ΤΠΟΓΟΥΔΑ Σ-ΛΔΜΦΟΚΤΣΣΑΡΟΤ

Transcript

1 ΤΠΟΓΟΥΔΑ Σ-ΛΔΜΦΟΚΤΣΣΑΡΟΤ 6 Τα Τ-ιεκθνθύηηαξα παίδνπλ ζεκαληηθό ξόιν ζηελ αλνζηαθή απάληεζε έλαληη ηωλ πξωηεϊληθώλ αληηγόλωλ. Από ηε ζηηγκή πνπ όινη νη παζνγόλνη κηθξννξγαληζκνί πεξηέρνπλ πξωηεΐλεο, ηα Τ- ιεκθνθύηηαξα παίδνπλ πξωηαγωληζηηθό ξόιν ζηελ αλνζηαθή απάληεζε έλαληη απηώλ ηωλ παζνγόλωλ. Γιαηί είναι απαπαίηηηη η ύπαπξη δύο ςποπληθςζμών λεμθοκςηηάπων; 1. Τα αληηζώκαηα, πξνϊόληα ηωλ Β-ιεκθνθπηηάξωλ, παίδνπλ ζεκαληηθό ξόιν ζηελ αληηκεηώπηζε αληηγόλωλ πνπ βξίζθνληαη έμω από ην θύηηαξν. Από ηελ ζηηγκή πνπ έλαο παζνγόλνο κηθξννξγαληζκόο εηζέξρεηαη ζε έλα θύηηαξν, ηα αληηζώκαηα δελ κπνξνύλ λα ηνλ αληηκεηωπίζνπλ. Σηελ πεξίπηωζε απηή, ηα Τ-ιεκθνθύηηαξα αλαιακβάλνπλ λα αληηκεηωπίζνπλ ηνπο παζνγόλνπο απηνύο κηθξννξγαληζκνύο (ηνύο, βαθηήξηα θαη παξάζηηα). 2. Πνιπζαθραξηδηθά θαη ιηπηδηθά (ζπκναλεμάξηεηα) αληηγόλα δηεγείξνπλ κόλν ηα Β- ιεκθνθύηηαξα, ελώ ηα πξωηεϊληθά (ζπκνεμαξηώκελα) αληηγόλα δηεγείξνπλ ηα Τ- ιεκθνθύηηαξα. ΤΠΟΓΟΥΔΑ ΣΟΤ Σ-ΛΔΜΦΟΚΤΣΣΑΡΟΤ Τα Τ-ιεκθνθύηηαξα αλαγλωξίδνπλ ηα αληηγόλα κε εληειώο δηαθνξεηηθό ηξόπν από ηα Β- ιεκθνθύηηαξα. Δηδηθόηεξα, ηα Τ-ιεκθνθύηηαξα θέξνπλ ζηελ επηθάλεηα ηεο θπηηαξηθήο ηνπο κεκβξάλεο ππνδνρέα (ςποδοσέαρ ηος Σ-λεμθοκςηηάπος, T cell receptor, TCR), ν νπνίνο έρεη νκνηόηεηεο κε ηνλ αληίζηνηρν ππνδνρέα ηωλ Β-ιεκθνθπηηάξωλ (BCR). Η θύξηα δηαθνξά ηνπο εληνπίδεηαη ζην γεγνλόο όηη ν BCR ππνδνρέαο κπνξεί λα ζπλδέεηαη απεπζείαο κε ην αληηγόλν, ρωξίο λα έρεη πξνεγεζεί επεμεξγαζία απηνύ. Αληίζεηα, ν TCR ππνδνρέαο αλαγλωξίδεη κόλν αληηγνληθά πεπηίδηα πνπ βξίζθνληαη ζηελ επηθάλεηα ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο ηνπ APC θπηηάξνπ θαη είλαη ζπλδεδεκέλα κε έλα MHC-κόξην. Μεγάιεο νκνηόηεηεο παξαηεξνύληαη ζηνλ ηξόπν νξγάλωζεο ηωλ γνληδίωλ ηωλ αλνζνζθαηξηλώλ θαη ηνπ TCR ππνδνρέα, θαζώο θαη ζηε δνκή ηωλ πξωηεϊλώλ πνπ ηα γνλίδηα απηά θωδηθνπνηνύλ. Οη νκνηόηεηεο απηέο δείρλνπλ όηη ηα γνλίδηα απηά πξνέξρνληαη από έλα θνηλό πξνγνληθό γνλίδην. Έηζη, ηα γνλίδηα ηωλ αλνζνζθαηξηλώλ θαη ηνπ TCR ππνδνρέα αλήθνπλ ζηελ ςπεποικογένεια ηων γονιδίων ηων ανοζοζθαιπινών (immunoglobulin gene superfamily), ελώ νη πξωηεΐλεο πνπ ηα γνλίδηα απηά θωδηθνπνηνύλ είλαη κέιε ηεο ςπεποικογένειαρ ηων ανοζοζθαιπινών (immunoglobulin superfamily). 6-1 Δομή ηοσ σποδοτέα ηοσ T-λεμθοκσηηάροσ

2 Κάζε T-ιεκθνθύηηαξν θέξεη ζηελ επηθάλεηα ηεο θπηηαξηθήο ηνπ κεκβξάλεο πεξίπνπ ππνδνρείο. Κάζε TCR ππνδνρέαο απνηειείηαη από ηξία ηκήκαηα (εηθόλα Χ.Χ): 1. Εηεροδιμερές αβ ή γδ μόριο Κάζε εηεξνδηκεξέο (αβ ή γδ) κόξην απνηειείηαη από δύν εηδώλ γιπθνπξωηεϊληθέο αιπζίδεο α και β ή γ και δ πνπ ζπλδένληαη κε δηζνπιθηδηθνύο δεζκνύο. Κάζε Τ-ιεκθνθύηηαξν κπνξεί λα εθθξάδεη ην αβ ή ην γδ κόξην, όρη όκωο θαη ηα δύν. (Έλα θύηηαξν πνπ εθθξάδεη έλαλ ζπγθεθξηκέλν ηύπν εηεξνδηκεξνύο δηακεκβξαληθήο γιπθνπξωηεΐλεο ζπκβνιίδεηαη κε «+», ελώ ην θύηηαξν πνπ δελ εθθξάδεη απηόλ ηνλ ηύπν ζπκβνιίδεηαη κε «-». Καηά ζπλέπεηα, έλα Τ- ιεκθνθύηηαξν κπνξεί λα είλαη αβ + γδ - ή αβ - γδ +, αιιά πνηέ δελ κπνξεί λα είλαη αβ + γδ + ). Τα αβ θαη γδ κόξηα είλαη δηακεκβξαληθά κόξηα κε έλα κηθξό ελδνθπηηαξνπιαζκαηηθό ηκήκα. Τν εμωθπηηάξην ηκήκα ηεο θάζε αιπζίδαο απνηειείηαη από δύν ηκήκαηα πνπ αληηζηνηρνύλ ζηα ζηαζεξά (C) θαη κεηαβιεηά (V) ηκήκαηα ηωλ αλνζνζθαηξηλώλ. Τα ζηαζεξά (C) ηκήκαηα έρνπλ έλα ζθαηξηθό κόξθωκα (πεδίν, domain), δνκήο όκνηαο κε εθείλν ηωλ αλνζνζθαηξηλώλ. Η ζύλδεζε κε ην αληηγόλν γίλεηαη ζηηο κεηαβιεηέο (V) πεξηνρέο ηνπ κνξίνπ. Σην θέληξν ηεο ππεξκεηαβιεηήο πεξηνρήο ηνπ αβ κνξίνπ βξίζθεηαη ε ζπκπιεξωκαηηθή θαζνξηζηηθή πεξηνρή CDR3 (α3 θαη β3) πνπ παξνπζηάδεη κεγάιε πνιπκνξθία, ελώ ζηελ πεξηθέξεηα ηεο ππεξκεηαβιεηήο πεξηνρήο ηνπ κνξίνπ βξίζθνληαη νη ζπκπιεξωκαηηθέο θαζνξηζηηθέο πεξηνρέο CDR1 (α1 θαη α2) θαη CDR2 (β1 θαη β2) πνπ ζπλδένληαη κε ην εμωηεξηθό ηκήκα ηωλ α ειίθωλ ηνπ MHC-κνξίνπ. Διδικόηεπα: Ο TCR ππνδνρέαο ηνπνζεηείηαη ζε δηαγώληα δηάηαμε πάλω από ην ζύκπιεγκα πεπηίδην/mhcκόξην, έηζη ώζηε νη ππεξκεηαβιεηέο πεξηνρέο ηεο TCRα αιπζίδαο CDR1 θαη CDR2 λα βξίζθνληαη πάλω από ην ακηλνηειηθό άθξν ηνπ πεπηηδίνπ, ελώ νη αληίζηνηρεο πεξηνρέο ηεο TCRβ αιπζίδαο λα θαιύπηνπλ ην θαξβνμπηειηθό ηνπ άθξν. Οη CDR3 πεξηνρέο ηνπ TCRαβ κνξίνπ, πνπ βξίζθνληαη ζην θέληξν ηωλ κεηαβιεηώλ πεξηνρώλ ηνπο, ζπλδένληαη κε ηηο πξνεμέρνπζεο πεξηνρέο ηνπ πεπηηδίνπ, εμαζθαιίδνληαο θαιύηεξε ζύλδεζε κε ην πεπηίδην (εηθόλα Χ.Χ). Έλα κηθξό ηκήκα, αλάινγν κε ηελ αξζξωηή πεξηνρή ηωλ αλνζνζθαηξηλώλ, ζπλδέεη ηελ θάζε κηα αιπζίδα κε ηελ κεκβξάλε ηνπ θπηηάξνπ. Η ζύλδεζε ηωλ δύν απηώλ κηθξώλ ηκεκάηωλ γίλεηαη κε ελδναιπζηδηθό δηζνπιθηδηθό δεζκό. 2. Το ζύμπλεγμα CD3 Τα αβ θαη γδ κόξηα αλαγλωξίδνπλ ην ζύκπιεγκα πεπηίδην/mhc-κόξην, ρωξίο όκωο λα έρνπλ ηελ ηθαλόηεηα λα κεηαβηβάζνπλ ην κήλπκα ζην εζωηεξηθό ηνπ θπηηάξνπ. Υπνδνρέαο Τ-ιεκθνθπηηάξνπ 2

3 Η κεηαβίβαζε ηνπ κελύκαηνο ζην εζωηεξηθό ηνπ θπηηάξνπ πξαγκαηνπνηείηαη από έλα ζύκπιεγκα δηακεκβξαληθώλ πνιππεπηηδίωλ πνπ ζρεκαηίδνπλ ην CD3 ζύμπλεγμα (CD3 complex), ην νπνίν ζπλδέεηαη ζηαζεξά κε ηα αβ θαη γδ κόξηα. Δηδηθόηεξα, ην CD3 ζύκπιεγκα ζρεκαηίδεηαη από ηξεηο ηύπνπο πνιππεπηηδίωλ πνπ νλνκάδνληαη γ, δ θαη ε (κε ΜΒ 25, 20 θαη 20 kda αληίζηνηρα) θαη έρνπλ έλα εμωθπηηάξην, έλα δηακεκβξαληθό θαη έλα ελδνθπηηαξνπιαζκαηηθό ηκήκα. Τν ελδνθπηηαξνπιαζκαηηθό ηκήκα ηεο θάζε κηαο αιπζίδαο ηνπ CD3 ζπκπιέγκαηνο έρεη κηα αθνινπζία ακηλνμέωλ πνπ νλνκάδεηαη ανοζοςποδοσέαρ ενεπγοποίηζηρ ηηρ ηςποζίνηρ (immunoreceptor tyrosinw-based activation motifs, ITAMs) (εηθόλα Χ.Χ). Κάζε ΙΤΑΜ αθνινπζία παίδεη ζεκαληηθό ξόιν ζηε κεηαβίβαζε ηνπ κελύκαηνο θαη απνηειείηαη από δύν ακηλνμέα ηπξνζίλεο πνπ απέρνπλ, πεξίπνπ, 13 ακηλνμέα. 2. Διμερής δδ αλσζίδα Σηελ επηθάλεηα ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο ην ζύκπιεγκα αβ ή γδ κόξην/cd3 ζπλδέεηαη ζηελά κε κηα ηέηαξηε δηκεξή δδ αιπζίδα. Άιιε κνξθή ηεο δ αιπζίδαο είλαη ε ε αιπζίδα πνπ κπνξεί λα ζρεκαηίζεη εηεξνδηκεξή κνξθή κε ηελ δ αιπζίδα (δε) ή κε άιιε ε αιπζίδα (εε). Κάζε δ αιπζίδα κπνξεί λα έρεη κηθξό εμωθπηηάξην ηκήκα, έρεη όκωο κεγάιν ελδνθπηηαξνπιαζκαηηθό ηκήκα πνπ θέξεη ηξεηο ΙΤΑΜs αθνινπζίεο. Τν ζύκπιεγκα CD3 θαη ε δ ή ε αιπζίδα βξίζθνληαη ζε όια ηα Τ-ιεκθνθύηηαξα (αβ + θαη γδ + ). Τν αβ + (ή γδ + ) κόξην καδί κε ην ζύκπιεγκα CD3 (γ, δ θαη ε αιπζίδεο) θαη ηελ δηκεξή δδ (ή εε ή δε) αιπζίδα αλαθέξεηαη ζαλ ςποδοσέαρ ηος Σ-λεμθοκςηηάπος (TCR). Σπλνιηθά, ν TCR ππνδνρέαο έρεη 10 ΙΤΑΜs αθνινπζίεο (εηθόλα Χ.Χ). Υπνδνρέαο Τ-ιεκθνθπηηάξνπ 3

4 Δξωκςηηάπιο ημήμα Κςηηαπική μεμβπάνη Κςηηαπόπλαζμα Δικόνα Υ.Υ Ο ππνδνρέαο ηνπ Τ-ιεκθνθπηηάξνπ πεξηιακβάλεη ηηο γιπθνπξωηεϊληθέο αιπζίδεο αβ ή γδ θαζώο θαη ην ζύκπιεγκα CD3 πνπ απνηειείηαη από ηηο πξωηεϊληθέο αιπζίδεο γ, δ θαη ε. Σηελ επηθάλεηα ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο ην ζύκπιεγκα αβ ή γδ κόξην/cd3 ζπλδέεηαη ζηελά κε κηα ηέηαξηε δηκεξή δδ αιπζίδα. Τα θίηξηλα ηεηξάγωλα αληηζηνηρνύλ ζηελ ITAM αθνινπζία, ελώ κε θόθθηλν ρξώκα παξηζηάλνληαη ηα ακηλνμέα ηπξνζίλεο. (S-S, δηζνπιθηδηθνί δεζκνί). Α Β Γ Υπνδνρέαο Τ-ιεκθνθπηηάξνπ 4

5 Δικόνα Υ.Υ Γνκή ηνπ ζπκπιέγκαηνο πνπ δεκηνπξγείηαη από ηε ζύλδεζε ηνπ TCR ππνδνρέα κε ην ζύκπιεγκα πεπηίδην/mhc-κόξην, όπωο θαίλεηαη ζηε θξπζηαιινγξαθία. Σηελ εηθόλα (Α) θαίλνληαη νη ππεξκεηαβιεηέο πεξηνρέο (CDRs) ηνπ TCR ππνδνρέα. Έηζη νη CDR1 α1 θαη α2 παξηζηάλνληαη κε κωβ ρξώκα, νη CDR2 β1 θαη β2 κε κπιε ρξώκα θαη νη CDR3 α3 θαη β3 κε πξάζηλν ρξώκα. Η ππεξκεηαβιεηή πεξηνρή (HV4 πεξηνρή) πνπ βξίζθεηαη ζηε ζηαζεξή πεξηνρή ηεο β αιπζίδαο παξηζηάλεηαη κε πνξηνθαιί ρξώκα. Σηελ εηθόλα (Β) θαίλεηαη ην πεξίγξακκα ηνπ απνηππώκαηνο (καύξε γξακκή) ηνπ ζπκπιέγκαηνο πεπηίδην/mhc-κόξην πνπ ζπλδέεηαη κε ηνλ TCR ππνδνρέα. Τν πεπηίδην απεηθνλίδεηαη κε πξάζηλν ρξώκα. Σηελ εηθόλα (Γ) θαίλεηαη ην πεπηίδην πνπ είλαη ζπλδεδεκέλν κε έλα ηάμεο Ι MHC-κόξην (Garcia KC et al, Science 1996, 274: ). Υπνδνρέαο Τ-ιεκθνθπηηάξνπ 5

6 Υπνδνρέαο Τ-ιεκθνθπηηάξνπ 6