ΜΟΡΘΑ ΣΟΤ ΜΕΘΖΟΝΟ ΤΜΠΛΕΓΜΑΣΟ ΘΣΟΤΜΒΑΣΟΣΗΣΑ. 5-6 Οι δύο ηάξειρ ηων MHC-μοπίων. Σάξηρ Θ MHC-μόπιο.

Transcript

1 ΜΟΡΘΑ ΣΟΤ ΜΕΘΖΟΝΟ ΤΜΠΛΕΓΜΑΣΟ ΘΣΟΤΜΒΑΣΟΣΗΣΑ 5-6 Οι δύο ηάξειρ ηων MHC-μοπίων Τα ηάξηρ Θ MHC-μόπια θαη ηα ηάξηρ ΘΘ MHC-μόπια είλαη γιπθνπξσηεΐλεο πνπ εθθξάδνληαη ζηελ επηθάλεηα ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο θαη έρνπλ παξόκνηα δνκή θαη ιεηηνπξγία. Μηα από ηηο ζεκαληηθόηεξεο αλαθαιύςεηο ησλ ηειεπηαίσλ ρξόλσλ είλαη ε θξπζηαιινγξάθεζε ελόο αξηζκνύ ηάμεο Ι MHC-κνξίσλ, ελώ, πξόζθαηα, επηηεύρζεθε ε θξπζηαιινγξάθεζε θαη ησλ ηάμεο ΙΙ MHC-κνξίσλ. Έηζη, ζήκεξα, έρεη ζρεκαηηζηεί κηα μεθάζαξε εηθόλα ηεο ηξηζδηάζηαηεο δνκήο αξθεηώλ MHC-κνξίσλ, κε απνηέιεζκα, λα γίλεη πεξηζζόηεξν θαηαλνεηόο ν βηνινγηθόο ξόινο ηνπ MHC ζηελ αλνζηαθή απάληεζε. Σάξηρ Θ MHC-μόπιο. Μείδον Σύμπλεγμα Ιζηοζςμβαηόηεηαρ: ανηιγόνα 1

2 Κάζε ηάξερ Ι MHC-μόπιο απνηειείηαη από δύν πνιππεπηηδηθέο αιπζίδεο (εηθόλα Χ.Χ): 1. Μηα γιπθνζπιησκέλε βαξηά αιπζίδα, ηελ α αλςζίδα, πνπ δηαπεξλά ηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε. Σηελ α αιπζίδα δηαθξίλεηαη έλα εξωκςηηάπιο πδξόθηιν ηκήκα κε ηξία πεδία (α1, α2, α3), έλα διαμεμβπανικό, θαη έλα ενδοκςηηάπιο, απνηεινύκελν από ην πδξόθηιν θαξβνμπηειηθό άθξν (C-ηειηθό άθξν) κήθνπο πεξίπνπ 30 ακηλνμέσλ. 2. Μηα ειαθξά αιπζίδα, ηελ β 2 -μικποζθαιπίνη (β 2 microglobulin, ή β 2 m). Η β 2 -m (θσδηθνπνηείηαη ζην ρξσκόζσκα 15) ζπλδέεηαη κε κε νκνηνπνιηθά δεζκό κε ην α3 πεδίν, ελώ παξάιιεια ην α3 πεδίν θαη ε β 2 -m παξνπζηάδνπλ δνκηθή νκνηόηεηα κε ηηο ζηαζεξέο πεξηνρέο ησλ αλνζνζθαηξηλώλ. ζσιζμοειδήρ θήκη α β Εικόνα Υ.Υ Γξαθηθή αλαπαξάζηαζε ηεο δνκήο ελόο ηάμεο Ι MHC-κνξίνπ. Γηαθξίλνληαη ηα ηξία εμσθπηηάξηα ηκήκαηα ηεο βαξηάο αιπζίδαο (α1, α2 θαη α3) πνπ ζπλδένληαη κε ηελ β 2 -κηθξνζθαηξίλε. Δπίζεο, θαίλεηαη ε ζρηζκνεηδήο ζήθε πνπ ζρεκαηίδεηαη από ηα α1 θαη α2 ηκήκαηα ηεο βαξηάο αιπζίδαο. Τα δύν πεδία α1 θαη α2 ζρεκαηίδνπλ ζηελ θνξπθή ηνπ ηάμεο I MHC-κνξίνπ κηα δνκή γλσζηή κε ηνλ όξν ζσιζμοειδή θήκη (groove ή cleft). Απηή απνηειείηαη από δύν παξάιιειεο πεπηηδηθέο αιπζίδεο κε δνκή α-έιηθαο, ηνπνζεηεκέλεο πάλσ ζε κηα πιαηθόξκα νθηώ αληηπαξάιιεισλ πεπηηδηθώλ αιπζίδσλ, πνπ ζπγθξαηνύληαη κεηαμύ ηνπο ζε δνκή β-ειάζκαηνο. Οη δύν α-έιηθεο ζρεκαηίδνπλ ηα ηνηρώκαηα, ελώ νη αιπζίδεο ηνπ β-ειάζκαηνο ζρεκαηίδνπλ ην δάπεδν ηεο ζρηζκνεηδνύο ζήθεο (εηθόλα Χ.Χ). Σηελ ζρηζκνεηδή ζήθε: Μείδον Σύμπλεγμα Ιζηοζςμβαηόηεηαρ: ανηιγόνα 2

3 1. Γεζκεύνληαη ηα αληηγνληθά πεπηίδηα πξνθεηκέλνπ λα παξνπζηαζζνύλ ζηα T-ιεκθνθύηηαξα. 2. Καηά ηελ ζύγθξηζε δηαθνξεηηθώλ MHC-κνξίσλ, παξαηεξείηαη όηη ε δηαθνξά ζηελ αιιεινπρία ησλ ακηλνμέσλ ηνπο, πνπ δεκηνπξγεί θαη ηνλ πνιπκνξθηζκό ησλ MHC-κνξίσλ, εληνπίδεηαη θπξίσο ζηελ ζρηζκνεηδή ηνπο ζήθε. Δηδηθόηεξα, ην κεγαιύηεξν κέξνο ηνπ πνιπκνξθηζκνύ εληνπίδεηαη ζηηο α-έιηθεο θαη ζην ηκήκα ηεο β-πηπρσηήο επηθάλεηαο πνπ απνηειεί ην δάπεδν ηεο ζρηζκνεηδήο ζήθεο (εηθόλα Χ.Χ). Αληίζεηα, ζην ππόινηπν κόξην, δελ παξαηεξείηαη δηαθνξά ζηελ αιιεινπρία ησλ ακηλνμέσλ. α β Εικόνα Υ.Υ (α) Μηα κηζάλνηρηε θξαληδόια ςσκηνύ ζα κπνξνύζε λα αλαπαξαζηήζεη ηελ ζρηζκνεηδή ζήθε ελόο ηάμεο Ι ή ΙΙ MHC-κνξίνπ. (β) Σρηζκνεηδήο ζήθε ηνπ ηάμεο Ι HLA-Α2 αληηγόλνπ, όπνπ παξηζηάλνληαη κε άιιν ρξώκα νη πνιπκνξθηθέο πεξηνρέο ηνπ κνξίνπ. Σηα ηάμεο Ι MHC-κόξηα ε ζρηζκνεηδήο ζήθε κνηάδεη ζαλ λα είλαη θιεηζηή ζηα δύν άθξα ηεο, κε απνηέιεζκα ηα πεπηίδηα πνπ ζπλδένληαη ζε απηή λα έρνπλ κήθνο 8-10 ακηλνμέα (εηθόλα Χ.Χ θαη Χ.Χ). Εικόνα Υ.Υ Γξαθηθή αλαπαξάζηαζε ηνπ κεγέζνπο ελόο πεπηηδίνπ πνπ ζπλδέεηαη κε έλα ηάμεο Ι MHC-κόξην. Μείδον Σύμπλεγμα Ιζηοζςμβαηόηεηαρ: ανηιγόνα 3

4 Εικόνα Υ.Υ Κξπζηαιινγξάθεζε ηνπ ηάμεο HLA-Α2 κνξίνπ πνπ είλαη ζπλδεδεκέλν κε έλα πεπηίδην. Τν κήθνο ηνπ πεπηηδίνπ δελ μεπεξλάεη ηα όξηα ηεο ζρηζκνεηδνύο ζήθεο. Σάξηρ ΘΘ MHC-μόπιο. Τα ηάξερ II MHC-μόπια απνηεινύληαη από κηα βαπιά γλςκοππωηεϊνική αλςζίδα α (ΜΒ daltons) θαη κηα ελαθπά γλςκοππωηεϊνική αλςζίδα β (ΜΒ daltons). Οη δύν αιπζίδεο ζπλδένληαη κε νκνηνπνιηθά κεηαμύ ηνπο θαη απνηεινύληαη από έλα ακηλνηειηθό εξωκςηηάπιο ηκήκα, πνπ αληηπξνζσπεύεη πεξίπνπ ηα δύν ηξίηα ηεο θάζε αιπζίδαο, έλα διαμεμβπανικό ηκήκα κήθνπο 30 πεξίπνπ ακηλνμέσλ θαη έλα κηθξό θαξβνμπ-ηειηθό ενδοκςηηάπιο ημήμα (εηθόλα Χ.Χ). Μείδον Σύμπλεγμα Ιζηοζςμβαηόηεηαρ: ανηιγόνα 4

5 α Εικόνα Υ.Υ Γξαθηθή αλαπαξάζηαζε ηεο δνκήο ελόο ηάμεο ΙI MHC-κνξίνπ. (α) Γηαθξίλνληαη νη δύν πξσηετληθέο αιπζίδεο α (α1, α2) θαη β (β1, β2). (β) Φαίλεηαη ε ζρηζκνεηδήο ζήθε πνπ ζρεκαηίδεηαη από ηα α1 θαη β1 ηκήκαηα ησλ πξσηετληθώλ αιπζίδσλ α θαη β. β Η κεγαιύηεξε δηαθνξά αλάκεζα ζηα ηάμεο Ι θαη ΙΙ MHC-κόξηα εληνπίδεηαη ζην γεγνλόο όηη ζηα ηάμεο II MHC-κόξηα ηα άθξα ηεο ζρηζκνεηδνύο ζήθεο είλαη αλνηθηά, επηηξέπνληαο έηζη ζηα δεζκεπκέλα πεπηίδηα λα πξνεμέρνπλ από ηα Ν θαη C άθξα ηεο ζρηζκνεηδνύο ζήθεο. Έρεη δηαπηζησζεί όηη ηα δεζκεπκέλα πεπηίδηα κπνξεί λα έρνπλ κέγεζνο 12 έσο 30 ακηλνμέσλ, κε κέζν κέγεζνο 14 ακηλνμέα. Εικόνα Υ.Υ Γξαθηθή αλαπαξάζηαζε ηνπ κεγέζνπο ελόο πεπηηδίνπ πνπ ζπλδέεηαη κε έλα ηάμεο ΙI MHC-κόξην. Οη νκνηόηεηα αλάκεζα ζηελ ζρηζκνεηδή ζήθε ησλ ηάμεο Ι θαη ΙΙ MHC-κνξίσλ θαίλνληαη ζηελ εηθόλα Χ.Χ. Μείδον Σύμπλεγμα Ιζηοζςμβαηόηεηαρ: ανηιγόνα 5

6 Εικόνα Υ.Υ Η ζρηζκνεηδήο ζήθε ησλ ηάμεο Ι θαη ΙΙ MHC-κνξίσλ παξνπζηάδεη νκνηόηεηεο θαη νη παξαηεξνύκελεο δηαθνξέο, εληνπίδνληαη, θπξίσο, ζην κήθνο ηνπ πεπηηδίνπ πνπ ζπλδέεηαη κε ηελ ζρηζκνεηδή ζήθε. 5-7 Ομάδερ διαζηαςπούμενων ανηιδπάζεων (CREGs) ζηα MHC-μόπια H-2K b (ηάξηρ Θ) HLA-DR1 (ηάξηρ ΘI) Σε όια ηα ηάμεο Ι HLA-αληηγόλα, ππάξρνπλ πεξηζζόηεξνη ηνπ ελόο αληηγνληθνύο θαζνξηζηέο (επηηόπνπο). Από απηνύο, έλαο επίηνπνο είλαη κνλαδηθόο, νλνκάδεηαη αηομικόρ (private) επίηνπνο θαη ραξαθηεξίδεη θάζε ζπγθεθξηκέλν HLA-αληηγόλν (π.ρ. HLA-A9). Παξάιιεια, ζην ίδην HLA-αληηγόλν, ππάξρνπλ άιινη επίηνπνη πνπ αλεπξίζθνληαη θαη ζε άιια ηάμεο Ι HLAαληηγόλα. Οη επίηνπνη απηνί νλνκάδνληαη κοινοί (public) (εηθόλα Χ.Χ). Μείδον Σύμπλεγμα Ιζηοζςμβαηόηεηαρ: ανηιγόνα 6

7 Εικόνα Υ.Υ Γηαθξίλνληαη κε θόθθηλν ρξώκα νη θνηλνί επίηνπνη ησλ ηάμεο Ι HLA-Α2 θαη -Α68. Οη θνηλνί επίηνπνη είλαη ππεύζπλνη γηα ηηο δηαζηαπξνύκελεο αληηδξάζεηο πνπ παξαηεξνύληαη θαηά ηνλ πξνζδηνξηζκό ησλ HLA-αληηγόλσλ. Με βάζε ηνπο θνηλνύο επηηόπνπο, ηα ηάμεο Ι HLA-αληηγόλα θαηαηάζζνληαη ζε κεγάιεο ομάδερ διαζηαςπούμενων ανηιδπάζεων (CrossREactive Groups ή CREGs clusters) (πίλαθαο 5.2). Πίνακαρ 5.2 Καηάηαμε ησλ ηάμεο Ι HLA-αληηγόλσλ ζε νκάδεο δηαζηαπξνύκελσλ αληηδξάζεσλ. CREG Πιθανέρ θέζειρ κοινών επιηόπων MHC-ΜΟΡΘΑ Α01C Δεν είναι ξεκάθαρες A1, A3, A11, A29, A30, A31, Α36, A8001 Α10C 10p (62-66 RNTRN) A10 (A25, A26, A34, A66), A32, A33, A43, A74 A02C 9p (127K), 17p (62-66 GETRN), 28p ( TTKH) A2, A9 (A23, A24), A28 (A68, A69), B17 (B57, B58) B05C ASPRT B5 (B51, B52), B35, B53, B18 B07C 163E B7, B8, B13, B22 (B54, B55, B56), B27, B40 (B60, B61), B41, B42, B46, B47, B48, B59, B67, B8101, B82 B08C Δεν είναι ξεκάθαρες B8, B14 (B64, B65), B16 (B38, B39), B18 B12C TSPRK B12 (B44, B45), B21 (B49, B50), B13, B37, B40 (B60, B61), B41, B47 B21C Δεν είναι ξεκάθαρες B5 (B51, B52), B21 (B49, B50), B35, B53, B17 (B57, B58), B15 (B62, B63), B70, B71, B72, B73, B75, B76, B77, B7801 Bw IALR ή TALR A9 (A23, A24), A25, A32, (Aw4) B5 (B51, B52), B12 (B44), B13, B17 (B57, B58), B21 (B49), B27, B37, B16 (B38), B47, B53, B59, B63 Bw NLRG B7, B8, A11, B14, B15, B16, B18, B22, B35, B39, B40, B41, B42, B45, B46, B48, B50, B54, B55, B56, B60, B61, B62, B64, B65, B67, B70, B71, B72, B75, B76, B78, B79, B81, B82 Μείδον Σύμπλεγμα Ιζηοζςμβαηόηεηαρ: ανηιγόνα 7

8 ΒΘΟΛΟΓΘΚΟ ΡΟΛΟ ΣΟΤ ΜΕΘΖΟΝΟ ΤΜΠΛΕΓΜΑΣΟ ΘΣΟΤΜΒΑΣΟΣΗΣΑ Η θαιή ιεηηνπξγία ηνπ αλνζηαθνύ ζπζηήκαηνο ζηεξίδεηαη ζηελ ηθαλόηεηά ηνπ: (α) Να δηαθξίλεη ην ίδην από ην μέλν. (β) Να αληρλεύεη θαη λα εμνπδεηεξώλεη ηνπο εηζβνιείο, είηε απηνί εληνπίδνληαη ζηνλ εμσθπηηάξην ρώξν, είηε ζηνλ ελδνθπηηάξην ρώξν. Θεκειηώδε ξόιν ζε απηέο ηηο δηαδηθαζίεο δηαδξακαηίδεη ην MHC. Τα αληηγόλα ηνπ MHC δηαδξακαηίδνπλ ζεκαληηθόηαην ξόιν, ηόζν ζηελ σξίκαλζε ησλ Τ- ιεκθνθπηηάξσλ θαηά ηελ δηαθνξνπνίεζή ηνπο ζην ζύκν, όζν θαη ζηελ έλαξμε ηεο εηδηθήο αλνζηαθήο απάληεζεο, αθνύ παξνπζηάδνπλ ην αληηγνληθό πεπηίδην ζηα παξζέλα T- Μείδον Σύμπλεγμα Ιζηοζςμβαηόηεηαρ: ανηιγόνα 8

9 ιεκθνθύηηαξα. Δπηπιένλ, παίδνπλ ξόιν ζηελ δξάζε ησλ θπζηθώλ θπηηαξνθηόλσλ θπηηάξσλ, θαζώο θαη ζε κία ζεηξά κε ζρεηηδόκελσλ κε ηελ αλνζηαθή απάληεζε ιεηηνπξγηώλ. ΚΛΘΝΘΚΗ ΗΜΑΘΑ ΣΟΤ ΜΕΘΖΟΝΟ ΤΜΠΛΕΓΜΑΣΟ ΘΣΟΤΜΒΑΣΟΣΗΣΑ Η θιηληθή ζεκαζία ηνπ MHC εληνπίδεηαη ζηνπο αθόινπζνπο ηνκείο: (α) Μεηαμόζσεςζε. (β) Σςζσέηιζε με διάθοπα νοζήμαηα. Η ζπζρέηηζε απηή ηνπ HLA κε έλα επξύ θάζκα λνζεκάησλ κπνξεί λα είλαη απνηέιεζκα, είηε ηεο απεπζείαο ζπκκεηνρήο ηνπ HLA ζηελ αηηηνινγία ηεο αζζέλεηαο, είηε λα νθείιεηαη ζηελ δηαηαξαρή ηεο ηζνξξνπίαο ζπλδέζεσο κεηαμύ ηνπ HLA γνληδίνπ θαη θάπνηνπ άιινπ γνληδίνπ άκεζα εκπιεθόκελνπ κε ηελ αζζέλεηα. (γ) Έλεγσορ παηπόηεηαρ. Μείδον Σύμπλεγμα Ιζηοζςμβαηόηεηαρ: ανηιγόνα 9

10 Μείδον Σύμπλεγμα Ιζηοζςμβαηόηεηαρ: ανηιγόνα 10