REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3625/2003/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Climen 2 mg/1 mg drajeuri 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare drajeu alb conţine valerat de estradiol 2 mg. Fiecare drajeu roz conţine valerat de estradiol 2 mg şi acetat de ciproteronă 1 mg. Pentru lista excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Drajeuri. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul de substituţie hormonală (TSH) în tulburările de climacteriu, semne ale îmbătrânirii pielii şi tractului urogenital, stări depresive în cadrul menopauzei, simptome de insuficienţă care apar în mod normal în menopauză sau hipogonadism, castrare sau insuficienţă primară a secreţiei de hormoni ovarieni la femeile cu uter intact. Prevenirea osteoporozei în postmenopauză. Controlul ciclurilor menstruale neregulate. Tratamentul amenoreei secundare sau primare. 4.2 Doze şi mod de administrare Mod de administrare Administrare orală Cum se începe tratamentul cu Climen Dacă pacienta mai prezintă menstruaţie, tratamentul trebuie început în a 5-a zi a ciclului (prima zi de sângerare menstruală = prima zi a ciclului). Pacientele cu amenoree, cu cicluri foarte neregulate sau care sunt în postmenopauză pot începe tratamentul în orice moment, dacă a fost exclusă sarcina.(vezi pct. 4.6 Sarcina şi alăptarea). Doze Se administrează zilnic un drajeu alb, în primele 11 zile, apoi zilnic un drajeu roz, timp de 10 zile. După 21 zile de administrare urmează un interval de pauză de 7 zile. 1

2 Fiecare blister este suficient pentru 21 zile de tratament. Un nou blister de Climen trebuie început după un interval de pauză de 7 zile de pauză, în aceeaşi zi a săptămânii ca cea în care s-a început primul blister. Drajeurile se înghit întregi, cu puţin lichid. Este de preferat ca drajeurile să fie administrate la aceeaşi oră în fiecare zi. Omiterea administrării unui drajeu Dacă se uită administrarea unui drajeu la ora stabilită, acesta poate fi administrat cât mai curând posibil. Dacă trec mai mult de 24 ore nu se va administra suplimentar un alt drajeu. Dacă sunt uitate mai multe drajeuri pot să apară sângerări neregulate. Sângerarea apare de obicei în intervalul de pauză de 7 zile, la câteva zile după ce a fost administrat ultimul drajeu. Informaţii suplimentare pentru grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Climen nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Pacienţi în vârstă Nu există date care să sugereze că este necesară ajustarea dozelor la pacienţii în vârstă. Pentru femeile cu vârsta de 65 de ani sau mai mult vezi pct Pacienţi cu insuficienţă hepatică Climen nu a fost studiat în mod special la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Climen este contraindicat la femeile cu boli hepatice severe (vezi pct. 4.3). Pacienţi cu insuficienţă renală Climen nu a fost studiat în mod special la pacienţii cu insuficienţă renală. Datele disponibile nu sugerează necesitatea ajustării dozelor la această grupă de pacienţi. 4.3 Contraindicaţii Terapia de substituţie hormonală (TSH) nu trebuie începută în prezenţa nici uneia dintre situaţiile enumerate mai jos. În cazul în care oricare dintre condiţiile enumerate mai jos apare în timpul utilizării TSH, administrarea trebuie întreruptă imediat.: - sarcină şi alăptare, - sângerări vaginale nediagnosticate, - suspiciune de cancer de sân sau cancer de sân diagnosticat, - condiţii premaligne sau maligne suspectate sau diagnosticate dacă sunt influenţate de hormonii sexuali steroidieni, - tumori hepatice (maligne sau benigne) actuale sau în antecedente, - boli hepatice severe, - tromboembolism arterial acut (exemplu infarct miocardic, accident vascular cerebral), - tromboze venoase profunde, tulburări tromboembolice sau existenţa în antecedente a unor astfel de boli, - risc crescut de tromboză venoasă sau arterială - hipertrigliceridemie severă, - hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 2

3 Înaintea începerii terapiei, toate afecţiunile / factorii de risc din enumerarea de mai jos trebuie avute în vedere în realizarea unei analize individualizate a raportului beneficiu / risc pentru pacient. În timpul utilizării TSH, tratamentul trebuie întrerupt imediat în caz că este descoperită o contraindicaţie, precum şi în una din următoarele situaţii: - Migrenă sau cefalee frecventă sau de intensitate neobişnuită care apare prima dată sau alte simptome care reprezintă un posibil prodrom al ocluziei cerebro - vasculare. - Recurenţa icterului colestatic sau a pruritului colestatic care apare prima dată în sarcină sau în cazul folosirii anterioare de steroizi sexuali. - Simptome sau suspiciune de eveniment trombotic. În cazul apariţiei sau deteriorării următoarelor condiţii sau factori de risc, analiza individualizată a raportului beneficiu/risc, trebuie refăcută, luând în considerare eventuala necesitate de întrerupere a tratamentului. Potenţialul pentru un risc sinergic crescut de tromboză ar trebui să fie luat în considerare la femeile care prezintă o combinaţie de factori de risc sau prezintă o severitate mai mare a unui factor de risc individual. Acest risc crescut poate fi mai mare decât un risc cumulativ simplu al factorilor. TSH nu ar trebui recomandată în cazul unei evaluări negative risc / beneficiu. Tromboembolismul venos Atât studiile randomizate controlate cât şi studiile epidemiologice au sugerat o creştere relativă a riscului de dezvoltare a tromboembolismului venos (TEV), de exemplu tromboza venoasă profundă sau embolismul pulmonar. Raportul beneficiu / risc, prin urmare, ar trebui să fie atent cântărit în consultare cu pacientul atunci când se recomandă terapia de substituţie hormonală la femei cu un factor de risc pentru TEV. În general, factorii de risc pentru TEV includ antecedente personale, antecedente familiale (apariţia TEV la o rudă de gradul I la o vârstă relativ timpurie poate indica dispoziţia genetică) şi obezitate severă. Riscul de TEV creşte, de asemenea, cu vârsta. Nu există un consens cu privire la posibilul rol al bolii varicoase în etiologia TEV. Riscul de TEV poate fi crescut temporar în cazul imobilizării prelungite, intervenţiei chirurgicale majore electivă sau post-traumatică, sau traumatisme majore. În funcţie de natura evenimentului şi durata de imobilizare, trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a TSH. Trombembolism arterial Două studii clinice mari, privind tratamentul continuu combinat cu estrogeni equini conjugaţi (EEC) şi cu medroxiprogesteron acetat (MPA), au arătat o posibilă creştere a riscului de boală cardiacă coronariană (BCC) în cursul primului an de utilizare şi apoi niciun beneficiu. Un studiu clinic mare, privind monoterapia cu EEC a arătat scăderea potenţială a ratelor de BCC la femeile cu vârsta cuprinsă între 50 şi 59 de ani şi niciun beneficiu global în cadrul populaţiei de studiu. Două studii clinice mari, privind tratamentul numai cu EEC sau în combinaţie cu MPA, au arătat creşterea cu 30 40% a riscului de accident vascular cerebral. Nu este sigur dacă aceste descoperiri sunt valabile şi pentru alte produse ale TSH sau pentru căile de administrare non orale. Afectarea vezicii biliare Estrogenii sunt cunoscuţi pentru a creşte potenţialul litogen al bilei. Unele femei sunt predispuse la afecţiuni ale vezicii biliare în timpul terapiei cu estrogeni. 3

4 Demenţa Există date limitate din studiile clinice cu preparate care conţin EEC care susţin creşterea riscului de demenţă probabilă, dacă tratamentul este iniţiat la femei de şi peste 65 de ani. Riscul poate scădea dacă tratamentul este iniţiat în menopauza precoce, aşa cum a fost observat în alte studii. Nu se cunoaşte dacă aceste observaţii sunt valabile şi în cazul altor medicamente pentru TSH. Tumori Cancer de sân Studiile clinice şi observaţionale au arătat un risc crescut de diagnosticare a cancerului de sân la femeile care urmează TSH timp de câţiva ani. Estimările creşterii relative a riscului de diagnostic al cancerului de sân în peste 50 de studii epidemiologice în majoritatea cazurilor au variat între 1 şi 2. Riscul relativ creşte odată cu durata tratamentului şi poate fi mai mic sau chiar neutru în cazul produselor numai pe bază de estrogeni. Două studii clinice randomizate mari, numai cu EEC sau cu tratament continuu combinat cu MPA, au arătat rezultate ale riscului de 0,77 (CI 95%: 0,59 1,01) sau de 1,24 (CI 95%: 1,01 1,54) după aproximativ 6 ani de administrare a TSH. Nu se ştie dacă creşterea riscului este valabilă şi pentru alte medicamente destinate TSH. Riscul crescut dispare după câţiva ani de la întreruperea TSH. Majoritatea studiilor clinice au raportat că tumorile diagnosticate la utilizatoarele curente sau recente de TSH tind să fie mai bine diferenţiate decât cele descoperite la femeile care nu utilizează aceste produse. Datele privind diseminarea tumorii în afara sânului sunt neconcludente. TSH creşte densitatea imaginilor mamografice, care poate interfera negativ cu detecţia radiologică a cancerului de sân în anumite cazuri. Cancer de endometru Tratamentul prelungit, exclusiv cu estrogeni creşte riscul apariţiei hiperplaziei endometriale sau a carcinomului de endometru. Tumori hepatice În cazuri rare, după utilizarea substanţelor hormonale cum sunt cele conţinute în produsele de substituţie hormonală au fost observate tumori hepatice, rareori benigne şi foarte rar, maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au determinat hemoragii intraabdominale care pun în pericol viaţa Alte afecţiuni Nu a fost stabilită o asociere clară între terapia de substituţie hormonală şi apariţia hipertensiunii arteriale manifestate clinic. Au fost raportate mici creşteri ale tensiunii arteriale la femeile aflate în tratament de substituţie hormonală, creşterile tensiunii relevante clinic fiind rare. Dacă, totuşi, în cazuri individuale apre o creştere semnificativă, susţinută din punct de vedere clinic a tensiunii arteriale, se poate lua în considerare întreruperea tratamentului de substituţie hormonală. Tulburările hepatice care nu sunt severe, incluzând hiperbilirubinemia, sindromul Dubin-Johnson sau sindromul Rotor necesită supraveghere atentă, iar funcţia hepatică trebuie monitorizată periodic. În cazul deteriorării markerilor funcţiei hepatice, terapia de substituţie hormonală trebuie întreruptă. 4

5 Femeile care au concentraţii ale trigliceridelor crescute moderat,necesită o supraveghere specială. La aceste femei, terapia de substituţie hormonală poate fi asociată cu o creştere suplimentară a trigliceridelor, existând riscul dezvoltării pancreatitei acute. Deşi tratamentul de substituţie hormonală poate afecta rezistenţa periferică la insulină şi toleranţa la glucoză, în general, nu este necesară modificarea regimul terapeutic la persoanele diabetice care folosesc terapie de substituţie hormonală. Cu toate acestea, femeile cu diabet zahart trebuie monitorizate cu mare atenţie în timpul tratamentului de substituţie hormonală. În timpul terapiei de substituţie hormonală, anumite paciente pot dezvolta manifestări nedorite datorate stimulării estrogenice, de exemplu sângerări uterine anormale. Sângerările uterine anormale, persistente sau frecvente în timpul tratamentului reprezintă o indicaţie de investigare a endometrului. Dacă tratamentul ciclurilor menstruale neregulate eşuează, trebuie făcut diagnosticul diferenţial cu tulburările organice prin metode de diagnostic adecvate. Fibrozele uterine (mioamele uterine) pot creşte în dimensiuni sub influenţa estrogenilor. Dacă apare acest fenomen, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă endometriozele reapar sub tratament, se recomandată întreruperea acestuia. Dacă există o suspiciune de prolactinom, aceasta trebuie exclusă înaintea începerii tratamentului. Ocazional, poate să apară cloasma, în special la femeile cu cloasmă gravidică în antecedente. Femeile cu tendinţă de a dezvolta cloasma trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţiile ultraviolete în timpul terapiei de substituţie hormonală. Au fost raportate următoarele afecţiuni care pot să apară sau se pot agrava în timpul tratamentului de substituţie hormonală, cum sunt : - epilepsie, - afecţiuni mamare benigne, - astm bronşic, - migrenă, - porfirie, - otoscleroză, - lupus eritematos sistemic, - coreea minor. La femeile cu angioedem ereditar estrogenii exogeni pot induce sau accentua simptomele angioedemului. Deşi dovezile asocierii cu TSH nu sunt concludente femeile cu aceste afecţiuni care sunt tratate cu TSH vor fi atent monitorizate. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Tratamentul de lungă durată cu inductoare enzimatice (de exemplu anumite anticonvulsivante şi antibiotice) poate creşte clearance-ul hormonilor sexuali şi le poate reduce eficacitatea terapeutică. Astfel de efecte de inducţie enzimatică hepatică au fost evidenţiate la hidantoine, barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină şi sunt suspectate la: oxcarbamazepină, topiramat, felbamat şi griseofulvină. În general, efectul inductor enzimatic maxim se evidenţiază după 2-3 săptămâni, dar poate persista timp de cel puţin 4 săptămâni după încetarea administrării. În cazuri rare s-au observat concentraţii mai mici de estradiol după administrarea simultană a unor antibiotice (de exemplu peniciline şi tetracicline). 5

6 Substanţele care suferă o conjugare importantă (de exemplu paracetamolul) pot creşte biodisponibilitatea estradiolului prin inhibarea competitivă a sistemului de conjugare în timpul absorbţiei. În anumite cazuri, necesarul de antidiabetice orale sau de insulină poate fi modificat ca urmare a efectului asupra toleranţei la glucoză. Ingestia acută de alcool etilic în timpul terapiei de substituţie hormonală poate determina creşterea concentraţiei estradiolului circulant. Analize de laborator Administrarea steroizilor sexuali poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, cum sunt cele ale funcţiei ficatului, tiroidei, rinichiului şi suprarenalelor, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu ale globulinei de legare a corticosteroizilor (CBG) şi a fracţiunilor lipide/lipoproteine, precum şi parametrii metabolismului hidrocarbonaţilor, ai coagulării şi fibrinolizei. 4.6 Sarcina şi alăptarea Terapia de substituţie hormonală nu este indicată în timpul sarcinii şi alăptării. Dacă apare sarcina pe parcursul administrării Climen tratamentul trebuie întrerupt imediat. Mici cantităţi de hormoni sexuali pot fi excretaţi în lapte. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Climen nu are nici o influenţă asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Cele mai grave reactii adverse asociate cu utilizarea terapiei de substituţie hormonală au fost enumerate la pct Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Alte reacţii adverse care au fost semnalate la utilizatoarele terapiei de substituţie hormonală (date post marketing), dar pentru care nu a fost confirmată sau infirmată asocierea cu Climen, sunt: Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Sisteme şi organe Clasificarea MedDRA v. 8.0 Frecvente ( 1/100, <1/10) Mai puţin frecvente ( 1/1000, 1/100) Rare ( 1/10000, 1/1000) Tulburări ale sistemului Reacţie de imunitar hipersensibilitate Tulburări de metabolism Creştere sau scădere şi nutriţie ponderală Tulburări psihice Stări depresive Anxietate, creşterea sau scăderea libidoului Tulburări ale sistemului Cefalee Ameţeală Migrenă nervos Tulburări oculare Tulburări de vedere Intoleranţă la lentilele de contact Tulburări cardiace Palpitaţii 6

7 Sisteme şi organe Clasificarea MedDRA v. 8.0 Frecvente ( 1/100, <1/10) Mai puţin frecvente ( 1/1000, 1/100) Rare ( 1/10000, 1/1000) Tulburări Durere abdominală, Dispepsie Balonare, vărsături gastrointestinale greaţă Afecţiuni cutanate şi ale Erupţii, prurit Eritem nodos, urticarie Hirsutism, acnee ţesutului subcutanat Afecţiuni musculo Crampe musculare scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Afecţiuni ale aparatului Sângerare uterină / Dureri şi sensibilitate Dismenoree, secreţii genital şi sânului vaginală incluzând crescută a sânilor vaginale, sindrom sângerare punctiformă asemănător celui (sângerările neregulate premenstrual, mărirea de obicei se răresc în sânilor timpul tratamentului continuu) Tulburări generale şi Edeme Oboseală afecţiuni la locul de administrare Pentru a descrie o anumită reacţie a fost folosit termenul MedDRA (versiunea 8.0) cel mai potrivit. Sinonimele sau afecţiunile înrudite nu sunt enumerate, dar trebuie de asemenea luate în considerare. La femeile cu angioedem ereditar estrogenii exogeni pot induce sau accentua simptomele angioedemului (vezi pct.4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Supradozaj Studiile de toxicitate acută nu indică riscul unor reacţii adverse acute în cazul administrării inadecvate a mai multor doze terapeutice zilnic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiandrogeni şi estrogeni, combinaţii, codul ATC: G03HB01. Climen conţine ca estrogen, estradiol valerat, un precursor al 17β-estradiolului natural uman. Acetatul de ciproteronă este un derivat sintetic al hidroxiprogesteronului, cu proprietăţi progestative, antigonadotrope şi antiandrogenice. Datorită compoziţiei şi tratamentului secvenţial cu Climen, care include administrarea monofazică a unui estrogen timp de 11 zile şi o combinaţie estro-progestativă timp de 10 zile, urmate de o pauză de 7 zile, se instituie un ciclu menstrual la femeile cu uter intact, dacă produsul se administrează regulat. În timpul utilizării Climen, nu este inhibată ovulaţia, iar producţia endogenă de hormoni nu este mult afectată. Datorită compoziţiei secvenţiale, preparatul poate fi folosit la femeile tinere pentru a institui şi regulariza ciclul, cât şi la cele aflate în perimenopauză pentru a trata menometroragiile. 7

8 În perioada climacteriului, reducerea şi, în final, dispariţia secreţiei ovariene de estradiol poate duce la o instabilitate a termoreglării, cauzând bufeuri asociate cu tulburări de somn şi transpiraţii abundente. Semnele îmbătrânirii pielii şi mucoaselor (în special în zona tractului urogenital) pot fi influenţate favorabil. Componente ale sindromului climacteric adesea menţionate, dar puţin specifice, sunt simptome ca angina, palpitaţiile, iritabilitatea, nervozitatea, lipsa de energie, pierderea capacităţii de concentrare, scăderea memoriei, lipsa libidoului, durerile musculare şi articulare. La femeile aflate la menopauză, terapia de substituţie hormonală atenuează multe dintre aceste simptome datorate insuficienţei de estradiol. Terapia de substituţie hormonală cu Climen reduce resorbţia osoasă şi întârzie sau opreşte pierderea de masă osoasă, în post-menopauză. S-a arătat că tratamentul de lungă durată cu Climen scade riscul de fracturi nonosteoporotice periferice la femeile aflate în postmenopauză. Când se întrerupe terapia de substituţie hormonală, masa osoasă scade într-un ritm comparabil cu cel din perioada imediat postmenopauză. Nu există dovezi că terapia de substituţie hormonală restabileşte masa osoasă la nivelul din pre-menopauză. Terapia de substituţie hormonală are un efect pozitiv asupra conţinutului de colagen din derm şi asupra grosimii acestuia şi poate întârzia apariţia ridurilor. În plus, proprietăţile antiandrogenice ale acetatului de ciproteronă potenţează efectele benefice ale Climen asupra tulburărilor androgenice (de exemplu acnee, seboree, alopecie androgenică). În ultimii ani, multe dintre studiile publicate au sugerat că există o relaţie cauză-efect între tratamentului oral de substituţie hormonală şi scăderea incidenţei bolilor cardiovasculare la femei. La femeile în post-menopauză, nu a fost încă dovedită o relaţie cauzală între terapia de substituţie hormonală şi scăderea incidenţei bolilor cardiovasculare. Mai mult, nu se cunoaşte efectul adăugării progestativelor asupra acestor presupuse beneficii. Terapia de substituţie hormonală cu Climen modifică profilul lipidic. Aceasta scade colesterolul total şi LDL-colesterolul şi poate creşte valorile HDL-colesterolului şi ale trigliceridelor. Datorită lipsei proprietăţilor androgenice, acetatul de ciproteronă are puţine efecte contracarante sau nu are efecte asupra acţiunilor metabolice ale estrogenului din Climen.S-a constatat că efectele benefice ale Climen sunt mai pronunţate la femeile cu profil aterogenic lipoproteic semnificativ. Adăugarea progesteronului la un tratament de substituţie cu estrogen pentru cel puţin 10 zile per ciclu, ca în cazul Climen, scade riscurile de hiperplazie endometrială şi de adenocarcinom la femeile cu uter intact. Adăugarea progesteronului la terapia de substituţie hormonală cu estrogen nu pare să interfere cu eficacitatea estrogenului în cazul indicaţiilor sale aprobate. Studiile observaţionale şi studiile Women s Health Inititative (WHI), efectuate cu estrogeni equini conjugaţi (CEE) plus acetat de medroxiprogesteron (MPA), sugerează o reducere a morbidităţii din cauza cancerului de colon la femeile în postmenopauză care iau TSH. În studiul WHI cu CEE în monoterapie nu a fost observată o reducere a riscului. Nu se cunoaşte dacă aceste rezultate sunt valabile, de asemenea, pentru alte produse de TSH. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Valerat de estradiol Absorbţie Valeratul de estradiol este rapid şi complet absorbit. Esterul steroidic este scindat în estradiol şi acid valeric în timpul absorbţiei şi a primului pasaj hepatic. În acelaşi timp, estradiolul îşi continuă metabolizarea în estronă, estriol şi sulfat de estronă. După administrarea orală a valeratului de estradiol, doar 3% din estradiol devine biodisponibil. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea estradiolului. Distribuţie 8

9 Concentraţia plasmatică maximă de estradiol este de aproximativ 30 pg/ml şi este atinsă în 4-6 ore de la administrare. După 24 ore, concentraţia plasmatică a estradiolului scade la aproximativ 15 pg/ml. Estradiolul se leagă de albumină şi de globulina ce fixează hormonii sexuali (SHBG). Fracţiunea nelegată a estradiolului plasmatic este de 1-1,5% şi cea legată de globulină este de 30-40%. După o singură administrare intravenoasă volumul aparent de distribuţie al estradiolului este de aproximativ 1 l/kg. Metabolizare După scindarea esterului provenit din administrarea de valerat de estradiol, metabolizarea medicamentului urmează calea de biotransformare a estradiolului endogen. Estradiolul este metabolizat în principal la nivel hepatic dar şi extrahepatic, la nivel intestinal, renal, al musculaturii scheletice şi la nivelul organelor ţintă. Aceste procese implică formarea estronei, estriolului, catecolestrogenilor, a sulfaţilor şi conjugaţilor glucuronici ai acestor compuşi; aceştia au o acţiune estrogenică mai slabă sau nu au acţiune estrogenică. Eliminare După o singură administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic total al estradiolului arată o variabilitate ridicată în intervalul de ml/min/kg. O anumită parte a metaboliţilor estradiolului este excretată în bilă şi intră în circulaţia enterohepatică. Metaboliţii finali ai estradiolului sunt excretaţi, în principal, sub formă de sulfaţi şi glucuronoconjugaţi prin urină. Starea de echilibru Comparativ cu o singură administrare, concentraţia plasmatică a estradiolului este de aproximativ 2 ori mai mare după administrări multiple. În medie, concentraţia plasmatică a estradiolului variază între 30 (concentraţia minimă) şi 60 pg/ml (concentraţia maximă). Estrona, cel mai slab metabolit estrogenic, atinge cam de 8 ori concentraţia plasmatică, iar sulfatul de estronă aproximativ de 150 ori mai mult. După întreruperea tratamentului cu Climen, concentraţia de estradiol şi estronă ajunge la cea iniţială în 2-3 zile. Acetat de ciproteronă Absorbţie După administrarea orală, acetatul de ciproteronă este rapid şi complet absorbit în cazul unui interval larg de doze. Biodisponibilitatea absolută a acetatului de ciproteronă după administrarea orală este de aproximativ 88% din doza administrată. Distribuţie Concentraţia plasmatică maximă de acetat de ciproteronă, de aproximativ 8 ng/ml, este atinsă după 1-2 ore după o singură administrare a 1 mg acetat de ciproteronă. Ulterior, concentraţia plasmatică a acetatului de ciproteronă scade în două faze, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 0,8 ore, respectiv de 2,3 zile. Acetatul de ciproteronă este legat aproape exclusiv de albumina serică. Aproximativ 3,5-4% din concentraţia plasmatică totală de acetat de ciproteronă nu este legată de proteinele plasmatice. Legarea acetatului de ciproteronă de proteinele plasmatice pare a fi nespecifică şi doar cantităţi mici sunt legate de proteine sensibile la căldură, cum sunt SHBG şi CBG, indicând faptul că modificările SHBG nu afectează farmacocinetica acetatului de ciproteronă. Metabolizare Acetatul de ciproteronă se metabolizează pe mai multe căi, inclusiv prin hidroxilare şi conjugare. Principalul metabolit plasmatic este derivatul 15ß-hidroxilat. Eliminare Clearance-ul plasmatic total al acetatului de ciproteronă este de 3,6 ml/min/kg. O parte a dozei este excretată nemodificată în bilă. Cea mai mare parte din doză se excretă sub formă de metaboliţi cu un 9

10 raport biliar:urinar de 3:7 şi are un timp de înjumătăţire plasmatică de 1,9 zile. Metaboliţii plasmatici sunt excretaţi cu un timp de înjumătăţire plasmatică similar, de 1,7 zile. Starea de echilibru Datorită timpului de înjumătăţire plasmatică lung al acetatului de ciproteronă, este de aşteptat o acumulare plasmatică de acetat de ciproteronă cu un factor de 2-2,5 în timpul unui ciclu de tratament. 5.3 Date preclinice de siguranţă Valerat de estradiol Profilul de toxicitate al valeratului de estradiol este bine cunoscut. Nu există date preclinice care să furnizeze informaţii suplimentare de siguranţă în afara celor descrise. Acetat de ciproteronă Toxicitate sistemică Datele preclinice privind repetarea dozei toxice de acetat de ciproteronă nu au evidenţiat risc specific pentru om. Genotoxicitate şi carcinogeneză Testele de genotoxicitate de primă linie, recunoscute, au furnizat rezultate negative atunci când s-au utilizat acetat de ciproteronă. Cu toate acestea, teste ulterioare au arătat că acetatul de ciproteronă a determinat formarea complexelor de incluziune în ADN (şi o creştere în activitatea de refacere a ADN) în celulele hepatice la şobolan şi maimuţă şi, de asemenea, în hepatocitele umane proaspăt izolate, în timp ce la câine nu au putut fi detectate complexe de incluziune în ADN în celulele hepatice. Nivelul de incluziune în ADN în celulele hepatice la câine a fost extrem de scăzut. Aceste complexe de incluziune în ADN pot să apară la doze obişnuite de acetat de ciproteronă. In vivo, după tratamentul cu acetat de ciproteronă a crescut incidenţa leziunilor hepatice focale, posibil preneoplazice, în care enzimele celulare au fost alterate la şobolani femele şi frecvenţa mutaţiilor la şobolanii transgenici, care poartă gene bacteriene ca ţintă pentru mutaţie. Experienţa clinică şi studiile epidemiologice recente bine conduse nu au putut să susţină o creştere a incidenţei tumorilor hepatice la om atunci când se adminstrează dozele recomandate. Nici investigaţiile asupra carcinogenezei acetatului de ciproteronă la rozătoare nu au relevat indicii asupra potenţialului specific tumorigen în comparaţie cu alţi hormoni steroidieni sexuali. În orice caz, trebuie reţinut că hormonii steroidieni sexuali pot potenţa creşterea anumitor tumori sau ţesuturi hormono-dependente. Embriotoxicitate/teratogenitate Administrarea de acetat de ciproteronă în faza de diferenţiere hormonală a organelor genitale (după aproximativ a 45-a zi de sarcină) poate duce la apariţia semnelor de feminizare la feţii masculi după administrarea unor doze mari. Observaţiile asupra nou- născuţilor de sex masculin care au fost expuşi în uter acţiunii acetatului de ciproteronă nu au arătat nici un semn de feminizare. Utilizarea Climen este contraindicată în timpul sarcinii. În ansamblu, datele valabile nu au evidenţiat nicio obiecţie în utilizarea Climen la om dacă se administrează în acord cu indicaţiile şi dozele recomandate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Drajeu alb Nucleu Lactoză monohidrat Amidon din porumb Polividonă

11 Talc Stearat de magneziu. Strat de drajefiere Zahăr Povidonă Macrogol 6000 Carbonat de calciu Talc Ceară montanglicol Drajeu roz Nucleu: Lactoză monohidrat Amidon din porumb Polividonă Talc Stearat de magneziu Strat de drajefiere Zahăr Povidonă Macrogol 6000 Carbonat de calciu Talc Ceară montanglicol Glicerol 85% Dioxid de titan (E171) Oxid galbem de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 C, în ambalajul original 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister a 21 drajeuri (11 drajeuri de culoare albă, 10 drajeuri de culoare roz). 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ BAYER PHARMA AG Müllerstraße 178, Berlin, Germania 11

12 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 3625/2003/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reautorizare, Iulie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie