Ανάπτυξη αντιμικροβιακής αντοχής σε αζυμωτικά παθογόνα βακτήρια :

Transcript

1 Μελέτης Γεώργιος Ιατρός Βιοπαθολόγος M.Sc. Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Επιστημονικός Συνεργάτης Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ. Επικουρικός Επιμελητής Γ.Ν. Βέροιας Γώγου Βασιλική Επιστημονική Συνεργάτης Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Ειδικευόμενη Ιατρικής Βιοπαθολογίας Γ.Ν. Βέροιας Ανάπτυξη αντιμικροβιακής αντοχής σε αζυμωτικά παθογόνα βακτήρια : Μία διαρκής επιστημονική πρόκληση Η ανάπτυξη αντοχής έναντι των αντιβιοτικών αποτελεί ένα πρόβλημα παγκοσμίων διαστάσεων στο οποίο η Ελλάδα- δυστυχώς για άλλη μια φορά- πρωταγωνιστεί. Τα τελευταία χρόνια γίνονται στη χώρα μας σημαντικές προσπάθειες για τον περιορισμό του φαινομένου όμως πέρα από τον ανθρώπινο παράγοντα, σημαντικό ρόλο παίζει και η εξελικτική ευελιξία που παρουσιάζουν ορισμένα είδη ως προς την αποφυγή της επίδρασης βλαπτικών προς αυτά παραγόντων. Το παρόν άρθρο επικεντρώνεται στους μηχανισμούς λοιμωγονικότητας και αντοχής Gram αρνητικών αζυμωτικών βακτηρίων τα οποία ευθύνονται για ένα μεγάλο ποσοστό νοσοκομειακών λοιμώξεων. 20

2 Τα αζυμωτικά βακτήρια συνιστούν ένα ετερογενές σύνολο μικροοργανισμών με κοινό χαρακτηριστικό την αδυναμία αναερόβιας διάσπασης των σακχάρων (ζύμωση). Ως αζυμωτικά χαρακτηρίζονται τα γένη Pseudomonas, Acinetobacter, Moraxella, Bordetella, Burkholderia, Stenotrophomonas και Legionella. Μεταξύ αυτών συγκαταλέγονται ορισμένα σημαντικά νοσοκομειακά παθογόνα με παγκόσμια κατανομή: η Pseudomonas aeruginosa, το Acinetobacter baumanii, η Stenotrophomonas maltophilia και η Burkholderia cepacia. Η ολοένα και αυξανόμενη αντιμικροβιακή αντοχή στελεχών P. aeruginosa και A. baumanii αποτελεί μαζί με την ύπαρξη πολυανθεκτικών ή ακόμη και πανανθεκτικών στελεχών Klebsiella pneumoniae μία επιπλέον μάστιγα για την δοκιμαζόμενη σε πολλούς τομείς Ελλάδα των τελευταίων ετών. Oι αιτίες που οδήγησαν το πρόβλημα της πολυανθεκτικότητας στα Ελληνικά νοσοκομεία σε δυσεπίλυτα επίπεδα είναι πολυάριθμες, οφείλονται όμως κυρίως στην ανεξέλεγκτη χρήση των αντιβιοτικών σε συνδυασμό με την αξιοθαύμαστη ικανότητα ορισμένων ειδών να προσαρμόζονται εξελικτικά και να επιβιώνουν σε συνθήκες εξαιρετικά δυσμενείς για την ανάπτυξή τους. Τα αζυμωτικά αποτελούν χαρακτηριστικά παραδείγματα τέτοιων μικροοργανισμών. P. aeruginosa Η P. aeruginosa είναι ένα πανταχού παρόν βακτηρίδιο. Λόγω της ικανότητάς του να χρησιμοποιεί πολλές οργανικές ουσίες ως πηγές C και N και να επιζεί σε ευρύ φάσμα θερμοκρασιών (4-42 o C) αναπτύσσεται στο έδαφος, τις οργανικές ύλες, τα φυτά και το νερό. Σε χώρους νοσοκομείων δύναται να ανεβρεθεί σε περιοχές με υγρασία, όπως νεροχύτες, τουαλέτες, επιφάνειες εργασίας, μηχανήματα αναπνευστικής υποστήριξης, άνθη και τρόφιμα. Είναι επίσης πιθανό να αποικίσει κατακεκλιμένους ή περιπατητικούς ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς αλλά και ένα μικρό ποσοστό φυσιολογικών ατόμων. Η παθογόνος δράση της P. aeruginosa είναι πολυπαραγοντική καθώς εμπλέκονται σε αυτή δομικά στοιχεία του βακτηρίου, τοξίνες και ένζυμα. Με τις προσκολλητίνες των τριχιδίων επιτυγχάνεται η πρόσδεσή της στα κύτταρα του ξενιστή ενώ το πολυσακχαριδικό έλυτρο, εκτός από τη συμβολή του στην πρόσδεση στα επιθηλιακά κύτταρα και την τραχειοβρογχική βλέννη, προστατεύει τον μικροοργανισμό από τη φαγοκυττάρωση και τη δράση των αντιβιοτικών. O λιποπολυσακχαρίτης (LPS) της εξωτερικής μεμβράνης προκαλεί έντονη ανοσιακή απάντηση στον ξενιστή. O LPS αποτελείται από έναν ολιγοσακχαριδικό πυρήνα συνδεδεμένο με επαναλαμβανόμενα σάκχαρα που αποτελούν το αντιγόνο-o και με το λιπίδιο Α το οποίο έχει ιδιότητες ενδοτοξίνης. Όταν απελευθερωθεί στην κυκλοφορία μετά από λύση του βακτηρίου μπορεί να προκαλέσει πυρετό, διάρροια ακόμη και σηπτική καταπληξία. Ένας από τους σημαντικότερους λοιμογόνους παράγοντες της P. aeruginosa είναι η εξωτοξίνη Α, η οποία δρα όπως η διφθεριδική τοξίνη του Corynebacterium diphtheriae, αν και διαφέρει από αυτή δομικά και ανοσολογικά. Η εξωτοξίνη Α αναστέλλει την επιμήκυνση των πολυπεπτιδικών αλυσίδων στα ευκαρυωτικά κύτταρα διακόπτοντας τη σύνθεση των πρωτεϊνών. Προκαλεί με το μηχανισμό αυτό βλάβες στους μολυσμένους ιστούς όπως τη νέκρωση των εγκαυμάτων, τις χρόνιες πνευμονικές λοιμώξεις και τη βλάβη του κερατοειδή επί οφθαλμικών λοιμώξεων. Pseudomonas aeruginosa 21

3 Oι εξωτοξίνες S και T που δρουν ως ριβοσυλοτρανσφεράσες του ADP προκαλούν αναδιάταξη της ακτίνης και διευκολύνουν την εισβολή και εξάπλωση του βακτηρίου στους ιστούς. Oι ελαστάσες Las A (πρωτεάση σερίνης) και Las B (μεταλλοπρωτεάση ψευδαργύρου) δρουν συνεργητικά επιτυγχάνοντας τη διάσπαση των ιστών που περιέχουν ελαστίνη καθώς και των συστατικών του συμπληρώματος. Επιπλέον, από την παραγωγή αντισωμάτων κατά των Las A και Las B προκαλείται δημιουργία και εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων. Η P. aeruginosa παράγει ακόμη αιμολυσίνες (φωσφολιπάση C, Ραμνολιπίδιο), αλκαλική πρωτεάση, εντεροτοξίνη, εστεράση, DNAση και κοαγκουλάση. Λοιμώξεις από P. aeruginosa Συχνές είναι οι πνευμονικές λοιμώξεις. Η μόλυνση του πνεύμονα από P. aeruginosa δύναται να επιφέρει από απλό αποικισμό ή καλοήθη τραχειοβρογχίτιδα έως βαριά νεκρωτική βρογχοπνευμονία. Ιδιαίτερη κατηγο-ρία συνιστούν οι ασθενείς με κυστική ίνωση στους οποίους η εκρίζωση της P. aeruginosa είναι εξαιρετικά δύσκολη. Άλλοι παράγοντες που ευνοούν την εγκατάσταση της P. aeruginosa στους πνεύμονες νοσηλευόμενων ασθενών είναι η εκτεταμένη χορήγηση αντιβιοτικών και η χρήση μηχανημάτων υποστήριξης της αναπνοής. Συνηθισμένη επίσης θεωρείται η θυλακίτιδα του δέρματος και οι λοιμώξεις των νυχιών μετά από εμβάπτιση σε μολυσμένο νερό. Oι μολύνσεις των εγκαυμάτων από P. aeruginosa παρουσιάζουν μεγάλη επικινδυνότητα καθώς μπορεί να οδηγήσουν μέχρι και σε σήψη. Από τις ωτικές λοιμώξεις, συχνότερη είναι η έξω ωτίτιδα (αυτί του κολυμβητή) παρατηρούνται όμως και η κακοήθης έξω ωτίτιδα σε διαβητικούς ασθενείς καθώς και η χρόνια μέση ωτίτιδα από P. aeruginosa. Oι οφθαλμικές λοιμώξεις αποτελούν συνέπεια τραυματισμού του κερατοειδή και έκθεσης σε μολυσμένο νερό. Τα κερατοειδικά έλκη που προκαλούνται θέτουν σε κίνδυνο την όραση. Για το λόγο αυτό, η θεραπεία η οποία συχνά έχει απογοητευτικά αποτελέσματα, απαιτείται να είναι άμεση. Oυρολοιμώξεις από P. aeruginosa εγκαθίστανται κυρίως σε νοσηλευόμενους ασθενείς με χρόνια αντιμικροβιακή αγωγή και σε αυτούς που φέρουν μόνιμους ουροκαθετήρες. Η μικροβιαιμία από P. aeruginosa είναι αδύνατο να διακριθεί κλινικά από αυτές που προκαλούνται από άλλα Gram αρνητικά βακτηρίδια, εμφανίζει όμως υψηλότερη θνητότητα. Το γεγονός αυτό οφείλεται αφενός στην αυξημένη εγγενή λοιμογονικότητα της P. aeruginosa και αφετέρου στην τάση της να προσβάλλει κυρίως τους ήδη ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Άλλες λοιμώξεις που αφορούν την P. aeruginosa είναι οι λοιμώξεις του γαστρεντερικού σωλήνα, του κεντρικού νευρικού συστήματος και η ενδοκαρδίτιδα της τριγλώχινος βαλβίδας σε χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών. Αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία και αντοχή της P. aeruginosa Η P. aeruginosa διαθέτει δύο βασικούς μηχανισμούς ενδογενούς αντοχής στα αντιβιοτικά. Εκφράζει μία χρωμοσωματική επαγώγιμη AmpC β-λακταμάση η οποία παρέχει αντοχή στην αμπικιλλίνη, την αμοξικιλλίνη, την αμοξικιλλίνηκλαβουλανικό οξύ, τις κεφαλοσπορίνες και την κεφτριαξόνη. 1 Διαθέτει επίσης αρκετά και σημαντικά συστήματα ενεργητικής εκροής. 2 Παρόλα αυτά, αρκετά αντιβιοτικά υπερνικούν τους συγκεκριμένους μηχανισμούς ενδογενούς αντοχής της P. aeruginosa. Σε αυτά ανήκουν οι ευρέως φάσματος πενικιλλίνες (πιπερακιλλίνη και τικαρκιλλίνη), ορισμένες εκτεταμένου φάσματος κεφαλοσπορίνες (κεφταζιδίμη και κεφεπίμη), οι καρμπαπενέμες, οι μονομπακτάμες (αζτρεονάμη), οι φθοριοκινολόνες (σιπροφλοξασίνη, λεβοφλοξασίνη), οι αμινογλυκοσίδες (γενταμυκίνη, τομπραμυκίνη, αμικασίνη) και η κολιστίνη. Η ανάπτυξη αντοχής στις συγκεκριμένες κατηγορίες αντιβιοτικών είναι συνέπεια μεταλλάξεων στο γονιδίωμα της P. aeruginosa ή πρόσληψης εξωγενούς γενετικού υλικού 22

4 με μεταφερόμενα γενετικά στοιχεία, όπως συμβαίνει στην περίπτωση των μεταφερόμενων β-λακταμασών. Μεταλλάξεις στις τοποϊσομεράσες ΙΙ και IV παρέχουν αντοχή στις κινολόνες. 3 Μείωση της διαπερατότητας του κυτταρικού τοιχώματος που οφείλεται σε μεταλλάξεις οδηγεί σε ελαττωμένη είσοδο στο βακτηριακό κύτταρο των καρμπαπενεμών και των αμινογλυκοσιδών. Η μειωμένη διαπερατότητα είναι ένας από τους βασικούς μηχανισμούς ανάπτυξης αντοχής στις αμινογλυκοσίδες 4 μαζί με τη λειτουργία των αντλιών ενεργητικής εκροής 5 και την απενεργοποίηση του φαρμάκου από ένζυμα χρωμοσωμιακής ή πλασμιδιακής προέλευσης. 6 Η ευρεία χρήση των καρμπαπενεμών έχει οδηγήσει τα τελευταία χρόνια στην ανάπτυξη ανθεκτικών στα αντιβιοτικά αυτά στελεχών P. aeruginosa ανά τον κόσμο. Η αντοχή της P. aeruginosa στις καρμπαπενέμες οφείλεται σε ενζυμικούς και σε μη ενζυμικούς μηχανισμούς. Σε στελέχη P. aeruginosa έχουν ανιχνευθεί όλες σχεδόν οι κλινικά σημαντικές μεταφερόμενες καρμπαπενεμάσες. Oι μέταλλο-β-λακταμάσες τύπου IMP και VIM παρουσιάζουν παγκόσμια κα-τανομή ενώ οι GIM-1 7, AIM-1 8 και NDM-1 9 έχουν αναφερθεί σποραδικά. Η SPM-1 προκάλεσε νοσοκομειακές επιδημίες στη Βραζιλία. 10 Από τις καρμπαπενεμάσες τάξης Α κατά Ambler, GES/ IBC έχουν αναφερθεί στη Γαλλική Γουιανα 11 και στην Ελλάδα 12 ενώ στελέχη με KPC βρίσκονται μέχρι στιγμής περιορισμένα στη Ν. Αμερική. 13 Στους μη ενζυμικούς μηχανισμούς περιλαμβάνονται η απώλεια ή η μείωση της έκφρασης της πορίνης OprD και η υπερέκφραση των αντλιών ενεργητικής εκροής. Η υπερέκφραση ampc β-λακταμάσης μπορεί επίσης να συμβάλλει στην ανάπτυξη αντοχής στις καρμπαπενέμες σε συνδυασμό με τους άλλους μηχανισμούς αντοχής. 14 Η αντοχή στην κολιστίνη οφείλεται πιθανότατα σε μεταβολές στη δομή της κυτταρικής μεμβράνης. Αν και η αντοχή στο αντιβιοτικό αυτό είναι σπάνια, παρουσιάζει ωστόσο αυξητικές τάσεις τα τελευταία χρόνια ιδίως σε ασθενείς με κυστική ίνωση που λαμβάνουν κολιστίνη σε εισπνεόμενη μορφή. 15 Acinetobacter baumannii Το A. baumannii είναι ένα ευκαιριακό παθογόνο του οποίου οι λοιμογόνοι παράγοντες παραμένουν υπό διερεύνηση. Σημαντικό ρόλο στην εγκατάσταση της λοίμωξης παίζουν το ανοσοποιητικό σύστημα καθώς και τα υποκείμενα νοσήματα του ασθενούς, ενώ η Acinetobacter baumanii 23

5 διασπορά του γίνεται κυρίως ιατρογενώς. Αξιοσημείωτη είναι η ικανότητα μερικών στελεχών να παραμένουν σε ξηρές επιφάνειες πάνω από 20 μέρες σε σχέση με πρότυπα στελέχη αυξάνοντας με τον τρόπο αυτό σημαντικά τη δυνατότητα επιδημικής διασποράς. Βασική προϋπόθεση για τον αποικισμό και τη λοίμωξη θεωρείται η ικανότητα προσκόλλησης του μικροβίου στα επιθηλιακά κύτταρα του ξενιστή. Αυτή επιτυγχάνεται μέσω ινιδίων και καψιδικών πολυσακχαριτών καθώς και με την παρουσία ενός πολυσακχαριδικού ελύτρου από L-ραμνόζη, D-γλυκόζη, D-γλυκουρονικό οξύ και D-μανόζη που καθιστά την επιφάνεια του μικροβίου περισσότερο υδρόφιλη. 16 Oμοίως με τα υπόλοιπα Grαm αρνητικά, σημαντικό ρόλο στη λοιμογόνο ικανότητα διαδραματίζει LPS της εξωτερικής μεμβράνης και το λιπίδιο Α. Τέλος, πολύ σημαντική θεωρείται η ικανότητα του μικροβίου να οργανώνεται με τη μορφή βιομεμβρανών πάνω σε επιφάνειες, δομή η οποία το προστατεύει από αντίξοες συνθήκες όπως η έλλειψη αυξητικών παραγόντων και η χημειοθεραπεία. 17 Λοιμώξεις από A. baumannii Η πλειοψηφία στελεχών A. baumannii απομονώνονται από το αναπνευστικό νοσηλευόμενων ασθενών. Η νοσοκομειακή πνευμονία από A.baumannii και συγκεκριμένα αυτή που σχετίζεται με αναπνευστήρα (VAP ventilator assosiated pneumonia) ανέρχεται ακόμα και στο 10% των περιπτώσεων πνευμονίας σε νοσηλευόμενους ασθενείς μονάδων εντατικής θεραπείας. Σε περιοχές όπως η Αυστραλία και η Ασία έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εξωνοσοκομειακής πνευμονίας, η οποία επέρχεται μετά από παρατεταμένη φορεία του μικροβίου στο ανώτερο αναπνευστικό και αφορά κυρίως ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ. Βακτηριαιμία εμφανίζεται πολύ συχνά δευτεροπαθώς σε ασθενείς της Μ.Ε.Θ με πνευμονία ή λοιμώξεις τραυμάτων. Σε αυτές τις περιπτώσεις το A. baumanni ενδέχεται να απομονωθεί μόνο του ή συχνότερα σε συνδυασμό με άλλα μικρόβια. 18 Ιδιαίτερη προσοχή σε περίπτωση βακτηριαιμίας χρειάζεται στα νεογνά. Αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες αποτελούν το χαμηλό βάρος γέννησης, ο τραυματισμός και οι ενδοφλέβιοι καθετήρες. Oι λοιμώξεις μαλακών μορίων και δέρματος είναι πολύ συχνό φαινόμενο κυρίως σε στρατιωτικούς πληθυσμούς. Χειρότερη πρόγνωση έχουν οι λοιμώξεις δέρματος σε εγκαυματικές επιφάνειες. Μηνιγγίτιδα συνήθως εμφανίζεται δευτεροπαθώς σε ασθενείς με κρανιακά τραύματα και μετά από νευροχειρουργικές επεμβάσεις, περιγράφονται ωστόσο και σποραδικά κρούσματα πρωτοπαθούς μηνιγγίτιδας. Παράγοντες όπως η μόνιμη επικοινωνία των κοιλιών με το εξωτερικό περιβάλλον, η κοιλιοστομία, το συρίγγιο εκροής εγκεφαλονωτιαίου υγρού και η παρουσία καθετήρων των κοιλιών για περισσότερες από 5 ημέρες αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης μηνιγγίτιδας οφειλόμενης σε A. baumannii. Λιγότερο συχνές λοιμώξεις αποτελούν οι ουρολοιμώξεις ανωτέρου κυρίως ουροποιητικού οι οποίες συμβαίνουν σε καθετηριασμένους ασθενείς κατά την πλειοψηφία τους άνδρες. Έχουν επίσης αναφερθεί σποραδικά κρούσματα ενδοκαρδίτιδας μετά από οδοντιατρικές επεμβάσεις και εγχειρήσεις ανοικτής καρδιάς, περιτονίτιδα σε ασθενείς που υπόκεινται σε συνεχή περιτοναϊκή κάθαρση, λοιμώξεις του οφθαλμού σε άτομα που φέρουν φακούς επαφής, χολλαγειίτιδα και άλλες σηπτικές επιπλοκές της διαδερμικής τρανσηπατικής χολαγγειογραφίας κυρίως σε ηλικιωμένους ασθενείς με χολόσταση από κακόηθες νόσημα ή χολολιθίαση. Ακόμη πιο σπάνια περίπτωση λοίμωξης από A. baumannii είναι η οστεομυελίτιδα μετά από ατύχημα των κάτω άκρων. Αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία και αντοχή του A. baumannii Πριν το 1970 η αντιμετώπιση του A. baumannii περιελάμβανε ευρέως φάσματος αντιβιοτικά όπως β-λακτάμες, αμινογλυκοσίδες και τετρακυκλίνες. Πλέον πολλά στελέχη έχουν αναπτύξει ανθεκτικότητα σχεδόν σε όλες τις κατηγορίες αντιβιοτικών, αφήνοντας ουσιαστικά 24

6 τον κλινικό ιατρό χωρίς θεραπευτικές επιλογές. Oι καρμπαπενέμες μέχρι πρότινος αποτελούσαν την πρώτη θεραπευτική επιλογή. Η αύξηση ωστόσο των ανθεκτικών στελεχών A. baumannii σε αυτή την κατηγορία αντιβιοτικών περιορίζει αρκετά τη χρήση τους. Η αντοχή στις καρμπαπενέμες αποτελεί συχνό αντικείμενο μελέτης και προκύπτει από την συνέργεια πολλών παραγόντων. Oι μηχανισμοί οι οποίοι εμπλέκονται είναι οι εξής: η παραγωγή β λακταμασών ομάδος D κατά Ambler με δράση καρμπαπενεμάσης (τύπου OXA), μέταλλο-βλακταμασών τύπου VIM, IMP και SIM, η ύπαρξη αντλιών ενεργητικής εκροής 19 με περισσότερο μελετημένη την αντλία AdeABC, η ελαττωμένη διαπερατότητα λόγω μειωμένης έκφρασης πορινών (Car O) και η μειωμένη έκφραση πενικιλλοδεσμευτικών πρωτεϊνών. Στον ελλαδικό χώρο σαφή υπεροχή υπάρχει στην OXA Άλλες πολύ σημαντικές οξακιλινάσες είναι η OXA-23 και OXA-40. Παρόλο που η υδρολυτική ικανότητα των MBLs σε σχέση με τις OΧΑ καρμπαπενεμάσες είναι 100 έως και 1000 φορές μεγαλύτερη 21 ωστόσο, η ποσοτική υπεροχή των τελευταίων στο A. baumannii είναι αυτό που τις καθιστά τον κύριο μηχανισμό αντοχής στις καρμπαπενέμες. Η σουλμπακτάμη μόνη της ή σε συνδυασμό με αμπικιλλίνη δρα συνήθως ικανοποιητικά έναντι του A.baumannii, 22 ενώ η κολιστίνη αποτελεί φάρμακο εκλογής σε περιπτώσεις πολυανθεκτικών στελεχών. Παρόλο που πλέον υπάρχουν στελέχη ανθεκτικά στην κολιστίνη ο κύριος μηχανισμός θεωρείται άγνωστος. Πιθανολογείται μειωμένη συγγένεια ανάμεσα στο στόχο δράσης του αντιβιοτικού, το επιφανειακό λιποπολυσακχαρίδιο του A.baumannii και της ίδιας της πολυμυκίνης. 23 Η τιγκεκυκλίνη, παρά τις αρχικές προσδοκίες, δεν κατάφερε να βοηθήσει όσο αναμενόταν στην καταπολέμηση των πολυανθεκτικών στελεχών και ήδη έχουν εμφανιστεί στελέχη ανθεκτικά και σε αυτή. Για την τιγκεκυκλίνη πιθανολογείται ότι ο μηχανισμός που ευθύνεται είναι η ύπαρξη ενεργών αντλιών εκροής όπως η αντλία AdeABC. 24 Stenotrophomonas maltophilia Stenotrophomonas maltophilia Η S.maltophilia (παλαιότερα Pseudomonas maltophilia και αργότερα Xanthomonas maltophilia) είναι ευρέως διαδεδομένη στη φύση. Προκαλεί διάφορες λοιμώξεις όπως βακτηριαιμία, μαστοειδίτιδα, ουρολοιμώξεις, επιδυδιμίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, χολαγγειίτιδα, κερατίτιδα, επιπεφυκίτιδα, λοιμώξεις δέρματος, οστεομυελίτιδα και αρθρίτιδα κατόπιν ορθοπεδικών επεμβάσεων ή τραυμάτων. Η S.maltophilia ευθύνεται συχνά για πνευμονία σε ασθενείς με κυστική ίνωση. Προδιαθεσικοί παράγοντες για λοίμωξη από S.maltophilia αποτελούν ο καθετηριασμός, η ανοσοκαταστολή και η χορήγηση αντιβιοτικών ευρέως φάσματος. Αυτό συμβαίνει γιατί η S.maltophilia είναι ενδογενώς ανθεκτική στα περισσότερα β-λακταμικά συμπεριλαμβανομένων των καρμπαπενεμών (λόγω της παραγωγής χρωμοσωματικής μέταλλο-β-λακταμάσης) και στις κινολόνες. Αντιβιοτικά εκλογής για λοιμώξεις από S.maltophilia θεωρούνται η μινοκυκλίνη, η τριμεθοπίμη σουλφομεθοξαζόλη και η τικαρκιλίνη κλαβουλανικό οξύ. 25

7 Burkholderia cepacia Η B.cepacia (παλαιότερα Pseudomonas cepacia) είναι ένα πανταχού παρόν βακτηρίδιο που ανευρίσκεται στα φυτά. Η απομόνωση της B.cepacia έχει ιδιαίτερη σημασία σε ασθενείς με χρόνια κοκκιωματώδη νόσο στους οποίους μπορεί να προκαλέσει πολύ σοβαρές λοιμώξεις με αυξημένη θνητότητα. Ανευρίσκεται επίσης σε ασθενείς με κακοήθη νοσήματα όμως μπορεί να προκαλέσει πνευμονία, ωτίτιδα και βακτηριαιμία ακόμη και σε ανοσοεπαρκή άτομα. Η κύρια κλινική εκδήλωση για την οποία ενοχοποιείται η B. cepacia είναι η πνευμονία σε ασθενείς με κυστική ίνωση. Σε αυτό συμβάλουν ορισμένες πρωτεΐνες της εξωτερικής μεμβράνης οι οποίες διευκολύνουν τη σύνδεση του μικροοργανισμού στα επιθυλιακά κύτταρα του αναπνευστικού συστήματος. Η προσκόλληση στην αναπνευστική βλέννη οφείλεται συχνά σε γιγαντιαία ινίδια που ονομάζονται cable pili. Το υπεύθυνο γονίδιο (cbl) έχει ανευρεθεί μόνο στον κλώνο ΕΤ 12, γεγονός που καταδεικνύει την ύπαρξη και άλλων, άγνωστων προς το παρόν, παραγόντων προσκόλλησης. Όπως και τα άλλα αζυμωτικά, η B.cepacia χαρακτηρίζεται από ενδογενή αντοχή σε πολλά αντιβιοτικά η οποία περιπλέκει τη θεραπεία. Ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της B.cepacia είναι η ενδογενής αντοχή στην κολιστίνη. 25 Το φάρμακο εκλογής είναι η τριμεθοπίμη σουλφομεθοξαζόλη, ενώ κεφταζιδίμη, μεροπενέμη και σιπροφλοξασίνη αποτελούν συχνά αξιόπιστες λύσεις. Συμπεράσματα Τα αζυμωτικά παθογόνα βακτήρια μοιράζονται ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά : Είναι μικρόβια του περιβάλλοντος που έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν νόσο ευκαιριακά. Σχετίζονται συχνά με λοιμώξεις οφειλόμενες σε ιατρικές συσκευές και μεταδίδονται εύκολα με τα χέρια του προσωπικού των νοσοκομείων. Σημαντικό πρόβλημα αποτελεί η ενδογενής τους αντοχή σε πολλά αντιβιοτικά η οποία, σε συνδυασμό με τη δυνατότητα πρόσληψης νέων μηχανισμών αντοχής μέσω μεταφερόμενων γενετικών στοιχείων και την προτίμησή τους για τους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, καταδεικνύουν πως δεν θα σταματήσουντουλάχιστον για το άμεσο μέλλον- να αποτελούν μία ιδιαίτερη πρόκληση για τον ιατρικό κόσμο. Burkholderia cepacia 26

8 Βιβλιογραφία Livermore DM. beta-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 8: Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare?. Clin Infect Dis 2002; 34: Gilbert DN, Kohlhepp SJ, Slama KA, Grunkemeier G, Lewis G, Dworkin RJ, Slaughter SE, Leggett JE. Phenotypic resistance of Staphylococcus aureus, selected Enterobacteriaceae, and Pseudomonas aeruginosa after single and multiple in vitro exposures to ciprofloxacin, levofloxacin, and trovafloxacin. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: MacLeod DL, Nelson LE, Shawar RM, Lin BB, Lockwood LG, Dirk JE, Miller GJ, et al. Aminoglycoside-resistance mechanisms for cystic fibrosis Pseudomonas aeruginosa isolates are unchanged by long-term, intermittent, inhaled tobramycin treatment. J Infect Dis 2000; 181: Aires JR, Kohler T, Nikaido H, Plesiat P. Involvement of an active efflux system in the natural resistance of Pseudomonas aeruginosa to aminoglycosides. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: Poole K. Aminoglycoside resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: Castanheira M, Toleman MA, Jones RN, Schmidt FJ, Walsh TR. Molecular characterization of a β-lactamase gene, blagim-1, encoding a new subclass of metallo-β-lactamase. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: Yong D, Bell JM, Ritchie B, Pratt R, Toleman MA, Walsh TR, et al. A novel subgroup Metallo-βlactamase (MBL) AIM-1 emerges in Pseudomonas aeruginosa (PSA) from Australia. Abstracts of the 47th Interscience Conference on AAC, Chicago, IL, Abstract C1-593, p. 75. American Society for Microbiology. Washington, DC, USA. Jovcic B, Lepsanovic Z, Suljagic V, Rackov G, Begovic J, Topisirovic L, Kojic M. Emergence of NDM-1 Metallo-{beta}-Lactamase in Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates from Serbia. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55: Lee K, Yum JH, Yong D, Lee HM, Kim HD, Docquier JD, Rossolini GM, Chong Y. Novel acquired metallo-β-lactamase gene, blasim-1, in a class 1 integron from Acinetobacter baumannii clinical isolates from Korea. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: Poirel L, Weldhagen GF, Naas T, De Champs C, Dove MG, Nordmann P. GES-2, a class A beta-lactamase from Pseudomonas aeruginosa with increased hydrolysis of imipenem. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45: Mavroidi A, Tzelepi E, Tsakris A, Miriagou V, Sofianou D, Tzouvelekis LS. An integron asso ciated β-lactamase (IBC-2) from Pseudomonas aeruginosa is a variant of the extendedspectrum β-lactamase IBC-1. J Antimicrob Chemother 2001; 48: Villegas MV, Lolans K, Correa A, Kattan JN, Lopez JA, Quinn JP. First identification of Pseudomonas aeruginosa isolates producing a KPC-type carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: Quale J, Bratu S, Gupta J, Landman D. Interplay of efflux system, ampc, and oprd expression in carbapenem resistance of Pseudomonas aeruginosa clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: Li J, Turnidge J, Milne RW, Nation RL, Coulthard K. In vitro pharmacodynamic properties of colistin and colistin methanesulfonate against Pseudomonas aeruginosa isolates from patients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:

9 Kaplan N, Rosenberg E, Jann B, Jann K. Structural studies of the capsular polysaccharide of Acinetobacter calcoaceticus BD4. Eur J Biochem 1985; 52: Vidal R, Dominguez M, Urrutia H, Bello H, Gonzalez G, Garcia A. et al. Biofilm formation by Acinetobacter baumannii. Microbios 1996; 86: Cisneros JM, Rodriguez-Bano J. Nosocomial bacteremia due to Acinetobacter baumannii: epidemiology, clinical features and treatment. Clin Microbiol Infect 2002; 8: Fournier PE, Vallenet D, Barbe V, Audic S, Ogata H, Poirel L. et al. Comparative genomics of multidrug resistance in Acinetobacter baumannii PLoS Genet 2: e7. Gogou V, Pournaras S, Giannouli M, Voulgari E, Piperaki ET, Zarrilli R. et al. Evolution of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii clonal lineages: a 10 year study in Greece ( ). J Antimicrob Chemother. 2011; Dec;66(12): Poirel L, Marque S, Heritier C, Segonds C, Chabanon G, Nordmann P. OXA-58, a novel class D {beta}-lactamase involved in resistance to carbapenems in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: Montero A, Ariza J, Corbella X, Domenech A, Cabellos C, Ayats J et al. Antibiotic combinations for serious infections caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii in a mouse pneumonia model. J Antimicrob Chemother 2004; 54: Li, J., C. R. Rayner, R. L. Nation, R. J. Owen, D. Spelman, K. E. Tan et al. Heteroresistance to colistin in multidrug-resistant Acin- etobacter baumannii. Antimicrob. Agents Chemother.2006; 50: Peleg, A. Y., J. Adams, and D. L. Paterson. Tigecycline efflux as a mechanism for nonsusceptibility in Acinetobacter baumannii. Antimicrob. Agents Chemother.2007; 51: Conway SP, Brownlee KG, Denton M, Peckham DG. Antibiotic treatment of multidrug-resistant organisms in cystic fibrosis. Am J Respir Med. 2003; 2(4):