάλλονται πιο συχνά σε σχέση με τα κορίτσια, ενώ στο σύνολο πρόκειται για πολύ σπάνια διαταραχή, με επιπολασμό περίπου 0,5 1% [193] Kλινικές εκδηλώσεις Οι μυοκλονικές αφαιρέσεις αποτελούν το χαρακτηριστικό κλινικό σύμπτωμα αυτής της επιληψίας. Χαρακτηρίζονται από: Διαταραχή της συνείδησης ποικίλης βαρύτητας, από ήπια μέχρι σοβαρή Κινητικές εκδηλώσεις που προσομοιάζουν με έντονα αμφοτερόπλευρα ή ετερόπλευρα μυοκλονικά τινάγματα. Οι κινήσεις αυτές αφορούν κυρίως στους μύες των ώμων, των χεριών και των ποδιών και συνοδεύονται από τονική σύσπαση των μυών. Η σύσπαση των βλεφάρων είναι πρακτικά απούσα, αλλά οι περιστοματικές μυοκλονίες είναι συχνές. Η τονική σύσπαση επηρεάζει κυρίως τον ώμο και τους δελτοειδείς μύες και μπορεί να προκαλέσει ανύψωση των χεριών. Εκδηλώσεις από το αυτόνομο νευρικό σύστημα, όπως διαταραχές του αναπνευστικού ρυθμού ή ακράτεια ούρων Αιφνίδια έναρξη και τερματισμό κρίσεων Συνολική διάρκεια από δευτερόλεπτα (μεγαλύτερη από τις τυπικές αφαιρέσεις) Μεγάλη συχνότητα επεισοδίων την ημέρα (μέχρι μερικές δεκάδες φορές) Έκλυση επεισοδίων από υπεραερισμό, υπνηλία ή αφύπνιση από «ελαφρύ» ύπνο Στα 2/3 των ασθενών εμφανίζονται κι άλλοι τύποι σπασμών, είτε πριν από την εμφάνιση των μυοκλονικών αφαιρέσεων (38%), είτε στην πορεία της επιληψίας. Aυτοί είναι συνήθως γενικευμένοι τονικοκλονικοί ή ατονικοί σπασμοί και πολύ σπάνια τυπικές αφαιρέσεις. Η παρουσία γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων συχνά προδικάζει την μη ευνοϊκή πορεία της επιληψίας στον ασθενή. Η νευρολογική εξέταση είναι συνήθως φυσιολογική αλλά σχεδόν οι μισοί από τους ασθενείς έχουν διαταραχή των γνωστικών λειτουργιών πριν από την έναρξη των αφαιρέσεων [193,195,196]. 90

111 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα Αιτιολογία Μόνο το 1/3 των ασθενών με μυοκλονικές αφαιρέσεις ανήκουν στο σύνδρομο της επιληψίας με μυοκλονικές αφαιρέσεις, έχοντας ιδιοπαθή αιτιολογία των επιληπτικών κρίσεων. Τα υπόλοιπα 2/3 των περιπτώσεων είναι συμπτωματικές και περιλαμβάνουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες, όπως τρισωμία 12p, σύνδρομο Angelman, διπλασιασμοί στο ανεστραμμένο χρωμόσωμα 15 και δυσπλασίες στην ανάπτυξη του εγκεφάλου [195] Διάγνωση Εξ ορισμού, στην ιδιοπαθή επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις, όλες οι εξετάσεις εκτός από το ΗΕΓ πρέπει να είναι φυσιολογικές. Η MRI εγκεφάλου και ο χρωμοσωμικός έλεγχος είναι απαραίτητα για τον αποκλεισμό συμπτωματικών περιπτώσεων. Το ΗΕΓ στα μεσοδιαστήματα των κρίσεων έχει φυσιολογική βασική δραστηριότητα και αρχιτεκτονική του ύπνου σε όλες τις περιπτώσεις, ενώ στο 1/3 των περιπτώσεων καταγράφει σύντομες γενικευμένες, εστιακές ή πολυεστιακές αιχμές και βραδέα κύματα. Κατά τη στιγμή των μυοκλονικών αφαιρέσεων, καταγράφονται ρυθμικά συμπλέγματα αιχμήςκύματος 3 κύκλων/δευτερόλεπτο, τα οποία είναι αμφοτερόπλευρα, σύγχρονα και συμμετρικά, όπως αυτά που ανιχνεύονται στις τυπικές αφαιρέσεις. Πολυγραφικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι τα συμπλεγμάτων [193]. μυοκλονικά τινάγματα αντιστοιχούν στις αιχμές των Εικ.21. Αγόρι 8 ετών με επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις. (CP Panayiotopoulos, A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment, 2007) Διαφορική διάγνωση Η διαφορική διάγνωση της επιληψίας με μυοκλονικές αφαιρέσεις από τους άλλους τύπους των συνδρόμων με αφαιρέσεις είναι εύκολη εξαιτίας των χαρακτηριστικών κλινικών γνωρισμάτων των μυοκλονικών αφαιρέσεων. Η δυσκολία έγκειται στην 91

112 92 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ διάκριση μεταξύ ιδιοπαθών και συμπτωματικών ή πιθανόν συμπτωματικών περιπτώσεων, οι οποίες εκδηλώνονται με τον ίδιο τύπο κρίσεων (μυοκλονικές αφαιρέσεις). Οι ασθενείς με συμπτωματικές επιληψίες κατά κανόνα έχουν παθολογική νευρολογική εξέταση, παθολογική βασική δραστηριότητα στο ΗΕΓ και παθολογική MRI εγκεφάλου. Eπιπλέον, σε ορισμένες επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες, ειδικά σε μερικές περιπτώσεις με χρωμοσωμικές ανωμαλίες, μπορεί να εμφανιστούν αφαιρέσεις με ρυθμικές μυοκλονίες, ωστόσο τα συμπλέγματα αιχμής/πολυαιχμής κύματος είναι βραδύτερα από 2,5 κ/δ, και οι κρίσεις έχουν τα χαρακτηριστικά άτυπων αφαιρέσεων [193] Πρόγνωση Στο 1/3 των ασθενών οι μυοκλονικές αφαιρέσεις υφίενται μετά από 5 έτη αντιεπιληπτικής αγωγής. Στους υπόλοιπους ασθενείς, οι αφαιρέσεις συνεχίζονται μέχρι την ενήλικη ζωή μαζί με άλλους τύπους σπασμών, όπως οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί και ατονικοί σπασμοί, ή εμφανίζονται χαρακτηριστικά άλλων τύπων επιληψίας, όπως το σύνδρομο Lennox Gastaut. Η κλινική πορεία της επιληψίας εξαρτάται κυρίαρχα από την παρουσία γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων και σε μικρότερο βαθμό από την παρουσία ή όχι σημείων εγκεφαλοπάθειας, όπως ψυχοκινητική καθυστέρηση ή διαταραχές συμπεριφοράς. Σχεδόν τα μισά από τα παιδιά με επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις έχουν διαταραχές στις γνωστικές λειτουργίες πριν την έναρξη των αφαιρέσεων, ενώ από τα παιδιά που ήταν φυσιολογικά πριν την έναρξη των κρίσεων, επίσης τα μισά εμφανίζουν διαταραχές στις γνωστικές λειτουργίες και τη συμπεριφορά στην πορεία της επιληψίας [195,196] Αντιμετώπιση Ο στόχος της θεραπείας είναι να σταματήσουν οι μυοκλονικές αφαιρέσεις όσο το δυνατό συντομότερα. Για το σκοπό αυτό απαιτούνται υψηλές δόσεις βαλπροϊκού νατρίου σε συνδυασμό με εθοσουξιμίδη ή με λαμοτριζίνη. Στις ανθεκτικές περιπτώσεις μπορούν να δοκιμαστούν νεότερα ΑΕΦ, όπως η λεβετιρασετάμη, ή παλαιότερα, όπως η κλοναζεπάμη, η ακεταζολαμίδη ή ο συνδυασμός φαινοβαρβιτάλης, βαλπροϊκού και βενζοδιαζεπινών [193]. 92

113 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας Οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας (CAE) είναι το υπόδειγμα ιδιοπαθούς γενικευμένης επιληψίας με τυπικές αφαιρέσεις. Είναι γενετικά καθοριζόμενο επιληπτικό σύνδρομο, σχετιζόμενο με την ηλικία, και προσβάλλει κατά τα λοιπά φυσιολογικά παιδιά [193] Δημογραφικά στοιχεία Η ηλικία έναρξης των τυπικών αφαιρέσεων κυμαίνεται μεταξύ 2 και 10 ετών, με αιχμή εμφάνισης στα 5 6 έτη ζωής. Τα 2/3 των ασθενών είναι κορίτσια, αν και σύμφωνα με ορισμένες μελέτες τα αγόρια και τα κορίτσια προσβάλλονται εξίσου. Ο επιπολασμός είναι περίπου 10% του συνόλου των παιδικών επιληψιών και η επίπτωση είναι μεταξύ 6-8/ σε παιδιά μικρότερα των 16 ετών [193] Κλινικές εκδηλώσεις Οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας εμφανίζονται κατά κανόνα σε φυσιολογικά παιδιά, χωρίς άλλες νευρολογικές εκδηλώσεις. Οι τυπικές αφαιρέσεις, οι οποίες αποτελούν το βασικό παθογνωμονικό γνώρισμα του συνδρόμου, χαρακτηρίζονται από: Αιφνίδια έναρξη και τερματισμό Σοβαρή διαταραχή της συνείδησης Bραχεία διάρκεια (από 4-20, συνήθως 10 δευτερόλεπτα) Πολλαπλά επεισόδια στη διάρκεια της ημέρας, από 10 μέχρι εκατοντάδες την ημέρα. Για αυτό τον λόγο οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας είναι γνωστές και ως πυκνοληψία. Κλινικά, κατά τη διάρκεια ενός επεισοδίου τυπικών αφαιρέσεων, παρατηρείται μια αιφνίδια και σύντομη διαταραχή της συνείδησης, με διακοπή ανταπόκρισης στα εξωτερικά ερεθίσματα και διακοπή οποιασδήποτε δραστηριότητας συνέβαινε εκείνη τη στιγμή. Τα μάτια ανοίγουν απότομα και το βλέμμα γίνεται απλανές, το άτομο αναπνέει γρήγορα και διακόπτεται τόσο η ομιλία όσο και οποιαδήποτε άλλη δραστηριότητα μέσα στα πρώτα 3 δευτερόλεπτα από την έναρξη της επιληπτικής δραστηριότητας. Απλοί αυτοματισμοί συμβαίνουν στα 2/3 των περιπτώσεων, αλλά δεν είναι στερεότυποι. Ήπια μυοκλονικά στοιχεία των ματιών, των φρυδιών και των βλεφάρων μπορεί να εμφανίζονται στις αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας αλλά συνήθως είναι ήπια και συμβαίνουν κατά την έναρξη των γενικευμένων συμπλεγμάτων αιχμής κύματος των 3κ/δ. Πιο σοβαρές και εμμένουσες μυοκλονίες των μυών του προσώπου μπορεί να υποδεικνύουν άλλες ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες με αφαιρέσεις. Το επεισόδιο 93

114 94 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ τερματίζεται τόσο απότομα όσο άρχισε, με ξαφνική επαναφορά στην προ του επεισοδίου δραστηριότητα, σαν αυτή να μην είχε διακοπεί καθόλου. O υπεραερισμός είναι ο πιο σημαντικός εκλυτικός παράγοντας για τις τυπικές αφαιρέσεις σε πάνω από το 90% των μελετών (το ποσοστό ποικίλει από 75% ή 80% μέχρι 100%). Η διάγνωση των αφαιρέσεων της παιδικής ηλικίας πρέπει να αμφισβητηθεί σοβαρά σε ένα παιδί που δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία και δεν παρουσιάζει επεισόδια αφαιρέσεων με τον υπεραερισμό. Άλλοι προδιαθεσικοί ή εκλυτικοί παράγοντες είναι συναισθηματικοί (θυμός, λύπη, φόβος, έκπληξη, αμηχανία), πνευματικοί (έλλειψη ενδιαφέροντος, έλλειψη προσοχής, η διάρκεια των γευμάτων για μερικά παιδιά και η ώρα του σχολείου για μερικά άλλα) και μεταβολικοί (υπογλυκαιμία). Σε ένα συγκεκριμένο ασθενή, τα επεισόδια συχνά προκαλούνται από τον ίδιο παράγοντα [193,197,198]. Άλλοι τύποι επιληπτικών κρίσεων εκτός από τις τυπικές αφαιρέσεις δεν είναι συμβατοί με τη διάγνωση του συνδρόμου. Οι μόνες εξαιρέσεις είναι: α) πυρετικοί σπασμοί που προηγούνται της έναρξης των αφαιρέσεων και β) γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις οι οποίες συμβαίνουν συνήθως στην εφηβεία, αφού έχουν υποχωρήσει οι αφαιρέσεις. Αφαιρετικό status epilepticus μπορεί να συμβεί στο 5 16% των ασθενών με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, λιγότερο συχνά από ότι σε άλλα σύνδρομα με τυπικές αφαιρέσεις [193] Αιτιολογία Αν και οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας καθορίζονται γενετικά, ακόμα δεν έχει αναγνωριστεί ο ακριβής τρόπος μεταβίβασης και τα γονίδια τα οποία εμπλέκονται, ενώ θεωρείται ότι άγνωστοι επίκτητοι παράγοντες έχουν συνεργική δράση στην εμφάνιση του συγκεκριμένου κλινικού φαινοτύπου. Σε μονοζυγωτικά δίδυμα, το 84% έχουν γενικευμένα συμπλέγματα αιχμής κύματος 3 Hz και το 75% παρουσιάζουν κλινική εικόνα αφαιρέσεων, 16 φορές συχνότερα από ότι συμβαίνει σε διζυγωτικά δίδυμα. Πρόσφατα, έχουν αναγνωριστεί ποικίλες χρωμοσωμικές θέσεις, όπως 1p, 8q24, 5q31.1 και 19p13.2, σε οικογένειες με τυπικές αφαιρέσεις. Επίσης, έχει βρεθεί ότι μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν τους υποδοχείς GABA ή τους ιοντικούς διαύλους ασβεστίου (CACNA1H στο χρωμόσωμα 16p13.3) μπορεί να συσχετίζονται με την αιτιοπαθογένεια του συνδρόμου [175,86,87] Διάγνωση Στις τυπικές περιπτώσεις του συνδρόμου, μόνο το ΗΕΓ είναι αρκετό για να τεθεί η διάγνωση. Στα μεσοδιαστήματα των κρίσεων το ΗΕΓ παρουσιάζει φυσιολογικό βασικό 94

115 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 95 ρυθμό, με συχνή καταγραφή ρυθμικής δέλτα δραστηριότητας στις οπίσθιες απαγωγές, η οποία θεωρείται χαρακτηριστικό εύρημα στις αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας. Συμβαίνει σε λιγότερο από τους μισούς ασθενείς, κυρίως στην ηλικία μεταξύ 6 10 ετών. Οι ασθενείς μ αυτά τα ευρήματα στο ΗΕΓ εμφανίζουν συνήθως αφαιρέσεις για μεγαλύτερο διάστημα, έχουν καλύτερη πρόγνωση και εμφανίζουν λιγότερο συχνά γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς. Μπορεί να εμφανιστούν καλοήθεις λειτουργικές αιχμές (κυρίως κεντροκροταφικά και λιγότερο συχνά ινιακά ή μετωπιαία) οι οποίες δε μεταβάλλουν την πρόγνωση. Κατά τη διάρκεια των αφαιρέσεων, στο ΗΕΓ καταγράφονται υψηλού εύρους γενικευμένα συμπλέγματα αιχμής κύματος συχνότητας 3 κύκλων/ δευτερόλεπτο, με υψηλότερο δυναμικό στις πρόσθιες περιοχές, εύρημα που αποτελεί το ΗΕΓραφικό επισφράγισμα της διάγνωσης. Η παραπάνω καταγραφή συμβαίνει συχνά με την προσθήκη της διαδικασίας υπεραερισμού κατά τη διενέργεια του ΗΕΓ [193]. Εικ.22. Αγόρι 8 ετών με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας. (CP Panayiotopoulos, A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment, 2007) Διαφορική διάγνωση Στην περίπτωση των τυπικών αφαιρέσεων, η διάγνωση τίθεται εύκολα επειδή οι σπασμοί έχουν απότομη έναρξη και τερματισμό, τα επεισόδια συμβαίνουν συχνά στη διάρκεια της ημέρας και σχεδόν πάντα αναπαράγονται από τον υπεραερισμό. Το σύνδρομο των αφαιρέσεων της παιδικής ηλικίας, όμως, δεν είναι συνώνυμο με οποιοδήποτε τύπο αφαιρέσεων που αρχίζει στην παιδική ηλικία [197]. Το 1989 η ILAE περιέγραψε ως αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας το επιληπτικό σύνδρομο με αιχμή εμφάνισης την ηλικία 6-7 ετών, το οποίο χαρακτηρίζεται κλινικά από την εμφάνιση συχνών επεισοδίων τυπικών αφαιρέσεων που συνδυάζονται με την ταυτόχρονη καταγραφή σύγχρονων, αμφοτερόπλευρων γενικευμένων εκφορτίσεων από συμπλέγματα αιχμής-κύματος συχνότητας 3 Hz επί φυσιολογικής βασικής δραστηριότητας στο ΗΕΓ. Ωστόσο από ορισμένους ερευνητές, όπως ο Loiseau και ο 95

116 96 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Panayiotopoulos, ο παραπάνω ορισμός θεωρήθηκε αρκετά ευρύς. Έτσι, προκειμένου να αποσαφηνιστεί η διάγνωση και να αποκλειστούν καταστάσεις με τυπικές αφαιρέσεις που δεν ανήκουν στο σύνδρομο CAE, οι συγγραφείς πρότειναν την εφαρμογή των παρακάτω αυστηρών κριτήριων διάγνωσης και αποκλεισμού για τις Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας [199]. Πίνακας 10. Κριτήρια για τις αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας. Κριτήρια διάγνωσης: Ηλικία έναρξης μεταξύ 2 και 10 ετών, κυρίως στα 5 7 έτη. Φυσιολογική νευρολογική κατάσταση και ψυχοκινητική ανάπτυξη. Σύντομες (4-20 δευτερόλεπτα, σπάνια πιο πολύ) και συχνές (10 την ημέρα) αφαιρέσεις με απότομη και σοβαρή απώλεια συνείδησης. Οι αυτοματισμοί δεν αποκλείουν τη διάγνωση. Εκφορτίσεις στο ΗΕΓ από γενικευμένες υψηλού εύρους αιχμές και συμπλέγματα από διπλές αιχμές (το περισσότερο, περιστασιακά επιτρέπονται τρεις αιχμές) και βραδύ κύμα. Η αιχμή κύμα είναι ρυθμική περίπου 3 Hz με μια σταδιακή και κανονική μείωση από την αρχική μέχρι την τελική φάση της εκφόρτισης. Η διάρκεια των εκφορτίσεων ποικίλλει από 4 μέχρι 20 δευτερόλεπτα. Κριτήρια αποκλεισμού: Άλλοι τύποι σπασμών εκτός από τις τυπικές αφαιρέσεις όπως οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί ή οι μυοκλονίες πριν ή κατά τη διάρκεια του ενεργού σταδίου των αφαιρέσεων. Μυοκλονίες των βλεφάρων, περιστοματικές μυοκλονίες, ρυθμικοί μαζικοί σπασμοί των άκρων και μονήρεις ή άρρυθμες μυοκλονίες της κεφαλής, του κορμού ή των άκρων. Ωστόσο, στα πρώτα 3 δευτερόλεπτα των αφαιρέσεων μπορεί να παρατηρηθούν ήπια μυοκλονικά στοιχεία των ματιών, των φρυδιών και των βλεφάρων. Ήπια ή καθόλου διαταραχή της συνείδησης κατά τη διάρκεια των 3 4 Hz εκφορτίσεων. Σύντομοι παροξυσμοί στο ΗΕΓ διάρκειας <4 δευτερολέπτων, πολλαπλές αιχμές (>3) ή διάσπαση των εκφορτίσεων στη διάρκεια των σπασμών. Προδιάθεση για σπασμούς από οπτικά (φωτεινά) και άλλα αισθητηριακά ερεθίσματα. 96

117 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα Πρόγνωση Στην μελέτη της σχετικής βιβλιογραφίας, παρατηρείται τεράστιο εύρος στα ποσοστά ύφεσης των αφαιρέσεων της παιδικής ηλικίας (από 56-84%), γεγονός που οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην ετερογένεια των κλινικών μελετών και στην συμπερίληψη περιπτώσεων που δεν ανήκουν στην τυπική μορφή του συνδρόμου [200]. Εφαρμόζοντας αυστηρά διαγνωστικά κριτήρια, μπορούμε να αναμένουμε εξαιρετική πρόγνωση για τις αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, καθώς, ακόμα κι αν επιμένουν για αρκετά χρόνια, οι κρίσεις τελικά εξαφανίζονται με την ενηλικίωση σε πάνω από το 90% των περιπτώσεων. Σε ποσοστό που αγγίζει το 15% σε μια αναδρομική μελέτη, οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας εξελίσσονται στην εφηβεία σε νεανική μυοκλονική επιληψία [198]. Οι περισσότερες αναδρομικές μελέτες αναφέρουν την εμφάνιση άλλων επιληπτικών κρίσεων πλην των αφαιρέσεων, όπως τα μυοκλονικά τινάγματα και οι γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, ως δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες της CAE. Επίσης, δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες θεωρούνται η εκδήλωση αφαιρετικού status epilepticus, η ηλικία έναρξης των κρίσεων άνω των 8 ετών, το θετικό οικογενειακό ιστορικό γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών καθώς και η καταγραφή βραδείας βασικής δραστηριότητας και άτυπων ευρημάτων στο ΗΕΓ. Ωστόσο, σε πιο πρόσφατη προοπτική μελέτη ασθενών, δεν επιβεβαιώθηκε η επίδραση των ΗΕΓραφικών ευρημάτων, του θετικού οικογενειακού ιστορικού και της παρουσίας γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών στην τελική έκβαση του συνδρόμου [200]. Σε αντίθεση με την ευνοϊκή πρόγνωση όσον αφορά τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων, που για πολλά έτη έδωσε στις αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας τον χαρακτηρισμό του «καλοήθους» επιληπτικού συνδρόμου, η ψυχοκοινωνική επίπτωση του συνδρόμου σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών έχει αποδειχθεί ιδιαίτερα σημαντική, με χαμηλές σχολικές και κοινωνικές επιδόσεις και ποικίλου βαθμού προβλήματα συμπεριφοράς [200] Αντιμετώπιση Οι τυπικές αφαιρέσεις ανταποκρίνονται εξαιρετικά στην χορήγηση της κατάλληλης αντιεπιληπτικής αγωγής, με ποσοστό ανθεκτικότητας μικρότερο του 5%. Ο έλεγχος των αφαιρέσεων επιτυγχάνεται κατά κανόνα με την χορήγηση μονοθεραπείας είτε με βαλπροϊκό νάτριο είτε με εθοσουξιμίδη, που αποτελούν τα ΑΕΦ πρώτης επιλογής. Αν η μονοθεραπεία αποτύχει ή εμφανιστούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιεπιληπτικών, γίνεται αντικατάσταση του φαρμάκου με κάποιο άλλο, ενώ στις 97

118 98 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ανθεκτικές περιπτώσεις, η προσθήκη μικρών δόσεων λαμοτριγίνης στο βαλπροϊκό νάτριο είναι ο αποτελεσματικότερος συνδυασμός. Εφόσον έχει επιτευχθεί ύφεση των κρίσεων για τουλάχιστον 2-3 έτη, το βαλπροϊκό νάτριο μπορεί να μειωθεί σταδιακά και να διακοπεί με ασφάλεια χωρίς την εμφάνιση υποτροπών. Αντιεπιληπτικά φάρμακα που αντενδείκνυνται και μπορεί να επιδεινώσουν τους σπασμούς ή να προκαλέσουν αφαιρετικό status epilepticus είναι: καρβαμαζεπίνη, γκαπαπεντίνη, οξκαρβαζεπίνη, υδαντοϊνη, φαινοβαρβιτάλη, βιγκαμπατρίνη και τιαγκαμπίνη [193]. ΙΔΙΟΠΑΘΕΙΣ ΓΕΝΙΚΕΥΜΕΝΕΣ ΕΠΙΛΗΨΙΕΣ ΜΕ ΠΟΙΚΙΛΟΥΣ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥΣ 8.6 Αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας Οι τυπικές αφαιρέσεις που εκδηλώνονται στην εφηβική ηλικία αποτελούν ξεχωριστό επιληπτικό σύνδρομο. Σύμφωνα με την πρόσφατη ταξινόμηση των επιληψιών από την ILAE, οι αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας (JAE) εντάσσονται στο ευρύτερο φάσμα των ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών με ποικίλους φαινοτύπους, που εκδηλώνονται στην εφηβική ηλικία και καθορίζονται από γενετικούς παράγοντες. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με JAE (80%) εμφανίζουν γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς και το 1/5 αυτών παρουσιάζουν σποραδικές μυοκλονικές κρίσεις [193,201] Δημογραφικά στοιχεία Στο 70% των περιπτώσεων η ηλικία έναρξης των κρίσεων είναι τα 9 13 χρόνια, αλλά μπορεί να κυμαίνεται από τα 5 μέχρι τα 20 χρόνια. Kαι τα δύο φύλα προσβάλλονται εξίσου από αυτή την επιληψία. Οι μυοκλονίες και οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί εμφανίζονται συνήθως 1 10 χρόνια μετά την έναρξη των αφαιρέσεων, ενώ σπανιότερα οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί μπορεί και να προηγούνται. Ο ακριβής επιπολασμός των αφαιρέσεων της εφηβικής ηλικίας είναι άγνωστος λόγω της ασάφειας των κλινικών διαγνωστικών κριτηρίων. Στους ενήλικες άνω των 20 ετών, ο επιπολασμός υπολογίζεται γύρω στο 2-3% του συνόλου των επιληψιών και 8 10% των ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών [193] Κλινικές εκδηλώσεις Οι τυπικές αφαιρέσεις, οι οποίες είναι και ο χαρακτηριστικός τύπος σπασμών του συνδρόμου, είναι παρόμοιες με αυτές των αφαιρέσεων της παιδικής ηλικίας, με σχετικά μεγαλύτερη διάρκεια και παρουσία σχετικά ηπιότερης διαταραχής του επιπέδου συνείδησης. Η συνήθης συχνότητα των αφαιρέσεων είναι περίπου 1 10/ημέρα, αλλά 98

119 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 99 μπορεί να είναι αρκετά μεγαλύτερη σε μερικούς ασθενείς. Η διάρκεια των κρίσεων ποικίλλει από 4 30 δευτερόλεπτα, με μέση διάρκεια τα 16 δευτερόλεπτα. Σε αντίθεση με τις αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, η παρουσία άλλων τύπων επιληπτικών κρίσεων πλην των αφαιρέσεων είναι συχνή. Γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις εμφανίζονται στο 80% των ασθενών, κυρίως αμέσως μετά το ξύπνημα, ενώ μυοκλονικές κρίσεις συμβαίνουν στο 15 25% των ασθενών. Οι μυοκλονικές κρίσεις είναι ήπιες, με τυχαία κατανομή και συνήθως συμβαίνουν το απόγευμα, όταν το άτομο είναι κουρασμένο, παρά το πρωί μετά το ξύπνημα. Το αφαιρετικό status epilepticus είναι γενικευμένο, χωρίς σπασμούς, και συμβαίνει στο 1/5 των ασθενών, συχνότερα από ότι στην παιδική ηλικία. Όσον αφορά στους εκλυτικούς παράγοντες των κρίσεων, εκτός από τον υπεραερισμό, η πνευματική και ψυχολογική ένταση είναι ο κύριος προδιαθεσικός παράγοντας για την επιδείνωση των τυπικών αφαιρέσεων, ενώ αντίθετα, η στέρηση ύπνου, η κούραση και το αλκοόλ, είτε μεμονωμένα είτε σε συνδυασμό, είναι οι κύριοι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εκδήλωση γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων. Μερικοί συγγραφείς αναφέρουν ότι το 8% των ασθενών με αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας εμφανίζουν φωτοευαισθησία κλινικά ή ΗΕΓραφικά. Ωστόσο, κλινική φωτοευαισθησία η οποία συνδυάζεται με πρόκληση αντανακλαστικών κρίσεων (αφαιρέσεις, γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί) με την επίδραση φωτεινών ερεθισμάτων, είναι πιθανόν ασύμβατη με τη διάγνωση των αφαιρέσεων της εφηβικής ηλικίας [193] Αιτιολογία Οι αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας πιστεύεται ότι καθορίζονται ισχυρά από γενετικούς παράγοντες, ο τρόπος μεταβίβασης, όμως, και η σχέση τους με άλλες μορφές ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών δεν έχει ακόμη καθοριστεί. Υπάρχει αυξημένη συχνότητα επιληπτικών διαταραχών σε οικογένειες ασθενών με αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας, κυρίως γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων. Επίσης υπάρχουν αναφορές μονοζυγωτικών διδύμων με αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας. Ο κλινικός φαινότυπος του συνδρόμου έχει συνδεθεί με γονιδιακές θέσεις στα χρωμοσώματα 5, 8, 18 και 21, με ιδιαίτερη ποικιλομορφία εκδηλώσεων και ετερογένεια [193] Διάγνωση Όλος ο διαγνωστικός έλεγχος, εκτός από το ΗΕΓ, δείχνει φυσιολογικά αποτελέσματα. Σε ασθενείς χωρίς αγωγή, οι αφαιρέσεις εκλύονται εύκολα με υπεραερισμό. Το ΗΕΓ στα μεσοδιαστήματα των σπασμών είναι φυσιολογικό ή με ήπιες μόνο ανωμαλίες, ενώ στη 99

120 100 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ διάρκεια των αφαιρέσεων δείχνει πολλαπλά συμπλέγματα αιχμής κύματος γρηγορότερα από 3 κ/δ. H συχνότητα κατά την αρχική φάση της επιληπτικής δραστηριότητας είναι συνήθως ακόμη πιο γρήγορη (3 5 κ/δ), ενώ υπάρχει σταδιακή μείωση της συχνότητας οδεύοντας προς την τελική φάση [193] Διαφορική διάγνωση H διαφορική διάγνωση των αφαιρέσεων της εφηβικής ηλικίας από άλλες ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες με αφαιρέσεις, όπως το σύνδρομο Jeavons, οι περιστοματικές μυοκλονίες με αφαιρέσεις και η επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις, μπορεί να είναι αρκετά δύσκολη χωρίς την κατάλληλη video-ηεγραφική εκτίμηση. Στα μεγαλύτερα παιδιά είναι συχνά δύσκολο να διαχωριστούν οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας από τις αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας, επειδή τα χαρακτηριστικά τους συχνά αλληλεπικαλύπτονται και οι εκδηλώσεις τους είναι παρόμοιες. Στις αφαιρέσεις της εφηβείας, οι κρίσεις αρχίζουν σε μεγαλύτερη ηλικία, είναι συνήθως λιγότερο συχνές και η διαταραχή της συνείδησης είναι λιγότερο σοβαρή. Αυτοματισμοί παρατηρούνται και στις δυο περιπτώσεις. Οι μεμονωμένες μυοκλονίες των άκρων (όχι κατά τη διάρκεια των αφαιρέσεων) και/ή οι γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις σε συνδυασμό με την παρουσία αφαιρέσεων ενισχύουν την διάγνωση των αφαιρέσεων της εφηβικής ηλικίας. Πίνακας 11. Κριτήρια για τις αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας. Κριτήρια διάγνωσης: Διαπιστωμένη κλινική παρουσία αφαιρέσεων με διαταραχή της συνείδησης. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς μπορεί να έχουν γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς. Οι περισσότεροι από τους μισούς εμφανίζουν μυοκλονικούς σπασμούς αλλά αυτοί είναι ήπιοι και δεν εμφανίζουν την κατανομή της εφηβικής μυοκλονικής επιληψίας με εμφάνιση των κρίσεων κυρίως στην αφύπνιση. Καταγραφή γενικευμένων εκφορτίσεων 3 4 κ/δ από αιχμές ή πολλαπλές αιχμές και βραδέα κύματα τα οποία διαρκούν πάνω από 4 δευτερόλεπτα και σχετίζονται με σοβαρή διαταραχή της συνείδησης και συχνά με αυτοματισμούς. Συνηθισμένο είναι το φυσιολογικό ΗΕΓ σε ασθενείς που υποβάλλονται σε φαρμακευτική αγωγή. Κριτήρια αποκλεισμού: Αφαιρέσεις με σοβαρές μυοκλονίες των βλεφάρων ή περιστοματικές μυοκλονίες ή σοβαρές μονήρεις ή ρυθμικές μυοκλονίες του κορμού και των 100

121 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 101 άκρων. Αφαιρέσεις με αποκλειστικά ήπια ή μη κλινικά αντιληπτή διαταραχή της συνείδησης Πρόκληση κλινικών αφαιρέσεων μετά από οπτικά, φωτεινά και άλλα αισθητηριακά ερεθίσματα είναι κατά της διάγνωσης των αφαιρέσεων της εφηβικής ηλικίας. Ωστόσο, στο ΗΕΓ, διαλείποντα φωτεινά ερεθίσματα συχνά διευκολύνουν την εμφάνιση γενικευμένων εκφορτίσεων και αφαιρέσεων ΗΕΓραφικά κριτήρια αποκλεισμού i. Ακανόνιστες, άρρυθμες εκφορτίσεις από αιχμές/πολυαιχμές και βραδέα κύματα με σοβαρή ποικιλομορφία στη συχνότητα των εκφορτίσεων ii. Σημαντική ποικιλία στις σχέσεις ανάμεσα στην αιχμή/πολλαπλή αιχμή και βραδύ κύμα iii. Κυριαρχία σύντομων εκφορτίσεων (<4 δευτερολέπτων) Πρόγνωση Οι αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας καταστέλλονται με ΑΕΦ αγωγή στο 70 80% των ασθενών, ωστόσο η διαταραχή μπορεί να επιμένει για μεγάλο χρονικό διάστημα και να υποτροπιάζει μετά τη διακοπή των ΑΕΦ. Μετά την τέταρτη δεκαετία της ζωής καταγράφεται η τάση οι αφαιρέσεις να γίνονται λιγότερο σοβαρές σε σχέση με τη διαταραχή της συνείδησης, τη διάρκεια και τη συχνότητα εμφάνισής τους. Oι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί δεν είναι τόσο συχνοί και κατά κανόνα προκαλούνται από στέρηση ύπνου, κόπωση και κατανάλωση αλκοόλ. Επίσης, οι μυοκλονικοί σπασμοί, όταν υπάρχουν, δεν προκαλούν πρόβλημα στον ασθενή. Ωστόσο, το 1/5 των ασθενών με JAE μπορεί να εμφανίσουν συχνές και ανθεκτικές επιληπτικές κρίσεις, ποσοστό το οποίο μπορεί να γίνει ακόμη υψηλότερο όταν δεν χορηγηθεί η κατάλληλη αντιεπιληπτική αγωγή σε πρώιμα στάδια [193,201] Αντιμετώπιση Το φάρμακο εκλογής για την αντιμετώπιση των αφαιρέσεων της εφηβικής ηλικίας είναι το βαλπροϊκό νάτριο, το οποίο ελέγχει όλους τους σπασμούς στο 70 80% των ασθενών. Η λαμοτριγίνη, αν και είναι λιγότερο αποτελεσματική από το βαλπροϊκό, πιθανότατα ελέγχει τις αφαιρέσεις και τους γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς σε περισσότερους από τους μισούς ασθενείς και μπορεί να αποτελεί εναλλακτική επιλογή μονοθεραπείας, ειδικά για τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Όταν η μονοθεραπεία με βαλπροϊκό νάτριο δεν επαρκεί για τον έλεγχο των κρίσεων, η 101

122 102 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ προσθήκη λαμοτριγίνης ή εθοσουξιμίδης (όταν οι αφαιρέσεις επιμένουν) μπορεί να επιτύχει την κλινική ύφεση, ενώ στην περίπτωση που οι ασθενείς δεν μπορούν να λάβουν θεραπεία με βαλπροϊκό, ο συνδυασμός λαμοτριγίνης με λεβετιρασετάμη είναι μια καλή εναλλακτική επιλογή [193]. Η θεραπεία των ασθενών μπορεί να διαρκέσει για μεγάλο χρονικό διάστημα επειδή οι προσπάθειες για διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής οδηγούν συχνά σε υποτροπή των αφαιρέσεων, ακόμα και μετά από αρκετά χρόνια κλινικής ύφεσης. 8.7 Νεανική μυοκλονική επιληψία Πρόκειται για ένα από τα πιο σημαντικά σύνδρομα των ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών με γενετική προέλευση [ ]. Η εκδήλωση μυοκλονικών κρίσεων σε εφήβους ασθενείς οι οποίοι δεν πάσχουν από κάποια προοδευτική διαταραχή του κεντρικού νευρικού συστήματος έχει αναγνωριστεί σαν ξεχωριστή νοσολογική οντότητα από παλιά. Πρώτος ο Janz το 1962 και στη συνέχεια μεγάλος αριθμός συγγραφέων περιέγραψαν αυτή την μορφή επιληψίας, που ονομάστηκε impulsiv petit mal στην Γερμανική γλώσσα ή αργότερα «μυοκλονική επιληψία της εφηβείας», «καλοήθης νεανική μυοκλονική επιληψία» ή «σύνδρομο Janz» [205]. Πρόσφατα υιοθετήθηκε ο πιο περιγραφικός όρος Νεανική μυοκλονική επιληψία (JME), ενώ ο χαρακτηρισμός «καλοήθης» εγκαταλείφθηκε λόγω του αυξημένου ποσοστού υποτροπών μετά από διακοπή της θεραπείας που έχουν καταγραφεί στους ασθενείς με το σύνδρομο Δημογραφικά στοιχεία Η JME αποτελεί ένα αρκετά συχνό επιληπτικό σύνδρομο, αναλογώντας στο 5-10% του συνόλου των επιληψιών. Μεταξύ των ασθενών με ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες, η συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου είναι περίπου 20-27%. Τα κορίτσια προσβάλλονται συχνότερα από τα αγόρια, ενώ η ηλικία έναρξης των κρίσεων στο 75% των περιπτώσεων κυμαίνεται μεταξύ 12 και 18 ετών. Η χαρακτηριστική τριάδα των επιληπτικών κρίσεων στη JME αποτελείται από τις μυοκλονίες, τις αφαιρέσεις και τους γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς. Οι αφαιρέσεις, όταν υπάρχουν, αρχίζουν κατά μέσο όρο σε ηλικία 11,5 ετών. Ακολουθούν οι μυοκλονικές κρίσεις, συνήθως στην ηλικία των ετών, ενώ οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί εμφανίζονται μερικούς μήνες αργότερα, κατά μέσον όρο στην ηλικία των 15,5 ετών. Εξαιρετικά σπάνια, η ιδιοπαθής μυοκλονική επιληψία μπορεί να αρχίσει ή να γίνει κλινικά αντιληπτή στην ενήλικη ζωή ως "μυοκλονική επιληψία των ενηλίκων" [193,206]. 102

123 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα Κλινικές εκδηλώσεις Η νεανική μυοκλονική επιληψία εκδηλώνεται σε κατά τα λοιπά φυσιολογικούς εφήβους, με φυσιολογική νευρολογική εξέταση και νοημοσύνη. Κλινικά, χαρακτηρίζεται από την τριάδα: Μυοκλονικές κρίσεις μετά την αφύπνιση (όλοι οι ασθενείς) Γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις( >90% των ασθενών) Τυπικές αφαιρέσεις (περίπου το 1/3 των ασθενών) Οι μυοκλονικές κρίσεις που εκδηλώνονται μετά την αφύπνιση είναι ο πιο χαρακτηριστικός τύπος σπασμών του συνδρόμου [203,205]. Είναι απότομες, άρρυθμες και ακανόνιστες κινήσεις, συνήθως αμφοτερόπλευρες, με εναλλασσόμενη ένταση, και εντοπίζονται στην περιοχή του προσώπου, της ωμοπλάτης και των άκρων (κάμψη σε αγκώνες, ισχία και γόνατα). Σε πολύ έντονες μυοκλονίες γίνεται εκτίναξη των χεριών προς τα πάνω ή προς το πλάι. Κατά κανόνα δεν υπάρχουν διαταραχές μυϊκού τόνου και στατικών λειτουργιών. Σε περίπτωση που η προσβολή εκδηλωθεί στα κάτω άκρα (πολύ σπάνια) ή είναι γενικευμένη, τότε ο ασθενής πέφτει στο έδαφος. Τα τινάγματα εμφανίζονται συχνά «εν ριπή», κυρίως το πρωί, μια ώρα μετά την αφύπνιση. Έχουν διάρκεια βραχύτερη του ενός δευτερολέπτου, σπάνια 2-3 δευτερόλεπτα και γι αυτό το λόγο δεν συνοδεύονται ποτέ από απώλεια συνείδησης. Στο 80-90% των περιπτώσεων, οι μυοκλονικές κρίσεις μεγαλύτερης διάρκειας καταλήγουν σε γενικευμένη τονικοκλονική κρίση, που είναι ο δεύτερος σε συχνότητα τύπος σπασμών του συνδρόμου. Τυπικές αφαιρέσεις εμφανίζονται στο 1/3 των ασθενών με JME και είναι σύντομες, αραιές και με ηπιότερη διαταραχή της συνείδησης σε σύγκριση με τις αφαιρέσεις της παιδικής και εφηβικής ηλικίας. Η αϋπνία, το πρόωρο ή αιφνιδιαστικό ξύπνημα και η κατάχρηση οινοπνευματωδών ποτών αποτελούν συχνά εκλυτικά αίτια των κρίσεων, ενώ στο 5% των ασθενών εμφανίζεται κλινική φωτοευαισθησία [193,207]. Τέλος, τo μυοκλονικό status epilepticus πιθανότατα να είναι πιο συνηθισμένο απ ότι εκτιμάται. Σχεδόν πάντα ξεκινά μετά την αφύπνιση και σχετίζεται με προδιαθεσικούς παράγοντες όπως η στέρηση ύπνου ή η επίδραση ενός ακατάλληλου αντιεπιληπτικού φαρμάκου [193] Αιτιολογία Η γενετική προέλευση της νεανικής μυοκλονικής επιληψίας έχει υπάρξει αντικείμενο εκτεταμένης μελέτης. Ήδη από το 1988, έχουν βρεθεί γονίδια (EFHC1, EJM3, EJM2) που προδιαθέτουν στην εμφάνιση εφηβικής μυοκλονικής επιληψίας στα χρωμοσώματα 103

124 104 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 6p11 12,21 και 15q14 [ ]. Η σύνδεση του συνδρόμου με πολλαπλές γονιδιακές θέσεις αποδεικνύει ότι πρόκειται για μια γενετικά ετερογενή επιληψία. Στη διεθνή βιβλιογραφία έχουν περιγραφεί οικογένειες στις οποίες η JME μεταβιβάζεται τόσο με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο όσο και με τον επικρατούντα χαρακτήρα [213]. Μεταλλάξεις που έχουν συσχετιστεί με το σύνδρομο ανευρίσκονται σε διάφορες επιπλέον γενετικές θέσεις, όπως το γονίδιο GABRA1 στο χρωμόσωμα 5q34-35, το CACNB4 στο χρωμόσωμα 2q22-23 και το CLCN2 στο 3q26 [86,87] Διάγνωση Όλες οι διαγνωστικές εξετάσεις στα παιδιά με JME είναι φυσιολογικές εκτός από το ΗΕΓ. Κατά τη διάρκεια των μυοκλονιών, αλλά και μεσοκριτικά, το ΗΕΓ είναι χαρακτηριστικό και δείχνει γενικευμένες, σύγχρονες και αμφοτερόπλευρες εκφορτίσεις από συμπλέγματα πολυαιχμών κύματος μεγάλης συχνότητας (10-16 Hz). Ένα μικρό ποσοστό αρρώστων εμφανίζει δραστηριότητα 3 4 Hz, όπως στην πυκνοληψία και στις αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας. Η υπέρπνοια σπάνια ενεργοποιεί τις μυοκλονικές κρίσεις όπως και τις μεσοκριτικές ανωμαλίες, ενώ συχνά σε ασθενείς με JME ανευρίσκεται φωτοευαισθησία (20 50%) στο ΗΕΓ, με εμφάνιση ομάδων πολυαιχμών κύματος με την επίδραση φωτεινών ερεθισμάτων (βλ. Εικ23) [193]. Εικ.23. Γενικευμένη εκφόρτιση από πολυαιχμές σε ασθενή με νεανική μυοκλονική επιληψία. (CP Panayiotopoulos, A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment, 2007) Διαφορική διάγνωση Η νεανική μυοκλονική επιληψία θα πρέπει να διαχωρίζεται από τις παρακάτω επιληπτικές και μη επιληπτικές καταστάσεις: Φυσιολογικές μυοκλονίες του ύπνου, που εμφανίζονται στην αρχική φάση αυτού Αφαιρέσεις που συνδυάζονται με μυοκλονίες ή αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας 104

125 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 105 Προϊούσα μυοκλονική επιληψία, η οποία είναι συνήθως άτυπη και ασύμμετρη, ή μυοκλονικές επιληψίες όπως η νόσος Lafora (6q24), που πολύ σπάνια παρατηρείται σε παιδιά, και το σύνδρομο MERRF (Myoclonic epilepsy with ragged red fibers). Μυοκλονίες που απαντούν σε λιπιδώσεις (π.χ. νόσο Gaucher τύπου III) ή γαγγλιοσιδώσεις (π.χ. GM1) και οι οποίες είναι επίσης ασύγχρονες και ασύμμετρες Πρόγνωση Η ανταπόκριση στην αντιεπιληπτική αγωγή είναι καλή ή εξαιρετική, καθώς σε ποσοστό 80-90% των ασθενών επιτυγχάνεται ο έλεγχος των κρίσεων. Αυτόματη ύφεση χωρίς την χορήγηση ΑΕΦ είναι εξαιρετικά σπάνια σε ασθενείς με JME. Αντίθετα, η εμφάνιση υποτροπής μετά από σταδιακή διακοπή των ΑΕΦ είναι συχνή σε αυτούς τους ασθενείς, ακόμη και μετά από πολλά χρόνια ελεύθερα επιληπτικών κρίσεων. Περίπου 15% των ασθενών δεν ανταποκρίνονται στην αντιεπιληπτική αγωγή και συνεχίζουν να εμφανίζουν ανθεκτικές κρίσεις, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχουν και τα τρία είδη επιληπτικών κρίσεων. Ωστόσο, με την πρόοδο του χρόνου οι μυοκλονικές κρίσεις τείνουν να υποχωρούν σε βαρύτητα και γίνονται ηπιότερες μετά την τέταρτη δεκαετία της ζωής [200,214] Θεραπεία Η μονοθεραπεία με βαλπροϊκό νάτριο επιτυγχάνει τον έλεγχο τόσο των μυοκλονικών όσο και των υπόλοιπων επιληπτικών κρίσεων σε ποσοστό 85% περίπου των ασθενών. Σαν εναλλακτική μονοθεραπεία έχει χρησιμοποιηθεί η εθοσουξιμίδη με σημαντική επιτυχία, ενώ η λαμοτριγίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε από μόνη της είτε συχνότερα σε συνδυασμό με το βαλπροϊκό νάτριο. H χορήγηση καρβαμαζεπίνης, υδαντοϊνης, γκαπαπεντίνης, τιαγκαμπίνης και βιγκαμπατρίνης οδηγούν σε επιδείνωση των μυοκλονικών κρίσεων. Αντίθετα, από τα νεότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα, η λεβετιρασετάμη θεωρείται πιθανό να αντικαταστήσει το βαλπροϊκό νάτριο εξαιτίας της υψηλής αποτελεσματικότητας, της γρήγορης δράσης, της ικανοποιητικής ασφάλειας και της έλλειψης κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα. Σε κάθε περίπτωση θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική λήψη των φαρμάκων και να τονίζεται στους ασθενείς ότι απαγορεύεται η σύγχρονη χρήση οινοπνευματωδών ποτών και οι καταστάσεις stress και αϋπνίας. Επειδή οι σπασμοί εμφανίζονται κατά κανόνα το πρωί, η πρώτη δόση των φαρμάκων πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά το ξύπνημα ή ακόμη καλύτερα, η βραδινή δόση να είναι υψηλότερη. Ο κίνδυνος 105

126 106 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ υποτροπών, ακόμη και μετά πολλά χρόνια, είναι υψηλός, γι αυτό η θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται για πολλά χρόνια, ενίοτε και εφ όρου ζωής [193]. 8.8 Επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς μόνο Πρόκειται για ένα επιληπτικό σύνδρομο που προστέθηκε στην κατηγορία των ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών στο νέο προτεινόμενο διαγνωστικό σχήμα της ILAE. Όλοι οι ασθενείς εμφανίζουν πρωτοπαθείς γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς οι οποίοι συμβαίνουν οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, στην εγρήγορση, τον ύπνο ή την αφύπνιση. Έτσι, στο ευρύτερο φάσμα αυτού του συνδρόμου έχει περιληφθεί πλέον η "επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς στην αφύπνιση", που αποτελούσε ξεχωριστό επιληπτικό σύνδρομο στην Ταξινόμηση του 1989 [11,13] Δημογραφικά στοιχεία Η ηλικία έναρξης ποικίλλει από 6 μέχρι 47 χρόνια και κυρίως τοποθετείται στα χρόνια. Το 80% των ασθενών εμφανίζουν το πρώτο επεισόδιο γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών στη δεύτερη δεκαετία της ζωής τους. Το 55% είναι άρρενες, πιθανότατα λόγω των διαφορών στην έκθεση σε αλκοόλ και των συνηθειών ύπνου σε σχέση με τις γυναίκες. Ο επιπολασμός της "ιδιοπαθούς επιληψίας με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς μόνο" είναι άγνωστος. Σύμφωνα με διάφορους συγγραφείς, κυμαίνεται μεταξύ 10-15% των ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών [193] Κλινικές εκδηλώσεις Οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί αποτελούν την χαρακτηριστική κλινική εκδήλωση του συνδρόμου. Στην επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς στην αφύπνιση, οι κρίσεις εμφανίζονται μέσα σε 1-2 ώρες μετά την αφύπνιση, είτε πρόκειται για νυχτερινό ύπνο είτε για ύπνο στη διάρκεια της ημέρας. Κρίσεις μπορεί επίσης να συμβούν οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας τυχαία ή κατά τη διάρκεια του ύπνου και την ανάπαυση [215]. Συνολικά, οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί συμβαίνουν μετά την αφύπνιση στο 17 53% των ασθενών, στη διάρκεια της ημέρας στο 23 36%, κατά τη διάρκεια του ύπνου στο 27 44% ή τυχαία στο 13 26% [216]. Οι κύριοι προδιαθεσικοί παράγοντες των κρίσεων είναι η έλλειψη ύπνου, η κόπωση και η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ. Η δουλειά σε βάρδιες, οι αλλαγές στις συνήθειες του ύπνου, για παράδειγμα κατά τη διάρκεια των διακοπών ή των γιορτών, προδιαθέτουν σε γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς στην αφύπνιση. Πολλοί ασθενείς παρουσιάζουν κλινική φωτοευαισθησία, ενώ με την πάροδο της ηλικίας, οι 106

127 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 107 γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις αραιώνουν σε συχνότητα και γίνονται πιο απρόβλεπτες [193] Αιτιολογία Τα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα επιληπτικών διαταραχών. Πρόσφατα, έχει αναφερθεί συσχέτιση των γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών αποκλειστικά στην αφύπνιση με το γονίδιο ΕJM1, ενώ τέτοια σχέση δεν έχει βρεθεί με την επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς σε οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας [217] Διάγνωση Η διάγνωση του συνδρόμου στηρίζεται στις κλινικές εκδηλώσεις και τα ευρήματα από το ΗΕΓ. Όλες οι υπόλοιπες διαγνωστικές εξετάσεις είναι φυσιολογικές. Στο 50% των ασθενών με επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς μόνο στο ΗΕΓ καταγράφονται γενικευμένες εκφορτίσεις από αιχμές και πολλαπλά συμπλέγματα αιχμής κύματος 3-4 κ/δευτερόλεπτο [193]. Όταν το ΗΕΓ ρουτίνας είναι φυσιολογικό, θα πρέπει να γίνεται video ΗΕΓ καταγραφή κατά τη διάρκεια του ύπνου και στην αφύπνιση. Εστιακές ή ετερόπλευρες ΗΕΓραφικές ανωμαλίες ανευρίσκονται στο 1/3 των ασθενών, αλλά είναι εξαιρετικά σπάνιες σε απουσία γενικευμένων συμπλεγμάτων αιχμής κύματος. Φωτοπαροξυσμική ευαισθησία ανιχνεύεται στο 17% των θηλέων και στο 9% των αρρένων με επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς στην αφύπνιση [193] Διαφορική διάγνωση Η διαφορική διάγνωση γίνεται κυρίως από τις άλλες ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες οι οποίες μοιράζονται με την επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς στην αφύπνιση, την ίδια τάση για σπασμούς μετά την αφύπνιση και τους ίδιους προδιαθεσικούς παράγοντες. Η εφηβική μυοκλονική επιληψία, οι αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας και η μυοκλονίες των βλεφάρων με αφαιρέσεις είναι παραδείγματα συνδρόμων ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών τα οποία μπορούν να προκαλέσουν διαγνωστικές δυσκολίες. Επίσης συμπτωματικοί και εστιακοί επιληπτικοί σπασμοί με δευτεροπαθή γενίκευση, μπορεί να συμβούν, κυρίως στην αφύπνιση, και η διαφορική διάγνωση στηρίζεται στα ΗΕΓραφικά ευρήματα Πρόγνωση Όπως συμβαίνει και με τους άλλους τύπους ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών με έναρξη στα μέσα της εφηβείας, η επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς 107

128 108 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ σπασμούς στην αφύπνιση είναι πιθανότατα νόσος που διαρκεί για μεγάλο χρονικό διάστημα με υψηλή συχνότητα υποτροπών (83%) μετά τη διακοπή της θεραπείας. Xαρακτηριστικά, τα μεσοδιαστήματα των σπασμών γίνονται βραχύτερα με το πέρας του χρόνου, οι προδιαθεσικοί παράγοντες γίνονται λιγότερο προφανείς και οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί αραιώνουν, είτε ως αποτέλεσμα εξέλιξης της νόσου ή τροποποίησης λόγω των χρησιμοποιούμενων αντιεπιληπτικών φαρμάκων [200] Aντιμετώπιση Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τους πιο συνηθισμένους προδιαθεσικούς παράγοντες σπασμών όπως η στέρηση ύπνου με αφύπνιση νωρίς το πρωί και η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ, και όταν είναι δυνατό θα πρέπει να αποφεύγουν τις νυχτερινές βάρδιες στην εργασία τους. Έτσι, όταν προσαρμόσουν τον τρόπο ζωής τους, μπορεί να μείνουν ελεύθεροι σπασμών. Η θεραπεία περιλαμβάνει ΑΕΦ τα οποία ελέγχουν πρωταρχικά τους γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς, όπως το βαλπροϊκό νάτριο, η φαινοβαρβιτάλη, η λαμοτριγίνη, η λεβετιρασετάμη και η τοπιραμάτη. Στις μορφές με "γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς μόνο", μπορούν να χρησιμοποιηθούν ακόμη η καρβαμαζεπίνη, η οξκαρβαζεπίνη και η υδαντοϊνη, αλλά θα πρέπει να αποκλειστεί η συνύπαρξη άλλων τύπων σπασμών, όπως μυοκλονίες και αφαιρέσεις, που μπορεί να επιδεινωθούν απ αυτά τα αντιεπιληπτικά [193] Άλλα πιθανά σύνδρομα ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών Πιθανά νέα σύνδρομα ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών τα οποία δεν έχουν αναγνωριστεί επισήμως από τη Διεθνή Επιτροπή για την Επιληψία είναι τα ακόλουθα [218]: Ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες με αφαιρέσεις της πρώιμης παιδικής ηλικίας Περιστοματικές μυοκλονίες με αφαιρέσεις Ιδιοπαθής γενικευμένη επιληψία με ήπιες (phantom) αφαιρέσεις Μονογονιδιακές-οικογενείς ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες - Καλοήθης οικογενής μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας - Αυτοσωματικός επικρατών φλοιικός τρόμος, μυόκλονος και επιληψία Σύνδρομο Jeavons ή μυοκλονίες βλεφάρων με αφαιρέσεις 108

129 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 109 Iδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες με αφαιρέσεις της πρώϊμης παιδικής ηλικίας Οι τυπικές αφαιρέσεις οι οποίες αρχίζουν στην πρώιμη παιδική ηλικία (ανάμεσα σε λίγους μήνες και στα 4 χρόνια ζωής) δεν αποτελούν συγκεκριμένη έκφραση ενός εμφανούς συνδρόμου. Αυτές μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση διαφόρων συνδρόμων ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών με αφαιρέσεις ή πιο σοβαρών μορφών γενικευμένων επιληψιών. Αν αποκλείσουμε όλες αυτές τις καταστάσεις, μπορούμε να δεχτούμε ότι υπάρχει ένα σύνδρομο ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών το οποίο εμφανίζεται στην πρώιμη παιδική ηλικία και εκδηλώνεται πρωταρχικά με αφαιρέσεις, οι οποίες συχνά συνδυάζονται με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς και πιθανότατα με μυοκλονικούς σπασμούς. Ως κριτήρια αυτού του συνδρόμου θα μπορούσαν να θεωρηθούν: - Oι αφαιρέσεις εμφανίζονται στην ηλικία των 1 5 ετών. Αυτές οι αφαιρέσεις είναι σαφώς διαφορετικές από τις αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας. Κλινικά, είναι μικρότερης διάρκειας και λιγότερο συχνές. - Οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί εμφανίζονται στα 2/3 των ασθενών και είναι συχνά ο πρώτος τύπος σπασμών. Τα αγόρια εμφανίζουν πιο συχνά γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς σε σχέση με τα κορίτσια. - Στο 40% των ασθενών εμφανίζονται μυοκλονίες και μυοκλονικοί αστατικοί σπασμοί. - Το αφαιρετικό status μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχές γνωστικών λειτουργιών. - Η βασική δραστηριότητα στο ΗΕΓ δείχνει μια ήπια υπεροχή των βραδέων κυμάτων. - Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση είναι χειρότερη σε σχέση με τις αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας. - Υπάρχει ένα ισχυρό οικογενειακό ιστορικό ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών και γενικευμένων συμπλεγμάτων αιχμής κύματος στο ΗΕΓ των μη προσβεβλημένων ατόμων και συγκεκριμένα της μητέρας [219,220]. Περιστοματικές μυοκλονίες με αφαιρέσεις Οι τυπικές αφαιρέσεις με κινητικά συμπτώματα περιστοματικών μυοκλονιών στη διάρκεια της κρίσης είναι ένας τύπος αφαιρετικών κρίσεων. Ωστόσο, όταν αυτές συνδυάζονται με συγκεκριμένα κλινικά και ΗΕΓραφικά χαρακτηριστικά, πιθανότατα συνιστούν ένα ενδιαφέρον σύνδρομο ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών, αυτό των περιστοματικών μυοκλονιών με αφαιρέσεις. Η ηλικία έναρξης ποικίλλει από 2 13 χρόνια (μέσος όρος 10 χρόνια). Τα κορίτσια προσβάλλονται πιο συχνά σε σχέση με τα αγόρια. 109

130 110 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Το σύνδρομο είναι σπάνιο στα παιδιά (<1% με τυπικές αφαιρέσεις) αλλά, επειδή υφίεται αργά, είναι σχετικά συχνό στους ενήλικες (9,3%) με τυπικές αφαιρέσεις. Το παθογνωμικό σύμπτωμα είναι οι τυπικές αφαιρέσεις με περιστοματική μυοκλονία. Η περιστοματική μυοκλονία είναι οι ρυθμικές συσπάσεις του κυκλοτερή μυ ο οποίος προκαλεί την προεξοχή των χειλέων, οι συσπάσεις του καθελκτήρα της γωνίας του στόματος οι οποίες έχουν σαν αποτέλεσμα το σπασμό των γωνιών του στόματος ή σπάνια πιο διάχυτη συμμετοχή η οποία περιλαμβάνει τους μύες της μάσησης οι οποίοι προκαλούν σπασμούς στο σαγόνι. Η διαταραχή της συνείδησης μπορεί να είναι από ήπια ως σοβαρή. Οι πιο πολλοί ασθενείς συνήθως αντιλαμβάνονται την περιστοματική μυοκλονία. Η διάρκεια είναι συνήθως σύντομη, περίπου 4 δευτερόλεπτα. Οι αφαιρέσεις με περιστοματική μυοκλονία μπορεί να είναι πολύ συχνές και να συμβαίνουν πολλές φορές την ημέρα, 1 2 φορές την εβδομάδα ή να είναι σπάνιες. Όλοι οι ασθενείς εμφανίζουν γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς οι οποίοι εμφανίζονται πριν ή σύντομα μετά την έναρξη των κλινικά εμφανών αφαιρέσεων. Σπάνια, μπορεί να εμφανιστούν αρκετά χρόνια μετά την έναρξη των αφαιρέσεων. Οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί είναι σπάνιοι (ποικίλουν από έναν σε όλη τη διάρκεια της ζωής μέχρι 12/χρόνο). Οι μισοί από τους ασθενείς με αυτό το σύνδρομο έχουν συγγενείς πρώτου βαθμού και κυρίως αδέλφια με ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες και αφαιρέσεις. Όλες οι διαγνωστικές εξετάσεις εκτός από το ΗΕΓ είναι φυσιολογικές. Το ΗΕΓ στα μεσοδιαστήματα των σπασμών συχνά δείχνει: α) γενικευμένες εκφορτίσεις 4-7 Hz αιχμών και πολυαιχμών κυμάτων, τα οποία είναι συνήθως ασύμμετρα και ίσως να δίνουν την εντύπωση μιας εντοπισμένης εστίας και β) εστιακές ανωμαλίες οι οποίες περιλαμβάνουν μεμονωμένες αιχμές, συμπλέγματα αιχμής κύματος και θήτα κύματα. Το ΗΕΓ στη διάρκεια των σπασμών αποτελείται από γενικευμένες εκφορτίσεις αιχμής κύματος 3 4 Hz με συχνές ανωμαλίες όσον αφορά τον αριθμό των αιχμών στα συμπλέγματα αιχμής κύματος και τις διακυμάνσεις στο εύρος των αιχμών [221,222]. Όσον αφορά στη διαφορική διάγνωση, οι ασθενείς με περιστοματικές μυοκλονίες με αφαιρέσεις συχνά διαγιγνώσκονται λανθασμένα ως έχοντες εστιακούς κινητικούς σπασμούς εξαιτίας: α) των εμφανών κινητικών χαρακτηριστικών των αφαιρέσεων τα οποία συχνά αναφέρονται ή μερικές φορές καταγράφονται ως ετερόπλευρα και β) της παρουσίας εστιακών ΗΕΓραφικών ανωμαλιών. Η κύρια διαφορική διάγνωση, όμως, γίνεται από άλλα σύνδρομα ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών, όπως οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας και η επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις και εξαρτάται από την ηλικία κατά την έναρξη. Η video ΗΕΓ καταγραφή συμβάλλει καταγράφοντας τις περιστοματικές μυοκλονίες. Η έναρξη των γενικευμένων 110

131 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα 111 τονικοκλονικών σπασμών πριν ή κατά την ίδια ηλικία όπως οι τυπικές αφαιρέσεις και η σχετικά σύντομη διάρκεια των αφαιρέσεων με τη σύγχρονη περιστοματική μυοκλονία είναι χρήσιμοι κλινικοί δείκτες υπέρ των αφαιρέσεων με περιστοματική μυοκλονία και κατά της παιδικής, εφηβικής αφαιρετικής επιληψίας ή άλλων μορφών ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών. Οι αφαιρέσεις με περιστοματική μυοκλονία ίσως είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνωστούν από την επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις, ιδιαίτερα όταν η τελευταία εμφανίζεται με ήπιες μυοκλονίες οι οποίες εντοπίζονται στο πρόσωπο [223]. Σχετικά με την πρόγνωση, οι αφαιρέσεις και οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί μπορεί να είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία και να επιμένουν για πολλά χρόνια. Η θεραπεία περιλαμβάνει μόνο βαλπροϊκό νάτριο ή συνδυασμό του με εθοσουξιμίδη, μικρές δόσεις λαμοτριγίνης ή κλοναζεπάμη. Επίσης, λόγω των μυοκλονικών στοιχείων των αφαιρέσεων, η λεβατιρασετάμη μπορεί να είναι επίσης αποτελεσματική [221]. Ιδιοπαθής γενικευμένη επιληψία με ήπιες αφαιρέσεις Το σύνδρομο αυτό χαρακτηρίζεται από την τριάδα: 1. Αφαιρέσεις οι οποίες δεν γίνονται αντιληπτές ή δεν εκτιμώνται πριν την έναρξη των γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων 2. Γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, οι οποίες είναι συνήθως η πρώτη κλινική εκδήλωση, αρχίζουν συνήθως στην ενήλικο ζωή και είναι σπάνιες 3. Αφαιρετικό status epilepticus το οποίο συμβαίνει στο 50% των ασθενών Αποτελεί το 15% των ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών με τυπικές αφαιρέσεις, το 10% των ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών και το 3% σε μια μελέτη 410 ασθενών άνω των 16 ετών με επιληπτικούς σπασμούς. Πιθανότατα το σύνδρομο αυτό να μεταβιβάζεται γενετικά. Είναι δύσκολο να εξηγηθεί η υψηλή συχνότητα του αφαιρετικού status epilepticus σε αυτούς τους ασθενείς, με τόσο σύντομες και ήπιες αφαιρέσεις. Είναι πιθανό ότι με την επίδραση των προδιαθεσικών παραγόντων, οι οποίοι δεν είναι πλήρως κατανοητοί, οι "κρυφές" αφαιρέσεις αθροίζονται και εξελίσσονται σε αφαιρετικό status το οποίο διευκολύνεται είτε από την έλλειψη είτε από ακατάλληλη θεραπεία. Όλες οι εξετάσεις εκτός από το ΗΕΓ είναι φυσιολογικές. Η βασική δραστηριότητα στο ΗΕΓ είναι φυσιολογική, ενώ στο 50% των ασθενών καταγράφονται εστιακές παροξυσμικές ανωμαλίες από σύντομα εστιακά αιχμηρά κύματα ή αιχμές, είτε ανεξάρτητα ή σε συσχέτιση με σύντομες γενικευμένες εκφορτίσεις. Το ΗΕΓ στη διάρκεια των σπασμών αποτελείται από γενικευμένα συμπλέγματα αιχμής κύματος συχνότητας 3 4 Hz. Αυτά είναι σύντομα και δε διαρκούν πάνω από 5 δευτερόλεπτα συνήθως. Ο 111

132 112 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ κύριος εκλυτικός παράγοντας των σπασμών είναι ο υπεραερισμός. Οι σπασμοί σε αυτό το σύνδρομο μπορεί να διαρκέσουν για μεγάλο χρονικό διάστημα. Αντιεπιληπτική αγωγή απαιτείται μετά την εμφάνιση των γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων, με ΑΕΦ πρώτης επιλογής το βαλπροϊκό νάτριο και την λαμοτριγίνη [224]. Αυτοσωματικός επικρατών φλοιικός τρόμος, μυόκλονος και επιληψία Πρόκειται για νοσολογική οντότητα που περιγράφηκε πρόσφατα και περιλαμβάνει έναν αριθμό οικογενών αυτοσωματικών διαταραχών που εκδηλώνονται με φλοιικό τρόμο, μυόκλονο και ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία, όπως ο καλοήθης οικογενής μυόκλονος των ενηλίκων, η οικογενής μυοκλονική επιληψία των ενηλίκων, ο οικογενής φλοιικός τρόμος και επιληψία και ο αυτοσωματικός επικρατών φλοιικός μυόκλονος και επιληψία. Το σύνδρομο έχει περιγραφεί κυρίως σε οικογένειες από την Ιαπωνία και την Ιταλία. Η ηλικία έναρξης των κρίσεων τοποθετείται μεταξύ 11 και 50 ετών. Η μεταβίβαση της επιληψίας γίνεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, με υψηλή διεισδυτικότητα και γενετική ετερογένεια. Τα σχετιζόμενα με την διαταραχή γονίδια έχουν περιγραφεί στο χρωμόσωμα 8q24 στις οικογένειες από την Ιαπωνία και στο χρωμόσωμα 2q12.2 στις Ευρωπαϊκές οικογένειες. Η επιληψία αυτή αποτελεί μη προοδευτική διαταραχή, οι γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις εμφανίζονται σπάνια, αλλά ο τρόμος και ο μυόκλονος μπορεί σε μερικές περιπτώσεις να είναι σοβαροί. Η αντιμετώπιση απαιτεί αντιεπιληπτική αγωγή με αντιμυοκλονικά ΑΕΦ όπως το βαλπροϊκό νάτριο και η λεβετιρασετάμη, ενώ φάρμακα όπως η λαμοτριγίνη, η καρβαμαζεπίνη, η υδαντοϊνη, η γκαμπαπεντίνη, η τιαγκαμπίνη και η πρεγκαμπαλίνη θα πρέπει να αποφεύγονται. Η γενετική συμβουλευτική στους ασθενείς και τις οικογένειές τους, όπως σε κάθε αυτοσωματική επικρατούσα διαταραχή, αποτελεί μέρος της αντιμετώπισης αυτών των ασθενών [193]. Σύνδρομο Jeavons ή μυοκλονίες βλεφάρων με αφαιρέσεις Πρόκειται για ένα από τα πιο χαρακτηριστικά αντανακλαστικά ιδιοπαθή γενικευμένα επιληπτικά σύνδρομα με καλά καθορισμένες κλινικο ΗΕΓραφικές εκδηλώσεις [225]. Ωστόσο, δεν αναγνωρίζεται από τη Διεθνή Επιτροπή για την Επιληψία και δεν περιλαμβάνεται στο διαγνωστικό σχήμα της ILAE του 2001, αν και μετά την αρχική περιγραφή από τον Jeavons έχει αναφερθεί σε αρκετές περιπτώσεις στη βιβλιογραφία. Χαρακτηρίζεται από την τριάδα: 1. Βλεφαρικές μυοκλονίες, με ή χωρίς αφαιρέσεις 112

133 Ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα Επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από το κλείσιμο των ματιών, με ή χωρίς παροξυσμούς στο ΗΕΓ 3. Φωτοευαισθησία Η έναρξη των επιληπτικών κρίσεων συμβαίνει στην παιδική ηλικία και κυρίως στην ηλικία των 6 8 ετών (ποικίλει από 2 14 χρόνια). Είναι δύο φορές πιο συχνό στα κορίτσια. Ο επιπολασμός του συνδρόμου Jeavons είναι γύρω στο 3% ανάμεσα σε ενήλικες ασθενείς με επιληπτικές διαταραχές και 13% ανάμεσα στις ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες με αφαιρέσεις. Το κλινικό χαρακτηριστικό του συνδρόμου είναι η μυοκλονίες των βλεφάρων και όχι οι αφαιρέσεις. Τα επεισόδια σπασμών είναι σύντομα (3 6 δευτερόλεπτα) και συμβαίνουν κυρίως μετά το κλείσιμο των ματιών, πολλές φορές την ημέρα. Όλοι οι ασθενείς είναι φωτοευαίσθητοι. Οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί οι οποίοι προκαλούνται είτε από τα φώτα είτε αυθόρμητα, είναι πιθανότατα αναπόφευκτοι μακροπρόθεσμα και προκαλούνται από προδιαθεσικούς παράγοντες (στέρηση ύπνου, αλκοόλ) και μη σωστές τροποποιήσεις της αντιεπιληπτικής αγωγής. Μυοκλονίες των άκρων εμφανίζονται σε σπάνιες περιπτώσεις. Ο πιο σημαντικός προδιαθεσικός παράγοντας των κρίσεων αποτελεί το κλείσιμο των ματιών. Σε αντίθεση με τις άλλες φωτοευαίσθητες επιληψίες που είναι ευαίσθητες μόνο στα φώτα που αναβοσβήνουν (διαλείποντα φωτεινά ερεθίσματα), οι ασθενείς με σύνδρομο Jeavons είναι ευαίσθητοι και στα φώτα που δεν αναβοσβήνουν. Το σύνδρομο Jeavons καθορίζεται γενετικά. Σε μια μελέτη 18 ασθενών με το σύνδρομο, οι 14 είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό επιληψίας και 4 ασθενείς είχαν μέλη της οικογένειας τους που είχαν προσβληθεί από την ίδια μορφή επιληψίας. Όλες οι εξετάσεις εκτός από το ΗΕΓ είναι φυσιολογικές. Η βιντεο ΗΕΓ καταγραφή είναι το πιο σημαντικό μέσο για τη διάγνωση της μυοκλονίας των βλεφάρων με ή χωρίς αφαιρέσεις. Δείχνει συχνά υψηλού δυναμικού συνεχή συμπλέγματα αιχμής κύματος 3 6 Hz κατά τη διάρκεια των βραδέων κυμάτων του ύπνου. Φωτοπαροξυσμική ευαισθησία παρατηρείται σε όλους τους μη θεραπευμένους νεαρούς ασθενείς αλλά απουσιάζει σε μεγαλύτερους ασθενείς και σε αυτούς υπό φαρμακευτική αγωγή. Όσον αφορά στην κλινική πορεία, το σύνδρομο Jeavons διαρκεί συνήθως για πολλά χρόνια, ακόμα και όταν οι σπασμοί ελέγχονται καλά με την αντιεπιληπτική αγωγή. Οι άνδρες έχουν καλύτερη πρόγνωση από τις γυναίκες. Υπάρχει μια τάση να εξαφανίζεται η φωτοευαισθησία στη μέση ηλικία αλλά να επιμένει η μυοκλονία των βλεφάρων. Αυτή είναι ανθεκτική στη θεραπεία και μπορεί να συμβαίνει πολλές φορές την ημέρα, συχνά χωρίς εμφανείς αφαιρέσεις και ακόμα και χωρίς φωτοευαισθησία. Το φάρμακο εκλογής για την αντιμετώπιση των κρίσεων είναι το βαλπροϊκό νάτριο, από μόνο του ή σε 113

134 114 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ συνδυασμό με την κλοναζεπάμη ή εθοσουξιμίδη. Από τα νεότερα ΑΕΦ, η λεβετιρασετάμη είναι η πιο αποτελεσματική, ενώ, αντίθετα, η λαμοτριζίνη μπορεί να επιτείνει τις μυοκλονίες. Σημαντικό ρόλο στην πορεία της επιληψίας διαδραματίζει και ο τρόπος ζωής, με αποφυγή των προδιαθεσικών παραγόντων [ ]. 114

135 Γ ΜΕΡΟΣ: Κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας «Τὸν ἰητρὸν δοκέει μοι ἄριστον εἶναι πρόνοιαν ἐπιτηδεύειν [ ] Τὴν δὲ θεραπείην ἄριστα ἂν ποιέοιτο, προειδὼς τὰ ἐσόμενα ἐκ τῶν παρεόντων παθημάτων.» Προγνωστικόν, Ιπποκράτης π.χ.

136 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

137 Κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας 117 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η μελέτη της κλινικής πορείας και πρόγνωσης αποτελεί έναν ιδιαίτερα σημαντικό τομέα της επιληπτολογίας. Όπως συμβαίνει με όλες σχεδόν τις υπόλοιπες παθήσεις, η παρακολούθηση της μακροχρόνιας εξέλιξης της επιληψίας συμβάλλει στην κατανόηση της φυσικής ιστορίας της πάθησης, στον καθορισμό των παραγόντων που επηρεάζουν την πρόγνωση, αλλά και στην κατανόηση των μεταβολών της κλινικής πορείας και έκβασης που οφείλονται στην επίδραση της θεραπείας [230]. Ο Ιπποκράτης, στο έργο του Προγνωστικόν έγραψε χρόνια πριν, ότι «η γνώση αυτών που πρόκειται να συμβούν, με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, εξασφαλίζει την καλύτερη θεραπευτική παρέμβαση» [231]. Έτσι, οι μελέτες της πρόγνωσης της επιληψίας έχουν καθορίσει σε σημαντικό βαθμό και εξακολουθούν να επηρεάζουν την πρακτική αντιμετώπισης των ασθενών με τη νόσο. Πριν από τη δεκαετία του 1980, η πρόγνωση της επιληψίας θεωρούνταν δυσμενής στο σύνολό της και οι ασθενείς με επιληψία θεωρούσαν τον εαυτό τους «καταδικασμένο» να ζήσει όλη του τη ζωή με την ασθένεια αυτή και τις συνέπειές της. Για το λόγο αυτό η χορήγηση αντιεπιληπτικής αγωγής συστήνονταν για μεγάλο χρονικό διάστημα και η σταδιακή διακοπή των φαρμάκων επιχειρούνταν μόνο μετά από πολλά χρόνια κλινικής ύφεσης. Τις τελευταίες δεκαετίες, ωστόσο, η ακριβέστερη διάγνωση της επιληψίας, με καθορισμό συγκεκριμένου επιληπτικού συνδρόμου, και οι πολυάριθμες προγνωστικές μελέτες και μελέτες μακροχρόνιας παρακολούθησης ασθενών με επιληψία έχουν ανατρέψει την παραπάνω άποψη και δείχνουν ότι στην πραγματικότητα η πορεία της επιληψίας είναι πολύ καλύτερη από ότι πιστεύονταν στο παρελθόν [18]. Φυσική ιστορία της επιληψίας Η γνώση της φυσικής ιστορίας της επιληψίας είναι απαραίτητη προκειμένου να μελετηθεί η πρόγνωση της πάθησης. Ξεκινά τη στιγμή της βιολογικής έναρξης της επιληπτογένεσης, η οποία, όμως, συνήθως εξελίσσεται υποκλινικά μέχρι την εμφάνιση των ειδικών σημείων και συμπτωμάτων της επιληψίας, δηλαδή την εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων. Στη συνέχεια, ακολουθεί η αναζήτηση ιατρικής βοήθειας και όταν πληρούνται τα απαραίτητα κλινικά κριτήρια τίθεται η διάγνωση της επιληψίας και γίνεται η έναρξη της θεραπείας (βλ. Εικ.24). 117

138 118 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Υποκλινική φάση Κλινική φάση Κλινική Πορεία Θάνατος Βιολογική έναρξη της νόσου Σημεία και συμπτώματα της νόσου Αναζήτηση ιατρικής βοήθειας Διάγνωση Θεραπεία Επιληπτικές κρίσεις Αντιεπιληπτικά φάρμακα Εικ. 24. Φυσική ιστορία της επιληψίας. Εφαρμογή της θεραπείας Ο χρυσός κανόνας στην αντιμετώπιση της επιληψίας είναι η καταστολή των επιληπτικών κρίσεων με την χορήγηση των κατάλληλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων (ΑΕΦ), με βάση το είδος των κρίσεων. Προτιμάται εκείνο το σκεύασμα που συγκεντρώνει τις περισσότερες πιθανότητες να ελέγξει τις κρίσεις και ταυτοχρόνως να έχει τις λιγότερες, κατά το δυνατόν, ανεπιθύμητες ενέργειες. Η πρώτη επιλογή είναι πάντα η χορήγηση ενός και μόνο φαρμάκου ή μονοθεραπεία. Η χορήγηση αρχίζει συνήθως με μικρές δόσεις, ώστε να αποφευχθούν οι πιθανές παρενέργειες, και μπορεί να παραμείνει στα κατώτερα θεραπευτικά επίπεδα εφόσον επιτυγχάνεται ο έλεγχος των κρίσεων. Στην περίπτωση, όμως, που δεν υπάρχει το επιθυμητό αποτέλεσμα, η δόση αυξάνεται σταδιακά μέχρι να επιτευχθεί η κλινική ύφεση. Επί αποτυχίας της αρχικής θεραπείας ή εκδήλωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, γίνεται σταδιακή αντικατάσταση του ΑΕΦ που απέτυχε ή ήταν μη ανεκτό με ένα δεύτερο κατάλληλο ΑΕΦ, με σταδιακή αύξηση της δόσης του. Επί αποτυχίας και του δεύτερου ΑΕΦ, οι δύο επιλογές που ακολουθούνται είναι είτε η μονοθεραπεία με ένα άλλο τρίτο ΑΕΦ ή ο συνδυασμός δύο φαρμάκων. Ο συνδυασμός περισσοτέρων ΑΕΦ σπάνια είναι αποτελεσματικός στον πλήρη έλεγχο των κρίσεων και απαντάται συνήθως σε περιπτώσεις φαρμακοανθεκτικών επιληψιών. Σε περίπτωση επίμονης αποτυχίας της φαρμακευτικής θεραπείας πρέπει να γίνεται προσεκτική επανεκτίμηση του ασθενούς για τον αποκλεισμό πιθανώς εσφαλμένης διάγνωσης ή μη σωστής εφαρμογής της θεραπείας και, στην περίπτωση πραγματικά ανθεκτικής μορφής επιληψίας, για τον καθορισμό των περαιτέρω εναλλακτικών θεραπευτικών χειρισμών. Όπως συμβαίνει σε κάθε περίπτωση μακροχρόνιας θεραπείας, βασική προϋπόθεση επιτυχίας στην αντιμετώπιση της επιληψίας αποτελεί η τακτική παρακολούθηση του ασθενούς, καθώς και η πλήρης ενημέρωσή του για την φύση της ασθένειας, τους στόχους της θεραπείας και τις τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες της χορηγούμενης αγωγής. 118

139 Κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας 119 Ορισμοί Η κλινική πορεία της επιληψίας αποτελεί το σύνολο των συμβάντων που εμφανίζονται στην εξέλιξη της ασθένειας. Ξεκινά από τη στιγμή που τίθεται η διάγνωση της ασθένειας και συνεχίζεται μέχρι την τελική της έκβαση. Η τελική έκβαση της επιληψίας περιγράφει την κατάσταση του ασθενούς μετά το πέρας της θεραπείας ή μετά το πέρας της κλινικής πορείας της ασθένειας. Η πρόγνωση της επιληψίας είναι μια τεκμηριωμένη πρόβλεψη της πιθανής κλινικής πορείας και έκβασης της ασθένειας. Μεθοδολογία προγνωστικών μελετών της επιληψίας Οι προγνωστικές μελέτες μιας ασθένειας αποτελούν αναλυτικές ή περιγραφικές μελέτες, οι οποίες ανήκουν στην κατηγορία των μελετών παρατήρησης ή μηπειραματικών μελετών (observational medical surveys). Σε αυτές τις μελέτες ο ερευνητής δεν συμμετέχει, αλλά απλά παρατηρεί και καταγράφει. Χωρίζονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: 1) τις προοπτικές μελέτες ή μελέτες παρακολούθησης (follow-up studies), οι οποίες παρακολουθούν την πορεία μιας ομάδας (κοόρτης) ασθενών στον χρόνο και 2) τις αναδρομικές μελέτες, οι οποίες πηγαίνουν πίσω χρονικά και ανακαλούν στοιχεία από την πορεία της ασθένειας στο παρελθόν. Μια ειδική περίπτωση προοπτικών μελετών είναι αυτές που βασίζονται σε ιστορικά αρχεία (historical records cohort studies). Σε αυτές τις μελέτες η πορεία της ομάδας ενδιαφέροντος εξετάζεται μέσα από «αντικειμενικά» ιστορικά αρχεία. Αν και η προσέγγιση είναι στην ουσία αναδρομική, συμπεριλαμβάνονται στις προοπτικές μελέτες, με την έννοια ότι τα στοιχεία λαμβάνονται από «αντικειμενικά» αρχεία, τα οποία δεν ενέχουν το σφάλμα ανάκλησης μνήμης. Σε αυτές τις μελέτες όμως υπάρχει πιθανότητα σφαλμάτων που να οφείλονται στην αξιοπιστία και την ακρίβεια των αρχείων [232]. Γενικά, στις προγνωστικές μελέτες μιας ασθένειας, θα ήταν επιθυμητό να παρατηρηθεί η φυσική πορεία της ασθένειας από τη στιγμή που εμφανίζονται οι πρώτες κλινικές εκδηλώσεις σε κάθε ασθενή. Καθώς, όμως, πολλές φορές το χρονικό αυτό σημείο είναι δύσκολο να προσδιοριστεί με σαφήνεια, αυτό που καταγράφεται είναι η κλινική πορεία της ασθένειας από τη στιγμή που τίθεται η διάγνωση. Οι προγνωστικές μελέτες της επιληψίας αποτελούν συνήθως προοπτικές μελέτες κοόρτης, είτε ασθενών με νέο-διαγνωσθείσα επιληψία (incident cohorts), είτε ασθενών 119

140 120 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ με ενεργό νόσο (prevalent cohorts). Οι ασθενείς που αποτελούν αντικείμενο μελέτης ταξινομούνται σε κατηγορίες με βάση συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της επιληψίας ή πιθανούς προγνωστικούς παράγοντες και η κλινική πορεία της κάθε ομάδας παρακολουθείται για ορισμένο χρονικό διάστημα, στο τέλος του οποίου καταγράφεται η έκβαση της ασθένειας [233]. Οι κυριότεροι μη-μεταβλητοί προγνωστικοί παράγοντες στις μελέτες πρόγνωσης της επιληψίας είναι η ηλικία έναρξης των κρίσεων, το φύλο, το είδος των επιληπτικών κρίσεων, τα ΗΕΓραφικά ευρήματα και η διάγνωση του επιληπτικού συνδρόμου, ενώ στους μεταβλητούς προγνωστικούς παράγοντες περιγράφονται οι αποφάσεις για τον χρόνο και το είδος της θεραπευτικής παρέμβασης. Η έκβαση που μελετάται στις προγνωστικές μελέτες της επιληψίας ποικίλει μεταξύ των διαφόρων μελετών. Στις περισσότερες περιπτώσεις αναζητείται η επιτυχία ή όχι της αντιεπιληπτικής αγωγής, δηλαδή η ύφεση ή ανθεκτικότητα των κρίσεων, ωστόσο πολλές προγνωστικές μελέτες καταγράφουν τα ποσοστά θνητότητας στην επιληψία ή παράγοντες όπως η ακαδημαϊκή επίδοση, η κοινωνική ολοκλήρωση με τον γάμο ή την εργασία, ή η συνολική ποιότητα ζωής των ασθενών με επιληψία [234]. Η απώλεια ασθενών κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης είναι μία «μάστιγα» που πλήττει σχεδόν όλες τις προοπτικές μελέτες κοόρτης και η διατήρηση του αρχικού αριθμού των περιπτώσεων μέχρι την ολοκλήρωση της μελέτης ενέχει υψηλές απαιτήσεις. Ποσοστά απώλειας ασθενών που δεν υπερβαίνουν το 20% θεωρούνται κατά κανόνα αποδεκτά στις περισσότερες προοπτικές μελέτες και είναι απίθανο να προκαλέσουν σημαντική αλλοίωση της αξιοπιστίας των αποτελεσμάτων, εκτός αν προέρχονται από την ίδια προγνωστική υποκατηγορία [233]. 9. ΓΕΝΙΚΑ ΠΕΡΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗΣ ΤΗΣ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ Η έννοια της πρόγνωσης στην παιδική επιληψία περιλαμβάνει μια σειρά από επιμέρους ερωτήματα, τα οποία στην κλινική πράξη ανακύπτουν σταδιακά, κατά την πορεία της επιληψίας (βλ. Εικ.25). Τα περισσότερα ερωτήματα περιστρέφονται γύρω από τον έλεγχο των κρίσεων, είτε σε βραχυπρόθεσμο είτε σε μακροπρόθεσμο χρονικό ορίζοντα, με την χορήγηση αντιεπιληπτικής αγωγής. Κυρίαρχο, όμως, είναι και το ερώτημα του κατά πόσον η επιληπτική διαταραχή θα επιδράσει αρνητικά στην διανοητική και ψυχολογική ανάπτυξη του παιδιού, στην ποιότητα ζωής αλλά και στην συνολική κοινωνική του ολοκλήρωση [18]. 120

141 Κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας 121 Διάγνωση της επιληψίας Ερώτημα: Θα σταματήσουν οι κρίσεις με την φαρμακευτική αγωγή; Ναι Όχι Ερώτημα: Τι θα συμβεί μετά την διακοπή της θεραπείας; Ερώτημα: Τι θα κάνουμε για να αντιμετωπίσουμε την φαρμακοανθεκτική μορφή επιληψίας; Οριστική Ίαση Υποτροπή - επανέναρξη θεραπείας Ερώτημα: Θα ελεγχθούν τελικά οι επιληπτικές κρίσεις; Ύφεση κρίσεων Ανθεκτική επιληψία Ερώτημα: Θα επηρεαστεί η ψυχοκινητική και διανοητική ανάπτυξη του παιδιού; Ερώτημα: Θα επηρεαστεί η κοινωνική εξέλιξη του παιδιού; Ερώτημα: Θα επηρεαστεί η ζωή της υπόλοιπης οικογένειας; Εικ. 25. Ερωτήματα σχετικά με την πρόγνωση της επιληψίας. Είναι πλέον αποδεκτό ότι, σε ατομικό επίπεδο, η έκβαση της επιληψίας αντανακλά σε μεγάλο βαθμό την συνδρομική ταξινόμηση και την υποκείμενη αιτιολογία της ασθένειας. Οι ιδιοπαθείς επιληψίες έχουν κατά κανόνα ευνοϊκότερη πρόγνωση σε σύγκριση με τις συμπτωματικές επιληψίες και υπάρχουν συγκεκριμένα επιληπτικά σύνδρομα που ορίζονται ως καλοήθη ή αυτοπεριοριζόμενα ενώ άλλα, όπως για παράδειγμα οι επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες, έχουν από δυσμενή έως καταστροφική κλινική πορεία και έκβαση. Ωστόσο, σε επιδημιολογικό επίπεδο, η σφαιρική μελέτη των προγνωστικών παραγόντων στην επιληψία έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον και αξία, καθώς συμβάλλει σημαντικά στην κατανόηση της νευροβιολογίας της επιληψίας, στην διαμόρφωση των θεραπευτικών στρατηγικών και στον σχεδιασμό των απαραίτητων υποδομών φροντίδας υγείας [235]. Επιπλέον, οι προγνωστικές μελέτες της επιληψίας έχουν αναδείξει ορισμένους παράγοντες οι οποίοι αποδεικνύεται ότι σχετίζονται ισχυρά με την τελική έκβαση της νόσου, όπως για παράδειγμα η απουσία ή παρουσία νευρολογικών ή νοητικών ελλειμμάτων, ο αριθμός και το είδος των επιληπτικών κρίσεων, η διάρκεια και η ηλικία έναρξής τους. Οι παραπάνω παράγοντες έχουν 121

142 122 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ προγνωστική αξία όχι μόνο στις περιπτώσεις αταξινόμητης επιληψίας, αλλά ακόμη και σε ορισμένες περιπτώσεις ασθενών με σαφώς αναγνωρισμένο επιληπτικό σύνδρομο. Ειδικά στην περίπτωση της επιληψίας στην παιδική ηλικία, η μελέτη της κλινικής πορείας και πρόγνωσης των ασθενών περιλαμβάνει τους ακόλουθους τέσσερις τομείς [234]: ύφεση των επιληπτικών κρίσεων νοητική ανάπτυξη και ακαδημαϊκή επίδοση του παιδιού ψυχοκοινωνική εξέλιξη ποιότητα ζωής και επίδραση στην οικογένεια 9.1 Πρόγνωση ύφεσης των επιληπτικών κρίσεων Η πρόγνωση της ύφεσης των επιληπτικών κρίσεων είναι πρωταρχικής σημασίας στην κλινική πορεία των ασθενών με επιληψία, καθώς επηρεάζει όλους ανεξαιρέτως τους τομείς της προσωπικής ποιότητας ζωής, αλλά, στην περίπτωση των παιδιών, και της οικογενειακής ζωής. Οι περισσότερες μελέτες ύφεσης των κρίσεων, οι οποίες έχουν πραγματοποιηθεί στις ανεπτυγμένες χώρες του κόσμου, αφορούν σε περιπτώσεις επιληψίας στις οποίες αμέσως μετά την τεκμηρίωση της διάγνωσης χορηγείται αντιεπιληπτική αγωγή (treated epilepsy) [ ]. Ιδανικά, οι ασθενείς θα πρέπει να εγγράφονται στις μελέτες από την στιγμή που γίνεται η έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθούνται προοπτικά για πολλά έτη (longitudinal follow-up), ωστόσο τα πρώτα σημαντικά συμπεράσματα στην δεκαετία του 1980 προέκυψαν από αναδρομικές μελέτες μεγάλου αριθμού ασθενών. Σε μια μεγάλη αναδρομική μελέτη που πραγματοποιήθηκε στο Rochester της Minesota των Η.Π.Α., η πιθανότητα οριστικής ίασης ή 5ετούς κλινικής ύφεσης της επιληψίας, 20 έτη μετά την διάγνωση της επιληψίας, αναφέρεται μεταξύ 70-75% [248]. Τα ίδια περίπου ευρήματα επιβεβαιώνονται και από μεγάλες προοπτικές πληθυσμιακές μελέτες (Η.ΠΑ., Καναδάς, Βρετανία, Φινλανδία, Σουηδία), στις οποίες τα ποσοστά ύφεσης ποικίλουν από 57-75% υπό φαρμακευτική αγωγή και 40-50% χωρίς φαρμακευτική αγωγή [236,245,246, ]. Σε όλες τις παραπάνω μελέτες, η έκβαση της επιληψίας καθορίζονταν σε μεγάλο βαθμό από την υποκείμενη αιτιολογία, με ποσοστά 5ετούς τελικής ύφεσης έως 95% στις ιδιοπαθείς επιληψίες, 68% στις κρυψιγενείς και 45% στις συμπτωματικές επιληψίες σε μελέτη που διεξήχθη στη Φινλανδία [236]. Από πρακτικής κλινικής άποψης, έχει ενδιαφέρον το ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν ύφεση των επιληπτικών κρίσεων με το πρώτο ΑΕΦ που χορηγείται ως μονοθεραπεία ή με επόμενα ΑΕΦ που δοκιμάζονται μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, κατόπιν αποτυχίας της αρχικής αντιεπιληπτικής αγωγής. Σε μία μελέτη 470 ασθενών με 122

143 Κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας 123 νέο-διαγνωσθείσα επιληψία από τους Brodie και Kwan το 2000, ποσοστό 47% παρέμειναν ελεύθεροι κρίσεων με την εφαρμογή της αρχικής μονοθεραπείας, 13% μετά από αντικατάσταση του πρώτου ΑΕΦ από ένα δεύτερο και μόνο 4% μετά από εφαρμογή συνδυασμένης αγωγής ή χρήσης ΑΕΦ τρίτης επιλογής. Συνολικά, 64% των ασθενών επέτυχαν κλινική ύφεση των κρίσεων για περισσότερο από ένα έτος, ενώ στο υπόλοιπο 36% καταγράφηκε ανθεκτικότητα των επιληπτικών κρίσεων [250]. Ύφεση με το πρώτο ΑΕΦ 50% Νέο-διαγνωσθείσα επιληψία Ύφεση με τα επόμενα ΑΕΦ 20% Συνεχιζόμενες κρίσεις 20-30% Εικ. 26. Έκβαση νέο-διαγνωσθείσας επιληψίας. (C.E. Elger, D. Schmidt/ Epilepsy & Behavior 2008,12: ) Παράγοντες που επηρεάζουν την ύφεση των επιληπτικών κρίσεων Στις προγνωστικές μελέτες της επιληψίας έχουν περιγραφεί μια σειρά από μεταβλητούς και μη παράγοντες, οι οποίοι επηρεάζουν την ανταπόκριση των ασθενών στην αντιεπιληπτική αγωγή και την τελική έκβαση της επιληψίας. Παράγοντες που σχετίζονται με δομικές ανωμαλίες του εγκεφάλου, όπως συμβαίνει στις συμπτωματικές επιληψίες, διαταραχές της νοητικής σφαίρας ή νευρολογικά σημεία και συμπτώματα, μεγάλη συχνότητα και μικρή ηλικία έναρξης των κρίσεων έχουν συσχετισθεί με δυσμενή πορεία της επιληψίας και ανθεκτικότητα των κρίσεων. Αντίθετα, η ιδιοπαθής αιτιολογία της επιληψίας, ο γρήγορος και αποτελεσματικός έλεγχος των κρίσεων μετά την έναρξη της θεραπείας, η φυσιολογική νοητική κατάσταση και ο μικρός συνολικά αριθμός επιληπτικών κρίσεων προδικάζουν μια ευνοϊκή κατά κανόνα πρόγνωση (Πιν.12) [18,234]. Η σημασία του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος (ΗΕΓ) ως προγνωστικού παράγοντα ύφεσης των κρίσεων έχει αξιολογηθεί σε ποικίλες μελέτες, χωρίς ομοφωνία συμπερασμάτων. Το γεγονός ότι οι ΗΕΓ καταγραφές αντιπροσωπεύουν ένα πολύ μικρό δείγμα της ΗΕΓ δραστηριότητας και γίνονται κάτω από διαφορετικές συνθήκες από μελέτη σε μελέτη περιορίζουν την προγνωστική του αξία. Οι καταγραφές κατά τη 123

144 124 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ διάρκεια του ύπνου και οι παρατεταμένες ΗΕΓ καταγραφές, ιδιαιτέρα με ταυτόχρονη βιντεοσκόπηση των ασθενών (video-eeg) ενισχύουν σημαντικά την αξία του στην παρακολούθηση της κλινικής πορείας. Η παρουσία φυσιολογικού ΗΕΓ ή η εξαφάνιση της παροξυσμικής επιληπτικής δραστηριότητας μετά την έναρξη της θεραπείας αποτελούν παράγοντες ευνοϊκής εξέλιξης της επιληψίας, ωστόσο στις προγνωστικές μελέτες της επιληψίας δεν έχει αποδειχθεί ευθεία συσχέτιση μεταξύ των ΗΕΓραφικών ευρημάτων και της συχνότητας εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων στην πορεία της επιληψίας ή της τελικής έκβασης της επιληψίας [239]. Πίνακας 12. Παράγοντες που επηρεάζουν την ύφεση των επιληπτικών κρίσεων Ευνοϊκοί παράγοντες ιδιοπαθής επιληψία, απουσία δομικής εγκεφαλικής βλάβης φυσιολογική νευρολογική εξέταση φυσιολογική νοητική κατάσταση ένα είδος επιληπτικών κρίσεων απουσία ατονικών και/ή τονικών κρίσεων, σύνθετων εστιακών κρίσεων χαμηλή συχνότητα κρίσεων μικρή διάρκεια κρίσεων άμεση ανταπόκριση στη θεραπεία ηλικία έναρξης κρίσεων >3-4 ετών φυσιολογικό ΗΕΓ ή εξαφάνιση των ανωμαλιών του ΗΕΓ με την θεραπεία συμμόρφωση στη θεραπεία Δυσμενείς παράγοντες συμπτωματική αιτιολογία, δομική εγκεφαλική βλάβη παθολογικά ευρήματα νευρολογικής εξέτασης νοητική υστέρηση ή διαταραχές συμπεριφοράς πολλαπλά είδη επιληπτικών κρίσεων ατονικές και/ή τονικές κρίσεις, σύνθετες εστιακές κρίσεις συχνά επεισόδια επιληπτικών κρίσεων status epilepticus καθυστερημένη ή καμία ανταπόκριση στη θεραπεία μικρή ηλικία έναρξης, <3 ετών επίμονα παθολογικό ΗΕΓ ανεπαρκής συμμόρφωση στη θεραπεία Arzimanoglou, Aicardi, Guerrini (2003) Η σημασία των παραπάνω παραγόντων είναι πολύ σημαντική, καθώς όταν συνυπάρχουν αρκετοί ευνοϊκοί παράγοντες στον ίδιο ασθενή, η ύφεση των επιληπτικών κρίσεων επιτυγχάνεται σε ποσοστό που πλησιάζει το 90%, ενώ, αντίθετα, όταν υπερτερούν οι δυσμενείς παράγοντες, η κλινική ύφεση ενδέχεται να μην επιτευχθεί σε ποσοστό μεγαλύτερο του 20% των ασθενών [18]. 124

145 Κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας 125 Υποτροπή της επιληψίας μετά από διακοπή της αντιεπιληπτικής θεραπείας Οι περισσότερες επιληψίες υποχωρούν με την χορήγηση αντιεπιληπτικής αγωγής. Εφόσον έχει επιτευχθεί ο πλήρης έλεγχος των κρίσεων, η θεραπεία σταδιακά μειώνεται και τελικά διακόπτεται, λόγω των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών της παρατεταμένης χορήγησης ΑΕΦ. Η ελάχιστη χρονική διάρκεια κλινικής ύφεσης που απαιτείται προκειμένου να επιχειρηθεί η διακοπή της θεραπείας εξαρτάται από το επιληπτικό σύνδρομο, χωρίς, όμως, να είναι αυστηρά καθορισμένη. Στις περισσότερες περιπτώσεις τουλάχιστον 2-3 έτη ελεύθερα επιληπτικών κρίσεων πρέπει να προηγηθούν μέχρι να αποσυρθεί σταδιακά η αντιεπιληπτική αγωγή. Το εξαιρετικά σημαντικό ερώτημα που ανακύπτει σε αυτό το σημείο είναι εάν, μετά την διακοπή των ΑΕΦ, οι κρίσεις θα εξαφανιστούν οριστικά ή θα επανεμφανιστούν, με την ίδια ή διαφορετική κλινική έκφραση. Η κατά μέσον όρο πιθανότητα υποτροπής της επιληψίας μετά τη διακοπή της θεραπείας είναι 30%, με το ποσοστό να κυμαίνεται από 11-41% στις διάφορες μελέτες [ ]. Ο κίνδυνος επανεμφάνισης των κρίσεων είναι σημαντικά μεγαλύτερος κατά τους πρώτους μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, ενώ μετά την παρέλευση της διετίας η πιθανότητα υποτροπής είναι πολύ μικρή. Όσο πιο εύκολα ελέγχθηκαν οι κρίσεις, τόσο μικρότερος είναι ο κίνδυνος υποτροπής, ενώ αντίθετα σημαντικός κίνδυνος υπάρχει σε ασθενείς με δομικές βλάβες του εγκεφάλου, ανώμαλα νευρολογικά ευρήματα, μαθησιακά προβλήματα ή προβλήματα συμπεριφοράς, μακρύ ιστορικό επιληπτικών κρίσεων με αργή ανταπόκριση στη θεραπεία ή παρουσία πολλαπλών ειδών κρίσεων. Συγκεκριμένα ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα, όπως η νεανική μυοκλονική επιληψία που εμφανίζεται στην εφηβική ηλικία, παρουσιάζουν αυξημένο ποσοστό υποτροπών μετά την απομάκρυνση των ΑΕΦ, ενώ η παρουσία παθολογικού ΗΕΓ μετά τη διακοπή της θεραπείας αποτελεί έναν ακόμη πιθανό προγνωστικό παράγοντα υποτροπών, με σχετικό κίνδυνο περίπου 1,45 [ ]. Φαρμακοανθεκτική επιληψία Παρά τα σύγχρονα επιτεύγματα στην αντιμετώπιση της επιληψίας, με πληρέστερη κατανόηση της νευροβιολογίας της ασθένειας και ανάπτυξη νεότερων ΑΕΦ, ένας σημαντικός αριθμός ασθενών, μεταξύ 30-40% στους ενήλικες και 10-25% στα παιδιά, θα εμφανίζει ανθεκτικότητα στη φαρμακευτική θεραπεία [ ]. Παρόλο που η έννοια της φαρμακοανθεκτικότητας της επιληψίας γίνεται εύκολα αντιληπτή, ένας ακριβής και καθολικά αποδεκτός ορισμός της κατάστασης αυτής αποδείχτηκε δύσκολος. Η χρησιμοποίηση διαφορετικών κριτηρίων μεταξύ των διαφόρων ερευνητών και κλινικών ιατρών ή ακόμη και η απουσία ξεκάθαρων κριτηρίων σε ορισμένες περιπτώσεις 125

146 126 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ διαμόρφωσαν ένα θολό τοπίο όσον αφορά τον καθορισμό της ανθεκτικής επιληψίας. Σε μια προσπάθεια αντιμετώπισης της παραπάνω αδυναμίας, το 2010 η ILAE ανέθεσε σε ειδική Ομάδα Εργασίας την διαμόρφωση μιας ομοφωνίας όσον αφορά την αναγνώριση της ανθεκτικής επιληψίας, η πρόταση της οποίας συνοψίζεται στον ακόλουθο ορισμό: «ως φαρμακοανθεκτικότητα στην επιληψία ορίζεται η αποτυχία, κατόπιν επαρκούς δοκιμής, δύο καλά ανεκτών και κατάλληλα επιλεγμένων ΑΕΦ αγωγών (είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυασμός) να επιτύχουν την παρατεταμένη κλινική ύφεση των κρίσεων» [257]. Ειδικά στην παιδική επιληψία, οι συνεχιζόμενες επιληπτικές κρίσεις σχετίζονται με νοητική επιβάρυνση, ελαττωμένη ικανότητα μάθησης, ψυχοκοινωνική απομόνωση, αυξημένα ποσοστά νοσηρότητας και θνητότητας και, γενικά, χειρότερη ποιότητα ζωής των ασθενών. Αν η ανθεκτικότητα των κρίσεων ήταν δυνατόν να αναγνωριστεί στα αρχικά στάδια της νόσου, η εφαρμογή επιθετικότερης φαρμακευτικής αγωγής ή η πρώιμη παραπομπή του ασθενούς για χειρουργική αντιμετώπιση θα μπορούσε να αποτρέψει τις παραπάνω δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία του. Το ερώτημα που προκύπτει επομένως είναι κατά πόσο η ανθεκτική επιληψία είναι προβλέψιμη. Μια μεγάλη ποικιλία παραγόντων έχει συσχετισθεί με την πιθανότητα εμφάνισης ανθεκτικής επιληψίας τόσο στους ενήλικες όσο και στα παιδιά, ωστόσο πριν την αναζήτηση αυτών των παραγόντων, θα πρέπει να αποκλειστεί η περίπτωση εσφαλμένης διάγνωσης της επιληψίας ή εσφαλμένης αναγνώρισης του είδους των επιληπτικών κρίσεων, η αποτυχία ανίχνευσης υποκείμενης βλάβης του εγκεφάλου, η αποτυχία αναγνώρισης προδιαθεσικών παραγόντων που συντηρούν τις κρίσεις, όπως στέρηση ύπνου ή χρήση αλκοόλ, και, τέλος, η αποτυχία επιλογής του κατάλληλου ΑΕΦ σε επαρκή δοσολογία ή συμμόρφωσης του ασθενούς στη θεραπεία [234]. Από τους παράγοντες που έχουν συσχετισθεί με την ανάπτυξη φαρμακοανθεκτικής επιληψίας, οι σημαντικότεροι είναι οι ακόλουθοι: αποτυχία του πρώτου ΑΕΦ να ελέγξει τις επιληπτικές κρίσεις έναρξη σπασμών στη βρεφική ηλικία ανώμαλη νευροαναπτυξιακή κατάσταση ασθενούς συμπτωματική αιτιολογία επιληψίας (εστιακές επιληψίες οφειλόμενες σε ανωμαλίες του εγκεφαλικού φλοιού) επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες (σύνδρομο Ohtahara στα νεογνά, σύνδρομο Dravet και σύνδρομο West στα βρέφη, μυοκλονική-αστατική επιληψία, σύνδρομο Lennox-Gastaut, εγκεφαλίτιδα Rasmussen) [256, ]. 126

147 Κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας Νοητική ανάπτυξη και ακαδημαϊκή επίδοση Η νοητική ανάπτυξη των παιδιών, αλλά και γενικότερα, η νοητική ικανότητα των ασθενών με επιληψία εξαρτάται κατά κύριο λόγο από την υποκείμενη αιτιολογία της πάθησης. Τα παιδιά με ιδιοπαθείς επιληψίες έχουν συνήθως φυσιολογικό νοητικό πηλίκο, ωστόσο ήπιες νοητικές και γλωσσολογικές διαταραχές μπορεί να παρατηρηθούν ακόμη και σε ορισμένα «καλοήθη» επιληπτικά σύνδρομα της παιδικής ηλικίας, όπως η Ρολάνδειος επιληψία και οι αφαιρέσεις. Αντίθετα, στους ασθενείς με δομικές βλάβες του εγκεφάλου παρατηρούνται κατά πολύ δυσμενέστερες νοητικές επιδράσεις. Η αιτία της επιληψίας αποτελεί ξεκάθαρα τον κύριο επιβαρυντικό παράγοντα στις περιπτώσεις αυτές, ωστόσο έχει αποδειχθεί ότι οι ίδιες οι επιληπτικές κρίσεις, όταν είναι παρατεταμένες και επαναλαμβανόμενες, επιδρούν πολλαπλασιαστικά στις υπάρχουσες διαταραχές. Ένας σοβαρός και σπάνιος τύπος διαταραχής της νοητικής και συμπεριφορικής σφαίρας παρατηρείται σε μια ομάδα επιληπτικών συνδρόμων που εκδηλώνονται στην βρεφική και πρώτη παιδική ηλικία. Παραδείγματα τέτοιων επιληψιών, οι οποίες χαρακτηρίζονται ως επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες, είναι το σύνδρομο West και Lennox- Gastaut, το σύνδρομο Dravet, καθώς και σύνδρομα με συνεχή υποκλινική επιληπτική δραστηριότητα, όπως το Landau-Kleffner και η επιληψία με συνεχείς εκφορτίσεις αιχμής - κύματος στη διάρκεια του βραδέος ύπνου. Στις δύο τελευταίες μορφές επιληψίας αυτό που είναι αξιοσημείωτο είναι ότι η νοητική παλινδρόμηση των ασθενών συμβαίνει ακόμη και απουσία επιληπτικών κρίσεων ή σε συνδυασμό με ήπια κλινικά φαινόμενα. Πιστεύεται ότι η συνεχής επιληπτική δραστηριότητα που καταγράφεται στο ΗΕΓ, ιδιαίτερα στις μετωπιαίες και κροταφικές απαγωγές, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην επιδείνωση των νοητικών λειτουργιών [234]. Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, επίσης, μπορεί να είναι η αιτία νοητικών και συμπεριφορικών διαταραχών που εμφανίζονται σε ασθενείς και ιδιαίτερα σε παιδιά με επιληψία, όπως διαταραχή της μνήμης, διάσπαση της προσοχής, νοητική επιβράδυνση, ευερεθιστότητα ή καταστολή. Οι παραπάνω παρενέργειες εξαρτώνται τόσο από το είδος του φαρμάκου όσο και από την δόση του, ενώ τις περισσότερες φορές οι εκδηλώσεις είναι παροδικές, εμφανίζονται στην αρχή της θεραπείας και αντιμετωπίζονται με προσωρινή μείωση της δοσολογίας. Σπάνια απαιτείται η πλήρης διακοπή του φαρμάκου και η αντικατάσταση του από άλλο ΑΕΦ [107,108]. Όσον αφορά στη σχολική πορεία και τις ακαδημαϊκές επιδόσεις των παιδιών με επιληψία, πολλές φορές παρουσιάζονται διαφόρου βαθμού δυσκολίες, οι οποίες αποτελούν συνάρτηση τόσο της νοητικής και νευρολογικής κατάστασης του παιδιού 127

148 128 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ όσο και της ψυχοκοινωνικής επιβάρυνσης από την επιφυλακτική αντιμετώπιση και τις προκαταλήψεις των υπόλοιπων παιδιών και των εκπαιδευτικών στο σχολείο. Ακόμη και όταν πρόκειται για ομαλής νοημοσύνης παιδιά με ιδιοπαθή επιληψία που βρίσκεται σε ύφεση, η κοινωνική έκβαση στον εκπαιδευτικό και αργότερα στον επαγγελματικό τομέα είναι συχνά μη ικανοποιητική. 9.3 Ψυχοκοινωνική εξέλιξη Η ψυχοκοινωνική εξέλιξη των ασθενών με επιληψία εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από ορισμένα βιολογικά χαρακτηριστικά της ασθένειας, όπως η χρονιότητα, η ανθεκτικότητα των κρίσεων και η υποκείμενη αιτιολογία. Ωστόσο, αρκετά σημαντική ψυχολογική και κοινωνική επιβάρυνση στους ασθενείς με επιληψία προέρχεται από το γεγονός ότι, ακόμη και στις ημέρες μας, η νόσος συνδέεται δυστυχώς με αξιοσημείωτο κοινωνικό «στίγμα». Σύμφωνα με τον Gastaut, «δεν υπάρχει άλλη πάθηση εκτός από την επιληψία, για την οποία οι κοινωνικές προκαταλήψεις να είναι πιο σοβαρές από την ίδια την ασθένεια» [18]. Υπάρχουν πολλές μακροχρόνιες πληθυσμιακές μελέτες που εστιάζουν στην ψυχοκοινωνική πρόγνωση της επιληψίας. Οι περισσότερες από αυτές καταγράφουν ότι οι ασθενείς με επιληψία αναζητούν συχνά ψυχιατρική βοήθεια, ενώ ένα σημαντικό ποσοστό αυτών, από 20 μέχρι 30%, παραμένουν άνεργοι, κοινωνικά απομονωμένοι, με μεγαλύτερη πιθανότητα να παραμείνουν άγαμοι ή να παρουσιάσουν αποτυχία στο γάμο τους [200]. Ο δρόμος για την αντιμετώπιση των κοινωνικών επιπτώσεων της επιληψίας παραμένει αρκετά μακρύς και χρειάζεται συντονισμένη προσπάθεια, επαγρύπνηση και ενημέρωση για να αλλάξει η στάση της κοινωνίας απέναντι στο παιδί και στον αυριανό ενήλικα που πάσχει από οποιαδήποτε μορφή επιληψίας. 9.4 Ποιότητα ζωής και επίδραση στην οικογένεια Η επιληψία χαρακτηρίζεται από την παροξυσμική φύση των επιληπτικών κρίσεων και την χρονιότητα της κατάστασης. Η απροσδόκητη εκδήλωση ενός επεισοδίου σπασμών αποτελεί μια συνεχή απειλή για τον ίδιο τον ασθενή και την οικογένειά του. Το άγχος που προέρχεται από την παραπάνω απειλή σε συνδυασμό με την ψυχολογική επιβάρυνση που οφείλεται στο κοινωνικό στίγμα της ασθένειας έχουν δυσμενή επίδραση στην ποιότητα ζωής των παιδιών με επιληψία και των οικογενειών τους. Πληθυσμιακές μελέτες δείχνουν ότι ποσοστό 70-76% των παιδιών με επιληψία αντιμετωπίζουν κάποιας μορφής περιορισμό στην καθημερινή τους ζωή, αλλά και στις επιλογές τους για το μέλλον [200]. 128

149 Κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας 129 Η δυσμενής επίδραση της επιληψίας στην ποιότητα ζωής εξαρτάται από τους ακόλουθους παράγοντες, ορισμένοι από τους οποίους είναι δυνατόν να τροποποιηθούν στα πλαίσια της σφαιρικής αντιμετώπισης των ασθενών: βαρύτητα της επιληψίας μακροχρόνια φαρμακευτική αγωγή και πολυπλοκότητα της αντιμετώπισης σημασία της ασθένειας για το παιδί, την οικογένεια και το κοινωνικό περιβάλλον περιορισμοί στις δραστηριότητες του παιδιού και της οικογένειας έμφυτη ικανότητα αντιμετώπισης προβλημάτων από το παιδί και την οικογένεια επίπεδο κοινωνικής υποστήριξης και διαθέσιμες υπηρεσίες φροντίδας της υγείας που ασχολούνται με την επιληψία Ο καθένας από τους παραπάνω παράγοντες επιδρά δυναμικά και συνεργικά με τους υπόλοιπους, παρεμποδίζοντας τον ασθενή με επιληψία να επιτύχει το μέγιστο των δυνατοτήτων του. Στα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας, η επιληψία προκαλεί επίσης υψηλά ποσοστά ψυχοκοινωνικών δυσκολιών όπως στιγματισμό, άγχος, κατάθλιψη, θυμό και συχνά επεισόδια αμηχανίας και διάψευσης των ελπίδων. Σε υψηλότερο ποσοστό από άλλες χρόνιες ασθένειες, οι μητέρες των παιδιών με επιληψία λειτουργούν υπερπροστατευτικά, γεγονός που οδηγεί το παιδί σε συναισθηματική ανωριμότητα και ανικανότητα ανάπτυξης ομαλών σχέσεων με τους συνομιλήκους του, ενώ προκαλεί αισθήματα ζήλιας και φόβου στα αδέλφια των ασθενών που εκδηλώνονται με διαταραχές συμπεριφοράς [18]. Παράλληλα με την επιλογή του κατάλληλου ΑΕΦ για την αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων, αμέσως μόλις τεθεί η διάγνωση της επιληψίας, θα πρέπει ο ίδιος ο ασθενής και η οικογένειά του να δέχονται ψυχοκοινωνική υποστήριξη και να συμμετέχουν σε μη ιατρικές εκπαιδευτικές παρεμβάσεις, οι οποίες αυξάνουν την γνώση για την ασθένεια και βελτιώνουν την φροντίδα και την ποιότητα ζωής του ασθενούς. 10. ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΙΔΙΟΠΑΘΩΝ ΕΠΙΛΗΠΤΙΚΩΝ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ Ένα ιδιοπαθές επιληπτικό σύνδρομο αποτελεί σύνδρομο που περιλαμβάνει μόνο επιληψία, χωρίς υποκείμενη δομική εγκεφαλική βλάβη ή άλλα νευρολογικά σημεία και συμπτώματα. Πρόκειται για μορφή επιληψίας που εξαρτάται από την ηλικία, εκδηλώνεται κατά κανόνα σε βρέφη, παιδιά και εφήβους και πιθανολογείται ότι μεταβιβάζεται γενετικά, με πολύπλοκο τρόπο μεταβίβασης. Εξ ορισμού, η απουσία εγκεφαλικής βλάβης και παθολογικών ευρημάτων από την νευρολογική εξέταση προδικάζουν ευνοϊκή κλινική πορεία και πρόγνωση στα ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα, 129

150 130 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ η οποία έχει επιβεβαιωθεί από τις περισσότερες πληθυσμιακές προγνωστικές μελέτες της επιληψίας. Στην πραγματικότητα, λόγω της εξαιρετικής πρόγνωσης ως αναφορά την ύφεση των κρίσεων, πολλά ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα της παιδικής ηλικίας έχουν χαρακτηριστεί ως «καλοήθη». Η έννοια της καλοήθους παιδικής επιληψίας σχετίζεται με την γρήγορη ανταπόκριση του ασθενούς στην αντιεπιληπτική αγωγή με εξαφάνιση των κρίσεων ή στην αυτόματη κλινική ύφεση χωρίς θεραπεία και χωρίς νευρολογικά υπολείμματα, που παρουσιάζεται συνήθως πριν την ενηλικίωση του ασθενούς. Όσον αφορά στους υπόλοιπους τομείς της πρόγνωσης, πέρα από την ύφεση των κρίσεων, έχει βρεθεί ότι σε πολλά ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα, ακόμη και σε αυτά θεωρούνται ως «καλοήθη», παρατηρούνται νευροψυχολογικές διαταραχές σε σημαντικό ποσοστό ασθενών, συνήθως ήπιες και παροδικές [245]. Επίσης, οι δυσμενείς ψυχοκοινωνικές επιπτώσεις της επιληψίας και οι περιορισμοί στην ποιότητα ζωής του παιδιού και της οικογένειας καταγράφονται σε μεγάλο βαθμό και στις ιδιοπαθείς επιληψίες, γεγονός που έχει οδηγήσει την ILAE να προτείνει την σταδιακή εγκατάλειψη του όρου «καλοήθης» επιληψία και την αντικατάστασή του από τον όρο «αυτοπεριοριζόμενη» [54]. Η κλινική πορεία και πρόγνωση των συχνότερων ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας περιγράφεται παρακάτω Πρόγνωση καλοήθους επιληψίας της παιδικής ηλικίας με κεντροκροταφικές αιχμές (Ρολάνδειος επιληψία) Η Ρολάνδειος επιληψία θεωρείται ως το επιληπτικό σύνδρομο που έχει την ευνοϊκότερη κλινική πορεία και πρόγνωση. Απλές εστιακές επιληπτικές κρίσεις με τυπική σημειολογία εμφανίζονται μόνο κατά τη διάρκεια του ύπνου στα 2/3 των περιπτώσεων, ενώ η συχνότητα των επεισοδίων είναι χαμηλή στην ενεργό πορεία της νόσου. Ποσοστό 10-20% των παιδιών παρουσιάζει μόνον ένα επιληπτικό επεισόδιο, 60-70% εμφανίζουν 2 έως 10 επιληπτικές κρίσεις στο σύνολο και μόνο στο 10-20% των περιπτώσεων οι κρίσεις είναι συχνές και ελέγχονται με δυσκολία. Η αντιμετώπιση στις περιπτώσεις που εμφανίζονται σπάνιες κρίσεις περιλαμβάνει απλά ενημέρωση και καθησυχασμό του ασθενούς και των γονέων του, με αποφυγή υπερπροστατευτισμού, και σε περίπτωση συχνών κρίσεων χορήγηση αντιεπιληπτικής αγωγής με καρβαμαζεπίνη. 130

151 Κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας 131 Η μακροχρόνια πρόγνωση στην Ρολάνδειο επιληψία είναι άριστη σχεδόν στο σύνολο των ασθενών, με σπάνιες εξαιρέσεις. Όλα σχεδόν τα παιδιά επιτυγχάνουν μακροχρόνια ύφεση των κρίσεων μέχρι το μέσον της εφηβείας και η επιληψία υποχωρεί μέχρι την ηλικία των 16 ετών. Σε όλες τις περιπτώσεις, επίσης, οι παροξυντικές εκφορτίσεις που καταγράφονται στο ΗΕΓ εξαφανίζονται σε διάστημα 6 μηνών-6 ετών, ενώ δεν έχει καταγραφεί καμία συσχέτιση μεταξύ της συχνότητας των ΗΕΓραφικών ευρημάτων και των κλινικών εκδηλώσεων ή της ενεργού διάρκειας της επιληψίας [ ]. Ο Loiseαu και συνεργάτες παρακολούθησαν την πορεία 168 ασθενών με Ρολάνδειο επιληψία μέχρι την ηλικία των 20 ετών και σε αυτόν τον πληθυσμό το 98% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι κρίσεων ως ενήλικες [263], ενώ σε μια μετά ανάλυση προγνωστικών μελετών, οι Bouma και συνεργάτες κατέγραψαν ποσοστά ύφεσης των κρίσεων σε ασθενείς με Ρολάνδειο επιληψία που ήταν 50% σε ηλικία 6 ετών, 92% σε ηλικία 12 ετών και 99,8% σε ηλικία 18 ετών [264]. Όσον αφορά πιθανούς επιμέρους προγνωστικούς παράγοντες, σε αναδρομική μελέτη 144 παιδιών που πραγματοποιήθηκε στη Ν. Κορέα, αναφέρεται ότι η έναρξη των κρίσεων σε μικρότερη ηλικία σε παιδιά με Ρολάνδειο επιληψία συσχετίζεται με συχνότερη εμφάνιση επιληπτικών επεισοδίων και αρχική μη-ανταπόκριση στη θεραπεία [265]. Νευροψυχολογική πρόγνωση Η φυσιολογική νευρολογική και νοητική κατάσταση θεωρείται ως προαπαιτούμενο για να τεθεί η διάγνωση μιας ιδιοπαθούς επιληψίας, όπως η Ρολάνδειος. Παρολαυτά, σε σημαντικό αριθμό παιδιών με Ρολάνδειο επιληψία έχουν περιγραφεί νευροψυχολογικά προβλήματα, όπως διαταραχές της συμπεριφοράς, υπερκινητικότητα και διάσπαση της προσοχής, αλλά και μαθησιακές δυσκολίες που οφείλονται σε διαταραχές λεκτικής ευχέρειας, κατανόησης ή ανάκλησης ακουστικού-λεκτικού υλικού και οπτικοκινητικού συντονισμού [266]. Τα παραπάνω ελλείμματα είναι κατά κανόνα παροδικά, εκδηλώνονται κατά την ενεργό φάση της επιληψίας, και έτσι, οι νευροψυχολογικές διαταραχές των παιδιών με Ρολάνδειο επιληψία εξαφανίζονται στην ενήλικο ζωή και η ψυχοκοινωνική τους εξέλιξη είναι φυσιολογική. Παθογενετικά, οι διαταραχές αυτές έχουν συνδεθεί στην βιβλιογραφία με την νεαρή έναρξη των επιληπτικών κρίσεων (<8 ετών), με την καταγραφή συχνών και αμφοτερόπλευρων μεσοκριτικών ρολάνδειων αιχμών στο ΗΕΓ κατά τη διάρκεια του ύπνου, για χρονικό διάστημα που υπερβαίνει το ένα έτος ή την παρουσία άτυπων ΗΕΓραφικών ευρημάτων, όπως εστίες βραδέων κυμάτων ή γενικευμένες καταγραφές αιχμής-κύματος [267,268]. 131

152 132 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Άτυπη εξέλιξη Ρολάνδειου επιληψίας Σπάνια, σε ποσοστό <1%, η τυπική Ρολάνδειος επιληψία μπορεί να εξελιχθεί σε κάποια από τις άτυπες μορφές Ρολάνδειου επιληψίας, οι οποίες περιλαμβάνουν την άτυπη καλοήθη εστιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (ABFEC),το σύνδρομο Landau-Kleffner (LKS), την επιληψία με συνεχείς εκφορτίσεις συμπλεγμάτων αιχμής-κύματος κατά τη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων (CSWS) και το status καλοήθους ρολάνδειου επιληψίας (SEBCECTS) (βλ. Εικ.27) [146]. Οι περιπτώσεις που έχουν χαρακτηριστεί ως άτυπες μορφές Ρολάνδειου επιληψίας παρουσιάζουν σημαντικές κλινικές ομοιότητες με την Ρολάνδειο επιληψία, αλλά διαχωρίζονται ξεκάθαρα από αυτή λόγω της παρουσίας ιδιαίτερων ΗΕΓραφικών ευρημάτων και διαφορετικών χαρακτηριστικών των επιληπτικών κρίσεων, οι οποίες είναι συχνά αμφοτερόπλευρες σε εντόπιση και παρουσιάζουν ατονικούς χαρακτήρες, που απουσιάζουν από την τυπική μορφή του συνδρόμου. Η δυσμενής αυτή άτυπη εξέλιξη χαρακτηρίζεται κλινικά από την επιμονή σοβαρών νευροψυχολογικών διαταραχών, όπως αυτές που περιγράφηκαν παραπάνω, και ΗΕΓραφικά από την καταγραφή συνεχών εκφορτίσεων αιχμής-κύματος κατά τη διάρκεια του βραδέος ύπνου, ενώ η τελική της έκβαση αποτελεί αντικείμενο περαιτέρω μελέτης [146]. Εικ. 27. Πρόγνωση Ρολάνδειου επιληψίας και ιδιοπαθούς ινιακής επιληψίας της παιδικής ηλικίας. (Fejerman N. Atypical rolandic epilepsy. Epilepsia 2009,50(Suppl. 7): 9 12) Πρόγνωση ιδιοπαθών ινιακών επιληψιών της παιδικής ηλικίας Οι ιδιοπαθείς επιληψίες με ινιακούς παροξυσμούς στην παιδική ηλικία διακρίνονται σε δύο διακριτά επιληπτικά σύνδρομα, την καλοήθη ινιακή επιληψία πρώιμης έναρξης ή σύνδρομο Panayiotopoylos και την ινιακή επιληψία όψιμης έναρξης τύπου Gastaut. Η 132

153 Κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας 133 κλινική πορεία των παιδιών με σύνδρομο Panayiotopoulos συνήθως περιλαμβάνει την εκδήλωση μικρού αριθμού επιληπτικών κρίσεων, σύντομων ή παρατεταμένων, διάρκειας ακόμη και >30 λεπτών, που χαρακτηρίζονται από συμπτώματα του αυτόνομου νευρικού συστήματος και απόκλιση της κεφαλής ή του βλέμματος. Στα 2/3 των περιπτώσεων οι κρίσεις εμφανίζονται κατά τη διάρκεια του ύπνου. Υπάρχει περιορισμένος αριθμός πληθυσμιακών μελετών οι οποίες προσπάθησαν να καταγράψουν την πρόγνωση του συνδρόμου Panayiotopoulos μέχρι σήμερα. Ο ίδιος ο Panayiotopoulos αναφέρει ευνοϊκή πρόγνωση του συνδρόμου σε ποσοστό 89% των ασθενών του, με εξαφάνιση των κρίσεων μετά την ηλικία των 12 ετών [269]. Σε μια πρόσφατη προοπτική μελέτη 192 ασθενών από τους Caraballo, Cersosimo και Fejerman, η πρόγνωση του συνδρόμου χαρακτηρίζεται ως εξαιρετική, με ποσοστό 44% των ασθενών να παρουσιάζουν μόνο ένα επεισόδιο κατά τη διαδρομή της νόσου, 41% 2 έως 5 επεισόδια και μόνο 15% πολλαπλά επεισόδια σπασμών [152]. Αξιοσημείωτο στην παραπάνω μελέτη είναι το γεγονός ότι ποσοστό 12.5% των ασθενών με σύνδρομο Panayiotopoulos (24 ασθενείς) παρουσίασαν επίσης επιληπτικές κρίσεις με τυπικά χαρακτηριστικά Ρολάνδειου επιληψίας κατά τη διαδρομή της νόσου. Οι 8 από τους 24 ασθενείς ανέπτυξαν την πλήρη εικόνα του συνδρόμου μετά από μία περίοδο κλινικής ύφεσης διάρκειας από 2,5 έως 4 έτη. Αυτός είναι ο λόγος που πολλοί μελετητές της επιληψίας, παρόλο που τονίζουν την εξαιρετικά καλοήθη πρόγνωση του συνδρόμου Panayiotopoulos, δεν αποκλείουν την σπάνια περίπτωση άτυπης εξέλιξης του συνδρόμου, με μεταβολή των ηλεκτροκλινικών του χαρακτήρων. Η πρόγνωση της όψιμης ινιακής επιληψίας τύπου Gastaut δεν είναι το ίδιο ξεκάθαρη όπως στο σύνδρομο Panayiotopoulos. Τα υπάρχοντα δεδομένα, τόσο από τον ίδιο τον Gastaut όσο και πιο πρόσφατα από τον Covanis, δείχνουν ότι κλινική ύφεση παρατηρείται στο 50-60% των ασθενών εντός 2-4 ετών από την έναρξη των κρίσεων. Σε ποσοστό μεγαλύτερο από 90% των ασθενών οι κρίσεις ελέγχονται ικανοποιητικά με την χορήγηση της κατάλληλης αντιεπιληπτικής αγωγής [179,270]. Ιδιαίτερη εγρήγορση απαιτείται στην διαφορική διάγνωση από συμπτωματικές ή κρυψιγενείς επιληψίες του ινιακού λοβού, οι οποίες εκδηλώνονται με παρόμοια ηλεκτροκλινική εικόνα και μπορεί λανθασμένα να καταγράφονται ως ανθεκτικές περιπτώσεις ινιακής επιληψίας τύπου Gastaut Πρόγνωση αφαιρέσεων της παιδικής ηλικίας Οι ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες που χαρακτηρίζονται από την εκδήλωση, αποκλειστικά ή πρωταρχικά, τυπικών αφαιρέσεων είναι οι ακόλουθες: 133

154 134 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις αφαιρέσεις της πρώιμης παιδικής ηλικίας μυοκλονίες βλεφάρων με αφαιρέσεις ή σύνδρομο Jeavons περιστοματικές μυοκλονίες με αφαιρέσεις ιδιοπαθής γενικευμένη επιληψία με ήπιες (phantom) αφαιρέσεις, ενώ αποτελούν επίσης σημαντικό μέρος του κλινικού φαινότυπου στην νεανική μυοκλονική επιληψία. Όσον αφορά τις αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας (CAE), τα δεδομένα που υπάρχουν μέχρι σήμερα στην διεθνή βιβλιογραφία σχετικά με την κλινική πορεία και πρόγνωση του συνδρόμου είναι μη συμπερασματικά, με ένα τεράστιο εύρος ποσοστών ύφεσης από 33 έως 79% [ ]. Βασικότερη αιτία γι αυτό αποτελεί η εσφαλμένη ταξινόμηση των διαφορετικών συνδρόμων με τυπικές αφαιρέσεις αδιακρίτως ως αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, με αποτέλεσμα η πρόγνωση να αναφέρεται στο σύμπτωμα και όχι στο επιληπτικό σύνδρομο, καθώς επίσης και ο περιορισμένος χρόνος παρακολούθησης σε πολλές από τις προγνωστικές μελέτες. Ακολουθώντας αυστηρότερα διαγνωστικά κριτήρια και παρακολουθώντας τους ασθενείς πέρα από το 20 ο έτος της ηλικίας τους, αναφέρεται ότι οι τυπικές αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας υποχωρούν σε ποσοστό από 90 έως 95%. Δύο ευνοϊκοί προγνωστικοί παράγοντες οι οποίοι έχουν περιγραφεί είναι:1) ηλικία έναρξης των κρίσεων μικρότερη από 8 ετών αλλά μεγαλύτερη από 4 ετών, και 2) γρήγορη ανταπόκριση στην αντιεπιληπτική θεραπεία ή έλεγχος των κρίσεων με μονοθεραπεία [279,280]. Σε σύγκριση με τους ασθενείς που απαντούν επιτυχώς στην αρχική θεραπεία, εκείνοι στους οποίους δοκιμάζεται εναλλακτική αγωγή με δεύτερο ΑΕΦ ή συνδυασμό φαρμάκων έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να εμφανίσουν ανθεκτική επιληψία ή εξέλιξη των αφαιρέσεων σε νεανική μυοκλονική επιληψία. Η εμφάνιση γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών και μυοκλονικών κρίσεων στην πορεία της επιληψίας συσχετίζεται με αυξημένα ποσοστά αποτυχίας της θεραπείας, ιδιαίτερα όταν επιλέγεται η εθοσουξιμίδη ως φάρμακο πρώτης επιλογής, η οποία δεν θεωρείται αποτελεσματική σε αυτές τις μορφές επιληπτικών κρίσεων. Σε μια μελέτη 124 παιδιών με τυπικές αφαιρέσεις, ο Covanis και συνεργάτες παρατήρησαν ότι η μονοθεραπεία του συνδρόμου με βαλπροϊκό ή εθοσουξιμίδη ήταν επιτυχής στο 85% των παιδιών που εμφάνιζαν μόνο τυπικές αφαιρέσεις και σε ποσοστό 68% των περιπτώσεων με συνυπάρχουσες γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις [275]. 134

155 Κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας 135 Εκτός από τους παραπάνω παράγοντες, δυσμενής κλινική πορεία και πρόγνωση των αφαιρέσεων της παιδικής ηλικίας έχει αποδοθεί επίσης στην παρουσία θετικού οικογενειακού ιστορικού γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών σε συγγενή πρώτου βαθμού, στην εμφάνιση αφαιρετικού status epilepticus καθώς και στην καταγραφή ανώμαλου βασικού ρυθμού στο ΗΕΓ, με παρουσία βραδείας δραστηριότητας [198]. Ψυχοκοινωνική πρόγνωση Σε αντίθεση με την διαδεδομένη αντίληψη ότι οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας είναι ένα καλόηθες επιληπτικό σύνδρομο, μεγάλος αριθμός προγνωστικών μελετών έχουν περιγράψει σημαντικά ψυχοκοινωνικά προβλήματα σε παιδιά με αυτή τη μορφή της επιληψίας. Ακόμη και στην περίπτωση που επιτυγχάνεται ο πλήρης έλεγχος των κρίσεων, το ένα τρίτο των παιδιών με αφαιρέσεις παρουσιάζει φτωχή κοινωνική προσαρμογή. Η εμφάνιση μαθησιακών και ψυχοκοινωνικών προβλημάτων σε μια μεγάλη αναδρομική μελέτη των Bartolomei και συνεργάτες περιγράφηκε σε μεγαλύτερο ποσοστό (38%) στους ασθενείς με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, παρά σε αυτούς με έναρξη των κρίσεων στην εφηβεία (15%) [281]. Αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας Προγνωστικές μελέτες ασθενών με αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας είναι σπάνιες. Το ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν τον έλεγχο των κρίσεων με κατάλληλη αντιεπιληπτική αγωγή ποικίλει από 37-62% στις υπάρχουσες μελέτες. Η μελέτη με τον μεγαλύτερο χρόνο παρακολούθησης ανέφερε και το μεγαλύτερο ποσοστό κλινικής ύφεσης [272]. Όσον αφορά την δυνατότητα απόσυρσης της θεραπείας, τα δεδομένα είναι ακόμη λιγότερα και με βάση αυτά παρατηρούνται σημαντικά ποσοστά υποτροπών κατόπιν διακοπής της θεραπείας, με αποτέλεσμα οι αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας να θεωρούνται ως μία από τις επιληψίες που απαιτούν μακροχρόνια ή εφόρου ζωής φαρμακευτική αντιμετώπιση [282] Πρόγνωση νεανικής μυοκλονικής επιληψίας Η νεανική μυοκλονική επιληψία είναι ένα ιδιοπαθές επιληπτικό σύνδρομο που εμφανίζεται την περίοδο της εφηβείας και χαρακτηρίζεται από αμφοτερόπλευρες μυοκλονικές κρίσεις που συμβαίνουν αμέσως μετά την αφύπνιση. Η εκδήλωση γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων και η φωτοευαισθησία αποτελούν συχνά μέρος του κλινικού φαινοτύπου, ενώ σπανιότερα παρατηρείται η εκδήλωση τυπικών αφαιρέσεων. Αρχικά, όπως οι περισσότερες ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες, το σύνδρομο έφερε τον χαρακτηρισμό «καλοήθης» και θεωρούνταν ως μία ήπια μορφή 135

156 136 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ επιληψίας, με πολύ καλή πρόγνωση. Ωστόσο, ο όρος «καλοήθης» εγκαταλείφθηκε σύντομα, καθώς έγινε αντιληπτή η μεγάλη διάρκεια και φαρμακοεξάρτηση του συνδρόμου και προέκυψαν περαιτέρω δεδομένα σοβαρών νευροψυχιατρικών επιπλοκών σε ορισμένες περιπτώσεις [282,283]. Στην κλινική πράξη, περίπου 85% των ασθενών με νεανική μυοκλονική επιληψία επιτυγχάνουν τον πλήρη έλεγχο των κρίσεων, οι περισσότεροι από αυτούς ευρισκόμενοι υπό μονοθεραπεία με βαλπροϊκό νάτριο [200, ,207]. Στην εποχή που ένας από τους χρυσούς κανόνες της κλινικής επιληπτολογίας ήταν η διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μετά τη συμπλήρωση δύο ετών πλήρους ύφεσης των κρίσεων, έγινε γρήγορα αντιληπτό το γεγονός ότι οι ασθενείς με νεανική μυοκλονική επιληψία παρουσίαζαν ιδιαίτερα υψηλό ποσοστό υποτροπών μετά τη διακοπή της θεραπείας, έως και μεγαλύτερο του 90%, με επανεμφάνιση τόσο των μυοκλονικών κρίσεων όσο και γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών [283]. Έτσι, πολλές φορές η αντιεπιληπτική αγωγή σε ασθενείς με νεανική μυοκλονική επιληψία ακολουθούνταν εφόρου ζωής και το σύνδρομο θεωρούνταν φαρμακοεξαρτώμενο. Σήμερα, πιστεύεται ότι οι αποδείξεις που στηρίζουν την παραπάνω άποψη είναι ανεπαρκείς και έτσι απαιτείται περαιτέρω έρευνα σε αυτό τον τομέα, με μακροχρόνιες προγνωστικές μελέτες. Σε μία τέτοια μελέτη, η οποία παρακολούθησε την κλινική πορεία 31 ασθενών με νεανική μυοκλονική επιληψία για 34,2 έτη κατά μέσον όρο (25-69 έτη), 21 ασθενείς (ποσοστό 67,7%) παρουσίασαν κλινική ύφεση υπό αντιεπιληπτική αγωγή. Σε εννέα ασθενείς (42,9%) επιχειρήθηκε η σταδιακή διακοπή των ΑΕΦ και έξι από αυτούς (28,6% όλων των ασθενών σε ύφεση) παρέμειναν σε μακροχρόνια ύφεση χωρίς αντιεπιληπτική αγωγή για 19,2 έτη [284]. Στην ίδια μελέτη, η εμφάνιση γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών προηγηθέντων από αμφοτερόπλευρες μυοκλονικές κρίσεις, η μακρά διάρκεια της νόσου και η χορήγηση πολυθεραπείας για τον έλεγχο των κρίσεων περιγράφονται ως δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες, ενώ η πλήρης υποχώρηση των γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων με την αντιεπιληπτική αγωγή αναφέρεται ότι αυξάνει σημαντικά τις πιθανότητες τελικής ύφεσης. Τέλος, η παρουσία φωτοπαροξυσμικής αντίδρασης φαίνεται ότι επιδρά σημαντικά στον κίνδυνο εμφάνισης κλινικών υποτροπών μετά την διακοπή της θεραπείας. Όσον αφορά στο 15% των ασθενών που δεν ανταποκρίνονται στην αντιεπιληπτική θεραπεία, η συνύπαρξη σημαντικών νευροψυχιατρικών διαταραχών, η εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων ως αντανάκλαση σε ερεθίσματα πράξεων ή λόγου καθώς και τα αυξημένα επίπεδα άγχους έχουν συσχετισθεί με φτωχή ανταπόκριση στην θεραπεία. Επίσης, ο συνδυασμός γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών με μυοκλονίες και τυπικές αφαιρέσεις θεωρείται πιο ανθεκτικός στη θεραπεία σε σύγκριση με την 136

157 Κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας 137 εμφάνιση μεμονωμένων μυοκλονικών κρίσεων [285]. Οι ασθενείς με ανθεκτικές επιληπτικές κρίσεις αντιμετωπίζουν τον σπάνιο κίνδυνο εμφάνισης αιφνιδίου ανεξήγητου θανάτου στην επιληψία (SUDEP), παρόλο που η επιπλοκή αυτή δεν απαντάται συχνά σε ασθενείς με ιδιοπαθείς επιληψίες [286]. Νευροψυχιατρικές διαταραχές Σε σύγκριση με όλα τα υπόλοιπα σύνδρομα ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών, η νεανική μυοκλονική επιληψία χαρακτηρίζεται από την υψηλή επίπτωση ψυχολογικών και ψυχιατρικών προβλημάτων. Πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει την παρουσία διαταραχών στις εκτελεστικές λειτουργίες που ρυθμίζονται από περιοχές του μετωπιαίου λοβού του εγκεφάλου καθώς και σημαντικά ποσοστά ψυχιατρικών επιπλοκών, έως 26,5%, στους ασθενείς με νεανική μυοκλονική επιληψία [287]. Τα παραπάνω προβλήματα συνδυάζονται με αυξημένα ποσοστά ανθεκτικότητας των κρίσεων καθώς και με ιδιαίτερα δυσμενείς επιπτώσεις στη κοινωνική προσαρμογή και αποδοχή των ασθενών αυτών. Πράγματι, σε μία μικρή πληθυσμιακή μελέτη ασθενών με νεανική μυοκλονική επιληψία, ποσοστό 74% ανέφεραν αρνητικά κοινωνικά αποτελέσματα σε έναν τουλάχιστον τομέα της ζωής τους, ενώ περίπου το ήμισυ αυτών αντιμετώπιζε προβλήματα συμπεριφοράς στο σχολείο [288]. Στο σύνολο, η νεανική μυοκλονική επιληψία αποτελεί μια καλοήθη κατάσταση στους περισσότερους ασθενείς, αλλά μπορεί να διαδράμει ως σοβαρή διαταραχή σε μια μειοψηφία περιπτώσεων Πρόγνωση μυοκλονικής-αστατικής επιληψίας Η μυοκλονική-αστατική επιληψία αποτελεί ένα επιληπτικό σύνδρομο που αναγνωρίστηκε πρόσφατα ως ιδιοπαθής μορφή επιληψίας, με πιθανά δυσμενή κλινική πορεία και πρόγνωση. Τα κλινικά όρια μεταξύ της μυοκλονικής-αστατικής επιληψίας και του συνδρόμου Lennox-Gastaut είναι σε ορισμένες περιπτώσεις αρκετά ασαφή, γεγονός που αποτελεί σημαντικό περιορισμό των προγνωστικών μελετών του συνδρόμου [289]. Η μυοκλονική-αστατική επιληψία αποτελεί σοβαρή μορφή επιληψίας, η οποία ξενικά, συνήθως πριν από την ηλικία των 5 ετών, σε παιδιά που μέχρι την έναρξη των κρίσεων ακολουθούσαν φυσιολογική νευρολογική ανάπτυξη. Σε ένα μικρό ποσοστό των παιδιών παρατηρείται ήπια καθυστέρηση στην ανάπτυξη του λόγου χωρίς να αποτελεί κριτήριο αποκλεισμού της διάγνωσης. Η πολυπλοκότητα της κλινικής έκφρασης του συνδρόμου θέτει σημαντικό διαφοροδιαγνωστικό πρόβλημα στην κλινική πράξη, καθώς η μυοκλονική-αστατική επιληψία θα πρέπει να διακριθεί τόσο από το σύνδρομο Lennox-Gastaut, με το οποίο μοιράζεται πολλά κοινά κλινικά 137

158 138 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ χαρακτηριστικά, τόσο και από μια λίστα μεταβολικών παθήσεων, οι οποίες εκδηλώνονται με προοδευτικές μυοκλονικές κρίσεις σε συνδυασμό με ατονικές κρίσεις και επηρεασμένη νευροψυχολογική κατάσταση. Η τελική έκβαση των ασθενών με μυοκλονική-αστατική επιληψία ποικίλει από πολύ ευνοϊκή, με εμφάνιση πλήρους κλινικής ύφεσης εντός λίγων μηνών από την έναρξη της θεραπείας, έως ιδιαίτερα δυσμενής, με εκδήλωση μυοκλονικού status epilepticus ή παραμονή επίμονων τονικών κρίσεων ακόμη και μετά την τρίτη δεκαετία της ζωής. Το μεγάλο αυτό κλινικό εύρος αποδίδεται αιτιολογικά στην πιθανή επίδραση γενετικής προδιάθεσης, με τον ίδιο τρόπο που έχει περιγραφεί στην περίπτωση του συνδρόμου Dravet, όπου η βαρύτητα του κλινικού φαινοτύπου έχει αποδοθεί σε συγκεκριμένες γονιδιακές μεταλλάξεις. Ωστόσο, η παραπάνω θεωρία μένει να στηριχθεί στα αποτελέσματα της μοριακής έρευνας όσον αφορά στην νευροβιολογία και γενετική βάση της μυοκλονικής-αστατικής επιληψίας [192,289]. Νοητικές και κινητικές διαταραχές Η αταξία, σε συνδυασμό με ανωμαλία στην λεπτή κινητικότητα λόγω δυσπραξίας, και οι διαταραχές στην εκφορά του λόγου αποτελούν τα κύρια κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών με μυοκλονική-αστατική επιληψία που έχουν ήπιες ψυχοκινητικές επιπτώσεις. Πολλοί ασθενείς πάσχουν επιπλέον από διάσπαση της προσοχής και υπερκινητικότητα, που μπορεί να επιμένουν για αρκετό χρονικό διάστημα μετά την ύφεση των κρίσεων, ενώ εκείνη η ομάδα των ασθενών που εκδηλώνουν παρατεταμένα επεισόδια μυοκλονικού status και εμφανίζουν ανθεκτικότητα στον έλεγχο των κρίσεων, πάσχουν από προοδευτική νοητική παλινδρόμηση, που χαρακτηρίζεται ως άνοια [290]. Η παρουσία νοητικής υστέρησης και η ανθεκτικότητα των κρίσεων αποτελούν και τους κυριότερους προγνωστικούς παράγοντες δυσμενούς κοινωνικής εξέλιξης των ασθενών με μυοκλονική-αστατική επιληψία [289]. 138

159 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

160 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

161 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 11.1 Σκοπός Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν: η παρακολούθηση της κλινικής πορείας παιδιών και εφήβων με ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα (ή ιδιοπαθείς επιληψίες που δεν κατατάσσονται σε ειδικά σύνδρομα) ο καθορισμός της πρόγνωσης και η αναγνώριση πιθανών προγνωστικών παραγόντων όσον αφορά την ύφεση των επιληπτικών κρίσεων σε παιδιά και εφήβους με ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα Ασθενείς Το δείγμα των ασθενών που αποτέλεσε αντικείμενο της παρούσας μελέτης αντλήθηκε πρωταρχικά από το σύνολο των παιδιών και εφήβων με επιληψία που παραπέμφθηκαν ή εξετάστηκαν στο Παιδονευρολογικό Ιατρείο της Α Παιδιατρικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (Α.Π.Θ.) από τον Δεκέμβριο 1990 μέχρι 31 Δεκεμβρίου Επιπρόσθετα, ασθενείς με επιληψία αναζητήθηκαν από την 1 Ιανουάριου 2008 έως την 31 Δεκεμβρίου 2010 στα αρχεία του Παιδονευρολογικού Ιατρείου της Β Παιδιατρικής Κλινικής του Α.Π.Θ. καθώς και στα αρχεία ειδικών παιδονευρολογικών ιατρείων της Θεσσαλονίκης. Στον πληθυσμό της μελέτης συμπεριλήφθησαν παιδιά και έφηβοι ηλικίας από 1-14 ετών, στους οποίους: ετέθη η διάγνωση ορισμένου ιδιοπαθούς επιληπτικού συνδρόμου ή ιδιοπαθούς επιληψίας μη ταξινομηθείσας σε ορισμένο επιληπτικό σύνδρομο, χορηγήθηκε αντιεπιληπτική αγωγή η κλινική τους πορεία παρακολουθήθηκε για τουλάχιστον 2 έτη. Συνολικά, 303 ασθενείς πληρούσαν τα παραπάνω κριτήρια. 47 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη από την 1 Ιανουάριου Δεκεμβρίου 2010 και η κλινική τους πορεία παρακολουθήθηκε προοπτικά για 2-4 έτη, σε 156 ασθενείς η διάγνωση της επιληψίας ετέθη από 1 Ιανουαρίου Δεκεμβρίου 2007 και η πορεία τους παρακολουθήθηκε τόσο προοπτικά όσο και αναδρομικά, ενώ για τους υπόλοιπους 100 ασθενείς η μελέτη της κλινικής πορείας έγινε αναδρομικά με βάση τα ιατρικά αρχεία του Παιδονευρολογικού Ιατρείου της Α Παιδιατρικής Κλινικής του Α.Π.Θ. και η 141

162 142 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ έκβαση της επιληψίας επανεκτιμήθηκε στο τέλος της μελέτης (Δεκέμβριος 2012) με τηλεφωνική συνέντευξη Μέθοδος Επιλογή ασθενών ορισμοί Για την επιλογή των ασθενών που εντάχθηκαν στην μελέτη, η διάγνωση της επιληψίας ετέθη από ειδικό Παιδονευρολόγο με βάση κλινικά και ηλεκτροεγκεφαλογραφικά κριτήρια, ακολουθώντας τους ορισμούς του είδους των επιληπτικών κρίσεων και των επιληπτικών συνδρόμων της Διεθνούς Ένωσης κατά της Επιληψίας (ILAE). Ως επιληψία ορίζεται «η διαταραχή του εγκεφάλου που χαρακτηρίζεται από την συνεχιζόμενη προδιάθεσή του να παράγει επιληπτικές κρίσεις και από τις νευροβιολογικές, διανοητικές, ψυχολογικές και κοινωνικές συνέπειες αυτής της κατάστασης. Ο ορισμός της επιληψίας απαιτεί την εμφάνιση τουλάχιστον μίας επιληπτικής κρίσης». Ως ιδιοπαθές επιληπτικό σύνδρομο αναγνωρίζεται «ένα σύνδρομο που περιλαμβάνει μόνο επιληψία, χωρίς υποκείμενη δομική εγκεφαλική βλάβη ή άλλα νευρολογικά σημεία ή συμπτώματα. Πιθανολογείται ότι έχει γενετική βάση και είναι συνήθως ηλικιοεξαρτώμενη κατάσταση». Για την ταξινόμηση σε επιμέρους ιδιοπαθές επιληπτικό σύνδρομο ακολουθήθηκε το αναθεωρημένο διαγνωστικό σχήμα που καθιέρωσε η Επιτροπή Ταξινόμησης και Ονοματολογίας της ILAE το 2001 και Στην περίπτωση που δεν πληρούνταν όλα τα κλινικοηλεκτροεγκεφαλογραφικά κριτήρια διάγνωσης ενός ειδικού επιληπτικού συνδρόμου, η επιληψία κατατάσσονταν ευρύτερα ως ιδιοπαθής γενικευμένη, ιδιοπαθής εστιακή επιληψία ή αταξινόμητη. Την διάγνωση της επιληψίας ακολούθησε στο σύνολο των ασθενών της μελέτης η έναρξη αντιεπιληπτικής αγωγής, με κατάλληλα επιλεγμένο ΑΕΦ. Σε κάθε περίπτωση, η επιλογή στηρίχθηκε στο είδος των επιληπτικών κρίσεων και την συνδρομική ταξινόμηση, λαμβάνοντας υπόψη τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του κάθε σκευάσματος καθώς και το προφίλ ασφάλειας και αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα. Η έναρξη της αγωγής έγινε κατά κανόνα με τη χορήγηση ενός αντιεπιληπτικού φαρμάκου (μονοθεραπεία). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης του ασθενούς, έγινε αντικατάσταση του ενός ΑΕΦ από δεύτερο ή τρίτο στην περίπτωση που δεν ελέγχονταν επαρκώς οι επιληπτικές κρίσεις ή ο ασθενής εμφάνιζε σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια από τη δράση του φαρμάκου. Συνδυασμός δύο ή περισσοτέρων ΑΕΦ χρησιμοποιήθηκε στις περιπτώσεις ασθενών που οι επιληπτικές κρίσεις δεν ανταποκρίνονταν επαρκώς στην χορήγηση μονοθεραπείας. 142

163 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Πρωτόκολλο μελέτης Σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης, για κάθε ασθενή ξεχωριστά συλλέχθηκαν και καταγράφηκαν σε ειδική καρτέλα ασθενούς τα παρακάτω στοιχεία (βλ. Παράρτημα): Δημογραφικά στοιχεία (ονοματεπώνυμο, καταγωγή, διεύθυνση κατοικίας) Φύλο Ημερομηνία γέννησης ηλικία Περιγεννητικό ιστορικό Ατομικό ιστορικό Ύπαρξη ιστορικού πυρετικών σπασμών Ύπαρξη ιστορικού διαταραχών ύπνου Ψυχοκινητική ανάπτυξη Σχολική επίδοση Ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού επιληψίας Ύπαρξη οικογενειακού ή ατομικού ιστορικού ημικρανίας Ηλικία έναρξης επιληπτικών κρίσεων Τύπος και συχνότητα επιληπτικών κρίσεων Ιστορικό status epilepticus Ημερομηνία έναρξης αντιεπιληπτικής αγωγής Αριθμός επιληπτικών κρίσεων πριν την έναρξη της ΑΕΦ αγωγής Ηλεκτροεγκεφαλογραφικά ευρήματα Ευρήματα νευροαπεικόνισης με μαγνητική ή αξονική τομογραφία (εάν διενεργήθηκε) Αντιεπιληπτική φαρμακευτική αγωγή Κλινική πορεία του ασθενούς Στο φύλλο παρακολούθησης της κλινικής πορείας του ασθενούς, καταγράφηκαν οι εξής παράμετροι, που αποτέλεσαν το αντικείμενο της μελέτης (βλ. σχήμα 1): 1. Αρχική ανταπόκριση στην θεραπεία, εντός των πρώτων 12 μηνών αγωγή 2. Έκβαση της επιληψίας, όσον αφορά την παρουσία επιληπτικών κρίσεων, μετά από 2 έτη παρακολούθησης (βραχυπρόθεσμη) 3. Έκβαση της επιληψίας, όσον αφορά την παρουσία επιληπτικών κρίσεων, μετά από 4 έτη παρακολούθησης (μακροπρόθεσμη) 4. Έκβαση της επιληψίας, όσον αφορά την παρουσία επιληπτικών κρίσεων, στο τέλος της παρακολούθησης 143

164 144 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Σχήμα 1. Σχεδιασμός μελέτης Ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ιδιοπαθή επιληψία 12 μήνες αγωγής 2 έτη παρακολούθησης 4 έτη παρακολούθησης Τέλος παρακολούθησης (Δεκέμβριος 2012) Ορισμός παραμέτρων μελέτης Στην παρούσα μελέτη, δόθηκαν οι παρακάτω ορισμοί στις παραμέτρους που καθορίζουν την κλινική πορεία και πρόγνωση της επιληψίας: Στους πρώτους 12 μήνες αγωγής Άμεση ανταπόκριση στη θεραπεία: ο ασθενής κατέστη ελεύθερος/η κρίσεων εντός των πρώτων 12 μηνών από την έναρξη της αγωγής Αρχική μη-ανταπόκριση στη θεραπεία: ο ασθενής εμφάνισε επιληπτικές κρίσεις κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 μηνών από την έναρξη της αγωγής Στα 2 έτη παρακολούθησης Ύφεση: ο ασθενής παρέμεινε ελεύθερος/η κρίσεων για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από 1 έτος Υποτροπή: ο ασθενής κατέστη ελεύθερος/η κρίσεων για 1 έτος τουλάχιστον και στη συνέχεια εμφάνισε εκ νέου επιληπτικές κρίσεις Ανθεκτικότητα: ο ασθενής δεν υπήρξε ποτέ ελεύθερος/η κρίσεων για 1 ολόκληρο έτος Στα 4 έτη παρακολούθησης Μακροχρόνια ύφεση: ο ασθενής παρέμεινε ελεύθερος/η κρίσεων για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από 2 έτη 144

165 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 145 Υποτροπή: ο ασθενής κατέστη ελεύθερος/η κρίσεων για 1 έτος τουλάχιστον και στη συνέχεια εμφάνισε εκ νέου επιληπτικές κρίσεις Ανθεκτικότητα: ο ασθενής δεν υπήρξε ποτέ ελεύθερος/η κρίσεων για 1 ολόκληρο έτος Στο τέλος της παρακολούθησης Τελική ύφεση: ο ασθενής παρέμεινε ελεύθερος/η κρίσεων για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από 2 έτη στο τέλος της παρακολούθησης, με ή χωρίς αντιεπιληπτική αγωγή Μη-ύφεση: ο ασθενής εμφάνισε επιληπτικές κρίσεις κατά τη διάρκεια των 2 τελευταίων ετών παρακολούθησης Σημειώνεται ότι : 1) στους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη μετά την 1 Ιανουαρίου 2008, το τέλος της παρακολούθησης συμπίπτει με την τελευταία επίσκεψη στο Παιδονευρολογικό Ιατρείο Επιληψίας, ενώ στους ασθενείς των οποίων η πορεία μελετήθηκε αναδρομικά, ως τέλος της παρακολούθησης θεωρείται η ημερομηνία τηλεφωνικής επανεκτίμησης, που πραγματοποιήθηκε έως την 31 Δεκεμβρίου ) στην μειονότητα των ασθενών που εντάχθηκαν στην μελέτη από 1 Ιανουαρίου 2009 μέχρι 31 Δεκεμβρίου 2010 (22 ασθενείς), ήταν δυνατή η καταγραφή μόνον της αρχικής ανταπόκρισης στην θεραπεία τους πρώτους 12 μήνες της αγωγής και της βραχυπρόθεσμης έκβασης μετά από 2 έτη παρακολούθησης Όσον αφορά την κλινική πορεία της επιληψίας, οι ασθενείς της μελέτης κατατάχθηκαν σε τέσσερις διαφορετικές ομάδες-πρότυπα κλινικής πορείας, ακολουθώντας την μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε σε προηγούμενη μελέτη ενήλικων και παιδιών με επιληψία από τους Brodie, Kwan και συνεργάτες [241]: ΠΡΟΤΥΠΟ Α «εξαιρετική κλινική πορεία»: οι ασθενείς κατέστησαν ελεύθεροι κρίσεων εντός των πρώτων 12 μηνών από την έναρξη της θεραπείας και παρέμειναν σε ύφεση έκτοτε μέχρι το τέλος της παρακολούθησης ΠΡΟΤΥΠΟ Β «καλή κλινική πορεία»: οι ασθενείς κατέστησαν ελεύθεροι κρίσεων με καθυστέρηση > 12 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας αλλά παρέμειναν σε ύφεση έκτοτε μέχρι το τέλος της παρακολούθησης ΠΡΟΤΥΠΟ Γ «υποτροπιάζουσα κλινική πορεία»: η κλινική πορεία της επιληψίας στους ασθενείς χαρακτηρίζεται από εναλλαγή περιόδων ύφεσης και υποτροπής των κρίσεων, είτε βρίσκονται σε ύφεση είτε όχι στο τέλος της παρακολούθησης ΠΡΟΤΥΠΟ Δ «δυσμενής κλινική πορεία - φαρμακοανθεκτικότητα»: οι ασθενείς δεν κατέστησαν ποτέ ελεύθεροι κρίσεων για ένα τουλάχιστον έτος 145

166 146 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Στατιστική ανάλυση Για όλες τις ποσοτικές μεταβλητές της μελέτης ελέγχθηκε η προσαρμογή τους στην κανονική κατανομή. Με βάση το αποτέλεσμα του ελέγχου υπολογίστηκαν τα βασικά περιγραφικά μέτρα θέσης και διασποράς για τις μεταβλητές που ακολουθούσαν την κανονική κατανομή, ενώ η διάμεσος, ελάχιστη-μέγιστη τιμή και οι τιμές του 2ου και 4ου τεταρτημορίου υπολογίστηκαν στην περίπτωση που απορρίπτονταν ο έλεγχος της κανονικότητας. Για όλες τις διατάξιμες μεταβλητές, καθώς θεωρήθηκε ότι μπορούν να έχουν εσωτερική διάταξη με αριθμητική σημασία, υπολογίστηκαν τα βασικά περιγραφικά μέτρα και στην διατριβή παρουσιάζονται η συχνότητα και η σχετική συχνότητα της κάθε κλίμακας. Στο σημείο αυτό χρειάζεται να διευκρινιστεί ότι καταβλήθηκε ιδιαίτερη προσπάθεια οι κλίμακες με τις οποίες μετρήθηκαν συγκεκριμένα χαρακτηριστικά να είναι κατά το δυνατόν διακριτές και να έχουν πάντα την ίδια φορά. Τα συνεχή δεδομένα, όπως η ηλικία έναρξης ή τα χρόνια παρακολούθησης, κρίθηκε απαραίτητο να ομαδοποιηθούν σε μορφή κατάλληλη για τις αναλύσεις και για το λόγο αυτό διαμορφώθηκαν διαφορετικές διακριτές κατηγορίες και προκαθορισμένες κλάσεις. Επιπρόσθετα, για όλες τις ονομαστικές ή τις δίτιμες μεταβλητές, υπολογίστηκαν οι συχνότητες και οι σχετικές συχνότητες εμφάνισης των διαφορετικών επιπέδων κάθε μεταβλητής. Στη συνέχεια, επιχειρήθηκε η μετάβαση από την περιγραφική στην επαγωγική στατιστική. Για τον λόγο αυτό χρησιμοποιήθηκε ο έλεγχος chi-square για την διερεύνηση της ανεξαρτησίας ανάμεσα στα ζεύγη των ονομαστικών-διατάξιμων μεταβλητών. Επιπλέον, ελέγχθηκε η ισχύς της θετικής ή αρνητικής σχέσης μεταξύ όλων των διμεταβλητών συσχετίσεων και για τον λόγο αυτό χρησιμοποιήθηκαν οι τιμές των συντελεστών συσχέτισης Pearson και Spearman κατά περίπτωση προσαρμογής στην κανονική κατανομή. Στατιστικά σημαντικές διαφορές και συσχετίσεις θεωρήθηκαν αυτές στις οποίες η τιμή του p ήταν μικρότερη από 0.05 (p<0,05). Με βάση τα αποτελέσματα του ελέγχου των συσχετίσεων εφαρμόστηκε μονοπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση, τα αποτελέσματα της οποίας μας οδήγησαν στην κατασκευή πολυπαραγοντικών λογιστικών μοντέλων παλινδρόμησης με εξαρτημένες τις μεταβλητές κλινικής πορείας και έκβασης της επιληψίας και ανεξάρτητες τις μεταβλητές που είχαν επαρκή προβλεπτική ικανότητα στην μονοπαραγοντική ανάλυση που προηγήθηκε. Τέλος υπολογίζοντας για κάθε ασθενή το χρονικό διάστημα από την έναρξη των κρίσεων μέχρι τη χρονική στιγμή της τελικής ύφεσης κατασκευάσαμε, χρησιμοποιώντας την μέθοδο Kaplan-Meier, τις αντίστοιχες καμπύλες «επιβίωσης». 146

167 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 147 Ολοκληρώνοντας την παραπάνω διαδικασία χρησιμοποιήσαμε το Log-Rank test για να συγκρίνουμε όλες τις επιμέρους καμπύλες επιβίωσης Αποτελέσματα Καταγράφηκαν συνολικά 303 παιδιά με ιδιοπαθή επιληψία, 160 αγόρια (52,8%) και 143 κορίτσια (47,2%). Από τα ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα, συχνότερα ήταν η καλοήθης παιδική επιληψία με κεντροκροταφικές αιχμές (Ρολάνδειος επιληψία), η οποία αποτελούσε το 35,3% (Ν=107) των επιληψιών, και οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας που αντιπροσωπεύουν το 26,4% (Ν=80) των ασθενών. Σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών, 15,8% (Ν=48), δεν ετέθη η διάγνωση ενός από τα καθιερωμένα ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα και οι επιληψίες χαρακτηρίστηκαν ως ιδιοπαθείς εστιακές (Ν=31), ιδιοπαθείς γενικευμένες (Ν=14) ή αταξινόμητες (Ν=3). Στον Πίνακα 1 του ειδικού μέρους φαίνεται η κατάταξη των ασθενών της μελέτης στα επιμέρους επιληπτικά σύνδρομα. Πίνακας 1. Επιληπτικά σύνδρομα ασθενών μελέτης Επιληπτικό σύνδρομο Ν % Καλοήθης παιδική επιληψία με κεντροκροταφικές αιχμές ,3 Σύνδρομο Παναγιωτόπουλος 5 1,7 Όψιμη ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας τύπου Gastaut 2 0,7 Καλοήθης επιληψία της βρεφικής ηλικίας 2 0,7 Μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας 3 1,0 Γενικευμένη επιληψία με πυρετικούς σπασμούς συν 9 3,0 Επιληψία με μυοκλονικές αστατικές κρίσεις 8 2,6 Επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις 5 1,7 Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας 80 26,4 Αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας 5 1,7 Νεανική μυοκλονική επιληψία 5 1,7 Επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς μόνο 16 5,3 Φωτοευαίσθητη αντανακλαστική επιληψία 8 2,6 Ιδιοπαθής γενικευμένη επιληψία 14 4,6 Ιδιοπαθής εστιακή επιληψία 31 10,2 Αταξινόμητη επιληψία 3 1,0 Σε σχέση με το φύλο, στη διάγνωση της Ρολάνδειας επιληψίας υπερτερούν τα αγόρια (61,7%), ενώ στις αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας υπερτερούν τα κορίτσια με 147

168 Αριθμός ασθενών 148 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ αντίστοιχο ποσοστό (61,25%). Στο Γράφημα 1 απεικονίζεται η κατανομή των ασθενών στα επιμέρους επιληπτικά σύνδρομα ανά φύλο. Γράφημα 1. Κατανομή ασθενών μελέτης σε επιληπτικά σύνδρομα ανά φύλο Καλοήθης παιδική επιληψία με κεντροκροταφικές αιχμές Σύνδρομο Παναγιωτόπουλος Όψιμη ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας τύπου Gastaut Καλοήθης επιληψία της βρεφικής ηλικίας Μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας Γενικευμένη επιληψία με πυρετικούς σπασμούς συν Επιληψία με μυοκλονικές αστατικές κρίσεις Επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας Αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας Νεανική μυοκλονική επιληψία Επιληψία με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς μόνο Φωτοευαίσθητη αντανακλαστική επιληψία Ιδιοπαθής γενικευμένη επιληψία Ιδιοπαθής εστιακή επιληψία Αταξινόμητη επιληψία Αγόρια Κορίτσια Η ηλικία έναρξης των κρίσεων των ασθενών της μελέτης είναι κατά μέσον όρο 6,7 έτη (± 1,75), με τυπική απόκλιση 3,0 έτη. Η μέγιστη αιχμή, που είναι κοινή και στα δύο φύλα, παρατηρείται στην ηλικία των 4 ετών, ενώ μία δεύτερη αιχμή καταγράφεται για τα κορίτσια στην ηλικία των 7 ετών και τα αγόρια στην ηλικία των 8 ετών (Γράφημα 2). Γράφημα 2. Κατανομή ασθενών με βάση την ηλικία έναρξης των κρίσεων - Ηλικία έναρξης επιληπτικών κρίσεων Αγόρια Κορίτσια έτη 148

169 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 149 Πίνακας 2. Περιγραφικά χαρακτηριστικά ασθενών μελέτης Φύλο αγόρια κορίτσια Ηλικία έναρξης κρίσεων 1-4 ετών >4-6 ετών >6-9 ετών >9-12 ετών >12 ετών Ιστορικό πυρετικών σπασμών όχι ναι Οικογενειακό ιστορικό επιληπτικών κρίσεων όχι ναι Ιστορικό ημικρανίας όχι ναι Διαταραχές ύπνου όχι ναι Σχολική επίδοση κακή μέτρια καλή άριστη Χρόνος που μεσολάβησε μεταξύ έναρξης κρίσεων και διάγνωσης καθόλου μέχρι 6 μήνες 6-12 μήνες > 1 έτος Αριθμός επεισοδίων πριν από την έναρξη της θεραπείας 1-2 επεισόδια 3-5 επεισόδια > 5 επεισόδια Είδος επιληπτικών κρίσεων ένα περισσότερα από ένα Status epilepticus όχι ναι Ηλεκτροεγκεφαλογραφικά ευρήματα φυσιολογικό ΗΕΓ ανώμαλη βασική δραστηριότητα εστιακές εκφορτίσεις γενικευμένες εκφορτίσεις Ευρήματα νευροαπεικόνισης φυσιολογικά παθολογικά δεν διενεργήθηκε Ν % ,8 47,2 28,4 21,5 29,4 18,2 2,6 81,5 18,5 78,9 21,1 83,8 16,2 91,7 8,3 10,6 21,5 61,7 6,3 26,7 56,1 6,3 10,9 38,9 26,7 34,3 87,5 12,5 96,7 3,3 9,6 4,0 50,8 44,2 68,0 3,3 28,7 149

170 150 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Περιγραφικά χαρακτηριστικά ασθενών Όπως καταγράφεται στον Πίνακα 2 του ειδικού μέρους, θετικό ατομικό ιστορικό πυρετικό σπασμών είχε το 18,5% των παιδιών με ιδιοπαθή επιληψία της μελέτης (Ν=56), ενώ οικογενειακό ιστορικό επιληψίας το 21,2% (Ν=64). Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό διαγνωσθείσας ημικρανίας καταγράφηκε στο 16,2% των παιδιών (Ν=49). Σε 25 παιδιά και εφήβους (8,3%) με ιδιοπαθή επιληψία αναφέρθηκαν διαταραχές ύπνου, ενώ η σχολική επίδοση ήταν καλή στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (61,7%), μέτρια στο 21,5%, κακή στο 10,6% και άριστη στο 6,3% των ασθενών. Όσον αφορά στη διάγνωση της επιληψίας, στην πλειονότητα των ασθενών, ποσοστό 82,8% (Ν=251), η διάγνωση ετέθη αμέσως ή σε χρονικό διάστημα μικρότερο των 6 μηνών από την έναρξη των κρίσεων. Στο 38,9% των παιδιών είχαν προηγηθεί 1-2 επεισόδια σπασμών, στο 26,7% μεταξύ 3-5 επεισοδίων και στο 34,3% περισσότερα από 5 επεισόδια. Η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών (87,5%) εμφάνισε ένα είδος επιληπτικών κρίσεων, ενώ μόλις 10 ασθενείς (3,3%) είχαν ιστορικό status epilepticus. Τα ευρήματα από το ΗΕΓ ήταν εστιακά στο 50,8% των ασθενών, γενικευμένα στο 44,2%, ενώ ποσοστό 9,6% των ασθενών δεν είχαν σαφή παθολογικά ευρήματα σε κανένα από τα διαγράμματα που διενεργήθηκαν. Σε 17 ασθενείς (5,6%) συνυπήρχαν εστιακά και γενικευμένα παθολογικά ευρήματα, ενώ σε 12 ασθενείς (4%) καταγράφηκε, πλην των υπόλοιπων ευρημάτων, ανώμαλη βασική δραστηριότητα στο ΗΕΓ. Νευροαπεικόνιση με μαγνητική ή αξονική τομογραφία έγινε σε 216 ασθενείς, με φυσιολογικά ευρήματα στο 95,4% αυτών (Ν=206). Στους 10 ασθενείς που είχαν παθολογικά ευρήματα από την εξέταση με μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου, τα ευρήματα αυτά δεν συσχετίστηκαν αιτιολογικά με την εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων και επρόκειτο στις έξι από τις δέκα περιπτώσεις για μικροεκφυλιστικές αλλοιώσεις της λευκής ουσίας πίσω από τα σώματα των πλαγίων κοιλιών, σε δύο ασθενείς για μικρούς αραχνοειδείς θύλακες, σε έναν ασθενή για φυσιολογικό χοριοειδές πλέγμα πλαγίας κοιλίας, ενώ σε έναν ασθενή διαπιστώθηκε πιθανή ατροφία του δεξιού ιππόκαμπου, χωρίς όμως θετικό ιστορικό πυρετικών σπασμών ή ανθεκτικές επιληπτικές κρίσεις. Αντιεπιληπτική θεραπεία Από τα 303 παιδιά και εφήβους με ιδιοπαθή επιληψία της μελέτης, η πλειοψηφία των ασθενών με ποσοστό 81,5% (Ν=247) αντιμετωπίστηκε με ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο (ΑΕΦ), 13,5% (Ν=41) με δύο ΑΕΦ, διαδοχικά ή σε συνδυασμό, ενώ μόλις 5% (Ν=15) έχρηζε αντιμετώπισης με περισσότερα από δύο ΑΕΦ (Γράφημα 3). 150

171 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 151 Γράφημα 3. Αριθμός αντιεπιληπτικών φαρμάκων ασθενών μελέτης 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0,0 Αντιεπιληπτική αγωγή 81,5% 13,5% 4,0% 1,0% 1 ΑΕΦ 2 ΑΕΦ 3 ΑΕΦ > 3 ΑΕΦ Από τους ασθενείς με διάρκεια παρακολούθησης μεταξύ 2-4 ετών, 42,5% (Ν=20/47) βρίσκονταν σε ύφεση έχοντας διακόψει την ΑΕΦ αγωγή στο τέλος της παρακολούθησης, 51% συνέχιζαν να λαμβάνουν ΑΕΦ φάρμακα με πλήρη έλεγχο των κρίσεων και 6,5% (Ν=3/47) βρίσκονταν σε ΑΕΦ αγωγή χωρίς έλεγχο των κρίσεων. Μετά από παρακολούθηση 4-12 ετών, σε 85,3% (Ν=133/156) των περιπτώσεων έγινε διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μετά από κλινική ύφεση των κρίσεων, 10,3% των ασθενών (Ν=16) βρίσκονταν σε ύφεση λαμβάνοντας ΑΕΦ και 4,5% (Ν=7) παρουσίαζαν ανθεκτικότητα στη θεραπεία. Τέλος, μετά από πολυετή παρακολούθηση (>12 έτη), 98% των ασθενών βρίσκονταν σε μακροχρόνια ύφεση έχοντας διακόψει την αγωγή και μόλις 1% συνέχιζε να λαμβάνει ΑΕΦ, με ή χωρίς έλεγχο των κρίσεων (Γράφημα 4). Γράφημα 4. Διακοπή ΑΕΦ σε σχέση με τη διάρκεια παρακολούθησης Διακοπή ΑΕΦ έτη >4-12 έτη >8 έτη 1 Ύφεση με συνέχιση ΑΕΦ Παρουσία κρίσεων στο τέλος της παρακολούθησης Αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία (μετά από 12 μήνες) Εντός των πρώτων 12 μηνών αντιεπιληπτικής αγωγής, 70,3% των ασθενών με ιδιοπαθή επιληψία (Ν=213) παρουσίασαν πλήρη έλεγχο των κρίσεων, 17,5% των ασθενών (Ν=53) εμφάνισαν λιγότερο από 3 επεισόδια επιληπτικών κρίσεων, 8,9% (Ν=27) μεταξύ 3-6 κρίσεων και μόνο 10 ασθενείς (3,3%) παρουσίασαν συχνά επεισόδια επιληπτικών κρίσεων (>6 επεισόδια/έτος) (Γράφημα 5). 151

172 152 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Γράφημα 5. Αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία (12 μήνες) Αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία (μετά από 12 μήνες) 70,3% 17,5% 8,9% Καμία κρίση 3,3% < 3 επεισόδια 3-6 επεισόδια > 6 επεισόδια Έκβαση μετά από 2 και 4 έτη παρακολούθησης Μετά από 2 έτη παρακολούθησης, 79,5% των ασθενών με ιδιοπαθή επιληψία (Ν=241) παρουσίασαν ύφεση των κρίσεων, 10,6% (Ν=32) παρουσίασαν υποτροπή μετά από αρχικό έλεγχο των κρίσεων και παρόμοιο ποσοστό 9,9% (Ν=30) έδειξαν ανθεκτικότητα στην αντιεπιληπτική αγωγή. Μετά από 4 έτη παρακολούθησης, το ποσοστό ύφεσης ανήλθε στο 86,8% (Ν=244/281), το ποσοστό υποτροπής παρέμεινε στο 11% (Ν=31/281) και η φαρμακο-ανθεκτικότητα περιορίστηκε στο 2,1% των ασθενών (Ν=6/281)(Γράφημα 6). Γράφημα 6. Έκβαση της επιληψίας μετά από 2 και 4 έτη παρακολούθησης ,5% Εκβαση στα 2έτη ,8 % Έκβαση στα 4 έτη 60 Ύφεση 60 Ύφεση ,6% 9,9% Υποτροπή Ανθεκτικότητα ,1% 2,1% Υποτροπή Ανθεκτικότητα Κλινική πορεία της επιληψίας Η κλινική πορεία της επιληψίας ήταν «εξαιρετική» κατά το Πρότυπο Α, δηλαδή οι ασθενείς κατέστησαν ελεύθεροι κρίσεων εντός των πρώτων 12 μηνών από την έναρξη της θεραπείας και παρέμειναν σε ύφεση έκτοτε μέχρι το τέλος της παρακολούθησης, στο 53,1% των περιπτώσεων (Ν=161 ασθενείς). Παρόμοιο ποσοστό ασθενών, περίπου 22%, ακολούθησαν «καλή» (Ν=69) ή «υποτροπιάζουσα» (Ν=67) κλινική πορεία 152

173 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 153 μέχρι την τελική έκβαση της επιληψίας, δηλαδή είτε κατέστησαν ελεύθεροι κρίσεων μετά από 12 μήνες θεραπείας και παρέμειναν σε ύφεση έκτοτε, είτε εμφάνισαν μία ή περισσότερες υποτροπές κατά την πορεία της νόσου. Ποσοστό 2% (Ν=6) παρουσίασαν «δυσμενή» κλινική πορεία, με φαρμακο-ανθεκτικότητα των κρίσεων (Γράφημα 7). Γράφημα 7. Κλινική πορεία της επιληψίας 53,1% Κλινική πορεία της επιληψίας 2% 22,1% 22,8% Δυσμενής Υποτροπιάζουσα Καλή Εξαιρετική Τελική έκβαση Στο τέλος της παρακολούθησης 292 παιδιά και έφηβοι (96,3%) παρουσίασαν ύφεση των κρίσεων (82,8% με διακοπή της αγωγής και 13,5% υπό αντιεπιληπτική αγωγή). 11 ασθενείς (3,7%) παρουσίαζαν επιληπτικές κρίσεις στο τέλος της παρακολούθησης, από τους οποίους 5 (1,7%) βρίσκονταν σε υποτροπή μετά από προηγηθείσα ύφεση και 6 (2%) δεν ήταν ποτέ ελεύθεροι κρίσεων για ένα έτος τουλάχιστον (Γράφημα 8). Γράφημα 8. Τελική έκβαση της επιληψίας των ασθενών της μελέτης 96,3% Τελική έκβαση στο τέλος της παρακολούθησης 3,7% Ύφεση Μη ύφεση ,8% Ύφεση με διακοπή ΑΕΦ 13,5% 1,7% 2% Ύφεση με ΑΕΦ Σε υποτροπή Ανθεκτικότητα Στον Πίνακα 3 φαίνεται η κλινική πορεία και η τελική έκβαση των ασθενών της μελέτης ανά επιληπτικό σύνδρομο, ενώ στο Σχήμα 2 φαίνεται η κλινική πορεία όλων των ασθενών διαγραμματικά. 153

174 154 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Πίνακας 3. Κλινική πορεία και τελική έκβαση της επιληψίας ανά επιληπτικό σύνδρομο Ν Ύφεση (%) Μη ύφεση (%) «Εξαιρετική» κλινική πορεία (%) «Καλή» κλινική πορεία (%) «Υποτροπιάζου σα» κλινική πορεία (%) «Δυσμενής» κλινική πορεία (%) Καλοήθης παιδική επιληψία με κεντροκροταφικές αιχμές (100,0) 0 61 (57,0) 22 (20,5) 24 (22,5) 0 Σύνδρομο Παναγιωτόπουλος Όψιμη ινιακή Ε τύπου Gastaut 5 5 (100,0) 0 2 (40,0) 3 (60,0) (100,0) 0 1 (50,0) 0 1 (50,0) 0 Καλοήθης επιληψία της βρεφικής ηλικίας 2 2 (100,0) 0 1 (50,0) 1 (50,0) 0 0 Μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας 3 3 (100,0) 0 1 (33,3) 1 (33,3) 1 (33,3) 0 Γενικευμένη επιληψία με πυρετικούς σπασμούς συν 9 9 (100,0) 0 5 (55,6) 0 4 (44,4) 0 Ε με μυοκλονικές αστατικές κρίσεις 8 7 (87,5) 1 (12,5) 0 6 (75,0) 1 (12,5) 1 (12,5) Ε με μυοκλονικές αφαιρέσεις 5 5 (100,0) (40,0) 3 (60,0) 0 Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας (98,7) 1 (1,3) 53 (66,2) 15 (18,8) 11 (13,7) 1 (1,3) Αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας 5 5 (100,0) 0 4 (80,0) 0 1 (20,0) 0 Νεανική μυοκλονική Ε 5 4 (80,0) 1 (20,0) 1 (20,0) 0 4 (80,0) 0 Ε με γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς μόνο (100,0) 0 9 (56,3) 3 (18,7) 4 (25,0) 0 Φωτοευαίσθητη αντανακλαστική Ε 8 7 (87,5) 1 (12,5) 3 (37,5) 1 (12,5) 4 (50,0) 0 Ιδιοπαθής γενικευμένη Ε (92,8) 1 (7,2) 9 (64,3) 3 (21,4) 2 (14,2) 0 Ιδιοπαθής εστιακή Ε (83,8) 5 (16,2) 11 (35,5) 11 (35,5) 5 (16,1) 4 (12,9) Αταξινόμητη επιληψία 3 2 (66,7) 1 (33,3) 0 1 (33,3) 2 (66,7) 0 Σύνολο (96,3) 11 (3,7) 161 (53,1) 69 (22,8) 67 (22,1) 6 (2,0) 154

175 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 155 Σχήμα 2. Διάγραμμα κλινικής πορείας ασθενών της μελέτης Ασθενείς με ιδιοπαθή επιληψία ηλικίας 1-14 ετών Ν= 303 Άμεση ανταπόκριση στη θεραπεία Ν= 213 Αρχική μη-ανταπόκριση στη θεραπεία Ν= 90 Τελική ύφεση Ν= 161 «Εξαιρετική» κλινική πορεία (Α) Υποτροπή Ν= 52 «Υποτροπιάζουσα» κλινική πορεία (Γ) Ύφεση > 12 μήνες θεραπείας Ν= 84 Φαρμακοανθεκτικότητα Ν= 6 «Δυσμενής» κλινική πορεία (Δ) Τελική ύφεση Ν= 69 Υποτροπή Ν= 15 Ύφεση Ν= 51 Μη-ύφεση Ν= 1 «Καλή» κλινική πορεία (Β) «Υποτροπιάζουσα» κλινική πορεία (Γ) Ύφεση Ν= 11 Μη-ύφεση Ν= 4 155

176 Αριθμός ασθενών 156 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Ρολάνδειος επιληψία Σε 107 ασθενείς (Ν=35,3%) ετέθη η διάγνωση της καλοήθους παιδικής επιληψίας με κεντροκροταφικές αιχμές ή Ρολάνδειας επιληψίας. Η αναλογία αγοριών προς κορίτσια ήταν μεγαλύτερη από 3/2 (Α/Κ=1,6), με 61,7% (Ν=66) αγόρια και 38,3% (Ν=41) κορίτσια που έλαβαν αντιεπιληπτική αγωγή για Ρολάνδειο επιληψία, στην συντριπτική πλειοψηφία τους, 90% (Ν=97/107) με ένα ΑΕΦ. Η ηλικία έναρξης των κρίσεων κυμαίνεται από 3-12 ετών, με μέσο όρο τα 6,9 έτη για τα αγόρια (peak στην ηλικία των 4 ετών) και τα 7,1 έτη για τα κορίτσια (peak στην ηλικία των 8 ετών) (Γράφημα 9). Γράφημα 9. Ηλικία έναρξης κρίσεων σε αγόρια και κορίτσια με Ρολάνδειο επιληψία - Ηλικία έναρξης επιληπτικών κρίσεων ασθενών με Ρολάνδειο επιληψία Αγόρια Κορίτσια έτη Θετικό οικογενειακό ιστορικό επιληψίας είχε το 17,8% (Ν=19/107) των ασθενών, ενώ θετικό ατομικό ιστορικό πυρετικών σπασμών σε βρεφική και νηπιακή ηλικία το 12,1% (Ν= 13/107). Περίπου 15% των παιδιών και εφήβων με Ρολάνδειο επιληψία (Ν=16/107) είχαν ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό ημικρανίας, ενώ ποσοστό 9,3% (Ν=10/107) ανέφερε κάποιας μορφής διαταραχή ύπνου. Η σχολική επίδοση στην πλειονότητα των παιδιών 81,4% (Ν=87) ήταν καλή έως άριστη, στο 12,1% (Ν=13/107) μέτρια, ενώ στο 6,5% (Ν=7/107) κακή, με διαφόρου βαθμού μαθησιακές δυσκολίες. Όσον αφορά στην κλινική πορεία και πρόγνωση των ασθενών με Ρολάνδειο επιληψία, στους πρώτους 12 μήνες αγωγής, 81 στους 107 ασθενείς (75,7%) δεν παρουσίασαν καμία επιληπτική κρίση, 18 ασθενείς (16,8%) είχαν 1-3 επεισόδια, 7 ασθενείς (6,5%) είχαν 3-6 επεισόδια και μόνον 1 ασθενής περισσότερα από 6. Μετά από 2 έτη παρακολούθησης, 74,8% (Ν=80/107) βρίσκονταν σε κλινική ύφεση, 15,9% (Ν=17/107) εμφάνισαν υποτροπή των επιληπτικών κρίσεων μετά από αρχική ύφεση > 1 έτους και 10 ασθενείς (9,3%) παρουσίαζαν ανθεκτικότητα στη θεραπεία. Μετά από 4 156

177 Αριθμός ασθενών ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 157 έτη παρακολούθησης, 95 στους 103 ασθενείς με Ρολάνδειο επιληψία (92,2%) βρίσκονταν σε μακροχρόνια ύφεση και μόλις 8 στους 103 (7,8%) σε υποτροπή, ενώ στο τέλος της παρακολούθησης (Δεκέμβριος 2012) όλοι οι ασθενείς με Ρολάνδειο επιληψία βρίσκονταν σε ύφεση τουλάχιστον 2 ετών, 100 στους 107 έχοντας διακόψει την αντιεπιληπτική αγωγή. Όσον αφορά, τέλος, την κλινική πορεία που ακολούθησαν τα παιδιά με Ρολάνδειο επιληψία της μελέτης, κατά 57% (Ν=61/107) ακολούθησαν το πρότυπο Α ή «εξαιρετική» κλινική πορεία, με άμεση και μακροχρόνια ύφεση των κρίσεων, κατά 22,4% (Ν=24/107) το πρότυπο Γ ή «υποτροπιάζουσα» κλινική πορεία, με μία ή περισσότερες υποτροπές αλλά τελική ύφεση πριν από την ηλικία των 16 ετών και σε ποσοστό 20,6% (Ν=22/107) το πρότυπο Β της «καλής» ή «βελτιούμενης» κλινικής πορείας, κατά την οποίαν ο έλεγχος των κρίσεων επιτεύχθηκε με καθυστέρηση >12 μήνες, αλλά υπήρξε σταθερός έκτοτε μέχρι το τέλος της παρακολούθησης. Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας Οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας ήταν το δεύτερο σε συχνότητα ιδιοπαθές επιληπτικό σύνδρομο που καταγράφηκε στους ασθενείς της μελέτης, με ποσοστό 26,4%, που αντιστοιχεί σε 80 ασθενείς, 49 κορίτσια (61,3%) και 31 αγόρια (38,7%), δηλαδή αναλογία αγοριών προς κορίτσια περίπου 2/3 (Α/Κ=0,6). Η μέση ηλικία έναρξης των κρίσεων ήταν 6,4 έτη στα αγόρια και 5,9 στα κορίτσια, με εύρος κατανομής από 2-10 έτη και μέγιστο στα 4 έτη και για τα δύο φύλα ( Γράφημα 10). Γράφημα 10. Ηλικία έναρξης κρίσεων σε αγόρια και κορίτσια με Αφαιρέσεις π.η. - Ηλικία έναρξης κρίσεων ασθενών με Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας Αγόρια Κορίτσια έτη Θετικό οικογενειακό ιστορικό επιληψίας είχε το 25% (Ν=20/80) των ασθενών με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, ενώ θετικό ιστορικό πυρετικών σπασμών το 12,5% (Ν= 10/80). Ποσοστό 13,7% (Ν=11/80) είχαν ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό 157

178 158 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ημικρανίας, ενώ ποσοστό 6,3% (Ν=5/80) ανέφερε κάποιας μορφής διαταραχή ύπνου. Η σχολική επίδοση σε ποσοστό 66,2% των παιδιών (Ν=53/80) ήταν καλή έως άριστη, στο 21,3% (Ν=17/80) μέτρια και στο 12,5% (Ν=10/80) κακή, με διαφόρου βαθμού μαθησιακές δυσκολίες. Όσον αφορά στην κλινική πορεία και πρόγνωση των ασθενών με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, στους πρώτους 12 μήνες αγωγής, 61 στους 80 ασθενείς (76,3%) δεν παρουσίασαν καμία επιληπτική κρίση, 10 ασθενείς (12,5%) είχαν 1-3 επεισόδια, 5 ασθενείς (6,2%) είχαν 3-6 επεισόδια και 4 ασθενείς (5%) περισσότερα από 6. Μετά από 2 έτη παρακολούθησης, 90% (Ν=72/80) βρίσκονταν σε κλινική ύφεση, 7,5% (Ν=6/80) εμφάνισαν υποτροπή των επιληπτικών κρίσεων μετά από αρχική ύφεση > 1 έτους και 2 ασθενείς (2,5%) παρουσίαζαν ανθεκτικότητα στη θεραπεία. Μετά από 4 έτη παρακολούθησης, 61 στους 66 ασθενείς με αφαιρέσεις (92,4%) βρίσκονταν σε μακροχρόνια ύφεση, 4 στους 66 (6%) σε υποτροπή και μόνον 1 ασθενής (1,6%) ήταν ανθεκτικός στη θεραπεία, ενώ στο τέλος της παρακολούθησης (Δεκέμβριος 2012) 79 στους 80 ασθενείς (98,7%) με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας βρίσκονταν σε ύφεση τουλάχιστον 2 ετών, 63 στους 79 (78,7%) έχοντας διακόψει την αντιεπιληπτική αγωγή, και 1 ασθενής (1,3%) εξακολουθούσε να εμφανίζει επιληπτικές κρίσεις παρά την χορήγηση διπλής αντιεπιληπτικής αγωγής. Όσον αφορά την κλινική πορεία που ακολούθησαν τα παιδιά με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, κατά 66,3% (Ν=53/80) ακολούθησαν το πρότυπο Α ή «εξαιρετική» κλινική πορεία, με άμεση και μακροχρόνια ύφεση των κρίσεων, κατά 18,7% (Ν=15/80) το πρότυπο Β της «καλής» ή «βελτιούμενης» κλινικής πορείας, κατά την οποίαν ο έλεγχος των κρίσεων επιτεύχθηκε με καθυστέρηση >12 μήνες, αλλά υπήρξε σταθερός έκτοτε μέχρι το τέλος της παρακολούθησης, κατά 13,7% (Ν=11/80) το πρότυπο Γ ή «υποτροπιάζουσα» κλινική πορεία, με μία ή περισσότερες υποτροπές και τέλος κατά 1,3% (Ν=1/80) το πρότυπο Δ της «δυσμενούς» κλινικής πορείας ή φαρμακοανθεκτικότητας. Στον Πίνακα 4 του ειδικού μέρους καταγράφονται τα περιγραφικά χαρακτηριστικά και η κλινική πορεία των δύο συνδρόμων συνοπτικά και συγκριτικά, μετά από επεξεργασία για την ανεύρεση στατιστικά σημαντικών σχέσεων ή συσχετίσεων μεταξύ τους. 158

179 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 159 Πίνακας 4. Σύγκριση περιγραφικών χαρακτηριστικών και κλινικής πορείας Ρολάνδειας επιληψίας και Αφαιρέσεων της παιδικής ηλικίας Περιγραφικά χαρακτηριστικά Ρολάνδειος Αφαιρέσεις της Στατιστική ανάλυση επιληψία παιδικής ηλικίας Ν (%) Ν (%) Αssocιαtion Correlation Φύλο Κορίτσια Αγόρια (38) (62) (61) (39) - - Ηλικία έναρξης κρίσεων 1-4 ετών >4-6 ετών >6-9 ετών >9-12 ετών (25) (15) (38) (21) (23) (34) (33) (11) NC Ιστορικό πυρετικών σπασμών Όχι Ναι (88) (12) (88) (13) NA NC Διαταραχές ύπνου Όχι Ναι (91) (9) 75 5 (94) (6) NA NC Σχολική επίδοση Κακή Μέτρια Καλή Άριστη (7) (12) (73) (8) (13) (21) (63) (4) NA Οικογενειακό ιστορικό επιληψίας Όχι Ναι (82) (18) (75) (25) NA NC Ιστορικό ημικρανίας Όχι Ναι (85) (15) (86) (14) NA NC Κλινική πορεία έκβαση Ν (%) Ν (%) p- value OR (95%CI) Αρχική ανταπόκριση Καμία κρίση 1-3 επεισόδια 3-6 επεισόδια >6 επεισόδια (75) (17) (6) (1) (76) (13) (6) (5) ΝS ΝS Έκβαση 2 έτη Ύφεση Μη-ύφεση (75) (25) 72 8 (90) (10) 0,01 0,69 (0,52-0,917) Έκβαση 4 έτη Ύφεση Μη-ύφεση 95 8 (92) (8) 61 5 (92) (8) ΝS ΝS Τελική έκβαση Ύφεση Μη-ύφεση (100) (99) (1) ΝS ΝS Κλινική πορεία Εξαιρετική Καλή Υποτροπιάζουσα Δυσμενής (57) (21) (22) (66) (19) (14) (1) ΝS ΝS NA (no association)= καμία σχέση, NC (no correlation)= καμία συσχέτιση, NS (non-significant)= μη στατιστικά σημαντικό 159

180 160 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Όσον αφορά τα περιγραφικά χαρακτηριστικά των δύο συνδρόμων, στατιστικά σημαντική διαφορά παρατηρείται ως προς την σχολική επίδοση (p=0,011) των παιδιών. Έτσι, φαίνεται ότι τα παιδιά με αφαιρέσεις παρουσιάζουν σε μεγαλύτερο ποσοστό μέτρια ή κακή σχολική επίδοση σε σύγκριση με τα παιδιά που πάσχουν από ρολάνδειο επιληψία. 2. Όσον αφορά στην κλινική πορεία και έκβαση της επιληψίας, δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική απόκλιση στην αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία, στην μακροχρόνια έκβαση μετά από 4 έτη, στην κλινική πορεία καθώς και στην τελική έκβαση των ασθενών. Αντίθετα, η έκβαση στα δύο πρώτα έτη της θεραπείας φαίνεται ότι είναι στατιστικώς σημαντικά (p=0,01) ευνοϊκότερη στα παιδιά που πάσχουν από αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας σε σύγκριση με τα παιδιά που θεραπεύονται για ρολάνδειο επιληψία. Προγνωστικοί παράγοντες ιδιοπαθούς επιληψίας στην παιδική ηλικία 1. Μονοπαραγοντική ανάλυση Μετά από μονοπαραγοντική ανάλυση, οι παρακάτω παράγοντες βρέθηκε ότι έχουν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την κλινική πορεία και έκβαση της επιληψίας στα παιδιά της μελέτης (βλ. Πίνακα 5-7). Α. Αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία Παράγοντες με στατιστικά σημαντική προγνωστική αξία ως προς τον άμεσο έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων κατά τους πρώτους 12 μήνες της θεραπείας είναι οι παρακάτω: ηλικία έναρξης κρίσεων (p=0,001) με αρνητική συσχέτιση, δηλαδή οι ασθενείς με μικρότερη ηλικία έναρξης των επιληπτικών κρίσεων έχουν την τάση να εμφανίζουν συχνότερα επιληπτικές κρίσεις κατά το πρώτο έτος της θεραπείας. είδος επιληπτικών κρίσεων (p=0,000) με θετική συσχέτιση και OR 3,983, δηλαδή οι ασθενείς με περισσότερα από ένα είδη επιληπτικών κρίσεων έχουν 4 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν επιληπτικές κρίσεις κατά τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας. ιστορικό πυρετικών σπασμών (p=0,008) με θετική συσχέτιση και OR 2,258, δηλαδή οι ασθενείς με θετικό ιστορικό πυρετικών σπασμών έχουν 2 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν επιληπτικές κρίσεις κατά τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας. 160

181 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 161 διαταραχές ύπνου (p=0,041) με θετική συσχέτιση και OR 2,367, δηλαδή οι ασθενείς με διαταραχές ύπνου έχουν 2,5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν επιληπτικές κρίσεις κατά τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας. status epilepticus (p=0,045) με θετική συσχέτιση και OR 3,732, δηλαδή οι ασθενείς με ιστορικό status epilepticus έχουν 3,5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν επιληπτικές κρίσεις κατά τους πρώτους 12 μήνες θεραπείας. Β. Έκβαση μετά από 2 έτη παρακολούθησης Παράγοντες με στατιστικά σημαντική προγνωστική αξία ως προς την έκβαση της ιδιοπαθούς επιληψίας μετά από 2 έτη παρακολούθησης είναι οι παρακάτω: είδος επιληπτικών κρίσεων (p=0,000) με θετική συσχέτιση και OR 3,958, δηλαδή οι ασθενείς με περισσότερα από ένα είδη επιληπτικών κρίσεων έχουν 4 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να μην παρουσιάζουν κλινική ύφεση μετά από 2 έτη παρακολούθησης. αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία (p=0,000) με θετική συσχέτιση και OR 4,011, δηλαδή οι ασθενείς με άμεση ανταπόκριση στη θεραπεία εντός των πρώτων 12 μηνών παρουσιάζουν 4 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα κλινικής ύφεσης μετά από 2 έτη παρακολούθησης. επιληπτικό σύνδρομο (p=0,01) με αρνητική συσχέτιση μεταξύ Ρολάνδειας επιληψίας και αφαιρέσεων της παιδικής ηλικίας, δηλαδή οι ασθενείς με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας παρουσιάζουν στατιστικώς σημαντική μεγαλύτερη πιθανότητα ευνοϊκής έκβασης μετά από 2 έτη παρακολούθησης. ΗΕΓ (p=0,016-17)- με θετική συσχέτιση για την παρουσία ανώμαλης βασικής δραστηριότητας και αρνητική συσχέτιση για την καταγραφή γενικευμένων παροξυντικών εκφορτίσεων, OR και αντίστοιχα. Τα παραπάνω ευρήματα υποδηλώνουν ότι η παρουσία ανώμαλης βασικής δραστηριότητας στο ΗΕΓ συσχετίζεται με μικρότερη πιθανότητα κλινικής ύφεσης μετά από 2 έτη παρακολούθησης, ενώ αντίθετα η καταγραφή γενικευμένων παροξυντικών εκφορτίσεων συνδέεται με μεγαλύτερη πιθανότητα ελέγχου των κρίσεων στην ίδια χρονική περίοδο. Γ. Έκβαση μετά από 4 έτη παρακολούθησης Παράγοντες με στατιστικά σημαντική προγνωστική αξία ως προς την έκβαση της ιδιοπαθούς επιληψίας μετά από 4 έτη παρακολούθησης είναι οι παρακάτω: 161

182 162 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ιστορικό πυρετικών σπασμών (p=0,007) με θετική συσχέτιση και OR 2,847, δηλαδή οι ασθενείς με θετικό ιστορικό πυρετικών σπασμών έχουν 3 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να μην παρουσιάζουν κλινική ύφεση μετά από 4 έτη παρακολούθησης διαταραχές ύπνου (p=0,049) με θετική συσχέτιση και OR 2,758, δηλαδή οι ασθενείς με διαταραχές ύπνου έχουν 2,5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να μην παρουσιάζουν κλινική ύφεση μετά από 4 έτη παρακολούθησης. σχολική επίδοση (p=0,012) με αρνητική συσχέτιση και OR 0,58, δηλαδή τα παιδιά με μέτρια ή κακή σχολική επίδοση παρουσιάζουν μικρότερη πιθανότητα κλινικής ύφεσης μετά από 4 έτη παρακολούθησης σε σύγκριση με τα παιδιά που έχουν καλή ή εξαιρετική σχολική επίδοση. ιστορικό ημικρανίας (p=0,001) με θετική συσχέτιση και OR 3,76, δηλαδή οι ασθενείς με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό ημικρανίας έχουν 3,5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να μην παρουσιάζουν κλινική ύφεση μετά από 4 έτη παρακολούθησης. είδος επιληπτικών κρίσεων (p=0,01) με θετική συσχέτιση και OR 2,977, δηλαδή οι ασθενείς με περισσότερα από ένα είδη επιληπτικών κρίσεων έχουν 3 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να μην παρουσιάζουν κλινική ύφεση μετά από 4 έτη παρακολούθησης. Δ. Έκβαση στο τέλος της παρακολούθησης Παράγοντες με στατιστικά σημαντική προγνωστική αξία ως προς την έκβαση της ιδιοπαθούς επιληψίας στο τέλος της παρακολούθησης είναι οι παρακάτω: αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία (p=0,000) με θετική συσχέτιση και OR 11,722, δηλαδή οι ασθενείς με άμεση ανταπόκριση στη θεραπεία εντός των πρώτων 12 μηνών παρουσιάζουν 11,5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα κλινικής ύφεσης μετά από 4 έτη παρακολούθησης. είδος επιληπτικών κρίσεων (p=0,003) με θετική συσχέτιση και OR 6,54, δηλαδή οι ασθενείς με περισσότερα από ένα είδη επιληπτικών κρίσεων έχουν 6,5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να μην παρουσιάζουν κλινική ύφεση στο τέλος της παρακολούθησης. ιστορικό ημικρανίας (p=0,014) με θετική συσχέτιση και OR 4,697, δηλαδή οι ασθενείς με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό ημικρανίας έχουν 4,5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να μην παρουσιάζουν κλινική ύφεση στο τέλος της παρακολούθησης. 162

183 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 163 διαταραχές ύπνου (p=0,032) με θετική συσχέτιση και OR 4,602, δηλαδή οι ασθενείς με διαταραχές ύπνου έχουν 4,5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να μην παρουσιάζουν κλινική ύφεση στο τέλος της παρακολούθησης. Ε. Κλινική πορεία της επιληψίας Παράγοντες με στατιστικά σημαντική προγνωστική αξία ως προς την κλινική πορεία της ιδιοπαθούς επιληψίας στους ασθενείς της μελέτης, συγκρίνοντας την πιθανότητα «εξαιρετικής» πορείας σε σχέση με την πιθανότητα «καλής ή υποτροπιάζουσας» πορείας, είναι οι παρακάτω: ηλικία έναρξης κρίσεων (p=0,000) με αρνητική συσχέτιση, δηλαδή οι ασθενείς με μικρότερη ηλικία έναρξης επιληπτικών κρίσεων έχουν την τάση να εμφανίζουν συχνότερα «καλή» ή «υποτροπιάζουσα», παρά «εξαιρετική» κλινική πορεία. είδος επιληπτικών κρίσεων (p=0,000) με θετική συσχέτιση και OR 5,705, δηλαδή οι ασθενείς με περισσότερα από ένα είδη επιληπτικών κρίσεων έχουν 5,5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν «καλή» ή «υποτροπιάζουσα», παρά «εξαιρετική» κλινική πορεία. ιστορικό πυρετικών σπασμών (p=0,006) με θετική συσχέτιση και OR 2,35, δηλαδή οι ασθενείς με θετικό ιστορικό πυρετικών σπασμών έχουν 2,3 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν «καλή» ή «υποτροπιάζουσα», παρά «εξαιρετική» κλινική πορεία. διαταραχές ύπνου (p=0,022) με θετική συσχέτιση και OR 2,933, δηλαδή οι ασθενείς με διαταραχές ύπνου έχουν 3 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν «καλή» ή «υποτροπιάζουσα», παρά «εξαιρετική» κλινική πορεία. status epilepticus (p=0,045) με θετική συσχέτιση και OR 4,969, δηλαδή οι ασθενείς με ιστορικό status epilepticus έχουν 5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν «καλή» ή «υποτροπιάζουσα», παρά «εξαιρετική» κλινική πορεία. σχολική επίδοση (p=0,014) με αρνητική συσχέτιση και OR 0,673, δηλαδή τα παιδιά με μέτρια ή κακή σχολική επίδοση παρουσιάζουν μεγαλύτερη πιθανότητα «καλής» ή «υποτροπιάζουσας», παρά «εξαιρετικής» κλινικής πορείας σε σύγκριση με τα παιδιά που έχουν καλή ή εξαιρετική σχολική επίδοση. ΗΕΓ (p=0,029)- με θετική συσχέτιση για την παρουσία ανώμαλης βασικής δραστηριότητας και OR 5,634, δηλαδή οι ασθενείς που εμφανίζουν ανώμαλη βασική δραστηριότητα στο ΗΕΓ έχουν 5,5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα 163

184 164 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ «καλής» ή «υποτροπιάζουσας», παρά «εξαιρετικής» κλινικής πορείας της επιληψίας. Συγκρίνοντας την πιθανότητα «σταθερής» πορείας σε σχέση με την πιθανότητα «υποτροπιάζουσας» πορείας, οι προγνωστικοί παράγοντες που αναγνωρίζονται είναι οι παρακάτω: ηλικία έναρξης κρίσεων (p=0,019) με αρνητική συσχέτιση, δηλαδή οι ασθενείς με μικρότερη ηλικία έναρξης επιληπτικών κρίσεων έχουν την τάση να εμφανίζουν συχνότερα «υποτροπιάζουσα», παρά «σταθερή» κλινική πορεία. είδος επιληπτικών κρίσεων (p=0,003) με θετική συσχέτιση και OR 3,029, δηλαδή οι ασθενείς με περισσότερα από ένα είδη επιληπτικών κρίσεων έχουν 3 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν «υποτροπιάζουσα», παρά «σταθερή» κλινική πορεία. ιστορικό ημικρανίας (p=0,033) με θετική συσχέτιση και OR 2,092, δηλαδή οι ασθενείς με θετικό ιστορικό ημικρανίας έχουν 2 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν «υποτροπιάζουσα», παρά «σταθερή» κλινική πορεία. 164

185 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 165 Πίνακας 5. Μονοπαραγοντική ανάλυση προγνωστικών παραγόντων έκβασης της επιληψίας Αρχική ανταπόκριση Έκβαση 2 έτη Έκβαση 4 έτη Τελική έκβαση p-value OR (95% CI) p-value OR (95% CI) p-value OR (95% CI) p-value OR (95% CI) Φύλο NS NS NS NS NS NS NS NS Ηλικία έναρξης κρίσεων ( ) ΝS ΝS ΝS ΝS ΝS ΝS Ιστορικό πυρετικών σπασμών ( ) ΝS ΝS ( ) ΝS ΝS Διαταραχές ύπνου ( ) ΝS ΝS ( ) ( ) Σχολική επίδοση NS NS ΝS ΝS NS NS ( ) Οικογενειακό ιστορικό επιληψίας NS NS ΝS ΝS ΝS ΝS ΝS ΝS Ιστορικό ημικρανίας NS NS ΝS ΝS ( ) Επιληπτικό σύνδρομο ΝS ΝS 0.01 Αριθμός επιληπτικών κρίσεων 0.69 ( ) ( ) ΝS ΝS ΝS ΝS ΝS ΝS ΝS ΝS ΝS ΝS Νs ΝS Είδη επιληπτικών κρίσεων ( ) ( ) ( ) ( ) Status epilepticus ( ) ΝS ΝS ΝS ΝS Νs ΝS ΗΕΓ Ανώμαλη δραστηριότητα NS NS ( ) ΝS ΝS ΝS ΝS Γενικευμένες εκφορτίσεις ΝS ΝS ( ) ΝS ΝS ΝS ΝS Αρχική ανταπόκριση - - OR (odds ratio) = λόγος σχετικών πιθανοτήτων NS (not significant) = μη στατιστικά σημαντική συσχέτιση 0,000 4,011 (2,24-7,18) NS NS 0,000 11,722 (2,479-55,419) 165

186 166 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Πίνακας 6. Μονοπαραγοντική ανάλυση προγνωστικών παραγόντων κλινικής πορείας «Σταθερή» (Α+Β) σε σχέση με «υποτροπιάζουσα» (Γ) πορεία «Εξαιρετική» (Α) σε σχέση με «καλή ή υποτροπιάζουσα» (Β+Γ) πορεία p-value OR (95% CI) [p-value] OR (95% CI) Φύλο NS NS NS NS Ηλικία έναρξης κρίσεων ( ) 0, ( ) Ιστορικό πυρετικών σπασμών ΝS ΝS ( ) Διαταραχές ύπνου ΝS ΝS ( ) Σχολική επίδοση ΝS ΝS ( ) Οικογενειακό ιστορικό επιληψίας NS NS ΝS NS Ιστορικό ημικρανίας 0,033 2,092 (1,059-4,129) NS NS Επιληπτικό σύνδρομο NS NS ΝS ΝS Αριθμός επιληπτικών κρίσεων Είδη επιληπτικών κρίσεων NS NS ΝS ΝS ,029 (1,452-6,317) ( ) Status epilepticus ΝS ΝS ( ) ΗΕΓ Ανώμαλη δραστηριότητα Γενικευμένες εκφορτίσεις ΝS NS ΝS NS ΝS ( ) ΝS OR (odds ratio) = λόγος σχετικών πιθανοτήτων NS (not significant) = μη στατιστικά σημαντική συσχέτιση 166

187 Πίνακας 7. Προγνωστικοί παράγοντες κλινικής ύφεσης ιδιοπαθούς παιδικής επιληψίας Προγνωστικοί παράγοντες Ηλικία έναρξης κρίσεων Ιστορικό πυρετικών σπασμών Είδος επιληπτικών κρίσεων Status epilepticus Διαταραχές ύπνου Ιστορικό ημικρανίας Σχολική επίδοση ΗΕΓ 1-4 >4-6 >6-9 >9-12 >12 ετών όχι ναι ένα περισσότερα από ένα όχι ναι όχι ναι όχι ναι κακή μέτρια καλή εξαιρετική βραδεία βασική δραστηριότητα Αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία καθόλου κρίσεις παρουσία κρίσεων Άμεση ύφεση Ν (%) Ν (%) p-value 86 (28) 65 (22) 89 (29) 55 (18) 8 (3) 247 (82) 56 (18) 265 (88) 38 (12) 293 (97) 10 (3) 278 (92) 25 (8) 254 (84) 49 (16) 32 (11) 65 (21) 187 (62) 19 (6) 12 (4) 213 (70) 90 (30) 47 (55) 43 (66) 77 (87) 41 (74) 5 (62) 182 (74) 31 (55) 197 (74) 16 (42) 209 (71) 4 (40) 200 (72) 13 (52) 178 (70) 35 (71) 20 (62) 42 (65) 139 (74) 12 (63) 6 (50) - 0,001 Τάση 0,008 0,000 0,045 0,041 NS NS NS Ύφεση στα 2 έτη Ν (%) p-value 60 (70) 55 (85) 76 (85) 44 (80) 6 (75) 200 (80) 41 (73) 220 (83) 21 (55) 233 (80) 8 (80) 223 (80) 18 (81) 201 (79) 40 (87) 25 (78) 50 (77) 151 (80) 15 (79) 6 (50) 185 (87) 56 (62) NS NS 0,000 NS NS NS NS 0,016 0,000 Ύφεση στα 4 έτη Ν (%) p-value 63 (77) 52 (92) 77 (92) 44 (83) 8 (100) 205 (90) 39 (75) 217 (89) 27 (73) 235 (86) 9 (90) 228 (88) 16 (72) 210 (90) 34 (70) 23 (74) 51 (82) 153 (90) 17 (90) 11 (92) 173 (89) 71 (83) NS 0,007 0,01 NS 0,049 0,001 0,012 Τάση NS NS Τελική ύφεση Ν (%) p-value 84 (97) 62 (95) 87 (97) 52 (94) 7 (88) 238 (96) 54 (96) 259 (98) 33 (87) 282 (96) 10 (100) 270 (97) 22 (88) 248 (97) 44 (89) 28 (87) 62 (95) 185 (98) 17 (89) 11 (92) 211 (99) 81 (90) NS NS 0,003 NS 0,032 0,014 NS NS 0,000 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

188 168 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 2. Πολυπαραγοντική ανάλυση Οι προγνωστικοί παράγοντες που ανεδείχθησαν ως στατιστικώς σημαντικοί μετά από μονοπαραγοντική ανάλυση υπεβλήθησαν σε περαιτέρω στατιστική επεξεργασία και εντάχθηκαν σε ένα πολυπαραγοντικό προγνωστικό μοντέλο με σκοπό να εξεταστεί η τελική τους αξία στον καθορισμό της πρόγνωσης της ιδιοπαθούς παιδικής επιληψίας μετά από ένα, δύο και τέσσερα έτη καθώς και στο τέλος της παρακολούθησης. Η κλινική πορεία της επιληψίας διακρίθηκε σε «σταθερά» ευνοϊκή και «υποτροπιάζουσα» για τις ανάγκες της πολυπαραγοντικής ανάλυσης. Οι παράγοντες που απεδείχθη ότι έχουν στατιστικά σημαντική προγνωστική πορεία φαίνονται στον Πίνακα 8 του ειδικού μέρους Α. Αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία Οι δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες που οδηγούν σε μειωμένη πιθανότητα άμεσης ανταπόκρισης στη θεραπεία και ύφεσης των κρίσεων εντός των πρώτων 12 μηνών θεραπείας είναι: η παρουσία περισσότερων του ενός είδους επιληπτικών κρίσεων (p=0,000) η εκδήλωση status epilepticus (p=0,51) Οι ασθενείς με περισσότερα του ενός είδη επιληπτικών κρίσεων έχουν 3,9 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίζουν κρίσεις στο πρώτο έτος θεραπείας, ενώ οι ασθενείς που εμφανίζουν status epilepticus 3,7 φορές αντίστοιχα. Αντίθετα, ευνοϊκός προγνωστικός παράγοντας για την άμεση ανταπόκριση στη θεραπεία κατά το 1 ο έτος θεραπείας ανεδείχθη η ηλικία έναρξης των επιληπτικών κρίσεων μεταξύ 6-9 ετών, σε σχέση με την έναρξη των κρίσεων σε ηλικία μικρότερη των 4 ετών ή μεγαλύτερη των 12 ετών. Β. Έκβαση μετά από 2 έτη παρακολούθησης Μετά από 2 έτη κλινικής παρακολούθησης, δύο παράγοντες που συσχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα ύφεσης των κρίσεων χωρίς υποτροπή είναι: η άμεση ανταπόκριση στη θεραπεία κατά το 1 ο έτος θεραπείας (p=0,000) και η διάγνωση του επιληπτικού συνδρόμου, με ευνοϊκότερη πρόγνωση των αφαιρέσεων της παιδικής ηλικίας σε σύγκριση με την ρολάνδεια επιληψία (p=0,009) 168

189 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 169 Γ. Έκβαση μετά από 4 έτη παρακολούθησης Μετά από 4 έτη παρακολούθησης, οι δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες που συσχετίζο-νται με μειωμένη πιθανότητα ύφεσης των κρίσεων, κατά 3,4 και 2,7 αντίστοιχα, είναι: η παρουσία θετικού ιστορικού ημικρανίας (p=0,002) και η παρουσία θετικού ιστορικού πυρετικών σπασμών (p=0,011), καθώς επίσης και η καταγραφή κακής έως μέτριας σχολικής επίδοσης σε σχέση με την καλή ή εξαιρετική σχολική επίδοση (p=0,056). Δ. Έκβαση στο τέλος της παρακολούθησης Στο τέλος της παρακολούθησης, δύο δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες μη-ύφεσης εξακολουθούν να παραμένουν στατιστικώς σημαντικοί στο πολυπαραγοντικό μοντέλο: η παρουσία θετικού ιστορικού ημικρανίας (p=0,014) και η παρουσία περισσότερων του ενός είδους επιληπτικών κρίσεων (p=0,069), ενώ αντίθετα ισχυρός παράγοντας ευνοϊκής πρόγνωσης, με 10πλάσια πιθανότητα ύφεσης, είναι η αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία κατά το πρώτο έτος της αγωγής ( p=0,004). Ε. Κλινική πορεία της επιληψίας Μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση, οι παράγοντες που καθορίζουν την εμφάνιση «υποτροπιάζουσας» κλινικής πορείας και όχι «σταθερά» ευνοϊκής εξέλιξης της επιληψίας, με άμεσο και/ή καθυστερημένο, αλλά μόνιμο έλεγχο των κρίσεων είναι οι παρακάτω: η παρουσία περισσότερων του ενός είδους επιληπτικών κρίσεων (p=0,004) η μικρή ηλικία έναρξης των κρίσεων (p=0,004) και η παρουσία θετικού ιστορικού ημικρανίας σε μικρότερο βαθμό (p=0,03). Αντίθετα, η αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία στο πρώτο έτος που ακολουθεί τη διάγνωση της επιληψίας αποτελεί θετικό προγνωστικό παράγοντα που καθορίζει την εμφάνιση «σταθερής» κλινικής πορείας στο μεγαλύτερο ποσοστό των παιδιών με ιδιοπαθή επιληψία (p=0,013). 169

190 170 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Πίνακας 8. Πολυπαραγοντική ανάλυση προγνωστικών παραγόντων ιδιοπαθούς επιληψίας Αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία Συσχέτιση με μειωμένη πιθανότητα ύφεσης p-value OR 95% CI Περισσότερα από ένα είδη κρίσεων 0,000 3,905 1,897-8,035 Status epilepticus 0,051 3,769 0,997-14,249 Συσχέτιση με αυξημένη πιθανότητα ύφεσης Ηλικία έναρξης κρίσεων μεταξύ 6-9 ετών 0,003 0,707 0,561-0,889 Έκβαση μετά από 2 έτη παρακολούθησης Συσχέτιση με αυξημένη πιθανότητα ύφεσης Επιληπτικό σύνδρομο (αφαιρέσεις) 0,009 3,174 1,329-7,579 Άμεση ανταπόκριση στη θεραπεία 0,000 3,291 1,795-6,034 Έκβαση μετά από 4 έτη παρακολούθησης Συσχέτιση με μειωμένη πιθανότητα ύφεσης Ιστορικό πυρετικών σπασμών 0,011 2,788 1,271-6,116 Ιστορικό ημικρανίας 0,002 3,446 1,571-7,559 Κακή μέτρια σχολική επίδοση 0,056 0,651 0,419-1,010 Τελική έκβαση (στο τέλος της παρακολούθησης) Συσχέτιση με μειωμένη πιθανότητα ύφεσης Ιστορικό ημικρανίας 0,014 5,305 1,393-20,193 Περισσότερα από ένα είδη κρίσεων 0,069 3,413 0,911-12,789 Συσχέτιση με αυξημένη πιθανότητα ύφεσης Άμεση ανταπόκριση στη θεραπεία 0,004 10,95 2,18-54,99 Κλινική πορεία («σταθερή» Α+Β σε σχέση με «υποτροπιάζουσα» Γ πορεία) Συσχέτιση με αυξημένη πιθανότητα «υποτροπιάζουσας» πορείας Ηλικία έναρξης κρίσεων 0,004 0,671 0,511-0,879 Περισσότερα από ένα είδη κρίσεων 0,004 3,308 1,449-7,547 Ιστορικό ημικρανίας 0,03 2,309 1,083-4,922 Συσχέτιση με αυξημένη πιθανότητα «σταθερής» πορείας Άμεση ανταπόκριση στη θεραπεία 0,013 0,395 0,191-0,820 OR (odds ratio) = λόγος σχετικών πιθανοτήτων 170

191 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Καμπύλη ύφεσης των κρίσεων παιδιών με ιδιοπαθή επιληψία Η πιθανότητα ύφεσης των επιληπτικών κρίσεων παιδιών και εφήβων με ιδιοπαθή επιληψία σε συνάρτηση με τον χρόνο παρακολούθησης απεικονίζεται στην καμπύλη του Γραφήματος 11. Μετά από 2 έτη παρακολούθησης η πιθανότητα κλινικής ύφεσης ενός τουλάχιστον έτους είναι 79%, ενώ μετά από 4, 6, 8 και 10 έτη είναι 90%, 96% και 98% και 99%. Γράφημα 11. Καμπύλη ύφεσης των κρίσεων παιδιών με ιδιοπαθή επιληψία στο χρόνο Ποσοστό ασθενών σε τελική ύφεση Χρόνος μέχρι την επίτευξη τελικής ύφεσης σε έτη 171

192 172 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Καμπύλη ύφεσης των κρίσεων με βάση την αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία Στο Γράφημα 12 απεικονίζεται η πιθανότητα των παιδιών με ιδιοπαθή επιληψία να εμφανίσουν τουλάχιστον 6-μηνη ύφεση των επιληπτικών κρίσεων με βάση την αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία στους πρώτους 12 μήνες αντιεπιληπτικής αγωγής. Μετά από 2 έτη παρακολούθησης, οι ασθενείς που δεν εμφάνισαν καμία κρίση στο πρώτο έτος της θεραπείας, παρουσιάζουν πιθανότητα που υπερβαίνει το 80% να είναι σε κλινική ύφεση τους προηγούμενους 6 μήνες, ενώ, αντίθετα, οι ασθενείς που εμφάνισαν επιληπτικές κρίσεις στο πρώτο έτος που ακολούθησε τη διάγνωση έχουν αντίστοιχη πιθανότητα ύφεσης περίπου 67%. Μετά από 4 έτη παρακολούθησης, η πιθανότητα ύφεσης ανέρχεται σε 92% και 86% για τις δύο ξεχωριστές ομάδες. Γράφημα 12. Καμπύλη ύφεσης των κρίσεων με βάση την αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία Αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία (12 πρώτοι μήνες) Ποσοστό ασθενών σε ύφεση Όλοι οι ασθενείς Καθόλου κρίσεις Παρουσία κρίσεων Χρόνος μέχρι την επίτευξη κλινικής ύφεσης σε έτη 172