Συστηματική αυτονοσία και αγγειακή φλεγμονή. Παναγιώτης Σκένδρος Λέκτορας Παθολογίας ΔΠΘ

Transcript

1 Συστηματική αυτονοσία και αγγειακή φλεγμονή Παναγιώτης Σκένδρος Λέκτορας Παθολογίας ΔΠΘ

2 Συστηματικά Αυτοάνοσα Νοσήματα χρόνια φλεγμονώδη PA (RA) ΑΣ, ΨΑ (SpA) ΣΕΛ (SLE) ΑΦΣ (APS) νοσήματα Σκληρόδερμα (SSc)

3 Μηχανισμοί διαμεσολαβούμενο από αυτοαντισώματα αχυνόμενη αθηροσκλήρωση SLE, APS, AAVs RA, SpA, SLE, APS, SVs αγγε ιακή βλάβ αινότυπος νόσου η ροαγγειοπάθεια ροαγγειοπάθεια Υπερπλαστική απόφραξ (proliferative obliteration) SSc, MCDT

4 Αθηροσκλήρωση: Χρόνια φλεγμονώδης νό Ross R: Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999,340: Το αθήρωμα περιοχή φλεγμονής νεκρωτικός πυρήνας πλούσιος σε λιπίδια τροποποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα (EC) λείες μυϊκές ίνες (SMC) μονοκύτταρα/αφρώδη

5 Φλεγμονή οσιακό σύστημα και αγγείο Μφ, DCs, (αντιγονοπαρουσίαση) Ουδετερόφιλα, μαστοκύτταρα (φλεγμονή) CD3+ T-λ (επαγωγή, συντήρηση) CD4+ (κυρίως) Th1: IFNγ, IL-2 CD8+ (απόπτωση νεκρωτικός πυρήνας) γδτ, ΝΚΤ (αναγνώριση λιπιδίων) Β λεμφοκύτταρα (λιπώδεις ραβδώσεις) Millonig, Malcom, and Wick. Atherosclerosis 2002 Hansson & Libby. Nat Rev Immunol 2006 Zinger, Sherer & Shoenfeld Clinic Rev Allerg Immunol 2009 αλγεγμιεφσvascular associated ςvascular lymphoid tissue, VALT ιιτόακςκόόςςcd68+(mφ) CD3+ (Τ)

6

7 Hansson et al. Circ Res 2002

8 Αντιθρομβωτική Αντιφλεγμονώδη Αντιπηκτική Iνωδολυτική Υγιές ενδοθήλιο Ρύθμιση τόνου αγγείων enos NO Αντιϋπερτροφική

9 Δυσλειτουργία ενδοθηλίου

10 Λιπώδεις ραβδώσεις

11 Σχηματισμός ινώδους κάψας

12 Ασταθής πλάκα ρήξη

13 Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002

14 Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002

15 Αυτοανοσία + Αθηρογένεση αυτό-ag (oxldl, HSPs, β2gpi) αυτό-ab ανοσοποίηση σε πειραματόζωο επάγει αθηρογένεση και παραγωγή αυτό-ab παθητική μεταφορά της νόσου (CD4+ Τ-λ στο πειραματόζωο) ΣΕΛ, PA αθηρογένεσης Shoenfeld Y et al. Trends Immunol 2001

16 Αυτοαντιγόνα στην αθηρογένεση ox-ldl β 2 GPI HSP60

17 oxldl Φλεγμο νώδης & Ανοσογό νος αλδεϋδες, φωσφολιπίδια συνδέονται στο Apo αύξηση αρνητικού φορτίου ειδικά έναντι της oxldl T κύτταρα (10% στις βλάβ χημειοταξία Μφ και Τ κυττάρων ενεργοποίηση ενδοθηλίου παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών και αντι oxldl σε ασθενείς με πρώιμη αθηρωμάτωσ

18 Φυσιολογι κή, προστατευ τική HDL Ευφλεγμονώδ ης, μηπροστατευτι κή HDL Hahn et al. J Autoimmun 2007

19 J Rheumatol Aug;35(8): Epub 2008 Jun 15. Relations between autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein, inflammation, subclinical atherosclerosis, and cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Peters MJ, van Halm VP, Nurmohamed MT, Damoiseaux J, Tervaert JW, Twisk JW, Dijkmans BA, Voskuyl AE. Department of Rheumatology, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands. LDL σχετίζονται με τους δείκτες φλεγμονής κα υποκλινική αθηροσκλήρωση στη ΡΑ

20 McMahon, et al. Arthritis Rheum 2006

21 β 2 -glycoprotein I (β 2 GPI) πρωτεϊνη πλάσματος που συνδέεται με αρνητικά φορτισμένα μόρια: φωσφολιπίδια, ηπαρίνη, λιποπρωτεϊνες (oxldl), ενεργοποιημένα PLTs/Ecs, μεμβράνες αποπτωτικών κυττάρων φυσικό αντιπηκτικό αρνητική ρύθμιση ινωδόλυσης, και αντιαγγειογένεσης (nicked-β2gpi) Matsuura et al. Lupus 2010 στις αθηροσκληρωτικές βλάβες με ανοσοδραστικά CD4+ λεμφοκύτταρα

22 anti-β 2 GPI (θρόμβωση/φλε γμονή) αναστολή της αντιπηκτικής δράσης της β2gpi (β2gpi-xa) αναστολή δράσης PC, apc επαγωγή TF στα ECs/PMNs anti-β2gpi σε ασθενείς με αθηροσκλήρωση σύνδρομο αντιφωσφολιπιδίων, ΣΕΛ

23 Matsuura & Lopez. Lupus 2008

24 β 2 GPI: μόριο κλειδί στην αθηρογένεση Matsuura et al. Lupus 2010

25 HSPs (heat-shock proteins): Βρίσκονται παντού ρουν ως chaperons και εκφράζονται στο αγγειακό τοίχωμα μετά από καταστάσεις κυτταρικού stress Επάγουν μέσω TLRs την φυσική ανοσία

26 HSPs (60/65) Συνδέουν λοίμωξη και αθηρογένεση μέσω μηχανισμών μοριακής μίμησης επάγοντας φλεγμονή και αυτοανοσία Chlamydia pneumoniae Helicobacter pylori (CagA+) CMV anti-hsp60/65 επάγουν τη λύση των ECs ειδικά έναντι hhsp60 στις αθηροσκληρωτικές βλάβες anti-hsp60/65 σε ασθενείς με CVD Zinger, Sherer & Shoenfeld Clinic Rev Allerg Immunol 2009

27 Ο σχετικός κίνδυνος για αθηροσκλήρωση κυμαίνεται από 1,6 στην αγκυλωτική σπονδυλίτιδα (ΑΣ) και τη ψωριασική αρθρίτιδα (ΨΑ), σε 3,0 στην ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) και 6,0 στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) Σχέση αυτοανόσων ρευματικών νοσημάτων με αθηροσκλήρωση Εκτίμηση της αθηροσκληρωτικής νόσου (καρωτιδικές πλάκες, πάχυνση έσω μέσου χιτώνα, ασβεστοποίηση στεφανιαίων) Hahn et al. J Autoimmun 2007

28 αράγοντες κινδύνου αγγειακής βλάβης στη συστηματική αυτοανοσία Soltesz et al. Autoimmun Rev 2011

29 Συστηματικ ός Ερυθηματώδ ης Λύκος (ΣΕΛ) Αυτοάνοση πολυσυστηματική φλεγμονώδης νόσος Αυτοαντισώματα, και ανοσοσυμπλέγματα Προσβάλλει κυρίως νέες γυναίκες στην 3 η και 4 η δεκαετία ζωής (μέση ηλικία διάγνωσης 29, 9/10 ασθενείς

30 ησιμότητα στον ΣΕΛ 5ετής επιβίωση 51% στη δεκαετία του 50 δεκαετία του 90 95% στη σικό πρότυπο θνησιμότητας (Urowitz et al, 19 Πρώτα έτη νόσου βαρύτητα νόσου, λοιμώξεις > 2 έτη νόσου καρδιαγγειακές επιπλοκές (24-76%) Σχετικός κίνδυνος ΟΕΜ= 7,5 / ΑΕΕ=7,9 (Esdaile γυναίκες JM et al. 2001) ετών με ΣΕΛ έχουν τουλάχιστον ρές περισσότερες Κλινικά εκδηλωμένα πιθανότητες συμβάματα: να εμφανίσουν 6,7-12% οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου από τις υγιείς πικές αθηροσκληρωτικές βλάβες vs αγγειίτιδα) Manzi S et al. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with SLE: comparison with the Framingham study. Am J Epidemiol 1997; 145:

31 ΣΕΛ και αθηροσκλήρωση Γενικά οι ασθενείς με ΣΕΛ έχουν περισσότερους παράγοντες κινδύνου από τους υγιείς ΑΛΛΑ η αθηροσκλήρωση προσδιορίζεται κυρίως από την ΔΙΑΡΚΕΙΑ και την ΕΚΤΑΣΗ της νόσου (βλάβη οργάνων) Roman MJ, et al. N Engl J Med 2003;349:

32 IMT progression age and disease duration was independently related to IMT

33 Kaplan MJ. Transl Res 2009

34 Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο (ΑΦΣ) Κλινικά ευρήματα Θρομβώσεις Αρτηριών Φλεβών Μικρών αγγείων Νοσηρότητα εγκυμοσύνης Ανιχνεύονται σε 30-50% των ασθενών με ΣΕΛ, κλινική εκφρασμένη Αντισώματα κατά καρδιολιπίνης νόσος σε 30% (acl), anti-β2gpi Εργαστηριακά ευρήματα Αντιπηκτικό του λύκου (LA) Διάγνωση οριστικού ΑΦΣ: Wilson WA et al, Arthritis Rheum, 1999;42: κλινικό + 1 εργαστηριακό

35 επιταχυνόμενη αθηροθρόμβ anti-β2gpi ενεργοποίηση ενδοθηλίου αυξημένη έκφραση μορίων προσκόλλησης, έκκριση κυτταροκινών ενεργοποίηση PLT ανοσοσυμπλέγματα με oxldl (ευόδωση πρόσληψης από τα Μφ) εμπλοκή στην παθογένεση της βαλβιδοπάθειας στο ΣΕΛ αυξημένη

36 Anti β2gpi και anti oxldl/β2gpi σχετίζονται με τη σοβαρότητα και την ανεπιθύμητη έκβαση των οξέων στεφανιαίων συμβαμάτων

37

38 Ρευματοειδή ς Αρθρίτιδα 1% του πληθυσμού Θ/Α=2,5/1 Αιχμή νόσου ετών

39 αντί-cd68 αντί-cd3 έξω στιβάδα (sublining) MMPs Πάννος

40 ΡΑ και αθηροσκλήρωση 3Χ θνησιμότητα σε σχέση με γενικό πληθυσμό, CVD κύρια αιτία θανάτου ανεξάρτητα από τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου συχνά το άτυπο/μη αναγνωρίσιμο ΟΕΜ και ο ξαφνικός θάνατος υψηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή δυσλειτουργία ενδοθηλίου, αγγειακή ακαμψία, επιταχυνόμενη Maradit Kremers, et al. Arthritis Rheum 2005 Zinger, Sherer & Shoenfeld. Clinic Rev Allerg Immunol 2009

41 Ασθενείς με μακροχρόνια ΡΑ έχουν περισσότερο αθηροσκλήρωση από ασθενείς ίδιας ηλικίας, αλλά με βραχύτερη διάρκεια νόσου Del Rincón et al Atherosclerosis 2007

42 CRP ινωδογόνο ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΥΜΕΝΙΤΙΔΑ ΑΘΗΡΩΜΑ TNFα IL-1β IL-6 Λιπώδης ιστός ΛΙΠΟΛΥΣΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟ ΙΗΣΗ ΕΝΔΟΘΗΛΙ ΟΥ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Σκελετικοί ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ μύες ΟΞΕΙΔΩΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΘΡΟΜΒΩΣΗ

43 Μεταβολικό Σύνδρομο Μεταβολικό σύνδρομο (WHO) αντίσταση στην ινσουλίνη + περίμετρος μέσης >94 cm για άνδρες ή >88cm για γυναίκες δυσλιπιδαιμία (TG>150mg/dl ή HDL<40mg/dl για γυναίκες και <35mg/dl άνδρες) αρτηριακή υπέρταση >140/90mmHg ήχρήση αντιϋπερτασικών φαρμάκων Μεταβολικό σύνδρομο (NCEP) (3/5) JAMA 2001; 285: περίμετρος μέσης >102cm ή 88cm υπερτριγλυκεριδαιμία >150mg/dl χαμηλή HDL <40mg/dl σε άνδρες και <50mg/dl σε γυναίκες

44

45 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ EC Δυσλειτουργία ενδοθηλίου Αρτηριακή ακαμψία ΑΝΟΣΙΑΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ (TNFα, IL-6) - Mφ, PMNs, CD4+ SMC - κυτταροκίνες - μόρια προσκόλλησης ΕΛΑΤΤΩΜΑΤΙΚΗ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ Ελαττωματική κάθαρση ΠΑΡΑΔΟΣΙΑΚΟΙ αποπτωτικού ενδοθηλίου ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Ποιοτική ή/και ποσοτική CV ΚΙΝΔΥΝΟΥ διαταραχή των EPCs -TF -MMPs - oxldl/anti-oxldl/β2gpi ΑΘΗΦΛΕΓΜΟΝΗ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ ΡΟΗΩΣΡΙΚΜΛΗΗΡΩΣ- κάπνισμα - κληρονομικότητα - δυσλιπιδαιμία - διαβήτης - υπέρτασηπ

46 ρευματικές παθήσεις με κυριαρχές τον Μηνύματα ΣΕΛ/ΑΦΣ, και την ΡΑ η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου στις παθήσεις αυτές τα παραπάνω γεγονότα δεν δικαιολογούνται επαρκώς από τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου στην καθημερινή κλινική πράξη είναι σημαντικό οι ασθενείς με PA και ΣΕΛ/ΑΦΣ να συγκαταλέγονται στις ομάδες «υψηλού κινδύνου αθηροσκλήρωσης» στις παραπάνω ομάδες είναι αναγκαίος ο σχεδιασμός ειδικών

47

48