REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Duphaston, 10 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 comprimat filmat conţine didrogesteronă micronizată 10 mg. Pentru o listă completă a excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu margini teşite, cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate 155 de o parte şi de cealaltă parte a liniei mediane. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - Reglarea ciclului menstrual; - endometrioză; - sindrom premenstrual; - dismenoree; - infertilitate datorată insuficienţei luteale; - iminenţa de avort datorată insuficienţei de progesteron; - avort habitual datorată insuficienţei de progesteron. Duphaston poate fi utilizat în regim ciclic, suplimentar la terapia cu estrogeni la femei cu uter intact: - pentru profilaxia hiperplaziei endometriale în perioada de postmenopauză; - în hemoragii uterine disfuncţionale; - în caz de amenoree secundară. 4.2 Doze şi mod de administrare Dozaj Se recomandă următoarele scheme de tratament cu Duphaston. Doza poate fi ajustată în funcţie de severitatea afecţiunii şi de răspunsul individual la tratament. Reglarea ciclului menstrual Durata ciclului de 28 zile poate fi atinsă prin administrarea a 1 comprimat de Duphaston pe zi din ziua 11 până în ziua 25 a ciclului menstrual. Endometrioză De la 1 până la 3 comprimate Duphaston pe zi din ziua 5 pană în ziua 25 a ciclului menstrual sau continuu. Dozele de 10 mg se vor repartiza egal pe parcursul zilei. Se recomandă de indicat doza maximă la etapa iniţială de tratament. Sindrom premenstrual Câte 10 mg de 2 ori pe zi, începând cu a doua jumătate a ciclului menstrual pană în prima zi a următorului ciclu. Data începerii tratamentului şi numărul de zile de tratament sunt în funcţie de durata ciclului menstrual individual. Dismenoree De la 1 până la 2 comprimate Duphaston pe zi din ziua 5 pană în ziua 25 a ciclului menstrual. Dozele de 10 mg se vor repartiza egal pe parcursul zilei. Se recomandă de iniţiat terapia cu doza maximă. Infertilitate datorată insuficienţei luteale

2 1 comprimat Duphaston pe zi din ziua 14 pană în ziua 25 a ciclului menstrual. Acest tratament trebuie continuat cel puţin 6 cicluri menstruale consecutive. Se recomandă de prelungit terapia în primele luni de sarcină în aceleaşi doze, similar ca în caz avort habitual. Iminenţa de avort datorată insuficienţei de progesteron Doza iniţială: 4 comprimate Duphaston unimomentan, ulterior câte 1 comprimat fiecare 8 ore. Dozele de 10 mg se vor repartiza egal pe parcursul zilei. Se recomandă de iniţiat terapia cu doza maximă. Dacă simptomele nu dispar sau reapar din nou în timpul tratamentului, doza trebuie crescută cu 1 comprimat Duphaston fiecare 8 ore. După dispariţia simptomelor doza eficientă se va menţine timp de 1 săptămână, după care ea poate fi redusă treptat. Dacă simptomele reapar din nou, tratamentul se va relua imediat cu doza, care s-a dovedit a fi eficientă. Avort habitual datorat insuficienţei de progesteron Câte 1 comprimat Duphaston pe zi până la săptămâna 20 de sarcină, cu scăderea ulterioară a dozei. Tratamentul trebuie iniţiat până la concepere. Dacă simptomele de iminenţă de avort apar în timpul tratamentului, terapia se va prelungi în modul recomandat pentru iminenţă de avort. Hemoragii uterine disfuncţionale Pentru a opri hemoragia uterină disfuncţională se indică câte 2 comprimate Duphaston pe zi timp de 5-7 zile. Hemoragia se reduce semnificativ peste câteva zile. După câteva zile de la finisarea acestui tratament apare sângerarea de întrerupere, despre care e necesar de preîntâmpinat pacienta. Cu scop de profilaxie a apariţiei ulterioare a hemoragiei Duphaston se indică câte 1 comprimat pe zi din ziua 11 pană în ziua 25 a ciclului menstrual. La necesitate Duphaston se indică în asociere cu estrogeni în prima jumătate a ciclului menstrual, timp de 2-3 cicluri. Ulterior tratamentul poate fi întrerupt, pentru a ne convinge că la pacientă s-a normalizat ciclul menstrual. Amenoree secundară Câte 1 sau 2 comprimate Duphaston pe zi din ziua 11 pană în ziua 25 a ciclului menstrual pentru o transformare secretorie optimă a endometrului, care e asigurată de către estrogeni endogeni sau exogeni. Profilaxia hiperplaziei endometriale în perioada de postmenopauză Pentru fiecare ciclu terapeutic de 28 zile cu estrogeni în primele 14 zile se administrează doar estrogen, iar în următoarele 14 zile, suplimentar la terapia cu estrogeni o dată pe zi, se adaugă 1 sau 2 comprimate de 10 mg didrogesteronă. La indicarea a câte 10 mg didrogesteronă de 2 ori pe zi, comprimatele se vor repartiza egal pe parcursul zilei. Sângerarea de întrerupere de obicei apare în timpul administrării didrogesteronei. Administrarea terapiei combinate cu estrogen şi progestagen la femei în postmenopauză e necesar de limitat la doza eficientă minimă şi un termen scurt pentru atingerea scopului terapeutic, la fel e necesar periodic de reevaluat riscurile pentru fiecare femeie (vezi compartimentul Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare ). Nu se cunosc date relevante privind utilizarea didrogesteronei înainte de menarhă. Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa utilizării didrogesteronei la adolescente cu vârsta de ani. Mod de utilizare Administrare orală. În cazul utilizării dozelor mai mari, doza zilnică a medicamentului trebuie divizată egal în câteva prize pe parcursul zilei. 4.3 Contraindicaţii - Hemoragie vaginală de etiologie neprecizată; - prezenţa afecţiunilor hepatice severe sau afecţiuni hepatice severe în antecedente, până la normalizarea indicilor de laborator ai funcţiei hepatice;

3 - contraindicaţii ale utilizării estrogenilor în asociere cu progestagenii, aşa ca didrogestronul, pentru terapia hormonală combinată; - hipersensibilitate cunoscută la didrogesteronă sau la oricare dintre componentele medicamentului;diagnostic sau suspiciune de tumori maligne dependente de hormoni sexuali (de exemplu, menangiom). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare Înaintea iniţierii terapiei cu didrogesteronă a hemoragiilor uterine disfuncţionale e necesar de exclus cauza organică a hemoragiei. Uneori în primele luni de tratament pot să apară sângerări de întrerupere sau eliminări sanguinolente. Dacă sângerările de întrerupere sau eliminările sanguinolente apar după un timp de tratament sau continuă după întreruperea tratamentului, trebuie investigată cauza, care poate să includă biopsie endometrială pentru a exclude cancerul de endometru. La apariţia oricăror afecţiuni indicate mai jos, sau agravarea lor pe durata administrării de Duphaston, e necesar de luat în consideraţie întreruperea tratamentului: - cefalee extrem de severă, migrenă sau simptome, care pot presupune ischemia cerebrală; - creşterea marcată a tensiunii arteriale; - apariţia tromboembolismului venos. În caz de avort habitual sau iminenţă de avort e necesar de stabilit viabilitatea embrionului şi pe durata tratamentului de monitorizat dacă sarcina se dezvoltă şi embrionul e viu. Afecţiuni ce necesită monitorizare Se cunoaşte că următoarele stări rare pot fi influenţate de către hormonii sexuali şi pot aparea sau să se agraveze în timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior: icter colestatic, herpesul gravidelor, pruritul intens, otoscleroza sau porfiria. Pacienţii cu episoade de depresie în antecedente trebuie să se afle sub supraveghere medicală minuţioasă. La recidivarea formei severe de depresie tratamentul cu didrogesteronă trebuie întrerupt. Alte afecţiuni Medicamentul conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficitul de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze Duphaston. Măsuri de precauţie la administrarea de Duphaston pentru profilaxia hiperplaziei endometriale în perioada de postmenopauză Atrageţi o atenţie deosebită la compartimentul Atenţionări şi precauţii speciale a medicamentului estrogen. Pentru tratamentul simptomelor din postmenopauză, terapia de substituţie hormonală (TSH) trebuie să fie iniţiată numai în cazurile, când aceste simptome afectează semnificativ calitatea vieţii femeii. În toate cazurile trebuie luată în considerare o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor, cel puţin o dată pe an şi continuată numai atâta timp, cât beneficiile tratamentului depăşesc riscul. Examinarea medicală/monitorizarea tratamentului Înaintea începerii sau reinstituirii TSH trebuie efectuată o anamneză completă, care să cuprindă antecedentele personale patologice şi antecedentele heredocolaterale. Examenul fizic (incluzând examen ginecologic şi al sânilor) se efectuează cu scopul de a determina posibilele contraindicaţii şi stări, care necesită precauţii speciale. Se recomandă examinări periodice, a căror natură şi frecvenţă sunt adaptate individual. Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta asupra oricăror modificărilor apărute la nivelul sânilor (vezi punctul Cancer de sân prezent mai jos).

4 Investigaţiile, inclusiv mamografia, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening actuale acceptate, adaptate în funcţie de necesităţile clinice individuale. Hiperplazia şi carcinomul endometrial La femeile nehisterectomizate, riscul apariţiei hiperplaziei endometriale şi carcinomului endometrial creşte la administrarea îndelungată a estrogenilor fără suplimentarea progestagenilor. Riscul dezvoltării carcinomului endometrial în monoterapie cu estrogeni e mai mare de 2-12 ori comparativ cu riscul la femeile, care nu utilizează THS, în funcţie de durata tratamentului şi doza de estrogen. După sistarea administrării estrogenilor riscul rămâne timp de încă cel puţin 10 ani. Acest risc suplimentar poate fi prevenit prin asocierea la tratamentul cu estrogeni a unui progestagen, de exemplu didrogesterona, timp de cel puţin 12 zile pe lună la un ciclu de 28 zile. În primele luni de tratament pot să apară sângerări de întrerupere sau eliminări vaginale sanguinolente. Dacă sângerările de întrerupere sau eliminările sanguinolente apar după un timp de tratament sau continuă după întreruperea tratamentului, trebuie investigată cauza lor. E posibilă efectuarea biopsiei endometriale pentru a exclude cancerul de endometru. Cancer mamar Datele generale sugerează un risc crescut de dezvoltare a cancerului mamar la femeile, care utilizează combinaţia estrogen-progesteron în calitate de TSH şi, posibil, de asemenea în tratamentul TSH cu estrogeni în monoterapie, acesta fiind în funcţie de durata TSH. Tratamentul concomitent estrogen-progesteron: din studiul clinic randomizat, controlat cu placebo Women s Health Initiative (WHI) şi studii epidemiologice, s-a raportat un risc relativ crescut al cancerului de sân la femeile tratate cu combinaţii estrogen-progestative utilizate ca TSH, cancer care devine evident după aproximativ 3 ani. După întreruperea tratamentului riscul suplimentar se menţine timp de maximul 5 ani. La administrarea TSH, în special tratamentul concomitent estrogen-progesteron, creşte densitatea imaginilor mamografice, care poate influenţa negativ detectarea radiologică a cancerului mamar. Cancer ovarian Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul de sân. Utilizarea timp îndelungat (cel puţin 5-10 ani) a TSH cu estrogeni în monoterapie a fost asociată cu creşterea uşoară a riscului de cancer ovarian. Unele studii, inclusiv studiul WHI, arată că tratamentul de lungă durată cu TSH combinat poate determina un risc similar sau un pic mai scăzut. Tromboembolismul venos TSH este asociată cu o creştere de 1,3-3 ori a riscului de dezvoltare a tromboembolismului venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea eveniment este mai probabilă în primul an de TSH decât mai târziu. Pacientele cu tulburări trombofilice cunoscute prezintă un risc crescut de TEV şi TSH se poate adăuga acestui risc. De aceea, la aceste paciente este contraindicată TSH. Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ: utilizarea estrogenilor, vârsta înaintată, intervenţii chirurgicale majore, imobilizare prelungită, obezitate (cu IMC peste 30 kg/m 2 ), sarcina/perioada postpartum, lupus eritematos sistemic (LES) şi cancer. Nu este nici un consens în ceea ce priveşte rolul posibil al varicelor venoase în apariţia TEV. Similar tuturor pacienţilor din perioada postoperatorie, trebuie acordată o atenţie deosebită măsurilor profilactice de prevenire a TEV după intervenţie chirurgicală. Dacă se anticipează o imobilizare prelungită după anumite intervenţii chirurgicale, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei. Tratamentul nu trebuie reînceput până când femeia nu este complet mobilizată.

5 La femeile fără antecedente de TEV, dar cu o rudă de grad unu, care are antecedente de tromboză la vârstă tânără, se poate efectua screening după o evaluare atentă a limitelor acestuia (numai o parte din defectele trombofilice pot fi detectate prin screening). TSH este contraindicată, dacă este identificat un defect trombofilic, care izolează membrii familiei cu tromboză sau dacă defectul este sever (de exemplu deficit de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinaţie a deficitelor). Tratamentul cu TSH necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc la femeile care utilizează deja tratament anticoagulant. Dacă TEV se dezvoltă după începerea TSH, administrarea medicamentului trebuie întreruptă. Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze imediat medicului când prezintă un potenţial simptom de tromboembolism (de exemplu edem dureros la nivelul unui membru inferior, durere precordială bruscă, dispnee). Boala coronariană (BC) Din studii clinice randomizate, controlate nu există dovezi referitoare la protecţia privind infarctul de miocard la femeile cu sau fără BC preexistent, care utilizează TSH (estrogen în monoterapie sau combinat estrogen-progesteron). Tratamentul combinat estrogen-progesteron: riscul relativ de BC în timpul utilizării TSH combinat estrogen-progesteron este uşor crescut. Cum riscul absolut de BC la iniţiere este dependent foarte mult de vârstă, numărul de cazuri suplimentare de BC ca urmare a utilizării estrogen-progesteron este foarte mic la femeile sănătoase aproape de menopauză, dar creşte cu vârsta. Accident vascular cerebral ischemic Tratamentul combinat estrogen-progesteron şi estrogen în monoterapie sunt asociate o creştere de 1-1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta sau cu timpul rămas până la menopauză. Totuşi, cum riscul la iniţiere de accident vascular cerebral este foarte strâns legat de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte cu vârsta. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente, alte tipuri de interacţiuni Studiile in vitro indică că calea principală de metabolizare duce la formarea metabolitului principal farmacologic activ - 20α dihidrodidrogesteronă (DHD), care se catalizează de către aldo-keto reductază (AKR 1C) în citozolul uman. Următoarea transformare metabolică are loc cu ajutorul izoenzimelor sistemuluicitocromului P450 (CYPs), practic exclusiv al izoenzimei CYP3A4, ducând la formarea diverşilor metaboliţi nesemnificativi. Principalul metabolit activ DHD este un substrat pentru transformarea metabolică de către izoenzima CYP34A. Prin urmare, metabolizarea didrogesteronei şi DHD poate fi crescută prin asocierea cu medicamente cunoscute ca inductoare enzimatice ale acestor izoenzime ale sistemului citocromului, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină), chimioterapicele (de exemplu rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz) şi preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi sunt cunoscuţi ca inhibitori puternici ai enzimelor microzomale, pot prezenta proprietăţi inductoare la utilizare concomitentă cu hormoni steroizi. Din punct de vedere clinic, creşterea metabolizării didrogesteronei poate să ducă la scăderea efectului terapiei ţi modificarea caracterului hemoragiei uterine. Studiile in vitro demonstrează că didrogesterona şi DHD nu inhibă şi nu induc enzimele CYP, care metabolizează medicamentele. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina

6 Se estimează că mai mult de 9 milioane de femei însărcinate au fost expuse la didrogesteronă. Până acum nu a fost nici un indiciu privind prezenţa unui efect nociv al didrogesteronei utilizate în timpul sarcinii. În literatură s-a raportat că unele progestative sunt asociate unui risc crescut de hipospadias. Cu toate acestea, deoarece acest fapt până la momentul actual nu a fost confirmat în alte studii, nu se poate trage o concluzie definitivă în legătură cu contribuţia progestativelor în apariţia hipospadiasului. Studiile clinice, în care un număr limitat de femei au utilizat didrogesteronă în prima perioadă a sarcinii, nu au arătat nici un risc crescut. Până la momentul actual nu există alte date epidemiologice. Efectele observate în studii non-clinice privind dezvoltarea embrio-fetală şi postnatală au fost conform cu profilul farmacologic. Efecte negative au avut loc numai la expunerea la doze, care depăşeau considerabil dozele maxime pentru om. Didrogesterona poate fi utilizată în timpul sarcinii numai dacă există indicaţii certe. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă didrogesterona trece în laptele matern. Nu s-au efectuat studii privind excreţia didrogesteronei în laptele matern. Experienţa cu alte progestative indică că progestativele şi metaboliţii lor se elimină în laptele matern în cantitate mică. Nu se ştie dacă este un risc pentru copil, de aceea didrogesterona nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Nu sunt date care să demonstreze că didrogesterona în doze terapeutice scade fertilitatea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Didrogesterona influenţează nesemnificativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Rareori, didrogesterona poate determina somnolenţă uşoară şi/sau ameţeli, în special în primele câteva ore după administrare. Prin urmare, e necesar de respectat precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studii clinice la pacientele cu tratament cu didrogestronă, cu indicaţii care nu au necesitat tratament cu estrogen au fost: metroragie, durere/sensibilitate la nivelul sânilor, migrenă/cefalee. Reacţiile adverse următoare au fost raportate în studii clinice cu didrogesteronă (n=3483) în indicaţii fără tratament cu estrogen şi din raportări spontane, cu frecvenţa indicată: - foarte frecvente ( 1/10); - frecvente ( 1/100 şi <1/10); - mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100); - rare ( 1/ şi <1/1000); - cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile). Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Rare: creşterea mărimii tumorilor progesteron-dependente (de exemplu, meningiom)*. Tulburări hematologice şi limfatice Rare: anemie hemolitică*. Tulburări psihice Mai puţin frecvente: depresie. Tulburări ale sistemului imunitar Rare: reacţii de hipersensibilitate. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: migrenă/cefalee.

7 Mai puţin frecvente: ameţeli. Rare: somnolenţă. Tulburări gastrointestinale Frecvente: greaţă. Mai puţin frecvente: vomă. Tulburări hepato-biliare Mai puţin frecvente: funcţie hepatică modificată (cu icter, astenie sau stare generală de rău şi durere abdominală). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: dermatită alergică (de exemplu, erupţie cutanată, prurit, urticarie). Rare: edem angioneurotic*. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente: dereglări menstruale (inclusiv metroragie, menoragie, oligo/amenoree, dismenoree şi menstruaţie neregulată). Mai puţin frecvente: durere/sensibilitate la nivelul sânilor. Rare: tumefierea sânilor. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: edem. Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente: creştere în greutate. * Efectele adverse provenite din raportări spontane, care nu au fost observate în studiile clinice, au fost atribuite cu frecvenţa rare, datorită faptului că limita superioară a intervalului de încredere de 95% al frecvenţei estimate, nu este mai mare de 3/x, unde x = 3483 (numărul total de subiecţi observaţi în studii clinice). Reacţii adverse asociate cu un tratament estrogen/progesteron (vezi compartimentul Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare şi informaţiile despre produsul cu estrogen): - cancer de sân, hiperplazie endometrială, carcinom endometrial, cancer ovarian; - tromboembolism venos; - infarct miocardic, boală arterială coronariană, accident vascular cerebral ischemic Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate, prin intermediul sistemului național de raportare disponibil pe site-ul oficial al Agenției Medicamentului și Dispozitivelor Medicale la următoarea adresă web: sau farmacovigilenta@amed.md 4.9 Supradozaj Simptome Didrogesterona este un medicament cu o toxicitate foarte redusă. Simptomele, care teoretic ar putea apărea în caz de supradozaj, sunt: greaţa, voma, somnolenţa şi ameţelile. Nu sunt cunoscute cazuri de acţiune nocivă după supradozarea cu didrogesteronă. Tratament Nu este necesar tratament specific. În caz de supradozaj se poate de efectuat tratament simptomatic. 5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

8 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Hormonii sexuali şi modulatorii sistemului genital. Progestative, derivaţi de pregnandionă, codul ATC: G03DB01. Didrogesterona este un analog sintetizat al progesteronului, activ pe cale orală. Didrogesterona la administrare oral acţionează selectiv asupra endometrului, micşorând astfel riscul riscul de hiperplazie endometrială şi/sau carcionogeneză indusă de estrogeni. Didrogesterona nu posedă acţiune estrogenică, androgenică, anabolizantă sau de tip glucocorticoid. În tratamentul cu didrogesteronă efectul terapeutic se atinge fără inhibiţia ovulaţiei. Didrogesterona face posibilă concepţia şi menţine sarcina în timpul tratamentului. La femei în postmenopauză terapia de substituţie hormonală (TSH) cu estrogeni duce la creşterea riscului de hiperplazie endometrială şi carcinom endometrial. Asocierea unui progestativ împiedică apariţia riscurilor suplimentare. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrare orală, didrogesterona este rapid absorbit din tractul gastrointestinal, cu un T max între 0,5 şi 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a didrogesteronei la doza orală de 20 mg (în comparaţie cu 7,8 mg intravenos) este de 28%. Tabelul următor furnizează parametri farmacocinetici pentru didrogesteronă (D) şi 20α-dihidrodidrogesteronă după o singură administrare de 10 mg didrogesteronă: didrogesteronă dihidrodidrogesteronă C max (ng/ml) 2,1 53,0 ASC inf (ng h/ml) 7,7 322,0 Distribuţie După administrarea intravenoasă a didrogesteronei, volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 1400 l. Mai mult de 90% didrogesteronă şi dihidrodidrogesteronă se leagă de proteinele plasmatice. Metabolism După administrare orală, didrogesterona este rapid metabolizată în dihidrodidrogesteronă (DHD). Concentraţia principalului metabolit 20αdihidrodidrogesteronă atinge un vârf după aproximativ 1,5 ore după doză. Concentraţiile plasmatice ale DHD sunt considerabil mai mari, în comparaţie cu didrogesterona. Raporturile ASC şi C max pentru DHD şi didrogesteronă constituie 40 şi respectiv 25. Timpul mediu de înjumătăţire pentru didrogesteronă şi DHD variază între 5-7 ore şi respectiv, ore. O proprietate comună pentru toţi metaboliţii menţionaţi este menţinerea configuraţiei de 4,6-dien-3-onă a compusului bază şi absenţa hidroxilării în poziţia 17α, ceea ce determină lipsa efectelor estrogenice şi androgenice. Eliminare După administrarea orală a didrogesteronei marcat, aproximativ 63% din doză este excretată în urină. Clearance-ul total plasmatic este de 6,4 l/min. După 72 ore excreţia este completă. DHD se elimină cu urina predominant sub formă de acid glucuronic conjugat. Dependenţa de doză şi durata tratamentului Farmacocinetica în intervalul de doze orale 2,5-10 mg, atât în cazul unei singure doze, cât şi în cazul dozelor multiple, este liniară. Comparaţia între cinetica dozei unice şi a dozelor multiple arată că farmacocinetica didrogesteronei şi DHD nu se schimbă în urma dozelor repetate. Starea de echilibru se atinge după 3 zile de tratament. 5.3 Date preclinice de siguranţă

9 Datele non-clinice obţinute din studiile convenţionale privind toxicitatea după doză unică sau doze repetate, potenţialul genotoxic şi carcionogenic, au arătat că nu există un risc special pentru oameni. Studiile de toxicitate a reproducerii la şobolani au demonstrat creşterea incidenţei mameloanelor proeminente (pentru vârste cuprinse între zile) şi hipospadias la urmaşii masculi, la doze mari, care nu sunt comparabile cu expunerea la om. Riscul actual de hipospadias la oameni nu poate fi evaluat în studiile la animale ca urmare a diferenţelor majore de metabolism între cele două specii: şobolani şi oameni (vezi pct. 4.6). Datele limitate de siguranţă la animale sugerează faptul că didrogesterona are efect de prelungire a parturiţiei, ceea ce este în acord cu acţiunea sa de tip progesteronic. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1. Lista excipienţilor Nucleul: lactoză monohidrat, hipromeloză, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu; Filmul: macrogol 400, hipromeloză, dioxid de titan (E171) Incompatibilităţi Nu este cazul Termen de valabilitate 5 ani. A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la loc ferit de lumină, la temperaturi sub 30 ºC, în ambalajul original. A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor Prezentare, ambalaj Comprimate filmate 10 mg. Câte 10 sau 20 comprimate în blister. Câte 1 blister în cutie de carton Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE Abbott Healthcare Products B.V., CJ van Houtenlaan 36, NL-1381 CP Weesp, Olanda. 8. NUMĂRUL(ELE) CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE DATA AUTORIZĂRII DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2016