αγγειοπλαστική µετά την τοποθέτηση ενδοστεφανιαίων προθέσεων ΦΩΤΙΟΥ Ι. ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΣΤΡΑΤΙΩΤΙΚΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΕΙΔΙΚΟΥ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Χ. ΚΑΡΒΟΥΝΗΣ Πανεπ. Έτος: Αριθµός Διατριβής: 3277 Μελέτη αιµοδυναµικών παραµέτρων στη στεφανιαία διαδερµική αγγειοπλαστική µετά την τοποθέτηση ενδοστεφανιαίων προθέσεων ΦΩΤΙΟΥ Ι. ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΣΤΡΑΤΙΩΤΙΚΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΕΙΔΙΚΟΥ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

2 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Χ. ΚΑΡΒΟΥΝΗΣ Πανεπ. Έτος: Αριθµός Διατριβής: 3277 Μελέτη αιµοδυναµικών παραµέτρων στη στεφανιαία διαδερµική αγγειοπλαστική µετά την τοποθέτηση ενδοστεφανιαίων προθέσεων ΦΩΤΙΟΥ Ι. ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΣΤΡΑΤΙΩΤΙΚΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΕΙΔΙΚΟΥ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

3 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Ζιάκας Αντώνιος, Αν. Καθηγητής Καρδιολογίας, Επιβλέπων 2. Γιαννόγλου Γεώργιος, Οµότιµος Καθηγητής Καρδιολογίας 3. Γκεµιτζής Κωνσταντίνος, Οµότιµος Καθηγητής Καρδιολογίας ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Ζιάκας Αντώνιος, Αν. Καθηγητής Καρδιολογίας, Επιβλέπων 2. Γιαννόγλου Γεώργιος, Οµότιµος Καθηγητής Καρδιολογίας 3. Γκεµιτζής Κωνσταντίνος, Οµότιµος Καθηγητής Καρδιολογίας 4. Καρβούνης Χαράλαµπος, Καθηγητής Καρδιολογίας 5. Κανονίδης Ιωάννης, Καθηγητής Καρδιολογίας 6. Χατζηµιλτιάδης Σταύρος, Καθηγητής Καρδιολογίας 7. Ευθυµιάδης Γεώργιος, Αν. Καθηγητής Καρδιολογίας «Η έγκριση της ιδακτορικής ιατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωµών του συγγραφέως». (Νόµος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8) 3

4 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ - ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ 4

5 Ὠφελεῖν ἢ μὴ βλάπτειν. ΙΠΠΟΚΡΑΤΗΣ (περ π.χ.) Ἐπιδηµίαι

6 Περιεχόμενα ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 8 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Ανατοµία και φυσιολογία στεφανιαίων αρτηριών Χρήσιµα στοιχεία ανατοµικής της καρδιάς Ανατοµία των στεφανιαίων αρτηριών Φυσιολογία στεφανιαίας αρτηρίας α. Έσω χιτώνας β. Μέσος χιτώνας γ. Έξω χιτώνας Στεφανιαία νόσος (Coronary artery disease-cad) Η αθηροσκλήρωση (Atherosclerosis) Άλλες-µη αθηροσκληρυντικές- αιτίες µυοκαρδιακής ισχαιµίας στεφανιαίας αιτιολογίας Παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο (αθηρωµατικής αιτιολογίας) Νεότεροι παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο Στεφανιαία αγγειογραφία ο αριστερός καθετηριασµός της καρδιάς Αριστερός καρδιακός καθετηριασµός Ενδείξεις Σχετικές και απόλυτες αντενδείξεις Τεχνική Επιπλοκές καρδιακού καθετηριασµού Στεφανιογραφικές προβολές α. Αγγειογραφική προβολή spider β. Αγγειογραφική προβολή RAO-CAUDAL γ. Αγγειογραφική προβολή AP-CRANIAL δ. Αγγειογραφική προβολή LAO-CRANIAL ε. Αγγειογραφικές προβολές δεξιάς σταφανιαίας αρτηρίας στ. Αγγειογραφική προβολή AP-CRANIAL Στεφανιαία διαδερµική αγγειοπλαστική Διαδικασία διαδερµικής στεφανιαίας παρέµβασης (αγγειοπλαστικής) Είδη stent και αντιαιµοπεταλιακή θεραπεία σε αγγειοπλαστική Ενδοστεφανιαίος υπέρηχος Παραγωγή εικόνας IVUS Τοπικοί αιµοδυναµικοί παράγοντες Τοιχωµατική Τάση Διατµητική τάση (Τοιχωµατική Διατµητική Τάση-WSS, Ενδοθηλιακή Τοιχωµατική Τάση-ESS) Μηχανοϋποδοχείς διατµητικής τάσης Καρδιαγγειακή Μηχανική Υπολογιστική µηχανική των ρευστών ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Εισαγωγή Σκοπός Ασθενείς και µέθοδοι Συλλογή ασθενών Μέθοδοι Μεθοδολογία τρισδιάστατης ανακατασκευής πορείας καθετήρα IVUS i. Λήψη διεπίπεδης στεφανιογραφίας και επεξεργασία της

7 ii. Επεξεργασία Εικόνων IVUS iii. Τρισδιάστατη Ανακατασκευή Αγγείου Λογισµικό για την Τρισδιάστατη Ανακατασκευή Στεφανιαίων Αρτηριών Υπολογισµός τοιχωµατικής διατµητικής τάσης i. Εξισώσεις ροής ii. Αρχικές και οριακές συνθήκες iii. Αριθµητική επίλυση Στατιστική ανάλυση Αποτελέσµατα Συζήτηση Περιορισµοί της µελέτης Συµπεράσµατα Περίληψη Summary Παράρτηµα Έντυπο ενηµέρωσης και συγκατάθεσης ασθενούς ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

8 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η στεφανιαία νόσος επιµένει να είναι ένα µέγιστο πρόβληµα υγείας και είναι η πρώτη αιτία θανάτου στο σύγχρονο κόσµο. Η νόσος είναι γνωστή από την αρχαιότητα, δεδοµένου ότι η καρδιά πάντα γοήτευε τον άνθρωπο ως όργανο και επηρέασε την Ιατρική από την εποχή των αρχαίων πολιτισµών µέχρι και σήµερα. Η στεφανιαία νόσος, απόρροια αθηροσκλήρωσης, ήταν γνωστή πριν από χρόνια στους αρχαίους Αιγυπτίους, οι οποίοι γνώριζαν ότι οι πόνοι στο στήθος και στον αριστερό βραχίονα είχαν σχέση µε την καρδιά και τον αιφνίδιο θάνατο. Ανατοµικές έρευνες σε µούµιες της πρώτης Αιγυπτιακής περιόδου απέδειξαν αθηροσκλήρωση στην αορτή, τα µεγάλα αγγεία και τις στεφανιαίες αρτηρίες - έτσι µπορεί να ονοµαστεί ως και νόσος της αρχαιότητος, όπως τεκµηριώνεται από νεκροψία σε µια 50 ετών µούµια από την 21η Αιγυπτιακή δυναστεία του 1000 π.χ. περίπου, όπου βλέπουµε σε τοµές των στεφανιαίων αρτηριών πάχυνση και εναπόθεση ασβεστίου. Από τους αρχαίους Αιγυπτιακούς πάπυρους υπάρχουν περιγραφές στεφανιαίας νόσου και αιφνίδιου θανάτου. Από πολύ παλιά, τον 1ον µ.χ. αιώνα ο Seneca περιγράφει χαρακτηριστικά την προσωπική του περίπτωση «στηθάγχης». Το 1450 ο Leonardo da Vinci, από τις µακροσκοπικές του παρατηρήσεις, οµιλεί για τις «υπερσιτιζόµενες» αρτηρίες. Τον 17ο αιώνα, ο Lancini συσχετίζει την αθηροσκλήρωση των στεφανιαίων αρτηριών µε την κλινική εικόνα της νόσου και τον 19ο αιώνα περιγράφεται κλινικά η στηθάγχη. Το 1912, ο Herrick στο Σικάγο, περιγράφει την κλινική εικόνα του εµφράγµατος του µυοκαρδίου, σχετίζοντάς την µε θρόµβωση των στεφανιαίων αρτηριών. Το 1923, γίνεται η πρώτη προσπάθεια παθολογοανατοµικής ταξινόµησης των στεφανιαίων βλαβών. Τον ίδιο χρόνο ο πρόεδρος των ΗΠΑ Harding πεθαίνει αδιάγνωστος από οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου. Είναι εντυπωσιακό ότι αυτή η οντότητα της στεφανιαίας νόσου γίνεται ευρύτατα γνωστή προ 50 ετών, µε την εφαρµογή των προκάρδιων και αυξηµένων µονοπολικών απαγωγών των άκρων στο ηλεκτροκαρδιογράφηµα (ΗΚΓ), από τον Wilson και τους συνεργάτες του στο Ann Arbor των ΗΠΑ. 8

9 Όπως είναι γνωστό οι τοπικοί αιµοδυναµικοί παράγοντες και ειδικότερα η διατοιχωµατική διατµητική τάση (ΤΔΤ) έχουν υψηλή συσχέτιση τόσο µε την αθηρωµάτωση και προαγωγή στεφανιαίας νόσου, όσο και µε τη θρόµβωση των στεφανιαίων αρτηριών και δηµιουργία οξέων στεφανιαίων συµβαµάτων. Σκοπός της εκπόνησης της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν: η µελέτη της ΤΔΤ στη στεφανιαία διαδερµική αγγειοπλαστική µε τοποθέτηση ενδοστεφανιαίων προθέσεων (stents) και η συσχέτισή της µε τη σοβαρού βαθµού επαναστένωση και η µελέτη της ΤΔΤ όχι µόνο συνολικά µέσα στο stent αλλά σε διάφορα τµήµατά του και η συσχέτισή της µε την κατανοµή της υπερπλασίας. Η δοµή της παρούσας µελέτης περιλαµβάνει το Γενικό Μέρος όπου παρέχονται πληροφορίες για την ανατοµία και φυσιολογία των στεφανιαίων αρτηριών (Κεφάλαιο 1) και παρέχονται σύγχρονες θεωρητικές γνώσεις σχετικά µε τη στεφανιαία νόσο (Κεφάλαιο 2). Επίσης, στο Γενικό Μέρος περιγράφεται η στεφανιογραφία (Κεφαλαιο 3), η αγγειοπλαστική (Κεφάλαιο 4) και το ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφηµα (Κεφάλαιο 5), παρέχονται θεωρητικές γνώσεις για τους τοπικούς αιµοδυναµικούς παράγοντες (Κεφάλαιο 6) και, τέλος, αναλύονται ορισµένες εισαγωγικές έννοιες της καρδιαγγειακής µηχανικής και υπολογιστικής µηχανικής ρευστών (Κεφάλαιο 7). Στο Ειδικό Μέρος, παρουσιάζεται ο σκοπός της µελέτης, οι µέθοδοι αυτής όπου περιγράφεται αναλυτικά η απεικονιστική τεχνική των στεφανιαίων αγγείων που εξασφαλίζει την τρισδιάστατη ανακατασκευή τους µε συνδυασµό στεφανιογραφίας και ενδοστεφανιαίου υπερηχογραφήµατος και τέλος διερευνάται ο ρόλος της εµφύτευσης ενδοστεφανιαίων προθέσεων (stent) στη µεταβολή της τοιχωµατικής διατµητικής τάσης τόσο συνολικά όσο και τµηµατικά. Η κριτική ανάλυση και συζήτηση των ευρηµάτων της µελέτης σε σχέση µε τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδοµένα γίνεται στη συνέχεια, ενώ τα κύρια συµπεράσµατα της µελέτης παρατίθενται τέλος. Από τη θέση αυτή θα ήθελα να ευχαριστήσω αρχικά τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Αντώνιο Ζιάκα για την εµπιστοσύνη και την τιµή που µου έδειξε, προτείνοντάς µε για την εκπόνηση της παρούσης διατριβής και για την άρτια καθοδήγησή του, ο οποίος και στάθηκε βασικός αρωγός σε όλη τη διάρκεια της επιστηµονικής αυτής προσπάθειας. Η συνεργασία µου µαζί του τόσο στην εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής όσο και στα πρώτα µου βήµατα στον τοµέα της επεµβατικής καρδιολογίας, αποτελεί κοµβικό σηµείο αναφοράς στην έως τώρα επιστηµονική µου σταδιοδροµία. 9

10 Πηγή έµπνευσης υπήρξε εξάλλου η πολύχρονη επιστηµονική ενασχόληση του Καθηγητή Γεωργίου Γιαννόγλου, τον οποίο βαθύτατα ευχαριστώ όχι µόνο για την εγκάρδια συνεργασία και την καίρια συµβολή του, αλλά και για την ακαδηµαϊκή του καθοδήγηση από τα πρώτα βήµατα µου στην Καρδιολογία. Αποτελεί φωτεινό παράδειγµα ακαδηµαϊκού δασκάλου και ως µέλος του Εργαστηρίου Καρδιαγγειακής Μηχανικής και Αθηροσκλήρωσης υπό την επίβλεψή του έκανα τα πρώτα βήµατά µου στην ακαδηµαϊκή µου καριέρα. Πολύ εποικοδοµητικές υπήρξαν και οι επισηµάνσεις του Καθηγητή κ. Κωνσταντίνου Γκεµιτζή, µέλους της τριµελούς επιτροπής, τον οποίον ευχαριστώ θερµά. Θερµές ευχαριστίες οφείλω και στους Καθηγητές Καρδιολογίας και πρώην διευθυντές µου στη Α Καρδιολογική Κλινική του ΓΠΝ ΑΧΕΠΑ Γεώργιο Παρχαρίδη, Ιωάννη Στυλιάδη και Χαράλαµπο Καρβούνη για την εποικοδοµητική ακαδηµαϊκή καθοδήγηση και επίβλεψη σε όλη τη διάρκεια της ειδικότητάς µου, αλλά και αργότερα ως επιστηµονικός συνεργάτης. Η εξασφάλιση ενός ακαδηµαϊκού περιβάλλοντος που να συνδυάζει αρτιότητα επιστηµονικού εξοπλισµού και πρόσφορο περιβάλλον για κλινική έρευνα αποτελεί σηµαντική παρακαταθήκη και ευελπιστώ να φανώ αντάξιος της υποστήριξής τους. Θερµές επίσης ευχαριστίες οφείλω στον καθηγητή Antonio Colombo ο οποίος αποτέλεσε έναν από τους σηµαντικότερους δασκάλους µου στην Επεµβατική Καρδιολογία και µε τη χαρισµατική του προσωπικότητα φώτισε τα πρώτα βήµατα της σταδιοδροµίας µου και άλλαξε τον τρόπο σκέψης µου ως Επεµβατικός Καρδιολόγος. Παράλληλα, δεν υπάρχουν λόγια να εκφράσω την ευγνωµοσύνη µου προς τον αρχικά συνειδικευόµενο µου και τώρα Καθηγητή Καρδιολογίας του Πανεπιστηµίου της Νεµπράσκα των ΗΠΑ Ιωάννη Χατζηζήση για την αµέριστη συµπαράσταση του και βοήθεια στην εκπόνηση της παρούσης διδακτορικής διατριβής. Ευχαριστώ επίσης τους Καρδιολόγους Σωτήρη Κατράνα, Αντώνη Αντωνιάδη και Ανδρέα Γιαννόπουλο που µε βοήθησαν αµέριστα στην ολοκλήρωση της παρούσας µελέτης. Εύλογα το µεγαλύτερο ευχαριστώ ανήκει στον πατέρα µου Ιωάννη Οικονόµου 10

11 Καρδιολόγο ο οποίος καθηµερινά µου δίδασκε την αξία της αφοσίωσης και της προσφοράς στον άνθρωπο και αποτέλεσε και αποτελεί το πρότυπο µου ως Καρδιολόγος και Άνθρωπος, στην µητέρα µου Βασιλική η οποία µε την ανεκτίµητη συµπαράσταση της συµβάλλει διαχρονικά στην ολοκλήρωση της προσωπικότητας µου και στο δίδυµο αδερφό µου Αθανάσιο Οφθαλµίατρο και Διδάκτορα Ιατρικής του ΑΠΘ ο οποίος από τα πρώτα µας επιστηµονικά βήµατα αποτελεί σηµείο αναφοράς για την καθηµερινή µου βελτίωση. Τέλος αφιερώνω την παρούσα διατριβή στη γυναίκα της ζωής µου και σύζυγο µου Μυρτώ Σαµαρά, Ιατρό Ψυχίατρο και Διδάκτορα Ιατρικής του Πανεπιστηµίου του Μονάχου, στην οποία οφείλω την όµορφη ζωή µου και την όρεξη για δηµιουργία και η οποία σύντοµα θα µου χαρίσει το µεγαλύτερο δώρο της ζωής µου, τον γιό µου. Θεσσαλονίκη Φεβρουάριος

12 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Ανατοµία και φυσιολογία στεφανιαίων αρτηριών 1.1 Χρήσιµα στοιχεία ανατοµικής της καρδιάς. Η καρδιά του ενηλίκου έχει βάρος περίπου gr και κατά τη διάρκεια της ζωής αντλεί περίπου εκατοµµύρια λίτρα αίµατος. Η καρδιά αποτελείται από µέσα προς τα έξω από 3 στρώµατα, το ενδοκάρδιο, το µυοκάρδιο και το επικάρδιο και περιβάλλεται από έναν ινοµεµβρανώδη σάκο, το περικάρδιο. Το ενδοκάρδιο (endocardium) αποτελείται εσωτερικά από µία στιβάδα πλακώδους επιθηλίου (squamous epithelium) και εξωτερικά από µία λεπτή στιβάδα ινώδους ιστού. Το ενδοκάρδιο καλύπτει την εσωτερική επιφάνεια των καρδιακών κοιλοτήτων και των βαλβίδων. Το µυοκάρδιο (myocardium) αποτελείται από µυοκαρδιακά κύτταρα που είναι επιµήκη διακλαδιζόµενα κύτταρα που έχουν έναν, ή κάποτε δύο, πυρήνες στο κέντρο. Τα µυοκαρδιακά κύτταρα περιέχουν πρωτεϊνικά ινίδια ακτίνης και µυοσίνης (actin and myosin myofilaments) που είναι οργανωµένα σε δοµές που λέγονται σαρκοµερίδια (sarcomeres) τα οποία ενώνονται σε σειρά σχηµατίζοντας µυϊκά ινίδια (myofibrils). Το περικάρδιο (pericardium) αποτελείται από δύο σάκους, το ινώδες περικάρδιο (fibrous pericardium) εξωτερικά που αποτελείται από ινώδη ιστό και το ορώδες περικάρδιο (serous pericardium) εσωτερικά. Το ορώδες περικάρδιο είναι ένας ορογόνος υµένας (µεµβράνη). To ινώδες περικάρδιο είναι σχετικά ανελαστικό και εµποδίζει την υπερβολική διάταση της καρδιάς. Το ορώδες περικάρδιο έχει δύο πέταλα που είναι συνεχόµενα µεταξύ τους επειδή το εξωτερικό πέταλο αναδιπλώνεται στο εσωτερικό. Το εξωτερικό πέταλο του ορώδους περικαρδίου λέγεται τοιχωµατικό (parietal) περικάρδιο και καλύπτει από µέσα το σάκο του ινώδους περικαρδίου, ενώ το εσωτερικό πέταλο του ορώδους περικαρδίου λέγεται σπλαγχνικό περικάρδιο ή επικάρδιο (visceral pericardium ή epicardium) και βρίσκεται επάνω στην επιφάνεια της καρδιάς. Η ορώδης µεµβράνη του περικαρδίου 12

13 αποτελείται από πεπλατυσµένα επιθηλιακά κύτταρα. Μεταξύ των δύο πετάλων του ορώδους περικαρδίου υπάρχει ελάχιστη ποσότητα ορώδους υγρού. Σηµειώνεται ότι και ο υπεζωκότας, η µεµβράνη που περιβάλει τους πνεύµονες, µοιάζει µε το περικάρδιο στο γεγονός ότι αποτελείται από δύο συνεχόµενα πέταλα, ένα εσωτερικό και ένα εξωτερικό που περικλείουν έναν κλειστό και στενό χώρο. Η καρδιά εκτός από το ενδοκάρδιο, το µυοκάρδιο και το επικάρδιο, διαθέτει και έναν ινώδη σκελετό που έχει µεγάλη περιεκτικότητα σε κολλαγόνο και παίζει στηρικτικό ρόλο για τις καρδιακές δοµές. Επάνω από τον ινώδη σκελετό βρίσκονται οι κόλποι και οι µεγάλες αρτηρίες (πνευµονική αρτηρία και αορτή), που αποτελούν τη βάση της καρδιάς και κάτω από τον ινώδη σκελετό οι κοιλίες. Ο ινώδης σκελετός έχει 4 στόµια, τα οποία αντιστοιχούν σε ισάριθµες καρδιακές βαλβίδες, που εξυπηρετούν τη µονόδροµη επικοινωνία των κοιλιών µε τις µεγάλες αρτηρίες (µηνοειδείς βαλβίδες) και των κόλπων µε τις κοιλίες (κολποκοιλιακές βαλβίδες). Η καρδιά, ευρισκόµενη στο µεσοθωράκιο, περιβάλλεται από τα πλάγια από τους πνεύµονες. Ο αριστερός πνεύµονας διαφέρει από τον δεξιό στο γεγονός ότι έχει στο έσω χείλος του µία εντοµή, την καρδιακή εντοµή (cardiac notch), που βρίσκεται πίσω από τον 5ο και τον 6ο πλευρικό χόνδρο και στο γεγονός ότι έχει δύο λοβούς, ενώ ο δεξιός τρεις. Το κατώτερο όριο των πνευµόνων σε µέση αναπνευστική θέση (µεταξύ της εισπνοής και της εκπνοής) αντιστοιχεί στη µεσοκλειδική γραµµή στην 6η πλευρά, στην µέση µασχαλιαία γραµµή στην 8η πλευρά και στο πίσω µέρος του θώρακα παρά τη σπονδυλική στήλη αντιστοιχεί στη 10η πλευρά. Το κάτω όριο των πνευµόνων έχει κατά τις αναπνευστικές κινήσεις µέγιστη µετατόπιση 5-8 cm (από τη θέση της µέγιστης εκπνοής στη θέση της µέγιστης εισπνοής). Η καρδιά παροµοιάζεται µε υποστρόγγυλο κώνο που ο επιµήκης άξονάς του έχει λοξή κατεύθυνση. Η κορυφή της καρδιάς στρέφεται προς τα εµπρός αριστερά και κάτω (βρίσκεται στο 5 ο µεσοπλεύριο διάστηµα στη µεσοκλειδική γραµµή, λίγο κάτω από τη θηλή του µαστού) και η βάση της προς τα άνω δεξιά και πίσω. Η βάση της καρδιάς βρίσκεται στο ύψος της δεύτερης πλευράς. Το µέγεθός της καρδιάς είναι τουλάχιστον όσο το µέγεθος της γροθιάς του ατόµου στο οποίο ανήκει. Η πρόσθια (στερνοπλευρική) επιφάνεια της καρδιάς σχηµατίζεται κατά το µεγαλύτερο µέρος της από τη δεξιά κοιλία, ενώ ο δεξιός κόλπος βρίσκεται προς τα δεξιά και άνω της δεξιάς κοιλίας. Μεταξύ του δεξιού κόλπου και της δεξιάς κοιλίας υπάρχει η δεξιά κολποκοιλιακή αύλακα στην οποία πορεύεται η δεξιά στεφανιαία αρτηρία. Μικρό µέρος της πρόσθιας επιφάνειας της καρδιάς αλλά και η καρδιακή κορυφή 13

14 σχηµατίζεται από την αριστερή κοιλία (η οποία βρίσκεται αριστερά και πίσω από τη δεξιά κοιλία και χωρίζεται από αυτή µε το µεσοκοιλιακό διάφραγµα). Η πρόσθια µεσοκοιλιακή αύλακα, στην οποία πορεύεται ο πρόσθιος κατιόντας κλάδος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας, είναι το όριο µεταξύ των δύο κοιλιών στην πρόσθια επιφάνεια της καρδιάς. Το στέλεχος της πνευµονικής αρτηρίας εκφύεται από τη δεξιά κοιλία, µπροστά και αριστερά από την ανιούσα αορτή (η οποία εκφύεται από την αριστερή κοιλία). Ο διχασµός της πνευµονικής αρτηρίας βρίσκεται πίσω και κάτω από το αορτικό τόξο. Κάθε κόλπος εµφανίζει ένα εκκόλπωµα, το ωτίο. Το δεξιό ωτίο από την πρόσθια άποψη φαίνεται ολόκληρο, ενώ από το αριστερό φαίνεται µόνο η κορυφή. Η οπίσθια επιφάνεια της καρδιάς δηλαδή η βάση της, στο δεξιό µισό καταλαµβάνεται από τον σχεδόν κάθετα φερόµενο δεξιό κόλπο, ενώ στο αριστερό µισό από τον σχεδόν οριζόντια φερόµενο αριστερό κόλπο. Πάνω από τον αριστερό κόλπο διακρίνεται ο διχασµός της πνευµονικής αρτηρίας. Μεταξύ του αριστερού κόλπου και της αριστερής κοιλίας υπάρχει η αριστερή κολποκοιλιακή αύλακα στην οποία πορεύεται ο στεφανιαίος κόλπος (που συλλέγει το φλεβικό αίµα της καρδιάς) και η περισπωµένη στεφανιαία αρτηρία. Η κάτω (φρενική ή διαφραγµατική) επιφάνεια της καρδιάς, που επικάθεται στο διάφραγµα, σχηµατίζεται στο µεγαλύτερο µέρος της από την αριστερή κοιλία, η οποία χωρίζεται από τη δεξιά κοιλία από την οπίσθια µεσοκοιλιακή αύλακα, στην οποία πορεύεται ο οπίσθιος κατιών κλάδος της δεξιάς (συνήθως) στεφανιαίας αρτηρίας. Το δεξιό χείλος της καρδιάς από κάτω προς τα άνω σχηµατίζεται από το δεξιό κόλπο και την άνω κοίλη φλέβα (superior vena cava). Αυτές οι δοµές σχηµατίζουν και το δεξιό όριο της καρδιακής σκιάς στην προσθιοπίσθια ακτινογραφία θώρακα. Το αριστερό χείλος της καρδιάς σχηµατίζεται από τον αριστερό κόλπο και το ωτίο του, το στέλεχος της πνευµονικής αρτηρίας µε τον αριστερό κύριο κλάδο αυτής και την αριστερή κοιλία. Το κάτω χείλος της καρδιάς σχηµατίζεται από τη δεξιά κοιλία και την κορυφή της αριστερής κοιλίας. Ο δεξιός κόλπος (Right Atrium), η κοιλότητα που υποδέχεται το φλεβικό αίµα της συστηµατικής κυκλοφορίας, αφορίζεται από το µεσοκολπικό διάφραγµα (που τον χωρίζει από τον αριστερό κόλπο) και από το ελεύθερο τοίχωµά του. Tο ελεύθερο τοίχωµα του δεξιού κόλπου έχει ένα οπίσθιο τµήµα µε λείο τοίχωµα, στο οποίο εκβάλλουν τα στόµια της άνω και της κάτω κοίλης φλέβας και του στεφανιαίου 14

15 κόλπου. Επίσης το ελεύθερο τοίχωµα του δεξιού κόλπου έχει ένα µυώδες προσθιοπλάγιο τµήµα και ένα ωτίο (appendage) µε σχήµα πυραµίδας, που αποτελεί προσεκβολή του άνω έξω τµήµατος του ελεύθερου τοιχώµατος του δεξιού κόλπου. Το ωτίο του δεξιού κόλπου καλύπτει το αρχικό τµήµα της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας, ενώ προς τα αριστερά γειτνιάζει (βρίσκεται δίπλα) µε το δεξιό στεφανιαίο κόλπο της αορτής. Το προσθιοπλάγιο τοίχωµα του δεξιού κόλπου και το εσωτερικό του ωτίου έχει τους κτενιοειδείς µυς (pectinate muscles), που είναι λεπτές µυϊκές ακρολοφίες κάθετες προς το τοίχωµα του κόλπου. και παράλληλες µεταξύ τους. Το τοίχωµα του δεξιού κόλπου ανάµεσα στους κτενιοειδείς µυς είναι πολύ λεπτό και για αυτό το λόγο είναι σχετικά εύκολο να υποστεί διάτρηση από έναν δύσκαµπτο καθετήρα. Το λειο τοιχωµατικό οπίσθιο τοίχωµα του δεξιού κόλπου χωρίζεται από το προσθιοπλάγιο τοίχωµά του (λέγεται και έξω τοίχωµα), από µία καθέτως φερόµενη µυϊκή ακρολοφία, σχήµατος C που λέγεται τελική ακρολοφία (crista terminalis, ή terminal crest). Το στόµιο της κάτω κοίλης φλέβας προσθίως φέρει µία βαλβίδα, την ευσταχιανή βαλβίδα (eustachian valve), που έχει µηνοειδές σχήµα (σαν µισοφέγγαρο) και µερικές φορές είναι ευµεγέθης και διάτρητη, παίρνοντας τη µορφή δικτύου (δίκτυο του Chiari). Αντίθετα το στόµιο της άνω κοίλης φλέβας δεν έχει βαλβίδα. Το στόµιο του στεφανιαίου κόλπου, µέσω του οποίου φέρεται στο δεξιό κόλπο το φλεβικό αίµα σχεδόν ολόκληρου του µυοκαρδίου, βρίσκεται αριστερά πίσω και άνω από το στόµιο της κάτω κοίλης. Αυτό το στόµιο έχει µία µικρή βαλβίδα, τη θιβεσιανή (βαλβίδα του Thebesius) που παρεµποδίζει την παλινδρόµηση αίµατος στο στεφανιαίο κόλπο κατά τη συστολή του δεξιού κόλπου. Ένα µικρό µέρος του φλεβικού αίµατος του µυοκαρδίου έρχεται στο δεξιό κόλπο µέσω των µικρών στοµίων των ελαχίστων και των πρόσθιων καρδιακών φλεβών. Το έσω ή διαφραγµατικό τοίχωµα του δεξιού κόλπου αντιστοιχεί στη δεξιά επιφάνεια του µεσοκολπικού διαφράγµατος (interatrial septum) το οποίο χωρίζει τους δύο κόλπους. Στο κέντρο του διαφραγµατικού τοιχώµατος του δεξιού κόλπου βρίσκεται ο ωοειδής βόθρος ή ωοειδές βοθρίο (fossa ovalis), περιοχή όπου το µεσοκολπικό διάφραγµα είναι λεπτότερο. Το χείλος του ωοειδούς βόθρου είναι ελαφρώς επηρµένο (ανασηκωµένο) προς τα άνω και στα πλάγια του και αποκαλείται µε την ονοµασία δακτύλιος του Vieussens, ή δακτύλιος του ωοειδούς βόθρου (limbus ή limb), ή σκέλη του ωοειδούς βόθρου. Το έδαφος του βόθρου αποτελείται από τον 15

16 υµένα ή βαλβίδα, µια ινώδη µεµβράνη που φράσσει το ωοειδές τρήµα (που είναι µία επικοινωνία µεταξύ των δύο κόλπων που υπήρχε στην εµβρυϊκή ζωή). Στην πλειονότητα των ατόµων το ωοειδές τρήµα κλείνει ανατοµικά κατά το πρώτο έτος της ζωής µε τη συγκόλληση της βαλβίδας µε το δακτύλιο του ωοειδούς βόθρου. Ωστόσο, στο 1/3 ή 1/4 των ατόµων η σύγκλειση δεν είναι ανατοµική, αλλά λειτουργική. Τότε ο υµένας (βαλβίδα) του ωοειδούς τρήµατος δεν είναι ενωµένος µε το δακτύλιο, αλλά σκεπάζει και κλείνει στεγανά το άνοιγµα, όταν η πίεση του αριστερού κόλπου είναι µεγαλύτερη από αυτή του δεξιού (γεγονός που φυσιολογικά ισχύει αναφορικά µε την πίεση των δύο κόλπων). Αυτό λέγεται ανοικτό ωοειδές τρήµα µε βαλβιδική επάρκεια. Σε αυτή την περίπτωση όµως, αν η πίεση του δεξιού κόλπου υπερβεί την πίεση του αριστερού, όπως συµβαίνει σε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, ή στη διάρκεια χειρισµού Valsalva, τότε θα υπάρξει διαφυγή αίµατος από το δεξιό κόλπο προς τον αριστερό µέσω του ωοειδούς τρήµατος. Η σηµασία του ανοικτού ωοειδούς τρήµατος είναι ότι σε κάποιες περιπτώσεις είναι δυνατόν να περάσουν έµβολα (θρόµβου ή αέρος) µέσω του ωοειδούς τρήµατος από τη φλεβική στην αρτηριακή (συστηµατική) κυκλοφορία. Σε περίπτωση διάτασης κόλπου, µπορεί να διαταθεί και το µεσοκολπικό διάφραγµα µε αποτέλεσµα η βαλβίδα ενός ανοικτού ωοειδούς τρήµατος να είναι ανεπαρκής, δηλ να µην µπορεί να σκεπάσει πλήρως το άνοιγµα. Τότε θα υπάρχει συνεχώς µικρή διαφυγή αίµατος µεταξύ των δύο κόλπων (µε κατεύθυνση συνήθως από τα αριστερά προς τα δεξιά, εκτός αν υπάρχουν αυξηµένες πιέσεις στο δεξιό κόλπο). Στο πιο πρόσθιο και κάτω τµήµα του έσω (διαφραγµατικού) τοιχώµατος του δεξιού κόλπου υπάρχει η κολποκοιλιακή µοίρα του υµενώδους µεσοκοιλιακού διαφράγµατος, η οποία σε εκείνη τη θέση χωρίζει το δεξιό κόλπο από την αριστερή κοιλία. Στο πρόσθιο τοίχωµα του δεξιού κόλπου, προς τα κάτω και αριστερά βρίσκεται το δεξιό κολποκοιλιακό στόµιο, µε την τριγλώχινα βαλβίδα. Ο αριστερός κόλπος (Left Atrium) βρίσκεται κάτω από το διχασµό της τραχείας και µπροστά από τον οισοφάγο και την κατιούσα αορτή. Η κατιούσα αορτή πορεύεται αριστερά και πίσω από τον οισοφάγο. Το τοίχωµα του αριστερού κόλπου είναι ελαφρώς παχύτερο από αυτό του δεξιού κόλπου. Η πρόσθια επιφάνεια του αριστερού κόλπου κρύβεται από την αρχή της αορτής και της πνευµονικής αρτηρίας. Το οπίσθιο τοίχωµα του αριστερού κόλπου, που είναι λείο, δέχεται τις εκβολές των 4 πνευµονικών φλεβών. Οι πνευµονικές φλέβες (pulmonary veins) εκβάλλουν ανά δύο 16

17 σε κάθε πλάγιο του οπισθίου άνω τοιχώµατος του αριστερού κόλπου. Το ωτίο του αριστερού κόλπου έχει σωληνώδες σχήµα και φέρει κτενιοειδείς µύες, δηλαδή µυϊκές ακρολοφίες παράλληλες µεταξύ τους. Στο διοισοφάγειο υπερηχογράφηµα χρειάζεται προσοχή να µην εκληφθούν εσφαλµένα οι κτενιοειδείς µύες ως θρόµβοι. Προς τα πρόσω, το ωτίο του αριστερού κόλπου καλύπτει την αρχική µοίρα της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας και µερικά την αρχή της πνευµονικής αρτηρίας. Το έσω τοίχωµα του αριστερού κόλπου (µεσοκολπικό διάφραγµα) εµφανίζει στην κεντρική του περιοχή αβαθές εντύπωµα ωοειδούς σχήµατος (το οποίο αντιστοιχεί στο ωοειδές βοθρίο). Η δεξιά κοιλία (Right Ventricle) είναι η πιο πρόσθια καρδιακή κοιλότητα και έχει σχήµα που µοιάζει σχετικά µε πυραµίδα. Το µεγαλύτερο µέρος της πρόσθιας επιφάνειας της καρδιάς, αλλά και του κατώτερου χείλους της σχηµατίζεται από τη δεξιά κοιλία. Στην πρόσθια επιφάνεια της καρδιάς, το όριο που τη χωρίζει από την αριστερή κοιλία είναι η πρόσθια µεσοκοιλιακή αύλακα, στην οποία πορεύεται ο πρόσθιος κατιόντας κλάδος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας. Η δεξιά κοιλία έχει τρία µέρη: α. Το χώρο εισόδου που περιλαµβάνει τη βαλβιδική συσκευή της τριγλώχινας (τρεις γλωχίνες, τενόντιες χορδές και θηλοειδείς µύες) β. Το δοκιδώδες τµήµα και γ. Το χώρο εξόδου (υποπνευµονικό τµήµα, ή κώνος της πνευµονικής αρτηρίας). Χαρακτηριστικά της δεξιάς κοιλίας που τη διακρίνουν από την αριστερή, είναι η ύπαρξη διαφραγµατικών τενόντιων χορδών στην κολποκοιλιακή της βαλβίδα, η πιο έντονη δοκίδωση ιδιαίτερα στην κορυφή και η ύπαρξη της ρυθµιστικής δοκίδας (moderator band) που είναι µία αδρή (παχιά και εµφανής) µυϊκή δοκίδα που πορεύεται λοξά από το µεσοκοιλιακό διάφραγµα στο ελεύθερο τοίχωµα. Επίσης η κολποκοιλιακή και η µηνοειδής βαλβίδα της δεξιάς κοιλίας δεν έχουν ινώδη συνέχεια σε αντίθεση µε ό,τι ισχύει για την αριστερή κοιλία. Η δεξιά κοιλία είναι κοιλότητα µε λεπτό τοίχωµα (συνήθως πάχους περίπου 3 mm και πάντως < από 5 mm) που προωθεί το αίµα στην πνευµονική κυκλοφορία, η οποία είναι µία κυκλοφορία χαµηλών πιέσεων. Η αριστερή κοιλία βρίσκεται προς τα πίσω και αριστερά της δεξιάς και είναι κωνικού σχήµατος και µεγαλύτερη σε διαστάσεις µε παχύτερα τοιχώµατα (φυσιολογικό πάχος 6-11 mm) και πιο λεία εσωτερική επιφάνεια, µε λιγότερο εµφανή δοκίδωση σε σύγκριση µε τη δεξιά κοιλία. Η αριστερή κοιλία καταλαµβάνει µικρό επίµηκες τµήµα 17

18 της πρόσθιας επιφάνειας της καρδιάς, όλη την αριστερή (πλάγια) επιφάνεια και περισσότερο από το ήµισυ της διαφραγµατικής (κατώτερης) επιφάνειας της καρδιάς. Προωθεί οξυγονωµένο αίµα στην αορτή, και µέσω αυτής σε όλες τις αρτηρίες της συστηµατικής κυκλοφορίας. Οι δύο κοιλίες χωρίζονται από το µεσοκοιλιακό διάφραγµα (interventricular septum), που έχει σχήµα τριγωνικό (µε την κορυφή του να αντιστοιχεί προς την κορυφή των κοιλιών ) και πορεύεται λοξά από πίσω και δεξιά προς τα πρόσω και αριστερά. Η αριστερή επιφάνεια του µεσοκοιλιακού διαφράγµατος έχει υπόκοιλο σχήµα (ελαφρώς κοίλο), ενώ η δεξιά επιφάνεια υπόκυρτο (ελαφρώς κυρτό). Σε τοµές κατά το βραχύ άξονα η αριστερή κοιλία φυσιολογικά έχει κυκλικό σχήµα ενώ η δεξιά κοιλία µηνοειδές (ηµισεληνοειδές). Η αριστερή κοιλία περιλαµβάνει το χώρο εισόδου (η περιοχή από τους θηλοειδείς µύες µέχρι το δακτύλιο της µιτροειδούς), την κορυφή που έχει λεπτή δοκίδωση και το χώρο εξόδου. Ο χώρος εξόδου χωρίζεται από το χώρο εισόδου από την πρόσθια γλωχίνα της µιτροειδούς βαλβίδας. Η πρόσθια γλωχίνα της µιτροειδούς βαλβίδας βρίσκεται σε άµεση επαφή µέσω του δακτυλίου της µε το δακτύλιο της αορτικής βαλβίδας στην περιοχή της αριστερής και της οπίσθιας πτυχής. Η µιτροειδής βαλβίδα έχει δύο πτυχές, την πρόσθια και την οπίσθια. 1.2 Ανατοµία των στεφανιαίων αρτηριών Οι στεφανιαίες αρτηρίες (η αριστερή είναι µεγαλύτερη από τη δεξιά) αποτελούν τους µοναδικούς κλάδους της ανιούσας αορτής και εκφύονται από το δεξιό και τον αριστερό στεφανιαίο κόλπο αµέσως πάνω από τις προσφύσεις των πτυχών της αορτικής βαλβίδας στο τοίχωµα της αορτής. Το στέλεχος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας συνήθως εκφύεται από το πρόσθιο µέρος του αριστερού στεφανιαίου κόλπου. Έχει διάµετρο 5-10 mm και το µήκος του ποικίλλει, αλλά συνήθως είναι < 4 cm. Στο άπω τµήµα του διχάζεται στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο και την περισπωµένη αρτηρία. Σε κάποιες περιπτώσεις εµφανίζει τριχασµό. Τότε εκτός από τους δύο παραπάνω κλάδους, χορηγεί και έναν διάµεσο κλάδο (ramus intermedius). Ο πρόσθιος κατιών κλάδος πορεύεται αρχικά πίσω από την πνευµονική αρτηρία και συνεχίζει προς τα πρόσω µεταξύ της πνευµονικής αρτηρίας και του ωτίου του αριστερού κόλπου (left auricula), µέχρι να συναντήσει την πρόσθια µεσοκοιλιακή αύλακα (anterior interventricular groove). Στη συνέχεια 18

19 ακολουθεί µία πορεία στην πρόσθια µεσοκοιλιακή αύλακα, που αντιστοιχεί στο επίπεδο του µεσοκοιλιακού διαφράγµατος, πορευόµενος µέχρι την κορυφή της αριστερής κοιλίας και συνήθως το περιφερικό τµήµα του περιβάλλει την κορυφή ερχόµενο κάτω από αυτή. Χορηγεί κλάδους και στις δύο κοιλίες. Οι τελικοί κλάδοι του προσεγγίζουν τους τελικούς κλάδους του οπισθίου κατιόντος κλάδου. Οι διαφραγµατικοί κλάδοι (septal perforators) του προσθίου κατιόντα είναι συνήθως µικρά αγγεία (και σε περίπτωση στένωσής τους δεν αποτελούν στόχο για αγγειοπλαστική ή τοποθέτηση αορτοστεφανιαίου µοσχεύµατος). Αιµατώνουν το µεσοκοιλιακό διάφραγµα. Οι διαγώνιοι κλάδοι του προσθίου κατιόντα (diagonal vessels) δεν πορεύονται στο επίπεδο του µεσοκοιλιακού διαφράγµατος, αλλά πορεύονται προς τα αριστερά στην προσθιοπλάγια επικαρδιακή επιφάνεια της αριστερής κοιλίας. Η περισπωµένη αρτηρία (left circumflex coronary artery-lcx) πορεύεται στην αριστερή κολποκοιλιακή αύλακα αρχικά µε κατεύθυνση προς τα αριστερά και στη συνέχεια, µόλις ανακάµψει στο αριστερό χείλος της πρόσθιας καρδιακής επιφάνειας, συνεχίζει την πορεία της στην αριστερή κολποκοιλιακή αύλακα µε κατεύθυνση από αριστερά προς τα δεξιά µέχρι να φθάσει σχεδόν την οπίσθια µεσοκοιλιακή αύλακα. Οι τελικοί κλάδοι της περισπωµένης αρτηρίας προσεγγίζουν αυτούς του οπισθοπλάγιου κλάδου της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας. Η περισπώµενη αρτηρία χορηγεί κλάδους στον αριστερό κόλπο και την αριστερή κοιλία. Αν είναι επικρατούσα (στο 7-14% των περιπτώσεων) τότε χορηγεί και τον οπίσθιο κατιόντα κλάδο που πορεύεται στην οπίσθια µεσοκοιλιακή αύλακα. Η περισπώµενη αρτηρία χορηγεί τους αµβλείς επιχείλιους κλάδους (obtuse marginal branches) που πορεύονται στην πλάγια επικαρδιακή επιφάνεια της αριστερής κοιλίας και αιµατώνουν το πλάγιο τοίχωµα αυτής. Η δεξιά στεφανιαία αρτηρία (Right Coronary Artery) ξεκινά από το δεξιό (πρόσθιο) στεφανιαίο κόλπο και πορεύεται στην αρχή µεταξύ του ωτίου του δεξιού κόλπου και του κώνου της πνευµονικής αρτηρίας και στη συνέχεια στη δεξιά κολποκοιλιακή αύλακα, πορευόµενη µε κατεύθυνση από τα αριστερά προς τα δεξιά. Στη συνέχεια πορεύεται στη διαφραγµατική (κάτω) επιφάνεια της καρδιάς µε κατεύθυνση από δεξιά προς τα αριστερά µέχρι να φθάσει στην οπίσθια µεσοκοιλιακή αύλακα, όπoυ (εάν είναι επικρατούσα) συνεχίζει στον οπίσθιο κατιόντα κλάδο που πορεύεται σε αυτή την αύλακα µε κατεύθυνση προς την κορυφή της καρδιάς. Στο εγγύς τµήµα της συχνά χορηγεί κλάδους όπως η αρτηρία του κώνου (conus artery) και η αρτηρία του 19

20 φλεβοκόµβου (sinoatrial nodal artery). Αυτές οι δύο αρτηρίες αρκετά συχνά δεν εκφύονται από τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία, αλλά από ξεχωριστό στόµιο στο δεξιό στεφανιαίο κόλπο. Επίσης η δεξιά στεφανιαία αρτηρία χορηγεί τους οξείς επιχείλιους κλάδους (acute marginal branches) που πορεύονται στην επικαρδιακή επιφάνεια της δεξιάς κοιλίας στο όριο του δεξιού χείλους της πρόσθιας επιφάνειας της δεξιάς κοιλίας. Οι οξείς επιχείλιοι κλάδοι (ένας µεγάλος ή περισσότεροι) χορηγούν κλάδους στην πρόσθια και την οπίσθια επιφάνεια της δεξιάς κοιλίας. Στο περιφερικό τµήµα της η δεξιά στεφανιαία αρτηρία συνήθως διχάζεται σε δύο κλάδους, τον οπίσθιο κατιόντα (posterior descending artery) και τον οπισθοπλάγιο κλάδο (posterolateral branch) που βρίσκονται στην κάτω επιφάνεια της αριστερής κοιλίας Η δεξιά στεφανιαία αρτηρία αιµατώνει το δεξιό κόλπο, τη δεξιά κοιλία και το κατώτερο τοίχωµα της αριστερής κοιλίας (που βρίσκεται κοντά στην οπίσθια µεσοκοιλιακή αύλακα). Παραδοσιακά χαρακτηρίζεται «επικρατούσα» ( dominant ) η αρτηρία που τροφοδοτεί τη διαφραγµατική πλευρά της αριστερής κοιλίας και το κατώτερο τµήµα του µεσοκοιλιακού διαφράγµατος. Ο όρος καθιερώθηκε από τον Schlesinger το Στο 77%-90% των ανθρώπων επικρατούσα είναι η δεξιά στεφανιαία αρτηρία. Από τους υπόλοιπους (10%-23%) οι µισοί περίπου έχουν επικρατούσα την αριστερή στεφανιαία αρτηρία. Σ αυτή την περίπτωση ο περισπώµενος κλάδος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας επεκτείνεται µέχρι τη διαφραγµατική επιφάνεια της αριστερής κοιλίας, όπου δίνει τον οπίσθιο κατιόντα κλάδο, καθώς και οπίσθιους αριστερούς κοιλιακούς κλάδους. Οι υπόλοιποι µισοί (του 10%-23% που δεν έχουν επικρατούσα τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία) έχουν µικτή ή αµφίπλευρη τροφοδοσία. Στην περίπτωση αυτή η δεξιά στεφανιαία αρτηρία δίνει τον οπίσθιο κατιόντα κλάδο ενώ η περισπώµενη δίνει τους οπίσθιους αριστερούς κοιλιακούς κλάδους. Διευκρινίζεται ότι ο όρος επικρατούσα (dominant) δεν χαρακτηρίζει υποχρεωτικά το πιο σπουδαίο αγγείο, καθώς είναι γνωστό ότι η αριστερή στεφανιαία αρτηρία είναι πάντοτε σπουδαιότερο αγγείο από τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία, επειδή αρδεύει το µεγαλύτερο και σπουδαιότερο τµήµα της αριστερής κοιλίας. Η διάκριση λοιπόν αυτή έχει ανατοµική µόνο σηµασία, ενώ δεν έχει ιδιαίτερη κλινική σηµασία. 20

21 1.3 Φυσιολογία στεφανιαίας αρτηρίας Το τοίχωµα µιας φυσιολογικής αρτηρίας αποτελείται από τρείς χιτώνες: τον έσω (intima), το µέσο (media) και τον έξω (adventitia) (Εικόνα 1). Εικόνα 1: Τοίχωµα φυσιολογικής αρτηρίας (the circulatory system by Kate Cassell Nov2015 Haiku Deck α. Έσω χιτώνας Ο έσω χιτώνας αποτελείται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και την υπενδοθηλιακή στιβάδα, η οποία περιέχει λείες µυϊκές ίνες και συνδετικό ιστό. Το πάχος αυτού του χιτώνα κυµαίνεται από 120 έως 200 µm σε υγιείς ενήλικες. Το ενδοθήλιο αποτελείται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα που είναι διατεταγµένα επάνω στη βασική µεµβράνη. Το ενδοθήλιο υπαλείφει όλο το αγγειακό σύστηµα του σώµατος αντιπροσωπεύοντας ένα τεράστιο ιστό µε 1.2 x κύτταρα και συνολική επιφάνεια 400 m 2. H βασική 21

22 µεµβράνη αποτελείται από κολλαγόνο και ειδικούς τύπους πρωτεογλυκανών που συντίθενται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Χρησιµεύει για τη στερέωση των ενδοθηλιακών κυττάρων και ως ένα είδος αδρού φίλτρου. O έσω χιτώνας χωρίζεται από τον µέσο µε το έσω ελαστικό πέταλο, πάχους 25 µm, που αποτελείται από συνδετικό ιστό. Μεταξύ της βασικής µεµβράνης και του έσω ελαστικού πετάλου περιλαµβάνεται η υπενδοθηλιακή στιβάδα, το πάχος της οποίας ποικίλλει στις διάφορες αρτηρίες. Το ενδοθήλιο αποτελεί τον κυριότερο φραγµό ανάµεσα στα στοιχεία του αίµατος και το τοίχωµα της αρτηρίας. Στην πραγµατικότητα αποτελεί έναν υψηλής εκλεκτικότητας διαπερατό φραγµό, ο οποίος επιτρέπει την ανταλλαγή ουσιών µεταξύ του αίµατος και του αρτηριακού τοιχώµατος. Η µεταφορά αυτή γίνεται αφ ενός µε τη διαδικασία της πινοκύττωσης και αφ ετέρου µέσω καναλιών που υπάρχουν µεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η τελευταία οδός χρησιµοποιείται ιδιαίτερα, όταν υπάρχει βλάβη του ενδοθηλίου. β. Μέσος χιτώνας Ο µέσος χιτώνας ορίζεται προς τα έσω από το έσω ελαστικό πέταλο και προς τα έξω από το έξω ελαστικό πέταλο το οποίο είναι λεπτότερο από το έσω (<20 µm). Φυσιολογικά το πάχος του χιτώνα αυτού είναι µm. Τα ελαστικά πέταλα αποτελούνται κυρίως από ελαστικές ίνες και είναι θυριδωτά, ώστε να επιτρέπουν τη µετακίνηση ουσιών και κυττάρων αµφίδροµα. Μεταξύ του έσω και έξω ελαστικού πετάλου υπάρχουν λείες µυϊκές ίνες. Επίσης υπάρχουν ελαστικές και κολλαγόνες ίνες. Στις µυϊκού τύπου αρτηρίες, όπως οι στεφανιαίες αρτηρίες, οι λείες µυϊκές ίνες διατάσσονται κατά σπειροειδή στρώµατα, ενώ στις ελαστικού τύπου αρτηρίες, όπως η αορτή, κατά στιβάδες µεταξύ των οποίων παρεµβάλλονται ελαστικά πέταλα. Τόσο ο έσω όσο και ο µέσος χιτώνας τροφοδοτούνται από τον αυλό της αρτηρίας µε τον οποίο ανταλλάσουν αέρια και µεταβολίτες. Αγγεία αγγείων (vasa vasorum) αναπτύσσονται, όταν το πάχος του έσω-µέσου χιτώνα αυξηθεί. Στην περίπτωση αυτή αγγεία αγγείων προερχόµενα από τον έξω χιτώνα εξασφαλίζουν τον µεταβολισµό των εξωτερικών στιβάδων του έσω-µέσου χιτώνα. γ. Έξω χιτώνας Ο έξω χιτώνας αποτελείται από κολλαγόνες (τύπου ΙΙΙ) και ελαστικές ίνες. Το πάχος 22

23 του κυµαίνεται µm. Οι κολλαγόνες ίνες διατάσσονται επιµήκως και σε µεγαλύτερη πυκνότητα σε σχέση µε το µέσο χιτώνα. Ο χιτώνας αυτός περιλαµβάνει τα αγγεία αγγείων, τα νεύρα και τα λεµφαγγεία του αγγείου. Πέρα από τον έξω χιτώνα υπάρχει το επικαρδιακό λίπος. 2. Στεφανιαία νόσος (Coronary artery disease-cad) Η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) είναι η κύρια αιτία θανάτου στο δυτικό κόσµο στους άνδρες>45 ετών και στις γυναίκες > 65 ετών. Το συχνότερο αίτιο της ΣΝ είναι η αθηρωµάτωση (αθηροσκλήρυνση), στην οποία παρουσιάζονται βλάβες στο αρτηριακό τοίχωµα (αθηρωµατικές πλάκες), που µπορούν να προκαλέσουν στένωση ή απόφραξη του αυλού µιας αρτηρίας. Αυτό οδηγεί σε ισχαιµία (κατάσταση όπου το προσφερόµενο οξυγόνο στους ιστούς είναι µικρότερο από τις ανάγκες για τη φυσιολογική και πλήρη λειτουργία τους) ή νέκρωση των ιστών που αιµατώνονται από την πάσχουσα αρτηρία. Στην περίπτωση στεφανιαίας αρτηρίας, εποµένως, η αθηρωµατική νόσος µπορεί να προκαλέσει ισχαιµία του µυοκαρδίου άλλοτε άλλης βαρύτητας, ή νέκρωση µίας µυοκαρδιακής περιοχής (έµφραγµα). 2.1 Η αθηροσκλήρωση (Atherosclerosis) Είναι µία νόσος των µεγάλων και µέσου µεγέθους αρτηριών, που χαρακτηρίζεται από σταδιακό σχηµατισµό πλακών πλούσιων σε λιπώδεις ουσίες στο αρτηριακό τοίχωµα. Αυτό οδηγεί σε στένωση του αγγειακού αυλού και ελάττωση της αιµατικής ροής στους ιστούς. Οι αθηρωµατικές πλάκες µπορούν επίσης να γίνουν ασταθείς και να ραγούν. Τότε διεγείρεται τοπικά η πήξη του αίµατος και σχηµατίζεται θρόµβος, µε συνέπεια την εκδήλωση ενός οξέος στεφανιαίου συνδρόµου (ευρύς όρος που περιλαµβάνει το έµφραγµα µε ανάσπαση του ST, το έµφραγµα χωρίς ανάσπαση του ST και την ασταθή στηθάγχη). Η διαδικασία της αθηροσκλήρωσης είναι προοδευτική και περιλαµβάνει µια σειρά από στάδια, τα οποία µε χρονική σειρά είναι τα εξής (Εικόνα 2): α. Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου των αρτηριών β. Φλεγµονή του αγγειακού τοιχώµατος 23

24 γ. Συσσώρευση κατά τόπους λιπιδίων (ιδιαίτερα LDL χοληστερόλης) και φλεγµονωδών κυττάρων στο αγγειακό τοίχωµα. δ. Συσσώρευση υλικών από κατεστραµµένα κύτταρα υπενδοθηλιακά. Εικόνα 2: Διαδικασία αθηροσκλήρωσης στο χρόνο Adapted from Pepine CJ Am J Cardiol. 1998;82(suppl 104). Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου (endothelial dysfunction) είναι το εναρκτήριο βήµα της αθηρογόνου διεργασίας. Το ενδοθήλιο αποτελείται από µία στιβάδα κυττάρων που καλύπτουν εσωτερικά τον αυλό του αγγείου και λέγονται ενδοθηλιακά κύτταρα. Η βλάβη και δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων, προκαλείται από την επίδραση παραγόντων όπως : α. Τοξικές ουσίες του καπνού που κυκλοφορούν στο αίµα (σε καπνιστές), β. Οξειδωµένα σωµατίδια χοληστερόλης χαµηλής πυκνότητας- LDL (η οποία είναι αθηρογόνος), γ. Γενετικοί παράγοντες δ. Αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης, ε. Αυξηµένα επίπεδα οµοκυστεΐνης, στ. Λοιµώδεις παράγοντες (που οδηγούν σε φλεγµονώδη αντίδραση και παραγωγή κυτοκινών), ζ. Αρτηριακή υπέρταση η. Τοπικοί αιµοδυναµικοί παράγοντες θ. Επίδραση ελεύθερων ριζών του οξυγόνου και η 24

25 ι. Γήρανση Η βλάβη του ενδοθηλίου προκαλεί διαταραχή στην ισορροπία των παραγόµενων από το ενδοθήλιο ουσιών. Έτσι ελαττώνεται η παραγωγή του οξειδίου του αζώτου (nitric oxide -NO) από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Το NO είναι ουσία µε σηµαντική αγγειοδιασταλτική και αντιθροµβωτική δράση. Αντίθετα αυξάνεται η παραγωγή από τα ενδοθηλιακά κύτταρα αγγειοσυσπαστικών ουσιών, όπως η ενδοθηλίνη-1 (endothelin-1) και η αγγειοτενσίνη- ΙΙ (angiotensin II). Επίσης, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, όταν δυσλειτουργούν, εµφανίζουν στη µεµβράνη τους αύξηση των µορίων προσκόλλησης (adhesion molecules- µόρια που διευκολύνουν την προσκόλληση λευκοκυττάρων). Επιπλέον, εκκρίνουν ουσίες που προάγουν τη µετανάστευση κυττάρων και τον κυτταρικό πολλαπλασιασµό. Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου δηµιουργεί και περιβάλλον που προδιαθέτει για θρόµβωση καθώς η ελαττωµένη έκκριση ΝΟ ευνοεί την ενεργοποίηση των αιµοπεταλίων. Επιπλέον, παράγονται τοπικά µικρότερα επίπεδα αντιθροµβωτικών και θροµβολυτικών ουσιών, όπως ο ιστικός ενεργοποιητής του πλασµινογόνου (tissue plasminogen activator, t-pa). Παράλληλα αυξάνονται τα επίπεδα ουσιών που ευνοούν τη θρόµβωση, όπως ο αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασµινογόνου (plasminogen activator inhibitor -PAI). Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία διαµορφώνει τοπικές συνθήκες που ευνοούν την έναρξη και την περαιτέρω πρόοδο της αθηροσκληρωτικής διεργασίας. Μεγάλα µονοκύτταρα λευκοκύτταρα που βρίσκονται στην κυκλοφορία του αίµατος προσκολλώνται σε ενδοθηλιακά κύτταρα, σε περιοχές όπου υπάρχει δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και µεταναστεύουν κάτω από το ενδοθήλιο (στην υπενδοθηλιακή στιβάδα). Εκεί µετατρέπονται σε µακροφάγα κύτταρα (macrophages), τα οποία οξειδώνουν πλήρως και προσλαµβάνουν σωµατίδια LDL χοληστερόλης. Έτσι σταδιακά µετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα (foam cells), που περιέχουν χοληστερόλη και σχηµατίζουν τις πρώιµες αθηρωµατικές βλάβες. Οι πρώιµες αθηρωµατικές βλάβες, όταν γίνουν µακροσκοπικά ορατές, ως κιτρινωπές λωρίδες ή ταινίες στην εσωτερική επιφάνεια των αρτηριών, λέγονται λιπώδεις γραµµώσεις (fatty streaks). Αυτές οι βλάβες στη συνέχεια µπορούν να εξελιχθούν σε µεγαλύτερες, ινώδεις αθηρωµατικές πλάκες, καθώς γίνεται περαιτέρω συσσώρευση λιπιδίων σε µακροφάγα και αφρώδη κύτταρα. Λεία µυϊκά κύτταρα από τον µέσο χιτώνα µεταναστεύουν στην υπενδοθηλιακή στιβάδα και µετατρέπονται σε µακροφάγα, που προστίθενται στα 25

26 µακροφάγα που προέρχονται από τα µεγάλα µονοπύρηνα ακολουθώντας την δράση τους. Αυτές οι διεργασίες οδηγούν στο σχηµατισµό της αθηρωµατικής πλάκας που έχει µία ινώδη κάψα, η οποία περικλείει έναν κεντρικό πυρήνα που αποτελείται από αφρώδη κύτταρα γεµάτα χοληστερόλη και εστέρες χοληστερόλης, εξωκυττάρια λιπίδια, υπολείµµατα νεκρωτικών κυττάρων και φλεγµονώδη κύτταρα. Η ανάπτυξη και µεγέθυνση της πλάκας ευνοείται από την τοπική παραγωγή ουσιών από ενδοθηλιακά κύτταρα, µακροφάγα και ενεργοποιηµένα αιµοπετάλια, που προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασµό (και έτσι οδηγούν σε αύξηση των κυττάρων που συµµετέχουν στη διαµόρφωση της αθηρωµατικής πλάκας). Τέτοιες ουσίες είναι ο προερχόµενος από τα αιµοπετάλια αυξητικός παράγοντας (platelet-derived growth factor-pdgf), ο µεταµορφωτικός και αυξητικός παράγοντας-β (transforming growth factor-beta, TGF-B), και ο παρόµοιος µε την ινσουλίνη αυξητικός παράγοντας (insulin-like growth factor, IGF). Η προοδευτική µεγέθυνση της αθηρωµατικής πλάκας αρχικά προκαλεί αναδιαµόρφωση προς τα έξω (outward remodelling) του αγγειακού τοιχώµατος, δηλαδή επέκταση προς τα έξω του αγγειακού τοιχώµατος, µε διάταση του αγγείου. Αυτό περιορίζει σε κάποιο βαθµό την ελάττωση του εµβαδού διατοµής της αρτηρίας, που προκαλείται από την αθηρωµατική πλάκα. Ωστόσο, η περαιτέρω ανάπτυξη και επέκταση της αθηρωµατικής πλάκας, θα οδηγήσει τελικά σε σοβαρή στένωση της αρτηρίας. 2.2 Άλλες-µη αθηροσκληρυντικές- αιτίες µυοκαρδιακής ισχαιµίας στεφανιαίας αιτιολογίας Εκτός από την αθηροσκλήρυνση, υπάρχουν και άλλες σπανιότερες παθήσεις των στεφανιαίων αρτηριών, που µπορούν να προκαλέσουν ισχαιµία του µυοκαρδίου ή έµφραγµα. Τέτοιες είναι : α. η εµβολή στεφανιαίας αρτηρίας (πχ σε λοιµώδη ενδοκαρδίτιδα, µαραντική ενδοκαρδίτιδα, ή θρόµβο αριστερού κόλπου ή αριστερής κοιλίας, εµβολή υλικού που αποσπάται από παθολογική βαλβίδα σε στένωση αορτικής βαλβίδας), β. ο σπασµός στεφανιαίας αρτηρίας, γ. ο πρωτοπαθής διαχωρισµός στεφανιαίας αρτηρίας, 26

27 δ. η προσβολή στεφανιαίας αρτηρίας επί αορτικού διαχωρισµού, ε. οι φλεγµονώδεις αγγειίτιδες (αυτοάνοσες νόσοι κολλαγόνου), στ. η αγγειοπάθεια από ακτινοβολία, ζ. η νόσος Kawasaki, η. οι µυοκαρδιακές γέφυρες και θ. οι συγγενείς ανωµαλίες των στεφανιαίων αρτηριών. 2.3 Παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο (αθηρωµατικής αιτιολογίας) Οι µη τροποποιήσιµοι παράγοντες κινδύνου είναι: η ηλικία, το φύλο και το οικογενειακό ιστορικό πρώιµης στεφανιαίας νόσου (αρχική εκδήλωση στεφανιαίας νόσου σε συγγενή πρώτου βαθµού, άνδρα σε ηλικία 55 ή γυναίκα 65). Οι µείζονες τροποποιήσιµοι παράγοντες κινδύνου είναι: τα αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης υπό τη µορφή λιποπρωτεϊνών χαµηλής πυκνότητας (LDL-C), τα χαµηλά επίπεδα χοληστερόλης υπό τη µορφή λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL-C), το κάπνισµα, η υπέρταση και ο σακχαρώδης διαβήτης. Οι ελάσσονες (σχετικά µικρότερης σηµασίας) τροποποιήσιµοι παράγοντες κινδύνου είναι: η παχυσαρκία, η καθιστική ζωή και το µακροχρόνιο άγχος (ψυχολογικό στρές). Και αυτοί οι παράγοντες σχετίζονται µε αύξηση του κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Χαρακτηρίζονται ως ελάσσονες επειδή σχετίζονται µε σχετικά µικρότερη αύξηση του κινδύνου από ότι οι µείζονες παράγοντες, αλλά και επειδή υπάρχει σχετική δυσχέρεια να ορίσει κανείς µε ακρίβεια τα επίπεδα κάποιων από αυτούς (πχ, το άγχος, αλλά και το µέσο επίπεδο σωµατικής δραστηριότητας δεν είναι παράµετροι που προσδιορίζονται µε τόση ακρίβεια, όσο τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης ή η αρτηριακή πίεση). Υπάρχει ισχυρή και ανεξάρτητη συσχέτιση µεταξύ των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης και της LDL χοληστερόλης 1 µε τον κίνδυνο στεφανιαίου συµβάµατος (επεισοδίου). H συσχέτιση είναι διαβαθµισµένη (graded correlation), δηλαδή όσο υψηλότερα είναι τα επίπεδα της χοληστερόλης, τόσο µεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου. 27

28 Η υπέρταση σχετίζεται µε αυξηµένη θνητότητα και στα δύο φύλα σε όλες τις ηλικιακές οµάδες. 2,3 Ορίζεται ως αρτηριακή πίεση 140/90 mm Hg, ή η ανάγκη για αντιυπερτασική αγωγή. Σχετίζεται ως παράγοντας κινδύνου µε τη στεφανιαία νόσο, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ), την καρδιακή ανεπάρκεια (τη συστολική και τη διαστολική) και την περιφερική αρτηριακή νόσο. Το κάπνισµα είναι ισχυρός παράγοντας κινδύνου (και για τα δύο φύλα) για στεφανιαία νόσο (ΣΝ), ΑΕΕ και περιφερική αρτηριοπάθεια. 4-8 Ο κίνδυνος είναι τόσο µεγαλύτερος όσο µεγαλύτερος είναι ο ηµερήσιος αριθµός τσιγάρων και όσο περισσότερα τα έτη καπνίσµατος. Επίσης το παθητικό κάπνισµα (συχνή παραµονή ενός ατόµου που δεν καπνίζει σε χώρο όπου καπνίζουν άλλοι) έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. 9 Η επιβλαβής δράση του καπνού στις αρτηρίες αποδίδεται στις εξής διαταραχές που προκαλεί: ενεργοποίηση των αιµοπεταλίων, αύξηση του ινωδογόνου στην κυκλοφορία του αίµατος (γεγονός που διευκολύνει τη δηµιουργία θρόµβου, αφού είναι πρωτεΐνη που συµµετέχει στην πήξη του αίµατος), αύξηση της καρδιακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης. Ο κίνδυνος εµφάνισης καρδιαγγειακών συµβαµάτων ελαττώνεται σύντοµα µετά τη διακοπή του καπνίσµατος. Μειώνεται κατά 50% εντός των πρώτων 2-4 ετών διακοπής του καπνίσµατος, αλλά παραµένει αυξηµένος σε σχέση µε τον κίνδυνο που αντιστοιχεί σε µη καπνιστές. Απαιτούνται χρόνια διακοπής προκειµένου ο κίνδυνος να φθάσει τα επίπεδα του µη καπνιστή. Ο καθιστικός τρόπος ζωής (sedentary lifestyle) σχετίζεται µε περίπου διπλάσιο κίνδυνο εµφάνισης ΣΝ ή θανάτου από ΣΝ, σε σύγκριση µε άτοµα που έχουν πιο ενεργή σωµατική δραστηριότητα. Αυτό έχει αποδειχθεί από πολλές επιδηµιολογικές µελέτες. 10 Σηµειώνεται όµως ότι ο καθιστικός τρόπος ζωής επιδρά και µέσω επιβάρυνσης άλλων παραγόντων κινδύνου, αφού σχετίζεται µε αυξηµένη συχνότητα υπέρτασης, η παχυσαρκίας, σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, χαµηλής HDL χοληστερόλης και υψηλής LDL χοληστερόλης. Ακόµη και έναρξη και συνέχιση µέτριας έντασης σωµατικής δραστηριότητας προκαλεί ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. 28

29 2.4 Νεότεροι παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο Ο ρόλος αυτών των παραγόντων και η συσχέτισή τους µε τον κίνδυνο στεφανιαίων συµβαµάτων διαπιστώθηκε µεταγενέστερα από το ρόλο των παραπάνω "κλασικών" παραγόντων κινδύνου. Τέτοιοι παράγοντες είναι : α. Οι δείκτες φλεγµονής Στην παθοφυσιολογία της αθηροσκλήρωσης συµµετέχει και µία φλεγµονώδης διαδικασία, από το χρόνο έναρξης των βλαβών µέχρι και το χρόνο της δηµιουργίας µίας ασταθούς αθηρωµατικής πλάκας που επιπλέκεται από σχηµατισµό θρόµβου και εµφάνιση οξέος στεφανιαίου συνδρόµου. Η µικρή χρόνια αύξηση στο αίµα της CRP (αντιδραστική πρωτεΐνη C / C reactive protein), που είναι µία πρωτεΐνη που παράγεται σε φλεγµονώδεις διεργασίες, σχετίζεται µε αυξηµένο µακροπρόθεσµο κίνδυνο καρδιαγγειακών συµβαµάτων. Σχετίζεται δηλαδή µε αυξηµένο κίνδυνο επεισοδίων καρδιαγγειακής νόσου και ιδιαίτερα οξέων στεφανιαίων συνδρόµων. Αυτό έχει διαπιστωθεί από µελέτες που περιέλαβαν µεγάλο αριθµό ασθενών. 11 Επιπλέον, κάποια από τα φάρµακα που ελαττώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως οι στατίνες 12 και η ασπιρίνη, 13 έχουν και δράση περιορισµού της φλεγµονής Ίσως αυτή η δράση να συµβάλλει στο παρατηρούµενο κλινικό ώφελος. β. Τα αυξηµένα επίπεδα στο αίµα του αµινοξέος οµοκυστεΐνη (homocysteine) Ισχυρά επιδηµιολογικά και βιολογικά δεδοµένα δείχνουν, ότι ακόµη και µέτρια αύξηση των επιπέδων της οµοκυστεΐνης στο αίµα αυξάνει την πρόοδο της αθηροσκλήρωσης. 17,18 Θεωρείται ότι ευνοεί την αγγειακή φλεγµονή και την οξειδωτική βλάβη στο ενδοθήλιο. Η χορήγηση συµπληρώµατος φυλλικού οξέος, µεµονωµένα ή σε συνδυασµό µε βιταµίνες B6 και B12, ελαττώνει τα επίπεδα της οµοκυστεΐνης, και µπορεί να χορηγηθεί σε άτοµα µε αυξηµένη οµοκυστεΐνη. Ωστόσο, αυτό εναπόκειται στην κρίση του γιατρού, αφού δεν έχει αποδειχθεί ακόµη αν αυτή η θεραπεία µειώνει το στεφανιαίο κίνδυνο. Η επισήµανση του ρόλου της οµοκυστεΐνης ξεκίνησε από την αρχική παρατήρηση ότι η σπάνια γενετική νόσος οµοκυστινουρία σχετίζεται µε πρώιµη σοβαρή αθηρωµατική νόσο. 29

30 γ. Η λιποπρωτεΐνη α (Lipoprotein (a) ή Lp a) Είναι όµοια µε τη λιποπρωτεΐνη LDL, µε τη διαφορά ότι περιέχει την απολιποπρωτεΐνη Α (apolipoprotein Α- apoa), που είναι µία γλυκοζυλιωµένη πρωτεΐνη. Ο ρόλος της Lp(a) δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως. Υπάρχουν ενδείξεις ότι έχει θροµβογόνο δράση (πιθανώς συνδεόµενη µε την ινική - που είναι το κύριο πρωτεϊνικό συστατικό του θρόµβου- και εµποδίζοντας τη θροµβολυτική δράση της πλασµίνης). Επίσης υπάρχουν ενδείξεις ότι η Lp(a) είναι αθηρογόνος, αφού συνδέεται µε λιποπρωτεΐνες που περιέχουν την απολιποπρωτεΐνη Β και προσλαµβάνεται από κύτταρα πρόδροµα των αφρωδών κυττάρων της αθηρωµατικής πλάκας. Τα αυξηµένα επίπεδα της Lp(a) έχουν συσχετισθεί σε κάποιες µελέτες µε αυξηµένη πιθανότητα εµφάνισης ΣΝ, ιδιαίτερα σε νεώτερους άνδρες, γυναίκες και σε άτοµα µε υπερλιπιδαιµία. 19 Πάντως οι µελέτες έχουν αντικρουόµενα ευρήµατα για το ρόλο της Lp(a). 20,21 Κάποιες αναδροµικές και προοπτικές µελέτες δείχνουν συσχέτιση µεταξύ των αυξηµένων επιπέδων της και της αθηρωµατικής καρδιαγγειακής νόσου 22, ενώ κάποιες άλλες προοπτικές µελέτες έδειξαν µικρή συσχέτιση ή απουσία συσχέτισης. 23 Σε γενικές γραµµές ο καρδιαγγειακός κίνδυνος τείνει να είναι αυξηµένος, όταν η Lp(a) > 30 mg/dl. Η νιασίνη (νικοτινικό οξύ) είναι από τα λίγα φάρµακα που ελαττώνουν τη Lp(a), αλλά δεν υπάρχει σύσταση να δίνεται για αυτό το σκοπό, επειδή δεν είναι τεκµηριωµένο το όφελος µιας τέτοιας θεραπείας. 24,25 Συνεπώς, µε τα σηµερινά δεδοµένα, αρκεί η θεραπευτική παρέµβαση σηµαντικής ελάττωσης της LDL χοληστερόλης µέσω κατάλληλης διατροφής και χορήγησης στατίνης. Αυτή η παρέµβαση ελαττώνει και τη δυνατότητα της Lp(a) για αθηρωµατογόνο επίδραση, αλλά κυρίως έχει τεκµηριωµένη δράση στην ελάττωση της καρδιαγγειακής θνητότητας και νοσηρότητας µέσω της συνολικής ελάττωσης της LDLχοληστερόλης. (Η LDL είναι η κύρια αθηρωµατογόνος λιποπρωτεΐνη και ο πρωτεύον στόχος της θεραπείας της υπερλιπιδαιµίας, σύµφωνα µε τις κατευθυντήριες οδηγίες 26 ). δ. Τα αυξηµένα επίπεδα ινωδογόνου στο πλάσµα (> 350 mg/ dl) Είναι ισχυρός και ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για εµφάνιση ΣΝ, εµφράγµατος και ΑΕΕ. 27 Το ινωδογόνο (fibrinogen) είναι µία γλυκοπρωτεΐνη που συντίθεται στο ήπαρ και αποτελεί παράγοντα πήξης του αίµατος. Επίσης διεγείρει τη συσσώρευση των 30

31 αιµοπεταλίων µέσω των υποδοχέων IIb/IIIa που έχουν στην επιφάνειά τους, καθώς επίσης και τον πολλαπλασιασµό των λείων µυϊκών κυττάρων. (Ο πολλαπλασιασµός των λείων µυϊκών κυττάρων είναι ένα από τα φαινόµενα που συµβαίνουν κατά το σχηµατισµό αθηρωµατικής πλάκας). Παράγοντες που ελαττώνουν τα επίπεδα του ινωδογόνου είναι: Η διακοπή του καπνίσµατος, η αύξηση της σωµατικής δραστηριότητας, η απώλεια βάρους σε παχύσαρκους, η µέτρια κατανάλωση αλκοόλ, τα ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, οι φιµπράτες, η πεντοξυφυλλίνη και η µετεµµηνοπαυσιακή ορµονική υποκατάσταση. 3. Στεφανιαία αγγειογραφία ο αριστερός καθετηριασµός της καρδιάς Στεφανιαία αγγειογραφία ή αλλιώς στεφανιογραφία είναι µια επεµβατική διαγνωστική εξέταση η οποία πραγµατοποιείται για τη διάγνωση της στεφανιαίας νόσου µε τον εκλεκτικό καθετηριασµό των στεφανιαίων αρτηριών διαδερµικά. Η εξέταση αυτή πραγµατοποιείται στο αιµοδυναµικό εργαστήριο. Στον εξοπλισµό του αιµοδυναµικού εργαστηρίου περιλαµβάνεται ένα µηχάνηµα ακτινοσκόπησης υψηλής ευκρίνειας που έχει την πηγή παραγωγής των ακτίνων Χ (λυχνία-x ray tube) και τον ενισχυτή εικόνας (image intensifier) που προσλαµβάνει τις ακτίνες Χ και σχηµατίζει την εικόνα. Αυτά τα δύο µέρη του συστήµατος είναι συνδεµένα µε έναν βραχίονα σχήµατος C (C-arm) που περιστρέφεται γύρω από τον ασθενή. Η πηγή παραγωγής των ακτίνων Χ βρίσκεται κάτω από τον ασθενή, ενώ ο ενισχυτής εικόνας πάνω από τον ασθενή. Ο καθετηριασµός καρδιάς πραγµατοποιείται µε την εισαγωγή καθετήρων (επιµήκεις πλαστικοί σωλήνες µικρής διαµέτρου, περίπου 2 mm) από µία περιφερική αρτηρία ή φλέβα µε τοπική αναισθησία και προώθησή τους στις καρδιακές κοιλότητες - αγγεία, προκειµένου να γίνει µέτρηση των πιέσεων εντός των καρδιακών κοιλοτήτων, λήψη δειγµάτων αίµατος για προσδιορισµό του κορεσµού της αιµοσφαιρίνης σε οξυγόνο και απεικόνιση των καρδιακών κοιλοτήτων ή των στεφανιαίων αρτηριών µε την έγχυση εντός αυτών σκιαγραφικής ουσίας. Ο καρδιακός καθετηριασµός γίνεται µε τον ασθενή νηστικό κατά τις προηγούµενες 6 ώρες και συνήθως υπό ήπια ηρεµιστική αγωγή, πχ διαζεπάµη 5-10 mg από του στόµατος, ή µιδαζολάµη 1 mg ενδοφλεβίως, ή φαιντανύλη µg ενδοφλεβίως. 31

32 Στις περισσότερες περιπτώσεις εκλεκτικού καρδιακού καθετηριασµού ο ασθενής δύναται να επιστρέψει σπίτι του µετά από περίπου 4-6 ώρες κατάκλισης σε περιπτώσεις διαµηριαίας προσπέλασης ή πιεστικής περίδεσης άνω άκρου σε περιπτώσεις διακερκιδικής προσπέλασης, µε οδηγίες για αυξηµένη πρόσληψη υγρών, αποφυγή έντονης σωµατικής προσπάθειας και αυτοέλεγχο για επιπλοκές στη θέση παρακέντησης. Αν όµως πραγµατοποιήθηκε παράλληλα αγγειοπλαστική (διαδερµική στεφανιαία επέµβαση, PCI) τότε ο ασθενής παραµένει νοσηλευόµενος για ένα εικοσιτετράωρο ή και λιγότερο. 3.1 Αριστερός καρδιακός καθετηριασµός Ενδείξεις Η πρώτη εκλεκτική στεφανιαία αγγειογραφία πραγµατοποιήθηκε από τον παιδοκαρδιολόγο Δρ. Mason Sones το 1958 και περιελάµβανε µια κοιλιογραφία και µια αορτογραφία. 28,29 Έκτοτε, η στεφανιογραφία έχει εδραιωθεί ως η εξέταση εκλογης (gold standard) για τη διάγνωση της στεφανιαίας νόσου. Υπάρχουν συγκεκριµένες ενδείξεις για στεφανιαία αγγειογραφία οι οποίες και έχουν καθοριστεί λεπτοµερώς απο την Αµερικάνικο Κολέγιο Καρδιολογίας (ACC/AHA). 30 Η γενική ένδειξη για τη στεφανιαία αγγειογραφία είναι ο καθορισµός της ανατοµίας των στεφανιαίων αρτηριών. Λεπτοµερέστερα οι ενδείξεις για την στεφανιαία αγγειογραφία είναι οι ακόλουθες: 1. Η στεφανιαία νόσος α. Σταθερή στεφανιαία νόσος i. Υποψία για στεφανιαία νόσο ii. Γνωστή στεφανιαία νόσος β. Ασταθής στεφανιαία νόσος i. Οξύ στεφανιαίο σύνδροµο µε αιµοδυναµική αστάθεια ή διαταραχές ρυθµού ii. Ασταθής στηθάγχη και όξυ έµφραγµα µυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του ST iii. Οξύ έµφραγµα µυοκαρδίου µε ανάσπαση του ST 32

33 2. Εξωνοσοκοµειακή καρδιακή ανακοπή 3. Ειδικές κατηγορίες α. Συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σε ειδικές περιπτώσεις β. Προεγχειρητική εκτίµηση για µη καρδιοχειρουργική επέµβαση σε πολύ υψηλού κινδυνου ασθενείς. γ. Αµφίβολες διαγνωστικές πληροφορίες αξονικής στεφανιογραφίας τοµογραφίας δ. Προεγχειρητική εκτίµηση δοµικών βαλβιδικών καρδιοπαθειών Σχετικές και απόλυτες αντενδείξεις Η µοναδική απόλυτη αντένδειξη της στεφανιαίας αγγειογραφίας είναι η άρνηση του ασθενούς και η µή ενυπόγραφη συγκατάθεσή του, κατανοώντας βέβαια πλήρως τόσο τους κινδύνους απο την επέµβαση αυτή καθ αυτή, όσο και τα πιθανά οφέλη από την ορθή διάγνωση αλλά και τις πιθανές επιπλοκές από την µή πραγµατοποίηση της επέµβασης. Αντίθετα, το να εκθέτουµε τον ασθενή στους ελαχίστους οµολογουµένως κινδύνους από την στεφανιαία αγγειογραφία χωρίς να χρειάζεται είναι κατακριτέο. Σχετικές αντενδειξεις περιλαµβάνουν καταστάσεις οι οποίες αυξάνουν το δυνητικό κίνδυνο επιπλοκών της στεφανιογραφίας. Τέτοιες καταστάσεις αποτελούν η αιµορραγική διάθεση, η υπερπηκτικότητα (εγγενής ή φαρµακευτική), η νεφρική ανεπάρκεια, η αναιµία, η αλλεργία σε σκιαστικά, η ενεργός λοίµωξη, και οι εκβλαστήσεις της αορτικής βαλβίδας. Εάν αυτές οι καταστάσεις είναι αναστερέψιµες, τότε ο ασθενής προς στεφανιογραφία πρέπει να προετοιµάζεται κατάλληλα ή και πολλές φορές να αναβάλλεται η εξέταση Τεχνική Η εισαγωγή των καθετήρων γίνεται µε την τεχνική Seldinger, 31 που περιλαµβάνει παρακέντηση ενός αγγείου και εισαγωγή οδηγού σύρµατος. Η περιοχή της παρακέντησης αποστειρώνεται µε ιωδιούχο αντισηπτικό διάλυµα, τοποθετείται αποστειρωµένο πεδίο µε οπή και γίνεται διήθηση στον υποδόριο ιστό της περιοχής παρακέντησης µε τοπικό αναισθητικό. Το αγγείο παρακεντάται µε βελόνα και ελέγχεται αν υπάρχει ελεύθερη ροή αίµατος (σκουρόχρωµο αίµα µε πιο βραδεία ροή 33

34 αν πρόκειται για φλέβα, ενώ ζωηρό ερυθρό αίµα µε χαρακτηριστική σφυγµική ροή αν πρόκειται για αρτηρία). Στη συνέχεια εισάγεται στο αγγείο µέσω της βελόνης το οδηγό σύρµα από το εύκαµπτο λυγισµένο άκρο του, το οποίο προωθείται µέσα από τη βελόνα. Το οδηγό σύρµα προωθείται µε ήπιες κινήσεις και µόνο εφόσον δεν συναντάται αντίσταση. Το οδηγό σύρµα προωθείται φροντίζοντας να παραµείνει ένα τµήµα του εκτός του αγγείου και αφαιρείται η βελόνη. Για τη διευκόλυνση εισαγωγής του θηκαριού διευρύνεται µε µικρή τοµή µε νυστέρι η οπή εισόδου του οδηγού σύρµατος στο δέρµα. Στη συνέχεια εισάγεται ο διαστολέας του θηκαριού περνώντας το ελεύθερο άκρο του οδηγού σύρµατος µέσα από το διαστολέα και προωθώντας το διαστολέα πάνω από το οδηγό σύρµα στον αυλό του αγγείου. Είναι πολύ σηµαντικό, κατά την προώθηση του διαστολέα (αλλά και κατά την προώθηση του θηκαριού που θα γίνει στη συνέχεια) να κρατάµε µε το ένα χέρι το ελεύθερο άκρο του οδηγού σύρµατος, το οποίο πρέπει να προβάλλει από την οπίσθια οπή του διαστολέα. Έτσι αποφεύγουµε την προώθηση µαζί µε το διαστολέα ολόκληρου του οδηγού σύρµατος µέσα στο αγγείο. Ο διαστολέας αποσύρεται και τοποθετείται πάλι µέσα στο θηκάρι. Το θηκάρι είναι ένας ειδικός πλαστικός σωλήνας µε αιµοστατική βαλβίδα στο άκρο του, που χρησιµεύει για να παραµένει µέσα στο αγγείο και να παρέχει πρόσβαση για εύκολη εισαγωγή οδηγών συρµάτων και καθετήρων.το ελεύθερο άκρο του οδηγού σύρµατος εισάγεται στην πρόσθια οπή του διαστολέα του θηκαριού και προωθείται το θηκάρι µαζί µε το διαστολέα του µέσα στο αγγείο. Το οδηγό σύρµα και ο διαστολέας αφαιρείται ενώ το θηκάρι παραµένει στο αγγείο. Το θηκάρι έχει στο άκρο του αιµοστατική βαλβίδα, η οποία δεν επιτρέπει την παλινδρόµηση αίµατος, ενώ επιτρέπει την εισαγωγή των καθετήρων που χρειάζονται για τη διενέργεια της εξέτασης. Πριν από την εισαγωγή του καθετήρα εισάγεται στο θηκάρι ένα οδηγό σύρµα, ο καθετήρας προωθείται πάνω από το οδηγό σύρµα ώστε να διευκολυνθεί η είσοδός του, ενώ στη συνέχεια αφαιρείται το οδηγό σύρµα και γίνονται οι κατάλληλοι χειρισµοί του καθετήρα. Παρακέντηση της µηριαίας αρτηρίας: Ο βουβωνικός σύνδεσµος ψηλαφάται, επειδή είναι χρήσιµο οδηγό σηµείο. Ο σύνδεσµος εκτείνεται από την πρόσθια άνω λαγόνια άκανθα µέχρι το άνω µέρος του ηβικού οστού. Ψηλαφάται η αρτηρία, καθαρίζεται η περιοχή µε αντισηπτικό διάλυµα (συνήθως Betadine- ιωδιούχος ποβιδόνη) και τοποθετείται αποστειρωµένο πεδίο µε οπή. Γίνεται διήθηση µε λιδοκαΐνη (Xylocaine) 1-2% υποδορίως γύρω από την περιοχή παρακέντησης, 2-4 cm υπό το βουβωνικό σύνδεσµο. Η θέση της παρακέντησης είναι 1-3cm (ή ένα έως δύο δάκτυλα) κάτω από 34

35 το βουβωνικό σύνδεσµο. Η αρτηρία παρακεντάται µε βελόνα Cook, διαµέτρου G (G= gauge) που εισάγεται υπό γωνία Σε επιτυχή παρακέντηση, παρατηρείται ζωηρή σφυγµική εκροή ερυθρού αίµατος, ενώ σε κατά λάθος παρακέντηση της µηριαίας φλέβας, το αίµα είναι πιο σκούρο, χωρίς έντονη σφυγµική ροή. Στη δεύτερη περίπτωση, αποσύρεται ελαφρά η βελόνα και στοχεύουµε λίγο περισσότερο προς τα έξω (αφού η αρτηρία βρίσκεται επί τα εκτός της φλέβας). Αφού παρακεντηθεί η αρτηρία, εισάγεται µέσα από τη βελόνα οδηγό σύρµα διαµετρήµατος 0,035 έως 0,038 ιντσών, που είναι επικαλυµµένο µε πολυτετραφθοροαιθυλένιο (Teflon) και έχει άκρο σχήµατος J. Το σύρµα εισάγεται µε το εύκαµπτο άκρο του µπροστά, και προωθείται στην κοιλιακή αορτή. Η προώθηση του σύρµατος γίνεται µόνο αν δεν υπάρχει αντίσταση στη δίοδό του. Μετά αποσύρεται η βελόνα και ακολουθεί η τοποθέτηση του θηκαριού (διαµετρήµατος συνήθως 5-6 F), µε την τεχνική που αναφέρθηκε παραπάνω. Το θηκάρι πρέπει να είναι τουλάχιστον ίσου διαµετρήµατος, µε τον καθετήρα, που θα χρησιµοποιηθεί. Το σύρµα και ο διαστολέας του θηκαριού αφαιρούνται και το θηκάρι, αφού γίνει µικρή αναρρόφηση αίµατος από τον πλευρικό σωλήνα του, ξεπλένεται εσωτερικά µε ελαφρώς ηπαρινισµένο διάλυµα φυσιολογικού ορού, το οποίο εισάγεται µε σύριγγα από τον πλευρικό του σωλήνα. Για στεφανιαιογραφία, µέσω της µηριαίας προσπέλασης, χρησιµοποιούνται συνήθως καθετήρες Judkins. Η χορήγηση ηπαρίνης, ως πρακτική ρουτίνας, για το διαγνωστικό καρδιακό καθετηριασµό δε συνιστάται. Ωστόσο, αν υπολογίζεται ότι η διάρκεια της εξέτασης θα είναι µεγαλύτερη, όπως σε ασθενείς µε µοσχεύµατα αορτοστεφανιαίας παράκαµψης (by-pass) ή στενωτικές βαλβίδες, συνιστάται η χορήγηση U ηπαρίνης. Η χορήγηση πρωταµίνης µετά τη διαδικασία, για την αντιστροφή της δράσης της ηπαρίνης συνήθως αποφεύγεται. Οι υποτασικές αντιδράσεις στην πρωταµίνη είναι µεν σπάνιες, αλλά µπορεί να είναι σοβαρές. Επίσης, αυξηµένο κίνδυνο για αντίδραση στην πρωταµίνη έχουν οι διαβητικοί που παίρνουν ινσουλίνη NPH. Σε ασθενείς που έχουν λάβει ηπαρίνη, πρέπει να υπολογίζεται ο ενεργοποιηµένος χρόνος πήξης (ACT). Συνήθως δεν συνιστάται αφαίρεση του θηκαριού, αν ο χρόνος αυτός δεν είναι µικρότερος από 170 sec, εκτός αν χρησιµοποιείται ειδική µέθοδος σύγκλεισης. Για τον καθετηριασµό των στεφανιαίων αρτηριών προωθείται ένα σύρµα µε άκρο σχήµατος J στην ανιούσα αορτή υπό ακτινοσκοπικό έλεγχο. Ο καθετήρας προωθείται πάνω από το σύρµα και όταν φθάσει στην ανιούσα αορτή, αφαιρείται το σύρµα, γίνεται αναρρόφηση µικρής ποσότητας αίµατος από τον καθετήρα (2-3 ml), ώστε να 35

36 είναι βέβαιη η αποµάκρυνση τυχόν θρόµβων, αλλά και να αποφευχθεί η είσοδος αέρα. Ο καθετήρας ξεπλένεται µε ηπαρινισµένο διάλυµα φυσιολογικού ορού και συνδέεται µε το σύστηµα εγχύσεων και µέτρησης πίεσης. Όταν γίνονται χειρισµοί (πχ προώθηση ή απόσυρση) µε το σύρµα ή τον καθετήρα, η θέση του άκρου τους πρέπει να παρακολουθείται ακτινοσκοπικώς. Η αφαίρεση του καθετήρα µπορεί να γίνει χωρίς οδηγό σύρµα µε την εξαίρεση περιπτώσεων γνωστής σοβαρής αορτολαγόνιας αθηρωµατικής νόσου. Ο αριστερός καθετήρας Judkins έχει δύο καµπές (προσχηµατισµένες καµπύλες), ενώ το µέγεθος του καθετήρα καθορίζεται από το µήκος του τµήµατος µεταξύ των δύο καµπών (3, cm). Από τη µηριαία προσπέλαση, συνήθως αρκεί η απλή αργή προώθηση του αριστερού καθετήρα Judkins χωρίς άλλους χειρισµούς για την είσοδο του άκρου του (συνήθως µε µια µικρή αναπήδηση) στο στόµιο της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας. Κάποιες φορές µπορεί να χρειασθεί πολύ µικρή αντιωρολογιακή στροφή του καθετήρα για την καλύτερη ευθυγράµµιση του άκρου του καθετήρα µε το στέλεχος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας. Για τον καθετηριασµό της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας χρησιµοποιείται ο δεξιός καθετήρας Judkins, που επίσης έχει διαφορετικά µεγέθη ανάλογα µε το µήκος της καµπύλης του. Ο JR προωθείται στην ανιούσα αορτή συνήθως ακτινοσκοπώντας σε προβολή LAO (αριστερή πρόσθια λοξή). Για να συναντήσει το στόµιο της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας απαιτούνται χειρισµοί αργής προώθησης ή αργής απόσυρσης του καθετήρα µε παράλληλη ωρολογιακή στροφή κατά 45-90ο. Αν δεν επιτευχθεί ο καθετηριασµός επαναλαµβάνονται αυτοί οι χειρισµοί ξεκινώντας από ελαφρώς διαφορετικό επίπεδο κάθε φορά. Η χρήση της κερκιδικής κυρίως ή της βραχιόνιας σπανιότερα αρτηρίας ως σηµείου εισόδου επιτυγχάνει ταχύτερη κινητοποίηση του ασθενούς και λιγότερες αιµορραγικές επιπλοκές. Όµως ο καθετηριασµός των στοµίων των στεφανιαίων αρτηριών είναι πιο εύκολος από τη µηριαία αρτηρία και απαιτεί λιγότερους χειρισµούς, ιδιαίτερα µε τους καθετήρες Judkins, σε σύγκριση µε τον καθετηριασµό µέσω των αρτηριών του άνω άκρου, που συνήθως απαιτεί περισσότερους χειρισµούς. Η βραχιόνια αρτηρία επιλέγεται ως θέση παρακέντησης σε ασθενείς µε σοβαρή περιφερική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων και ανεπαρκή παράπλευρη κυκλοφορία στο χέρι. Σε περίπτωση παρακέντησης της βραχιόνιας αρτηρίας, το άνω άκρο τοποθετείται σε θέση υπτιασµού µε ελαφρά απαγωγή και ψηλαφάται η αρτηρία στην έσω περιοχή της καµπτικής επιφάνειας του αγκώνα. Εντοπίζεται η κατάλληλη θέση παρακέντησης επί 36

37 τα εντός του τένοντα του δικεφάλου µε τη βελόνα Cook. Η εισαγωγή του οδηγού σύρµατος και του θηκαριού γίνεται µε την τεχνική Seldinger που αναφέρθηκε παραπάνω. Στη συνέχεια εφαρµόζεται η ίδια διαδικασία, που αναφέρθηκε παραπάνω για την µηριαία αρτηρία. Για στεφανιαιογραφία από τη βραχιόνια αρτηριακή προσπέλαση, αν γίνεται από την αριστερή βραχιόνια µπορεί να χρησιµοποιηθεί καθετήρας Judkins, ενώ από τη δεξιά βραχιόνια χρησιµοποιείται καθετήρας Amplatz ή Multipurpose (MP). Πριν από την παρακέντηση της κερκιδικής αρτηρίας χρησιµοποιείται η τροποποιηµένη δοκιµασία του Allen για να ελεγχθεί η επάρκεια της παράπλευρης κυκλοφορίας του χεριού µέσω της ωλένια αρτηρίας: Ασκείται ταυτοχρόνως πίεση στην κερκιδική και την ωλένια αρτηρία, ενώ ζητείται από τον ασθενή να ανοιγοκλείσει τη γροθιά του µερικές φορές, µε αποτέλεσµα η παλάµη να γίνεται ωχρή. Μετά παύει η πίεση στην ωλένια αρτηρία και µετριέται ο χρόνος πλήρους επανόδου του χρώµατος της παλάµης (φυσιολογική τιµή < 5 δευτερόλεπτα, 5-10 δευτερόλεπτα ενδιάµεση τιµή, ενώ >10 δευτερόλεπτα παθολογική τιµή). Παθολογική δοκιµασία Allen οδηγεί στην απόφαση για επιλογή άλλης θέσης αρτηριακής παρακέντησης. Βέβαια, τελευτεαίες µελέτες έχουν δείξει ότι η δοκιµασία allen δεν αποτελεί προγνωστικό δείκτη ισχαιµίας του άνω άκρου µετά την παρακέντηση της κερκιδικής αρτηρίας. 32 Η παρακέντηση της κερκιδικής αρτηρίας γίνεται µε τον καρπό σε ελαφρά υπερέκταση. Η εισαγωγή του οδηγού σύρµατος και του θηκαριού γίνεται όπως περιγράφεται παραπάνω. Αµέσως µετά την τοποθέτηση του θηκαριού χορηγείται ενδοαρτηριακώς ένας συνδυασµός 2,5 5 mg βεραπαµίλης και µg νιτρογλυκερίνης για αποφυγή του αρτηριακού σπασµού. Για αποφυγή απόφραξης της κερκιδικής αρτηρίας χορηγούνται 2,000-5,000 µονάδες ηπαρίνης ενδοαρτηριακώς. Μετά το τέλος του καθετηριασµού για την αιµόσταση µπορεί να χρησιµοποιηθεί ειδικό σύστηµα συµπίεσης της κερκιδικής αρτηρίας. Η αριστερή κοιλιογραφία πραγµατοποιείται όταν χρειάζεται εκτίµηση της συστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας, ή της βαρύτητας της ανεπάρκειας µιτροειδούς. Χρησιµοποιείται συνηθέστερα καθετήρας pigtail, ο οποίος εισάγεται από την αορτή στην αριστερή κοιλία. Η απεικόνιση γίνεται σε δεξιά πρόσθια λοξή προβολή 30. Για πληρέστερη απεικόνιση µπορεί να ληφθεί και η αριστερή πρόσθια λοξή προβολή Με ειδικό µηχάνηµα (εγχυτής) γίνεται έγχυση 35-50ml σκιαγραφικού µέσου, µε ρυθµό 12 µε 15 ml/sec. Μετά την κοιλιογραφία, µπορεί να καταγραφεί η συστολική πίεση καθώς ο καθετήρας αποσύρεται από την αριστερή κοιλία στην αορτή για την ανίχνευση κλίσης πίεσης στην αορτική βαλβίδα (αν υπάρχει στένωση της βαλβίδας). 37

38 Για µέτρηση πιθανών ενδοκοιλιακών κλίσεων πίεσης προτιµάται ένας καθετήρας πολλαπλών χρήσεων (MP) µε οπή στο τελικό του άκρο. Οι καθετήρες pigtail διαθέτουν πλάγιες οπές, µε αποτέλεσµα να µην εντοπίζεται επακριβώς η θέση µίας ενδοκοιλιακής ή υποβαλβιδικής κλίσης πίεσης. Μία (σπάνια) επιπλοκή που µπορεί να συµβεί κατά την κοιλιογραφία είναι το θροµβοεµβολικό επεισόδιο (π.χ. εµβολικό ΑΕΕ), από τεµάχιο θρόµβου προερχόµενο από την αριστερή κοιλία ή που δηµιουργήθηκε µέσα στον καθετήρα. Για να αποφεύγονται τέτοιες επιπλοκές χρειάζεται σχολαστική τήρηση των κανόνων της τεχνικής και ηπαρινισµός των καθετήρων σε τακτά διαστήµατα µε διάλυµα φυσιολογικού ορού που περιέχει µικρή ποσότητα ηπαρίνης. Μετά την ολοκλήρωση του καθετηριασµού των αριστερών κοιλοτήτων, οι καθετήρες και το θηκάρι αφαιρούνται και ασκείται πίεση στην περιοχή της µηριαίας αρτηρίας µε το χέρι για 10 λεπτά. Στον ασθενή δίνονται οδηγίες για παραµονή στην κλίνη για 4-6 ώρες, µε το κεφάλι κάτω και το πόδι σε ευθεία ακίνητη θέση, για να αποφευχθεί ο σχηµατισµός αιµατώµατος, ενώ σε περίπτωση βήχα πρέπει να ασκήσει ταυτόχρονα ήπια πίεση µε το χέρι στη βουβωνική περιοχή. Επίσης του συστήνεται να ειδοποιήσει το προσωπικό αν αισθανθεί µούδιασµα ή πόνο στο κάτω άκρο ή θωρακικό άλγος. Όταν χρησιµοποιούνται θηκάρια µικρότερης διαµέτρου (5 F), τότε 2-3-ώρες κλινοστατισµού θεωρούνται επαρκείς, ενώ όταν χρησιµοποιούνται θηκάρια µεγαλύτερα από 6F, απαιτούνται τουλάχιστον 5-6 ώρες. Εναλλακτικά, η σύγκλιση των αγγείων µπορεί να γίνει µε βύσµατα κολλαγόνου, ή ράµµατα, µέσω ειδικών συσκευών σύγκλεισης. Αυτά προκαλούν αιµόσταση σε µικρότερο χρόνο από ότι η πίεση µε το χέρι, ενώ επιτρέπουν στον ασθενή να βαδίσει µετά από 1-2 ώρες. Επίσης επιτρέπουν την ταχύτερη αφαίρεση του θηκαριού σε ασθενείς που έλαβαν αντιπηκτική αγωγή. Ωστόσο, µια µεταανάλυση υπέδειξε σχετικά αυξηµένο κίνδυνο ψευδοανευρύσµατος και αιµατώµατος, σε σύγκριση µε την απλή άσκηση πίεσης στην αρτηρία µε το χέρι. 33 Για την επιτυχία οποιασδήποτε µεθόδου αιµόστασης, έχει µεγάλη σηµασία η σωστή τεχνική της προηγηθείσας παρακέντησης της αρτηρίας, δηλαδή η παρακέντηση ενός µόνο σηµείου του πρόσθιου τοιχώµατος της αρτηρίας. 38

39 3.1.4 Επιπλοκές καρδιακού καθετηριασµού Σε προγραµµατισµένο καρδιακό καθετηριασµό η πιθανότητα θανάτου είναι πολύ µικρή (περίπου 1: ), αλλά υπάρχει πιθανότητα περίπου 1:1000 για άλλες σοβαρές επιπλοκές όπως έµφραγµα, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, επεισόδια ταχυαρρυθµιών ή βραδυαρρυθµιών (Πίνακας 1). 34 Άλλες δυνητικές επιλοκές είναι η νεφρική ανεπάρκεια από το σκιαγραφικό (ο κίνδυνος είναι µεγαλύτερος κυρίως σε ασθενείς που έχουν ήδη νεφρική δυσλειτουργία, δηλαδή αυξηµένη ουρία ή κρεατινίνη στο αίµα, ελαττωµένη κάθαρση κρεατινίνης ή λευκωµατουρία). Η πιθανότητα εµφάνισης αυτής της επιπλοκής ελαττώνεται από την εφαρµογή ενυδάτωσης πριν και µετά τον καθετηριασµό ή διακοπή φαρµάκων που επιδεινώνουν την νεφρική λειτουργία. 35 Επίσης µπορεί να εµφανισθεί αιµάτωµα ή αιµορραγία στη θέση της αγγειακής παρακέντησης. Πίνακας 1: Επιπλοκές καρδιακού καθετηριασµού Στεφανιογραφικές προβολές α. Αγγειογραφική προβολή spider Το κύριο πλεονέκτηµα της προβολής που καλείται spider (αράχνη) (LAO 40-55, CAU 25-40) (Εικόνα 3) 34 είναι ότι «ευθυγραµίζει» το στέλεχος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας και ξεκαθαρίζει τον διχασµό σε πρόσθιο κατιόντα κλάδο και περισπώµενη αρτηρία (ή τριχασµό όταν υπάρχει διάµεσος κλάδος). Γι αυτό και πολλές φορες χρησιµοποιείται σαν πρώτη προβολή για να διελευκανθούν οι πίο επικίνδυνες στενώσεις δηλαδή αυτές του στελέχους και του διχασµού του. Ο πρόσθιος κατιών κλάδος σε αυτή την προβολή εµφανίζεται «foreshorten» 39

40 απεικονίζεται δηλαδή προοπτικά στο µέσο και άπω τµήµα του, αλλά απεικονίζονται καλά τόσο το εγγύς τµήµα του, όσο και το στόµιο του πρώτου διαγωνίου κλάδου. Η περισπώµενη αρτηρία από την άλλη πλευρά απεικονίζεται άριστα στο εγγύς και µέσο τµήµα της. Εικόνα 3: Αγγειογραφική προβολή spider (αράχνη). 34 β. Αγγειογραφική προβολή RAO-CAUDAL Η κλασική RAO προβολή (Εικόνα 4) 34, έχει ως κύριο µειονέκτηµα την αλληλοεπικάλυψη του εγγύς τµήµατος του προσθίου κατιόντος κλάδου και της περισπώµενης αρτηρίας και µπορεί να αντικατασταθεί απο «ρηχές» RAO CAUDAL προβολες οι οποίες έχουν επίσης και ως πλεονέκτηµα την ελάχιστη κίνηση κατά την διαρκεια εισπνοής εκπνοής, καθιστώντας τις ιδανικές για την χρησιµοποίησή τους κατά την διάρκεια αγγειοπλαστικής. Η κλασική λοιπόν RAO CAUDAL προβολή, αποφεύγει την αλληλοεπικάλυψη του καθετήρα και της σπονδυλικής στήλης, «ανοίγοντας» ιδανικά την γωνία µεταξύ προσθίου κατιόντα κλάδου και περισπώµενης αρτηρίας και απεικονίζονται ικανοποιητικά τόσο το εγγύς και µέσο τµήµα της περισπώµενης αρτηρίας όσο και οι αµβλείς της επιχείλιοι κλάδοι. Αυτή η προβολή είναι περιορισµένης απεικόνισης για τον εγγύς και µέσο πρόσθιο κατιόντα κλάδο λόγω της συχνής αλληλοεπικάλυψης διαγωνίων και διαφραγµατικών 40

41 κλάδων αλλά παραµένει σηµαντική για την απεικόνιση του άπω-περιφερικού προσθίου κατιόντος κλάδου. Εικόνα 4 : Αγγειογραφική προβολή RAO-CAUDAL. 34 γ. Αγγειογραφική προβολή AP-CRANIAL Οι κρανιακές προβολές (Εικόνα 5), 34 µε λίγη RAO κλίση για την αποφυγή αλληλεπικάλυψης του καθετήρα µε την σπονδυλική στήλη, ευθυγραµίζει το εγγύς και µέσο τµήµα του προσθίου κατιόντος κλάδου ανοίγοντας τους διχασµούς των πρώτων διαγωνίων κλάδων οι οποίοι κατευθύνονται προς τα δεξιά και ξεχωρίζοντας τους από τους διαφραγµατικούς κλάδους που κατευθύνονται προς τα αριστερά στην οθόνη. Τα τµήµατα τα οποία απεικονίζονται προοπτικά (foreshorten) σε αυτή την προβολή είναι ο άπω-περιφερικός πρόσθιος κατιών κλάδος και η εγγύς περισπώµενη, αλλά αυτή η προβολή είναι ιδανική για την απεικόνιση του άπω οπισθοπλάγιου κλάδου της περισπώµενης αρτηρία στις περιπτώσεις αριστερού επικρατούντος συστήµατος (left dominance) ή συνεπικράτειας αριστερού και δεξιού συστήµατος (co-dominance) και του αριστερού οπισθίου κατιόντος κλάδου. 41

42 Εικόνα 5: Αγγειογραφική προβολή AP-CRANIAL. 34 δ. Αγγειογραφική προβολή LAO-CRANIAL Στην προβολή LAO-CRA (30-40 LAO, CRA) (Εικόνα 6), 34 ο πρόσθιος κατιών κλάδος επιµηκύνεται κι άλλο αν πούµε στον ασθενή να πάρει µια βαθειά ανάσα και να κρατήσει την αναπνοή του κατά την διάρκεια της έγχυσης. Η προβολή αυτή προσφέρει επίσης ιδανικές απεικονίσεις των µέσων και άπω τµηµάτων της περισπώµενης αρτηρίας ειδικότερα εαν πρόκειται για επικρατούσα περισπώµενη αρτηρία. Η πλαγία προβολή (lateral view LAO 90) δεν χρησιµοποιείται απαραιτήτως στην σύγχρονη επεµβατική καρδιολογία διότι οι πρόσθετες πληροφορίες απεικόνισης που µας προσφέρει είναι περιορισµένες, παρέχει δε άριστη απεικόνιση του µέσου και άπω τµήµατος του προσθίου κατιόντος κλάδου, γύρω από την κορυφή της καρδιάς, η οποία είναι συνήθως συµπληρωµατική στις δεξιές ουριαίες προβολές. Περιστασιακά, έκκεντρες κοντές βλάβες του εγγύς και µέσου τµήµατος του προσθίου κατιόντος κλάδου, µπορεί να αλληλοεπικαλύπτονται από διαφραγµατικούς ή διαγωνίους κλάδους σε όλες τις προηγούµενες προβολές και µπορούν να απεικονιστούν καλά στην πλαγία προβολή, χρησιµοποιώντας κάποιες φορές κάποιες κρανιακές ή ουριαίες γωνιώσεις για να αποφευχθεί η αλληλοεπικάλυψη. 42

43 Εικόνα 6: Αγγειογραφική προβολή LAO-CRANIAL. 34 ε. Αγγειογραφικές προβολές δεξιάς σταφανιαίας αρτηρίας Η δεξιά στεφανιαία αρτηρία, έχει λίγες πλάγιες διακλαδώσεις στο πρώτο, δέυτερο και τρίτο τριτηµόριο πριν την διακλάδωση σε οπίσθιο κατιόντα και οπισθοκλάδιο κλάδο (crux), και συνήθως δύο προβολές (LAO και RAO) (Εικόνα 7) 34 είναι αρκετές για να απεικονιστούν οι βλάβες σε όλα τµήµατα της, συµπεριλαµβανοµένων και των έκκεντρων βλαβών. Η πλαγία προβολή µπορεί να είναι ιδανική για την εκτίµηση του µέσου τµήµατος της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας και µπορεί να χρησιµοποιηθεί ως προβολή εργασίας για αποφράξεις σε αυτό το τµήµα της αρτηρίας και για τοποθέτηση ενδοστεφανιαίων προθέσεων (stent). Το πρόβληµα µε αυτές τις προβολές είναι ότι υπάρχουν κάποιες φορές δυσκολίες στην εκτίµηση βλαβών στην crux ή στα στόµια του οπισθοπλαγίου και οπισθίου κατιόντος κλάδου. 43

44 Εικόνα 7: Αγγειογραφικές προβολές δεξιάς σταφανιαίας αρτηρίας. 34 στ. Αγγειογραφική προβολή AP-CRANIAL Η κρανιακή γωνίωση (30 ο ) της LAO προβολης είναι συνήθως ικανή για να λύσει αυτό το πρόβληµα, αλλά πολλοί καθετηριαστές χρησιµοποιούν µια AP CRA προβολή (Εικόνα 8) 34 που ευθυγραµίζει από την περιοχή της crux προς τον οπίσθιο κατιόντα κλάδο αλλά και προς τους οπισθοπλαγίους κλάδους. Εικόνα 8: Αγγειογραφική προβολή AP-CRANIAL

45 4. Στεφανιαία διαδερµική αγγειοπλαστική Στεφανιαία διαδερµική αγγειοπλαστική (Percutaneous Coronary Intrvention PCI) γνωστή και απλά ως «µπαλονάκι» είναι µια µη χειρουργική επέµβαση επαναιµάτωσης του µυοκαρδίου. Είναι δηλαδή η χρήση καθετήρων, συρµάτων µπαλονιών και στεφανιαίων ενδοπροθέσεων «stent» τα οποία χρησιµοποιούνται διαδερµικά και µετά την στεφανιαία αγγειογραφία για την διάνοιξη στενωµένων στεφανιαίων αρτηριών. 4.1 Διαδικασία διαδερµικής στεφανιαίας παρέµβασης (αγγειοπλαστικής) Σε εκλεκτική (προγραµµατισµένη) αγγειοπλαστική ο ασθενής µένει νηστικός από τα µεσάνυκτα της προηγούµενης ηµέρας. Είναι ωφέλιµο να βρίσκεται ήδη υπό θεραπεία µε ασπιρίνη και άλλων νεοτέρων αντιαιµοπεταλιακών φαρµάκων (κλοπιδογρέλη, πρασουγκρέλη τικαγκρελόρη) προκειµένου να ελαττωθεί η προσκόλληση αιµοπεταλίων ιδιάιτερα αν πρόκειται να εµφυτευθεί ενδοστεφανιαία πρόθεση (stent). Επίσης συχνά είναι επωφελές να έχει τεθεί ο ασθενής σε αγωγή µε έναν αναστολέα διαύλων ασβεστίου πριν από την επέµβαση προκειµένου να µειωθεί η πιθανότητα εµφάνισης σπασµού της στεφανιαίας αρτηρίας στη θέση της βλάβης. Λόγω της ελάττωσης της πρώιµης και της όψιµης θνητότητας σε ασθενείς µε στεφανιαία νόσο, η ασπιρίνη συνεχίζεται ως µόνιµη ισόβια θεραπεία µετά την επέµβαση. Σε ασθενείς που έχουν αλλεργία ή δυσανεξία στην ασπιρίνη, χρησιµοποιείται η κλοπιδογρέλη, χορηγούµενη πριν από την επέµβαση και συνεχιζόµενη µόνιµα µετά την επέµβαση. Όπως αναφέρεται παρακάτω, µετά την αγγειοπλαστική, ιδιαίτερα αν έχει γίνει τοποθέτηση ενδοαυλικού νάρθηκα (stent), χορηγείται απαραιτήτως συνδυασµένη αντιαιµοπεταλιακή αγωγή µε ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη ή νεότερα αντιαιµοπεταλιακά. Η αγγειοπλαστική µπορεί να γίνει µε µηριαία ή κερκιδική προσπέλαση. Μετά την τοποθέτηση του θηκαριού στην αρτηρία γίνεται ενδοφλέβια ένεση κλασικής ηπαρίνης 70 iu/kg. Στη συνέχεια γίνεται απεικόνιση της στεφανιαίας αρτηρίας που αποτελεί το στόχο της επέµβασης µε έγχυση σκιαγραφικού φαρµάκου, χρησιµοποιώντας είτε διαγνωστικό καθετήρα είτε κατευθείαν τον οδηγό καθετήρα της αγγειοπλαστικής. Είναι σκόπιµο να γίνεται απεικόνιση της βλάβης και µετά από ενδοστεφανιαία 45

46 έγχυση νιτρογλυκερίνης, προκειµένου να βεβαιώνεται ο καθετηριαστής ότι η στεφανιαία στένωση δεν οφείλεται κατά κύριο λόγο σε σπασµό του αγγείου (σε τέτοια περίπτωση αποφεύγει κανείς µία περιττή αγγειοπλαστική). Προκειµένου να αρχίσει η διαδικασία της αγγειοπλαστικής συνδέεται ο οδηγός καθετήρας µε µία αιµοστατική βαλβίδα που διαθέτει πλαϊνό σωλήνα προέκτασης ο οποίος συνδέεται µε το σύστηµα εγχύσεων και µέτρησης πίεσης. Η αιµοστατική βαλβίδα στο ελεύθερο άκρο της φέρει προσαρµοζόµενο δακτύλιο, του οποίου το εύρος ρυθµίζεται µε κίνηση βιδώµατος ή µε νεότερες συσκευές (on/off). Έτσι επιτρέπει την είσοδο των υλικών της αγγειοπλαστικής, ενώ παράλληλα εξασφαλίζει την απαραίτητη στεγανότητα. Η στεγανότητα απαιτείται ώστε να είναι εφικτή η πραγµατοποίηση µετρήσεων πίεσης και εγχύσεων σκιαγραφικού. Ο οδηγός καθετήρας µε τον κατάλληλο χειρισµό συναντά το στόµιο της στεφανιαίας αρτηρίας. Επιλέγεται η λήψη που απεικονίζει καλύτερα την περιοχή της στένωσης σε όλο το µήκος της, χωρίς παρεµβαλόµενους (επιπροβαλλόµενους) αρτηριακούς κλάδους. Στο ελεύθερο βιδωτό άκρο της αιµοστατικής βαλβίδας εισάγεται ο εισαγωγέας, που είναι ένα εξάρτηµα που µοιάζει µε βελόνα. Μέσα από τον εισαγωγέα προωθείται το οδηγό σύρµα της αγγειοπλαστικής, το οποίο µέσω του οδηγού καθετήρα εισάγεται στη στεφανιαία αρτηρία. Το σύρµα προωθείται µε ήπιες κινήσεις και µε ακτινοσκοπική καθοδήγηση, που συνοδεύεται όταν χρειάζεται από εγχύσεις σκιαγραφικού. Αυτό γίνεται προκειµένου να διέλθει µέσα από το στενωτικό τµήµα του αγγείου και να φθάσει µέχρι το άπω (περιφερικό) τµήµα του αγγείου. Στη συνέχεια επιλέγεται καθετήρας αγγειοπλαστικής που στο άκρο του φέρει µπαλόνι διαµέτρου, η οποία προσεγγίζει περίπου τη διάµετρο του µη στενωµένου τµήµατος του αγγείου, που βρίσκεται εγγύς από τη στένωση. Ο καθετήρας αγγειοπλαστικής (καθετήρας-µπαλόνι) προετοιµάζεται µε έκπλυση του κεντρικού αυλού του (ο οποίος χρησιµεύει για να περάσει από µέσα το οδηγό σύρµα) µε ηπαρινισµένο ορό και πλήρωση του αυλού που συνδέεται µε το µπαλόνι µε διάλυµα σκιαγραφικού φαρµάκου (διαλυµένου κατά 50%). Ο εισαγωγέας του οδηγού σύρµατος της αγγειοπλαστικής αφαιρείται από την αιµοστατική βαλβίδα. Το ελεύθερο άκρο του σύρµατος αγγειοπλαστικής, που προβάλλει από την οπή της αιµοστατικής βαλβίδας, εισάγεται µέσα στην πρόσθια οπή του καθετήρα αγγειοπλαστικής. Στη συνέχεια ο καθετήρας αγγειοπλαστικής (καθετήρας µπαλόνι) προωθείται πάνω από το σύρµα. Το ελεύθερο βιδωτό άκρο της αιµοστατικής βαλβίδας χαλαρώνεται, έτσι ώστε ο καθετήρας-µπαλόνι να περάσει µέσα από την αιµοστατική βαλβίδα. Ο καθετήρας- 46

47 µπαλόνι προωθείται ολισθαίνοντας πάνω στο οδηγό σύρµα και µέσα από τον οδηγό καθετήρα αγγειοπλαστικής εντός της στεφανιαίας αρτηρίας. Το µπαλόνι προωθείται στην περιοχή της στένωσης της στεφανιαίας αρτηρίας, ενώ γίνονται µικρές εγχύσεις σκιαγραφικού, προκειµένου να βεβαιωθούµε ότι το µπαλόνι βρίσκεται στη θέση της στένωσης. Τα όρια του µπαλονιού διακρίνονται στην ακτινοσκόπηση, από δύο ακτινοσκιερά σηµάδια, σαν τελείες, που φέρει στα άκρα του. Στη συνέχεια γίνεται η έκπτυξη (φούσκωµα) του µπαλονιού µε ειδικό εξάρτηµα που µοιάζει µε µεγάλη σύριγγα και είναι γεµάτο µε διάλυµα σκιαγραφικού. Αυτό γίνεται µε περιστροφικές κινήσεις (σαν βίδωµα) του εµβόλου της συσκευής έκπτυξης του µπαλονιού, κοιτάζοντας παράλληλα την ένδειξη της πίεσης που φέρει. Συνήθως χρησιµοποιείται πίεση 5-10 atm αλλά σε σκληρές αθηρωµατικές πλάκες µπορεί να απαιτηθεί µεγαλύτερη πίεση έως atm ή και παραπάνω για την ικανοποιητική έκπτυξη του µπαλονιού. (Το µπαλόνι όταν δεν έχει εκπτυχθεί ικανοποιητικά δεν εµφανίζει το επιθυµητό κυλινδρικό σχήµα, αλλά διακρίνεται µία εντοµή στο κεντρικό τµήµα του. Λαµβάνει δηλαδή «σχήµα κλεψύδρας», εκεί που πιέζεται από την αθηρωµατική πλάκα). Το µπαλόνι φουσκώνεται υπό ακτινοσκοπικό έλεγχο εντός δευτερολέπτων, µέχρι την πίεση εκείνη στην οποία διαπιστώνεται ακτινοσκοπικά η πλήρης έκπτυξή του. Παραµένει φουσκωµένο σε σταθερή πίεση συνήθως για µισό έως ένα λεπτό και στη συνέχεια ξεφουσκώνει απότοµα µε τον κατάλληλο χειρισµό µετακίνησης του εµβόλου της συσκευής έκπτυξης προς τα πίσω. Αν χρειασθεί µπορεί να γίνει και δεύτερη έκπτυξη του µπαλονιού. Στη συνέχεια, ο καθετήρας-µπαλόνι αποσύρεται και γίνεται έγχυση σκιαγραφικού προκειµένου να ελεγχθεί το αγγειογραφικό αποτέλεσµα. Στις ηµέρες µας, ακολουθεί τοποθέτηση ενδοαυλικού νάρθηκα (stent) σε όλες τις βλάβες, όπου αυτό είναι εφικτό. Το stent µειώνει την πιθανότητα επαναστένωσης, βελτιώνει το άµεσο, αλλά και το απώτερο αγγειογραφικό αποτέλεσµα, ενώ αντιµετωπίζει µε επιτυχία και διαχωρισµό του τοιχώµατος της στεφανιαίας αρτηρίας στη θέση της αγγειοπλαστικής (όταν υπάρχει). Σε λίγες περιπτώσεις στις οποίες δεν είναι εφικτή η τοποθέτηση stent, όπως όταν πρόκειται για αγγείο µικρής διαµέτρου < 2,5 mm µε επιµήκη βλάβη > 30 mm, ο καθετηριαστής αρκείται στην απλή διαστολή της βλάβης µε µπαλόνι. Όταν αποφασίζεται η τοποθέτηση stent, µετά την απόσυρση του καθετήρα-µπαλόνι, ενώ το οδηγό σύρµα αγγειοπλαστικής µένει στη θέση του εντός του αγγείου, προωθείται µε τον ίδιο τρόπο πάνω στο σύρµα καθετήρας που 47

48 φέρει stent. Ο ενδοαυλικός νάρθηκας (stent) περιβάλλει το µπαλόνι που υπάρχει στο άκρο του καθετήρα. Ο καθετήρας του stent προωθείται, µε τον ίδιο τρόπο που προωθείται κάθε καθετήρας -µπαλόνι, έτσι ώστε η στενωτική βλάβη της αρτηρίας να βρίσκεται ανάµεσα στα όριά του stent. Τα όρια του stent διακρίνονται σαν δύο ακτινοσκιερά σηµάδια (σαν τελείες). Στη συνέχεια το µπαλόνι (που φέρει το stent) εκπτύσσεται και µετά το αποεκπτύσσουµε (το ξεφουσκώνουµε). Κατά την αποσυµπίεση του µπαλονιού το stent παραµένει εντός του αγγείου σε επαφή µε το τοίχωµά του. Ο καθετήρας του stent αποσύρεται, ενώ το οδηγό σύρµα παραµένει ενός του αγγείου. Γίνεται ένας έλεγχος του αγγειογραφικού αποτελέσµατος, µε έγχυση σκιαγραφικού εντός της στεφανιαίας αρτηρίας µέσω του οδηγού καθετήρα αγγειοπλαστικής. Αν το αποτέλεσµα είναι ικανοποιητικό, αφαιρείται το οδηγό σύρµα της αγγειοπλαστικής και ο οδηγός καθετήρας µε την προσαρµοσµένη σε αυτόν βαλβίδα αγγειοπλαστικής. Το θηκάρι στερεώνεται µε ράµµα και συνδέεται µε αντλία έγχυσης διαλύµατος ηπαρινισµένου φυσιολογικού ορού µε ρυθµό 30 ml/ώρα (σε περιπώσεις διαµηριαίας προσπέλασης). Το θηκάρι αφαιρείται αφού παρέλθει η δράση της ενδοφλέβιας ηπαρίνης (µετά από 2-4 ώρες) ενώ γίνεται αιµόσταση µε συµπίεση της αρτηρίας και στη συνέχεια πιεστική επίδεση. Εναλλακτικά, µπορεί να γίνει άµεσα η αφαίρεση του θηκαριού µετά την αγγειοπλαστική, αν εφαρµοσθεί αιµόσταση µε κάποια από τις ειδικές συσκευές σύγκλεισης. 4.2 Είδη stent και αντιαιµοπεταλιακή θεραπεία σε αγγειοπλαστική Η διπλή αντιαιµοπεταλιακή αγωγή γίνεται µε ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη, ή µε ασπιρίνη και κάποιο από τα νεώτερα αντιαιµοπεταλιακά τικαγρελόρη ή πρασουγρέλη). Η κλοπιδογρέλη χρησιµοποιείται σε αγγειοπλαστική στα πλαίσια χρονίας στεφανιαίας νόσου ή στα πλαίσια οξέος στεφανιαίου συνδρόµου. Τα νεώτερα αντιαιµοπεταλιακά έχουν κυρίως ένδειξη σε αγγειοπλαστική που έγινε στα πλαίσια οξέος στεφανιαίου συνδρόµου ή οξέος εµφράγµατος µυοκαρδίου. Σε ασθενείς στους οποίους έχει τοποθετηθεί απλό µεταλλικό stent (BMS=bare metal stent) δίνεται διπλή αντιαιµοπεταλιακή αγωγή υποχρεωτικά για 4-6 εβδοµάδες 48

49 (καλύτερα να συµπληρώνονται δύο µήνες) και µετά συνεχίζεται µόνο η ασπιρίνη µόνιµα. Αν η αγγειοπλαστική έγινε στα πλαίσια οξέος στεφανιαίου συνδρόµου και ο ασθενής δεν έχει µεγάλο αιµορραγικό κίνδυνο, η διπλή αντιαιµοπεταλιακή αγωγή παρατείνεται για 6-12 µήνες (ιδανικά 12 µήνες). Σε περίπτωση αγγειοπλαστικής µε τοποθέτηση stent που ελευθερώνει φαρµακευτική ουσία (φαρµακοεκλύον ή επικαλυµµένο stent - DES=drug eluting stent) η διπλή αντιαιµοπεταλιακή αγωγή δίνεται για ένα χρόνο (είτε είναι αγγειοπλαστική προγραµµατισµένη στα πλαίσια σταθερής στεφανιαίας νόσου, είτε πρόκειται για αγγειοπλαστική στα πλαίσια οξέος στεφανιαίου συνδρόµου). Τα DES πλεονεκτούν από τα BMS επειδή έχουν µικρότερα ποσοστά επαναστένωσης, αλλά έχουν σχετικά µεγαλύτερο κίνδυνο όψιµης θρόµβωσης. Για αυτό το λόγο απαιτούν πιο παρατεταµένη διπλή αντιαιµοπεταλιακή αγωγή (ιδανικά τουλάχιστον 12 µήνες). Τα τελευταία έτη χρησιµοποιούνται πλέον αποκλειστικά τα νεότερης γενιάς επικαλυµµένα stent (new generation DES) τα οποία απαιτούν βραχύτερη περίοδο διπλής αντιαιµοπεταλιακής αγωγής (έως και 3 µηνές) όταν δεν χρησιµοποιούνται σε οξέα στεφανιαία σύνδροµα. 5. Ενδοστεφανιαίος υπέρηχος Όταν ο ενδοστεφανιαίος υπέρηχος (IntraVascular UltraSound-IVUS) εισήχθη πριν από 20 χρόνια στην κλινική πράξη, οι πρωτοπόροι αυτής της τεχνικής πίστευαν ότι θα µπορούσε να αντικαταστήσει την αγγειογραφία µε τον ίδιο τρόπο που ενδοσκοπικές τεχνικές έχουν αντικαταστήσει τα συµβατικά ακτινοσκοπικά διαγνωστικά εργαλεία στην γαστρεντερολογία. Υπάρχουν αρκετοί λόγοι για τους οποίους αυτό δεν έχει συµβεί: α. Σε αντίθεση µε την ενδοσκόπηση, η τεχνική αυτή δεν µπορεί να σταθεί µόνη της, δεδοµένου ότι απαιτεί ενδαγγειακή έγχυση σκιαστικού για να προωθηθεί ο καθετήρας IVUS. β. Η πλήρης εξέταση IVUS όλων των µεγάλων στεφανιαίων αγγείων και τα κλάδων τους, συµπεριλαµβανοµένων των αποµακρυσµένων τµηµάτων είναι αδύνατη. γ. Παρά το γεγονός ότι οι θεµελιώδεις αρχές του IVUS έχουν βελτιωσει δραµατικά τις τεχνικές διαδερµικής επαναγγείωσης και την προσέγγισή µας για την 49

50 αθηροσκλήρωση, οι περισσότερες µελέτες δεν έχουν δείξει κλινικό όφελος σε σχέση µε την µόνο αγγειογραφικά καθοδηγούµενη στεφανιογραφία και αγγειοπλαστική Παραγωγή εικόνας IVUS Μικροσκοπικοί εύκαµπτοι ενδοστεφανιαίοι ανιχνευτές υπερήχων 2.5F-2.9F, συµβατοί µε τους συµβατικούς 6F οδηγούς καθετήρες αγγειοπλαστικής, χρησιµοποιούνται για την παραγωγή υψηλής ανάλυσης real time εικόνων είτε µε περιστροφή των πιεζοηλεκτρικών κρυστάλλων σε 360 είτε µε ενεργοποίηση ταυτόχρονα πολλαπλών σειρών κρυστάλλων. Για να προσθέσουµε µια τρίτη διάσταση (µήκος) προς την τοµογραφική απεικόνιση του τοιχώµατος του αγγείου, ο καθετήρας είναι συνδεδεµένος µε ένα ακριβές σύστηµα απόσυρσης (pull-back). Υπάρχουν δύο είδη καθετήρων IVUS, αυτά µε µηχανικό σύστηµα απόσυρσης µε ενιαίο κρύσταλλο και αυτά που ο µoρφοµετατροπέας κινείται µέσα σε µια σταθερή θήκη που παραµένει στη θέση της κατά τη διάρκεια της εξέτασης IVUS, µε ακριβέστερο σύστηµα pull-back αφού παρέχεται απουσία της τριβής ενάντια στο τοίχωµα του αγγείου. Η ασφάλεια της τεχνικής ερευνήθηκε από τις πρώτες κιόλας ηµέρες εφαρµογής, 37 όταν πιο άκαµπτοι και µεγαλύτεροι µορφοµετατροπείς ήταν διαθέσιµοι, αν και οι µελέτες αυτές έδειξαν ότι η κυριότερη επιπλοκή ήταν σπασµός µέχρι και θρόµβωση του αγγείου. Αντίθετα, η χρήση του IVUS δεν σχετίστηκε µε επιτάχυνση της αρτηριοπάθειας σε αρτηρίες µεταµοσχευµένων καρδιών Τοπικοί αιµοδυναµικοί παράγοντες Ολόκληρο το αγγειακό δίκτυο, και ειδικότερα το στεφανιαίο αρτηριακό δίκτυο εκτίθεται στην αθηρωµατική δράση και διεργασία όλων των συστηµατικών παραγόντων κινδύνου που προαναφέρθησαν. Παρολαυτά, οι αθηρωµατικές βλάβες εντοπίζονται σε συγκεκριµένες περιοχές του αρτηριακού δένδρου, όπως στα πλάγια τοιχώµατα των διχασµών και το έσω τµήµα των καµπών (Εικόνα 9). 39,40 Υπάρχουν λοιπόν, τοπικοί αιµοδυναµικοί παράγοντες που διαδραµατίζουν κύριο ρόλο στην εντόπιση και φυσική ιστορία της αθηροσκλήρωσης και της αγγειακής αναδιαµόρφωσης τόσο στα στεφανιαία αγγεία, 41 όσο και στα υπόλοιπα αγγεία του 50

51 ανθρώπινου οργανισµού 42 αλλά και άλλων θηλαστικών. 43 Οι κυριότεροι γνωστοί µέχρι σήµερα είναι η Τοιχωµατική Τάση (tensile stress, TS) και η Τοιχωµατική Διατµητική Τάση (ΤΔΤ-Wall Shear Stress, WSS). Εικόνα 9: Τοπική κατανοµή αθηρωµατικών βλαβών Τοιχωµατική Τάση Ως τάση (stress) σ (N/m 2 ή Pascal 1N/m 2 = 1 Pa ) µπορεί να οριστεί η κάθετη δύναµη που ασκείται ανά µονάδα επιφάνειας : σ= F/A όπου F(N) η δύναµη που ασκείται στην επιφάνεια Α(m 2 ). Σε κάθε σηµείο ενός αγγείου µπορούµε να διαιρέσουµε τις δυνάµεις που δρούν σε ένα στοιχειώδες τµήµα όγκου του αγγείου σε κυκλοτερή- εφαπτοµενική, αξονική και ακτινική κατέυθυνση (Εικόνα 10). 51

52 Εικόνα 10: Κυκλοτερής, αξονική και ακτινική τάση ασκούµενη σε ένα µικρό κοµµάτι όγκου του αγγειακού τοιχώµατος. Η κύρια ακτινική τάση ονοµάζεται τοιχωµατική εφελκυστική τάση (tensile stress). Στην περίπτωση των αγγείων η τοιχωµατική τάση είναι αυτή που ασκεί η πίεση του αίµατος στο τοίχωµά τους. Ο νόµος του Laplace ορίζει τη σχέση των τάσεων που ασκούνται σε διαφορετικές διευθύνσεις επάνω στο αρτηριακό τοίχωµα, παρουσιάζοντας µε µοναδικό τρόπο τη σηµασία που έχουν οι συνιστώσες των τάσεων. Όταν µια πίεση ασκείται σε ένα κύλινδρο µε λεπτά τοιχώµατα, η τάση που ασκείται κατά την ακτινική διεύθυνση πρέπει να εξισορροπηθεί από µία εφελκυστική τοιχωµατική τάση που ασκείται κυκλοτερώς (circumferential tensile stress) στην περιφέρεια του τοιχώµατος του κυλίνδρου. Με την παραδοχή ότι τα τοιχώµατα του κυλίνδρου (αγγείου) είναι αρκούντως λεπτά σε σχέση µε την ακτίνα του, τότε: σ = P x r/h, όπου σ (Ν/m 2 ) η τοιχωµατική τάση, P (Ν/m 2 ) η αρτηριακή πίεση, r (m) η ακτίνα του κυλίνδρου και h (m) το πάχος του τοιχώµατος (Εικόνα 11). 52

53 Εικόνα 11: Εφαρµογή του νόµου του Laplace στη διατοµή µιας αρτηρίας µε ακτίνα r και πάχος τοιχώµατος h Η πίεση P του αίµατος, η οποία ασκείται στο τοίχωµα κατά την ακτινική διεύθυνση, έχει ως αποτέλεσµα τη δηµιουργία εφελκυστικής τοιχωµατικής τάσης σ η οποία ασκείται κυκλοτερώς επί της περιφέρειας του αρτηριακού τοιχώµατος 6.2 Διατµητική τάση (Τοιχωµατική Διατµητική Τάση-WSS, Ενδοθηλιακή Τοιχωµατική Τάση-ESS) Ως διατµητική τάση (shear stress) ορίζεται η εφαπτόµενη τάση που δηµιουργείται µεταξύ του ρέοντος αίµατος και της ενδοθηλιακής επιφάνειας του αγγειακού τοιχώµατος. Εκφράζεται σε µονάδες δύναµης ανα µονάδα επιφάνειας και είναι το προϊόν του δείκτη διατµήσεως του τοιχώµατος και της γλοιότητας του αίµατος. Ως δείκτης διατµήσεως (dv/dy) ορίζεται ως ο ρυθµός µεταβολής της ταχύτητας του αίµατος που περιγράφει το ρυθµό µε τον οποίο η ταχύτητα του αίµατος αυξάνεται από περιοχές κοντά στο αρτηριακό τοίχωµα προς περιοχές κοντά στο κέντρο του αυλού. Γλοιότητα (µ) είναι από τα κύρια χαρακτηριστικά του αίµατος που σχετίζεται µε την εσωτερική τριβή που προκαλεί αντίσταση στη ροή του αίµατος. Ο αιµατοκρίτης είναι ο κύριος παράγοντας που καθορίζει την γλοιότητα του αίµατος. Η διατµητική τάση είναι ανάλογη της γλοιότητας του αίµατος και του ρυθµού µεταβολής της ταχύτητας του αίµατος στο τοίχωµα (δείκτη διατµήσεως) (Εικόνα 12) : ESS = µ Χ dv/dy 53

54 Εικόνα 12: Ορισµός διατµητικής τάσης (ESS) 41 Ο ρόλος της διατµητικής τάσης στην µηχανική των ρευστών και ειδικότερα στην αιµοδυναµική (για τα στεφανιαία αγγεία) είναι πολύ σηµαντικός. Η ροή ενός υγρού διαµέσου ενός σωλήνα εξαρτάται από την ταχύτητα της ροής και την παρουσία γεωµετρικών ανωµαλιών ή εµποδίων. Η ροή αυτή µπορεί να είναι είτε γραµµική (laminar) είτε στροβιλώδης (turbulent) (Εικόνα 13). Εικόνα 13: Στροβιλώδης και γραµµική ροή 54

55 Στη στροβιλώδη ροή η ταχύτητα σε ένα δεδοµένο σηµείο είναι συνεχώς διαφορετική, παρά το γεγονός ότι η συνολική ροή παραµένει σταθερή. Για δεδοµένα γεωµετρικά σχήµατα η ύπαρξη γραµµικής ή στροβιλώδους ροής καθορίζεται από τις µονάδες Reynolds (Re). Ως µονάδες Reynolds εννοούµε τον λόγο των δυνάµεων αδράνειας του ρευστού (αίµατος) προς τις δυνάµεις γλοιότητας. Σε χαµηλές τιµές Reynolds η ροή είναι γραµµική, ενώ για υψηλές τιµές (>2000) η ροή γίνεται στροβιλώδης. 44 Η ασταθής (πάλλουσα) φύση της ροής του αίµατος σε συνδυασµό µε την πολύπλοκη γεωµετρία των στεφανιαίαων αρτηριών, καθορίζουν την διατµητική τάση, η οποία έχει συγκεκριµένη φορά και µέγεθος (Εικόνα 14) 45. Σε ευθέα τµήµατα αρτηριών, η διατµητική τάση είναι πάλλουσα µε σταθερή φορά και µέγεθος το οποίο κυµαίνεται µε ένα εύρος µεταξύ 1.5 και 7.0 Pa κατά την διάρκεια του καρδιακού κύκλου. Ωστόσο, ο χρονικός µέσος όρος της πάλλουσας διατµητικής τάσης είναι θετικός. Εικόνα 14: Μορφές διατµητικής τάσης 45 Αντιθέτως σε ανώµαλες περιοχές των στεφανιαίων, όπου παρατηρείται ανώµαλη γραµµική ροή, η πάλλουσα ροή δηµιουργεί χαµηλή ή/και κυµαινόµεη διατµητική τάση. Ο όρος χαµηλή διατµητική τάση αναφέρεται στη διατµητική τάση που έχει σταθερή φορά σε κάθε δεδοµένο σηµείο, αλλά χαρακτηρίζεται από περιοδικά 55

56 κυµαινόµενο µέγεθος που έχει ως αποτέλεσµα ένα σηµαντικά χαµηλό µέσο όρο (<1 Pa). Η χαµηλή διατµητική τάση τυπικά παρατηρείται στα έσω τµήµατα των καµπών, καθώς και σε µεταστενωτικές περιοχές. 46 Η κυµαινόµενη διατµητική τάση αναφέρεται σε διπλής φοράς διατµητική τάση µε περιοδικά κυµαινόµενο µέγεθος κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου. Χαρακτηρίζεται απο εξαιρετικά χαµηλό χρονικό µέσο όρο (συνήθως κοντά στο 0 N/m 2 ). Η κυµαινόµενη διατµητική τάση παρατηρείται κυρίως σε προστενωτικές περιοχές, στα πλάγια τοιχωµατα των διχασµών και πλησίον των σηµείων διακλάδωσης (Πίνακας 2). 47 Είδος διατµητικής τάσης Pa=N/m 2 Εντόπιση Υψηλή (πάλλουσα) Ευθέα τµήµατα Χαµηλή <1 Έσω τµήµατα καµπών Μεταστενωτικές παριοχές Κυµαινόµενη (διπλής φοράς) 0 Προστενωτικές περιοχές Πλάγια τοιχ. διχασµών Πλησίον διακλαδώσεων Πίνακας 2: Είδη διατµητικής τάσης και κύρια εντόπισή τους. 6.3 Μηχανοϋποδοχείς διατµητικής τάσης Στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων υπάρχει πληθώρα µηχανοϋποδοχέων ικανών να εντοπίζουν και να απαντούν σε ερεθίσµατα διατµητικής τάσης. (Εικόνα 15). 41 Εικόνα 15: Ενδοθηλιακή µηχανοδιάδοση της διατµητικής τάσης 41 56

57 Με την ενεργοποίηση των µηχανοϋποδοχέων πυροδοτείται ένα πολύπλοκο δίκτυο από διάφορες ενδοκυττάριες οδούς, µια διαδικασία γνωστή ως µηχανοδιάδοση η οποία απεικονίζεται λεπτοµερώς στην Εικόνα 15. Ειδικότερα, η τοπική διατµητική τάση (ESS) γίνεται αντιληπτή από ενδοθηλιακούς µηχανοϋποδοχείς, όπως αντλίες ιόντων (K +, Ca 2+, Na +, Cl - ), G πρωτεΐνες, µεµβρανικά κυστίδια (caveolae), υποδοχείς κινάσης της τυροσίνης (TKRs), NADPH οξειδάση, οξειδάση της ξανθίνης (ΧΟ) και διπλοστιβάδα λιπιδίων της µεµβράνης. Επιπλέον η µηχανοδιάδοση της διατµητικής τάσης γίνεται διαµέσου του κυτταροσκελετού στη βασική ενδοθηλιακή επιφάνεια, όπου συγκεκριµένες ιντεγκρίνες καθώς και ένα µηχανοευαίσθητο σύµπλεγµα που αποτελείται από PECAM-1 και Flk-1 ενεργοποιούνται κατ αντιστοιχία και ξεκινούν ένα καταρράκτη ενδοκυττάριων αντιδράσεων. Οι ενεργοποιηµένες ιντεγκρίνες υπόκεινται σε φωσφορυλίωση και ενεργοποιούν ένα πολύπλοκο σύµπλεγµα κινασών της τυροσίνης (FAK, c-src, Shc, paxillin και p130 CAS ), πρωτεΐνών προσαρµογής (Grb2, Crk) και παραγόντων ανταλλαγής γουανίνης (Sos, C3G), ενεργοποιώντας µε τον τρόπο αυτό την GTPαση της οικογένειας Ras. Οι ενεργοποιηµένες Ras διαδραµατίζουν σηµαντικό ρόλο στην ενδοκυττάρια µεταγωγή της διατµητικής τάσης, καθώς πυροδοτούν πληθώρα παράλληλων καταρρακτών σερινοκινασών. Κάθε µια από αυτές τις κινάσες φωσφορυλιώνει και έτσι ενεργοποιεί την επόµενη µε τελικό αποτέλεσµα την ενεργοποίηση των κινασών MAPKs. Εκτός από τη µηχανοµεταγωγή µέσω ιντεγκρινών, η διατµητική τάση ενεργοποιεί και άλλους ενδοκυττάριους καταρράκτες αντιδράσεων. Οι καταρράκτες αυτοί περιλαµβάνουν την παραγωγή δραστικών µορφών οξυγόνου (ROS) από την NADPH οξειδάση και την ΧΟ, την ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC), την ενεργοποίηση µικρών GTPασών της οικογένειας Rho, την απελευθέρωση της ενδοθηλιακής συνθάσης του ΝΟ (enos), καθώς και την ενεργοποίηση του καταρράκτη της κινάσης PI3K-Akt. Εν τέλει, όλοι οι ανωτέρω οδοί οδηγούν στη φωσφορυλίωση διαφόρων µεταγραφικών παραγόντων, όπως ο NF-κΒ και η πρωτεΐνη AP-1. Αυτές οι πρωτεΐνες συνδέονται µε µηχανοευαίσθητα γονίδια επάγοντας ή αναστέλλοντας την έκφρασή τους, ρυθµίζοντας µε τον τρόπο αυτό την ενδοθηλιακή λειτουργία και µορφολογία. Σε αρτηριακές περιοχές µε αδιατάρακτη ροή, όπου η διατµητική τάση κυµαίνεται εντός φυσιολογικών ορίων, τα ενδοθηλιακά κύτταρα εκφράζουν διάφορα 57

58 αθηροπροστατευτικά γονίδια, αναστέλλοντας ταυτόχρονα την έκφραση προαθηρογόνων γονιδίων. Αντίθετα, σε περιοχές µε χαµηλή ή/και διαταραγµένη ροή όπου παρατηρείται χαµηλή διατµητική τάση, τα αθηροπροστατευτικά γονίδια καταστέλλονται και ενισχύεται η έκφραση των προαθηροσκληρωτικών γονιδίων προάγοντας έτσι την αθηροσκληρωτική διαδικασία (Εικόνα 16). 41 Εικόνα 16: Αθηροσκληρωτικός ρόλος χαµηλής διατµητικής τάσης. Υπερέκφραση προαθηρογόνων µορίων και υποέκφραση αθηροπροστατευτικών µορίων Καρδιαγγειακή Μηχανική Η µαθηµατική προσοµοίωση έχει αναδειχθεί τα τελευταία χρόνια σε ένα αυτοδύναµο γνωστικό αντικείµενο. Το γεγονός αυτό αποδεικνύεται από τον εκπληκτικά µεγάλο αριθµό ειδικευµένων επιστηµονικών περιοδικών που εκδίδονται κάθε χρόνο και από τον εξίσου µεγάλο αριθµό των επιστηµονικών συνεδρίων. Η Υπολογιστική Μηχανική Ρευστών (Computational Fluid Dynamics) έχει καταφέρει να είναι ένα βασικό εργαλείο όχι µόνο ανάλυσης αλλά και σχεδιασµού επί θεµάτων Αεροναυπηγικής, Μηχανολογίας, χηµικών διεργασιών, περιβαλλοντολογικών θεµάτων, θεµάτων Πολιτικών Μηχανικών, Πυρηνικής Μηχανικής και ιδίως της EµβιοΜηχανικής και ειδικότερα της Βιοιατρικής Μηχανικής. Ειδικότερα, τα περισσότερα από τα ρευστοµηχανικά προβλήµατα, δηλαδή οι κυβερνώσες µερικές διαφορικές εξισώσεις, είναι µη-γραµµικές, τρισδιάστατες (3D), ασταθείς και τυρβώδεις, ενώ απαιτούν διαθεµατικές προσεγγίσεις για την επίλυσή 58

59 τους. Οι µερικές διαφορικές εξισώσεις κατατάσσονται ως ελλειπτικές, παραβολικές και υπερβολικές ανάλογα µε το χώρο επιρροής των διαταραχών που δηµιουργούνται στο χώρο των υπολογισµών. Tα περισσότερα από τα εφαρµοσµένα προβλήµατα της Μηχανικής των Ρευστών, δισδιάστατα (2D) ή τρισδιάστατα (3D), δεν είναι δυνατό να λυθούν µε µία απλή (αναλυτική) λύση, αφού συνήθως αποτελούνται από µη-οµαλές γεωµετρικές επιφάνειες στις οποίες είναι δύσκολο να εφαρµοσθούν οι οριακές συνθήκες. Αντίθετα, η πλειοψηφία των περιπτώσεων προσφέρεται για τη χρησιµοποίηση αριθµητικών µεθόδων. Με την ανάπτυξη της τεχνολογίας των ηλεκτρονικών υπολογιστών και την επακόλουθη αύξηση της υπολογιστικής τους ισχύος και µνήµης, οι αριθµητικές λύσεις αναπτύχθηκαν και επεκτάθηκαν ώστε να είναι σε θέση να επιλύσουν σχεδόν κάθε πρόβληµα ασχέτως του βαθµού δυσκολίας που αυτό παρουσιάζει. Ένα µειονέκτηµα που εµφανίζουν οι αριθµητικές µέθοδοι επίλυσης είναι ότι δίνουν λύσεις σε ένα δεδοµένο αριθµό διακριτών σηµείων του χώρου ροής και µόνον σε διακριτά χρονικά διαστήµατα. Αυτό βέβαια γίνεται στην περίπτωση προβληµάτων ασταθούς ροής. Ωστόσο, αυτό καθ αυτό το γεγονός δεν αποτελεί σοβαρό µειονέκτηµα, αφού είναι δυνατό να χρησιµοποιηθούν διάφορες συναρτήσεις παρεµβολής, ώστε η λύση να καλύπτει όλες οι ενδιάµεσες χωρικές θέσεις και χρονικές στιγµές. Η αθηροσκλήρυνση αποτελεί την κυριότερη αιτία θανάτου στις σύγχρονες δυτικές κοινωνίες. Έτσι, δεν είναι τυχαίο ότι υπήρξε το αντικείµενο εκτεταµένης και µακροχρόνιας έρευνας στη διάρκεια του εικοστού και των αρχών του εικοστού πρώτου αιώνα. Παρόλη την ύπαρξη πολλών θεωριών, που διατυπώθηκαν για να εξηγήσουν τη γένεσή της, είναι σήµερα ευρέως αποδεκτό ότι η αθηροσκλήρυνση είναι µια πολυπαραγοντική διαδικασία στην οποία ενέχονται γενετικοί, βιολογικοί, περιβαλλοντικοί, µηχανικοί και άλλοι παράγοντες. Οι παράγοντες αυτοί συντελούν τόσο στη γένεση, όσο και στην ανάπτυξη και εξέλιξη των αθηροσκληρυντικών βλαβών, επηρεάζοντας τις ιδιότητες του αίµατος και του αγγειακού τοιχώµατος. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι οι παράγοντες αυτοί επιδρούν στο αρτηριακό δίκτυο σε όλη του την έκταση, η αθηροσκλήρυνση εµφανίζεται επιλεκτικά σε ορισµένες περιοχές του αρτηριακού δένδρου. Μία από αυτές τις ευπαθείς στην αθηροσκλήρυνση περιοχές είναι οι στεφανιαίες αρτηρίες. Όµως και σε αυτές τις ίδιες τις στεφανιαίες αρτηρίες, ορισµένες περιοχές όπως οι εγγύς περιοχές, οι διχασµοί κ.ά. 59

60 εµφανίζονται να συγκεντρώνουν την προτίµηση της ασθένειας. Αυτό υποδηλώνει ότι παράγοντες που υφίστανται έντονη τοπική διαφοροποίηση πιθανώς να σχετίζονται µε την εµφάνιση της αθηροσκλήρυνσης γενικότερα, και ειδικότερα της στεφανιαίας νόσου. Τέτοιοι τοπικά διαφοροποιούµενοι παράγοντες είναι οι τοπικοί εµβιοµηχανικοί παράγοντες (biomechanical factors) που αφορούν στη ροή του αίµατος εντός του αυλού των αγγείων και τέτοιοι είναι η στατική πίεση, η τοιχωµατική διατµητική τάση (wall shear stress), το ιξώδες του αίµατος και η ταχύτητα ροής του αίµατος. Πραγµατικά, συσσωρευµένη γνώση των τελευταίων ετών ενισχύει την άποψη ότι αυτοί οι ρευστοµηχανικοί παράγοντες πιθανόν να ευθύνονται για την εντόπιση και για την πρόοδο της στεφανιαίας αθηροσκλήρυνσης. Από τη µηχανική των ρευστών είναι γνωστό ότι στον καθορισµό των παραµέτρων της ροής συµµετέχει αποφασιστικά η γεωµετρία του αγωγού που περιέχει το πεδίο ροής. Συνεπώς, τα αιµοδυναµικά χαρακτηριστικά επηρεάζονται καθοριστικά από τη γεωµετρία του αρτηριακού αυλού. Αν συγκεκριµένες συνθήκες ροής, όπως η χαµηλή, ή η υψηλή, τοιχωµατική διατµητική τάση είναι αθηρογόνες, τότε και οι ιδιαιτερότητες της γεωµετρίας των στεφανιαίων αρτηριών είναι µε τη σειρά τους επίσης αθηρογόνες, έστω και έµµεσα. Ο όρος «γεωµετρικοί παράγοντες κινδύνου» χρησιµοποιήθηκε από ορισµένους ερευνητές για να περιγράψει µε γλαφυρότητα τα ιδιαίτερα γεωµετρικά χαρακτηριστικά µιας αρτηρίας που γεννούν ή ενισχύουν ένα προϋπάρχον αθηρογόνο αιµοδυναµικό περιβάλλον. Η παραλλαγή της ανθρώπινης στεφανιαίας γεωµετρίας από άτοµο σε άτοµο, παρουσιάζει επίσης παρόµοιο ενδιαφέρον. Οι γεωµετρικές αυτές ιδιαιτερότητες επιδρούν περισσότερο στις πλησιέστερες περιοχές του πεδίου ροής. Αν και η αµφίπλευρη σχέση που υπάρχει ανάµεσα στη γεωµετρία του αγγείου και την αθηροσκλήρυνση είναι τόσο εµφανής, και γνωστή στον κλινικό ιατρό, ώστε να θεωρείται σήµερα σχεδόν αυτονόητη, πρέπει να σηµειωθεί ότι ελάχιστα γνωρίζουµε ή πιθανολογούµε ότι γνωρίζουµε σήµερα, σχετικά µε το ποιος ή ποιοι µηχανικοί παράγοντες κινδύνου είναι αυτοί που µεσολαβούν τοπικά στην τελική εντόπιση και εξέλιξη της στεφανιαίας νόσου. Έτσι, παρόλο που δίνεται ιδιαίτερη έµφαση στην τοιχωµατική διατµητική τάση, ελάχιστες εργασίες έχουν γίνει όσον αφορά την τοπική κατανοµή της στατικής πίεσης, ενώ η ανάλυση της διακύµανσης του ιξώδους δεν έτυχε µέχρι σήµερα ερευνητικής προσπάθειας. Ακόµη, έως την τελευταία δεκαετία του εικοστού αιώνα, χρησιµοποιούνταν πειραµατικές µέθοδοι προσοµοίωσης της στεφανιαίας ροής των οποίων τα µέσα και οι παραδοχές αλλοίωναν σηµαντικά τις µετρήσεις και τα 60

61 εξαγόµενα συµπεράσµατα. Οι προσωπικοί ηλεκτρονικοί υπολογιστές, µε την εισαγωγή τους την τελευταία δεκαετία, έδωσαν τεράστια ώθηση στην ιατρική έρευνα µε τις µεγάλες δυνατότητές τους. Ακόµη, η ανάπτυξη µαθηµατικών µοντέλων και η υπολογιστική προσοµοίωση βρίσκουν συνεχώς αυξανόµενη χρησιµότητα και εφαρµογή στην βιοιατρική έρευνα και ιδιαίτερα στο χώρο της Eµβιοµηχανικής µε έµφαση κυρίως στην Βιοιατρική Μηχανική, έτσι ώστε να είναι δυνατή η µελέτη της ανθρώπινης στεφανιαίας ροής µε υπολογιστικές τεχνικές. Η επιστήµη που ασχολείται µε την υπολογιστική ανάλυση των προβληµάτων του καρδιαγγειακού συστήµατος τείνει να λάβει την ονοµασία Υπολογιστική Καρδιαγγειακή Μηχανική. Τα υπολογιστικά µοντέλα µπορούν να συστηµατοποιούν θεωρίες και να βοηθούν στην επιβεβαίωση ή την απόρριψη υποθέσεων σύνθετων και πολύπλοκων συστηµάτων όπως είναι ο ανθρώπινος οργανισµός και τα όργανά του. Επιπλέον, µπορούν να προβλέπουν και να προσεγγίζουν φαινόµενα που δεν µπορούν να αναπαραχθούν πειραµατικά. Φυσικά, η πειραµατική επαλήθευση των αριθµητικών κωδίκων που χρησιµοποιούν τα σύγχρονα λογισµικά πρέπει να αποτελεί συνεχή µέριµνα των επιστηµόνων που ασχολούνται µε τις υπολογιστικές τεχνικές. Η χρήση της Υπολογιστικής Μηχανικής των Ρευστών (Computational Fluid Dynamics, CFD), που στηρίζεται στην επίλυση των εξισώσεων Navier-Stokes που κυβερνούν τη ροή του αίµατος εντός του αγγειακού αυλού, είναι σήµερα εφικτή χρησιµοποιώντας σύγχρονους προσωπικούς υπολογιστές. Τα προγράµµατα που χρησιµοποιούνται δίδουν ταχύτατα και αξιόπιστα αποτελέσµατα που µπορούν εύκολα να επαληθευτούν µε πειραµατικά ή άλλα δεδοµένα διαθέσιµα στη βιβλιογραφία. Πέρα όµως από την επαλήθευση των πειραµάτων, η γνώση που αποκτάται από την υπολογιστική ανάλυση της στεφανιαίας ροής είναι µοναδική. Άγνωστες λεπτοµέρειες και στοιχεία της τοπικής ροής έρχονται στο φως µέσω των αριθµητικών τεχνικών, αποκαλύπτοντας τα αιµοδυναµικά εκείνα φαινόµενα που ευθύνονται για την ανάπτυξη της στεφανιαίας νόσου, µε τρόπο που καµιά γνωστή πειραµατική µέθοδος δεν είναι σε θέση να κάνει. 7.1 Υπολογιστική µηχανική των ρευστών Ο γενικός όρος Υπολογιστική Μηχανική Ρευστών (Computational Fluid Dynamics, 61

62 CFD) χρησιµοποιείται για να περιγράψει τη γνώση και τις µεθόδους που στοχεύουν στην αριθµητική επίλυση των διαφορικών εξισώσεων συνέχειας και ορµής (εξισώσεις Navier-Stokes) που περιγράφουν τη ροή των ρευστών. Η µαθηµατική προσοµοίωση έχει αναδειχθεί τα τελευταία χρόνια σε ένα αυτοδύναµο γνωστικό αντικείµενο. Το γεγονός αυτό αποδεικνύεται από τον µεγάλο αριθµό ειδικευµένων επιστηµονικών περιοδικών που εκδίδονται κάθε χρόνο και από τον εξίσου µεγάλο αριθµό των επιστηµονικών συνεδρίων. Η υπολογιστική µηχανική ρευστών έχει καταφέρει να είναι ένα βασικό εργαλείο όχι µόνο ανάλυσης αλλά και σχεδιασµού επί θεµάτων αεροναυπηγικής, µηχανολογίας, χηµικών διεργασιών, περιβαλλοντολογικών θεµάτων, θεµάτων πολιτικών µηχανικών, πυρηνικής µηχανικής και ιδίως της εµβιοµηχανικής. Tα περισσότερα από τα εφαρµοσµένα προβλήµατα της Μηχανικής των Ρευστών, δισδιάστατα ή τρισδιάστατα, δεν είναι δυνατό να λυθούν µε µία απλή λύση, αφού συνήθως αποτελούνται από µη οµαλές γεωµετρικές επιφάνειες στις οποίες είναι δύσκολο να εφαρµοσθούν οι οριακές συνθήκες. Αντίθετα, η πλειοψηφία των περιπτώσεων προσφέρεται για τη χρησιµοποίηση αριθµητικών µεθόδων. Με την ανάπτυξη της τεχνολογίας των ηλεκτρονικών υπολογιστών και την επακόλουθη αύξηση της υπολογιστικής τους ισχύος και µνήµης, οι αριθµητικές λύσεις αναπτύχθηκαν και επεκτάθηκαν, ώστε να είναι σε θέση να επιλύσουν σχεδόν κάθε πρόβληµα ασχέτως του βαθµού δυσκολίας που αυτό παρουσιάζει. H αριθµητική επίλυση οποιουδήποτε προβλήµατος της µηχανικής των ρευστών απαιτεί αρχικά την περιγραφή της γεωµετρίας του προβλήµατος. Ο ορισµός της γεωµετρίας καθορίζει σε µεγάλο βαθµό την πολυπλοκότητα του προβλήµατος. Η κατασκευή της γεωµετρίας στον ηλεκτρονικό υπολογιστή γίνεται από ειδικά σχεδιαστικά υπολογιστικά προγράµµατα (computer-aided design, CAD) και ανάλογα µε την πολυπλοκότητα της γεωµετρίας µπορεί να απαιτηθεί να γίνει συνδυασµός αυτών. Τα προγράµµατα αυτά στην πλειονότητα των περιπτώσεων δεν κατασκευάζουν υπολογιστικά δίκτυα, παρά µόνο το γεωµετρικό σχέδιο. Εξαιτίας του γεγονότος αυτού η τελική γεωµετρία πρέπει να εξαχθεί υπό µορφή ενός αρχείου που να µπορεί να χρησιµοποιηθεί από άλλα κατάλληλα προγράµµατα σχεδίασης υπολογιστικών δικτύων. Για τη χάραξη της γεωµετρίας η µεθοδολογία που πρέπει να ακολουθηθεί εξαρτάται από την πολυπλοκότητα της γεωµετρίας και τα στοιχεία 62

63 βάσει των οποίων κατασκευάζεται. Η διαδικασία συνήθως είναι απλή, ιδίως όταν πρόκειται για κατασκευή απλών γεωµετρικών µοντέλων που βασίζεται σε απλά γεωµετρικά σχήµατα. Ωστόσο, σε ελάχιστες περιπτώσεις που αφορούν πολύπλοκη και σύνθετη γεωµετρία απαιτούνται εξειδικευµένες γνώσεις και εµπειρία στη χρήση των σχεδιαστικών προγραµµάτων. Πρέπει να σηµειωθεί ότι η ακρίβεια και τα όρια ανοχής που εφαρµόζονται κατά την κατασκευή της γεωµετρίας παίζουν µεγάλο ρόλο στο τελικό αποτέλεσµα, ιδίως όταν πρόκειται για γεωµετρίες µε ανώµαλα χείλη και επιφάνειες, όπου συχνά απαιτείται υπέρβαση της καθαρής µαθηµατικής λογικής που εµπεριέχεται στην αναλυτική γεωµετρία. Η ανακατασκευή της τρισδιάστατης γεωµετρίας των αγγείων στην παρούσα µελέτη επιτεύχθηκε µε συνδυασµό στεφανιογραφίας και IVUS, όπως θα περιγραφεί αναλυτικά στα επόµενα κεφάλαια. Μετά την κατασκευή της γεωµετρίας του προβλήµατος, σειρά έχει η κατασκευή του υπολογιστικού δικτύου ή πλέγµατος (computational grid ή mesh) το οποίο συντίθεται από πεπερασµένα στοιχεία ή όγκους πάνω στους οποίους στηρίζεται η επίλυση. Η κατασκευή τέτοιων δικτύων είναι σηµαντική εργασία που πρέπει να εκτελεσθεί πριν από την επίλυση του προβλήµατος. Το υπολογιστικό δίκτυο πρέπει να προσαρµοστεί κατάλληλα στην υπάρχουσα γεωµετρία. Για το σκοπό αυτό απαιτούνται κατάλληλα ηλεκτρονικά προγράµµατα κατασκευής πλεγµάτων (mesh generators). Τα προγράµµατα αυτά κατασκευάζουν τους κόµβους (nodes) και τα πεπερασµένα στοιχεία (finite elements) µέσα στο χώρο που ορίζει η γεωµετρία του προβλήµατος. Υπάρχουν δύο βασικές τεχνικές δηµιουργίας υπολογιστικών δικτύων: τα δοµηµένα δίκτυα (structured grid) και τα µη δοµηµένα δίκτυα (unstructured grid), οι οποίες συσχετίζονται άµεσα µε την γεωµετρία που πρόκειται να καλύψουν και µε την αριθµητική µέθοδο επίλυσης που πρόκειται να εφαρµοσθεί. Μετά τη δηµιουργία υπολογιστικού δικτύου χρησιµοποιείται ο επιλυτής (solver), που καλείται να λύσει το πρόβληµα της προσοµοίωσης της ροής στη δεδοµένη γεωµετρία. Η προσοµοίωση αφορά την αριθµητική επίλυση των εξισώσεων αποσυνθέτοντας τη δοσµένη γεωµετρία σε έναν αριθµό από γεωµετρικά στοιχεία (πεπερασµένα στοιχεία, finite elements). Αυτή η τεχνική επίλυσης ονοµάζεται µέθοδος πεπερασµένων στοιχείων (finite element method). Η µέθοδος των πεπερασµένων στοιχείων έχει µαθηµατική και φυσική βάση και χρησιµοποιείται από τους µηχανικούς για την ανάλυση πολύπλοκων γεωµετριών. Βασίζεται στη διαίρεση µίας µεγάλης πολύπλοκης 63

64 γεωµετρίας σε έναν πεπερασµένο αριθµό µικρότερων τµηµάτων ή στοιχείων (elements) µε απλούστερη γεωµετρία. Σε κάθε στοιχείο δίνεται ένα απλό γεωµετρικό σχήµα, συνήθως πυραµίδα ή κύβος (τρισδιάστατα προβλήµατα), καθώς και συγκεκριµένες ιδιότητες του υλικού από το οποίο αποτελείται. Οι κορυφές του κάθε στοιχείου αποκαλούνται κόµβοι (nodes). Η συµπεριφορά των πεπερασµένων στοιχείων µπορεί εύκολα να καθοριστεί µε τη χρήση τεχνικών και αναλύσεων της µηχανικής. Στη συνέχεια τα στοιχεία αυτά αλληλεπιδρούν µαθηµατικά, έτσι ώστε οι επιδράσεις µίας δύναµης σε ένα στοιχείο να µεταβιβάζονται στα υπόλοιπα στοιχεία του υλικού. Με τον τρόπο αυτό, η συµπεριφορά της πολύπλοκης γεωµετρίας καθορίζεται από τις συµπεριφορές ενός µεγάλου αριθµού µικρών απλών γεωµετριών. Η διακριτοποίηση στο χώρο και στο χρόνο των εξισώσεων αυτών οδηγεί σε ένα σύστηµα αλγεβρικών εξισώσεων η λύση των οποίων δίνει τις τιµές των παραµέτρων για τα συγκεκριµένα σηµεία του πλέγµατος. 64

65 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Εισαγωγή Η αθηροσκλήρωση είναι µια χρόνια, φλεγµονώδης, ινωδοϋπερπλαστική διεργασία κυρίως των µεγάλου και µεσαίου µεγέθους αρτηριών. 48,49 Αν και όλο το αγγειακό σύστηµα εκτίθεται στους αθηρογόνους παράγοντες ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου (π.χ. δυσλιπιδαιµία, κάπνισµα, αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, γενετική προδιάθεση κ.α.), αθηρωµατικές πλάκες αναπτύσσονται σε συγκεκριµένα τµήµατα του αρτηριακού δέντρου, όπως π.χ. κοντά σε σηµεία µε κλάδους, στον έξω αγγειακό τοίχωµα διχασµών και στον έσω αγγειακό τοίχωµα κυρτών στεφανιαίων αρτηριών. 40 Παρά λοιπόν την συστηµατική φύση της αθηροσκλήρωσης, η κατανοµή της είναι πολυεστιακή και ετερογενής, έτσι ώστε πολλαπλές αθηρωµατικές βλάβες σε διαφορετικό στάδιο ή εξέλιξη, συνυπάρχουν στο ίδιο άτοµο, στην ίδια αρτηρία την ίδια χρονική στιγµή. 40,50 Τοπικοί αιµοδυναµικοί παράγοντες όπως οι αιµορρεολογικές δυνάµεις παίζουν έναν κύριο ρόλο στην τοπική εντόπιση της αθηροσκλήρωσης. 42,51-53 Ο κυριότερος αιµορρεολογικός παράγοντας στην αθηρογενετική διεργασία είναι η τοιχωµατική διατµητική τάση (ΤΔΤ - Endothelial shear stress ESS). Ως τοιχωµατική διατµητική τάση (ΤΔΤ) όπως περιγράψαµε και στο γενικό µέρος, ορίζουµε την εφαπτόµενη τάση από την τριβή του ρέοντος αίµατος που αναπτύσσεται στην ενδοθηλιακή επιφάνεια του αρτηριακού τοιχώµατος και εκφράζεται σε µονάδα - δύναµη προς επιφάνεια: Newton/m 2 ή Pascal ή dyne/cm 2. 54,55 Η ΤΔΤ είναι ανάλογη του ιξώδους (µ) του αίµατος και της ταχύτητας διάτµησης (dv/dy, όπου: dv=διαφορική ταχύτητα και dy = διαφορική ακτινική απόσταση από το τοίχωµα) ESS=µ Χ dv/dy. Οι πρώτες ενδείξεις που συσχετίζουν την ΤΔΤ µε την εντόπιση της αθηροσκλήρωσης περιγράφηκαν πριν από 45 χρόνια από τους Caro και συνεργάτες. 56 Αργότερα εξελιγµένα υπερσύγχρονα υπολογιστικά συστήµατα επάνω στην δυναµική των ρευστών και πειράµατα σε πτωµατικά τµήµατα στεφανιαίων αρτηριών, 57 καρωτίδων, 45 και κοιλιακών αορτών 58 έδειξαν ότι περιοχές µε χαµηλή ΤΔΤ συνδέονται µε µελλοντική εντόπιση αθηρωµατικών βλαβών. Στη συνέχεια, in vivo πειράµατα σε ζώα έδειξαν τον αθηρογενετικό ρόλο της χαµηλής ΤΔΤ. 51,59,60 In vivo µελέτες σε ανθρώπους µε τη 65

66 χρήση συνδυασµού ενδοστεφανιαίας υπερηχογραφίας (Intravascular ultrasound- IVUS) µε µαγνητική υπολογιστική τοµογραφία (Magnetic resonance tomography- MRI) και υπολογιστικά µοντέλα δυναµικής ρευστών (Computational fluid dynamics- CFD) επιβεβαίωσαν τον ρόλο της χαµηλής ΤΔΤ στην ανάπτυξη και εξέλιξη της αθηρογένεσης Πιο πρόσφατες κυτταρικές και µοριακές µελέτες έχουν αρχίσει να ξεκαθαρίζουν λεπτοµερέστερα την παθοφυσιολογία του φαινοµένου και τους παθογενετικούς µηχανισµούς µε τους οποίους η χαµηλή ΤΔΤ οδηγεί όχι µόνο σε αθηροσκλήρωση αλλά και στην εµφάνιση ευάλωτων αθηρωµατικών πλακών υπεύθυνων για τα οξέα στεφανιαία σύνδροµα. 60,64-67 Η καρδιαγγειακή νόσος είναι ένα µείζον υγειονοµικό πρόβληµα παγκοσµίως, όντας στην πρώτη θέση ως αίτιο θανάτου Ειδικότερα, η στεφανιαία νόσος κατέχει την πρώτη θέση µεταξύ των υπόλοιπων καρδιαγγειακών αιτιών θανάτου. 69 Στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής, περίπου 1 στους 7 θανάτους οφείλεται στη στεφανιαία νόσο, ενώ υπολογίζονται κάθε χρόνο περίπου νέα οξέα στεφανιαία επεισόδια, επεισόδια σε ασθενείς µε γνωστή στεφανιαία νόσο και «σιωπηλά» πρώτα εµφράγµατα. 69 Μόνο για το 2011, πάνω από 320 δισεκατοµµύρια δολάρια δαπανήθηκαν στις ΗΠΑ για την αντιµετώπιση της καρδιαγγειακής νόσου, µε το ποσό αυτό να ανεβαίνει δραµατικά στο µέλλον αγγίζοντας το ιλιγγιώδες ποσό του 1.2 τρισεκατοµµύριου δολλάρια το Όπως αναµένεται, η επιλογή για την θεραπεία της συµπτωµατικής στεφανιαίας νόσου εξαρτάται τόσο από την εκδήλωση της νόσου, όσο και από την βαρύτητα και το στάδιο στο οποίο αυτή βρίσκεται. Μία από τις θεραπευτικές µεθόδους αντιµετώπισης είναι και η καρδιολογική επεµβατική προσέγγιση η οποία περιλαµβάνει την διαδερµική στεφανιαία αγγειοπλαστική (PTCA Percutaneous transluminar coronary angioplasty, PCI Percutaneous coronary intervention). 72 Στην διαδερµική στεφανιαία αγγειοπλαστική κυρίαρχο ρόλο για την αποφυγή επαναστένωσης στα σηµεία επέµβασης λόγω κυτταρικής υπερπλασίας, παίζει η τοποθέτηση ενδοστεφανιαίων προθέσεων (stents). 73,74 Για πρώτη φορά οι απλές ενδοστεφανιαίες προθέσεις (bare metal stents BMS) χρησιµοποιήθηκαν το Παρά την ευρεία χρήση τους, πολυκεντρικές τυχαιοποιηµένες µελέτες από το 1994 έως το 2003 έδειξαν σχετικά µεγάλα ποσοστά επαναστένωσης ή απόφραξης, µε κύριο στοιχείο την υπερπλαστική κυτταρική αντίδραση. 84 Έτσι µπήκαµε στην εποχή των επικαλυµένων ενδοστεφανιαίων προθέσεων (Drug eluting stents - DES) µε αντιφλεγµονώδη, αντι-µεταναστευτικά, κυτταροστατικά φάρµακα (π.χ paclitaxel, sirolimus, zotarolimus, everolimus, biolimus ή δεξαµεθαζόνη) τα οποία 66

67 επικράτησαν λόγω του πλεονεκτήµατος του πολύ µικρότερου ποσοστού επαναστένωσης. 90 Παρόλο τον προαναφερθέντα αδιαµφισβήτητο ρόλο της ΤΔΤ στην εµφάνιση και ανάπτυξη της αθηρογένεσης και την ευρεία χρήση της τοποθέτησης ενδοστεφανιαίων προθέσεων (stents), τόσο απλών (BMS) όσο και επικαλυµένων (DES), δεν έχουν γίνει πολλές κλινικές µελέτες για τον ρόλο της ΤΔΤ και άλλων αιµοδυναµικών παραγόντων στην στεφανιαία διαδερµική αγγειοπλαστική (PTCA). 2. Σκοπός Σκοπός της εκπόνησης της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η µελέτη της ΤΔΤ, του πιο σηµαντικού και καλά µελετηµένου τοπικού αιµοδυναµικού παράγοντα µε υψηλή συσχέτιση τόσο στην αθηρωµάτωση όσο και θρόµβωση των στεφανιαίων αρτηριών 41 στην στεφανιαία διαδερµική αγγειοπλαστική µε τοποθέτηση ενδοστεφανιαίων προθέσεων (stents) και η συσχέτισή τους µε την στεφανιαία επαναστένωση ή απόφραξη. 3. Ασθενείς και µέθοδοι 3.1 Συλλογή ασθενών Οι ασθενείς που περιελήφθησαν στη µελέτη προσήλθαν στην Α Καρδιολογική Κλινική ΑΠΘ του Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ για στεφανιογραφία και, εν συνεχεία, υπεβλήθησαν σε στεφανιαία αγγειοπλαστική και τοποθέτηση ενδοστεφανιαίας πρόθεσης (stent). Κριτήρια ένταξης στη µελέτη ήταν η διάγνωση σταθερής στηθάγχης, ασταθούς στηθάγχης ή σιωπηρής ισχαιµίας καθώς και οι ενδείξεις στεφανιογραφίας και αγγειοπλαστικής σύµφωνα µε τις κατευθηντήριες οδηγίες της Ευρωπαικής Καρδιολογικής Εταιρείας για την επαναγγείωση του µυοκαρδίου. 91 Επιπρόσθετο κριτήριο ένταξης ήταν η παρουσία µονήρους «de novo» κριτικής στένωσης (70 έως 99%) γηγενούς στεφανιαίου αγγείου, διαµέτρου µεταξύ 2.5 και 4 mm, η οποία µπορούσε να αντιµετωπισθεί από µία ή περισσότερες ενδοστεφανιαίες 67

68 προθέσεις µήκους 10 έως 34 mm. Κριτήρια αποκλεισµού από τη µελέτη ήταν η εγκυµοσύνη, το εν εξελίξει οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου, η στένωση σε απροστάτευτο στέλεχος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας (unprotected Left Main coronary artery), οι στοµιακές στενώσεις, οι έντονα επασβεστωµένες βλάβες, ο αγγειογραφικά παρατηρούµενος θρόµβος, η σοβαρά επηρεασµένη λειτουργικότητα της αριστεράς κοιλίας (κλάσµα εξώθησης αριστεράς κοιλίας < 30%), και η δυσανεξία στην ασπιρίνη, στην κλοπιδογρέλη, στην τικλοπιδίνη, στην ηπαρίνη, στο ανοξείδωτο ατσάλι ή στα ενδοφλέβια σκιαγραφικά. Τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισµού παρουσιάζονται στον πίνακα 3. 68

69 Κριτήρια ένταξης ασθενών ü Σταθερή στηθάγχη, ασταθής στηθάγχη ή σιωπηρή ισχαιµία που χρήζει στεφανιογραφίας και αγγειοπλαστικής. ü Παρουσία µονήρους «de novo» κριτικής στένωσης (70 έως 99%) γηγενούς στεφανιαίου αγγείου, διαµέτρου µεταξύ 2.5 και 4 mm, η οποία µπορεί να αντιµετωπισθεί από µία ή περισσότερες ενδοστεφανιαίες προθέσεις µήκους 10 έως 34 mm. Κριτήρια αποκλεισµού ασθενών û Εγκυµοσύνη. û Εν εξελίξει οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου. û Στένωση σε απροστάτευτο στέλεχος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας (unprotected Left Main coronary artery). û Στοµιακές στενώσεις. û Έντονα επασβεστωµένες βλάβες. û Αγγειογραφικά παρατηρούµενος θρόµβος. û Σοβαρά επηρεασµένη λειτουργικότητα της αριστεράς κοιλίας (κλάσµα εξώθησης αριστεράς κοιλίας < 30%). û Δυσανεξία στην ασπιρίνη, στην κλοπιδογρέλη, στην τικλοπιδίνη, στην ηπαρίνη, στο ανοξείδωτο ατσάλι ή στα ενδοφλέβια σκιαγραφικά. Πίνακας 3: Κριτήρια ένταξης ασθενών και αποκλεισµού ασθενών από τη µελέτη. Το πρωτόκολλο της µελέτης κατατέθηκε εξ αρχής (a priori) στην Επιστηµονική Επιτροπή της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. η οποία και το ενέκρινε καθώς ήταν σύµφωνο µε τον κώδικα των ανθρωπίνων δικαιωµάτων και τις αρχές δεοντολογίας για την ιατρική έρευνα σε ανθρώπους όπως περιγράφονται στη Διακήρυξη του Ελσίνκι (World Medical Association Declaration of Helsinki, 1975, αναθεώρηση 2008) ( Επίσης, όλοι οι ασθενείς της µελέτης υπέγραψαν έντυπο ενηµέρωσης-συγκατάθεσης. Το έντυπο ενηµέρωσης- 69

70 συγκατάθεσης παρουσιάζεται στο Ειδικό µέρος, Κεφάλαιο 10. Παράρτηµα 10.1 (Έντυπο ενηµέρωσης και συγκατάθεσης ασθενούς). 3.2 Μέθοδοι Κατά τη διάρκεια του καρδιακού καθετηριασµού ακολουθήθηκαν όλες οι διεθνώς καθορισµένες τεχνικές όπως περιγράφονται στις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας για τη διενέργεια αγγειοπλαστικής (PCI). 91 Ο τύπος της ενδοστεφανιαίας πρόθεσης (stent) που χρησιµοποιήθηκε ήταν η επικαλυµένη µε zotarolimus ενδοστεφανιαία πρόθεση της εταιρίας Medtronic που καλείται Endeavor (Εικόνα 17). Η ενδοστεφανιαία πρόθεση αυτή είναι κατασκευασµένη από ένα προηγµένο κράµα κοβαλτίου, το οποίο της επιτρέπει να έχει άριστη ευελιξία (flexibility) και προωθητικότητα (deliverability). Ταυτόχρονα, η ενδοστεφανιαία αυτή πρόθεση είναι επικαλυµµένη µε ένα κυτταροστατικό φάρµακο το zotarolimus, το οποίο εµποδίζει την εξεσηµασµένη επιθηλιοποίηση και ανάπτυξη κυττάρων, καθώς η στεφανιαία αρτηρία επουλώνεται µετά την έκπτυξη του stent. Εικόνα 17: Ενδοστεφανιαία πρόθεση Medronic Endeavor ( Οι πιέσεις που εφαρµόστηκαν για την έκπτυξη των stent ήταν πάντα µεταξύ της ονοµαστικής πίεσης έκπτυξης (nominal stent deployment pressure) και της µέγιστης πίεσης έκπτυξης του stent (stent burst pressure), µε µέση πίεση τις 12 atm. Στόχος των ανωτέρω ήταν η επίτευξη της βέλτιστης έκπτυξης του stent µε υπολειµµατική 70

71 στένωση <10 %. Μελετήθηκαν 14 στεφανιαίες αρτηρίες (RCA, n=5; LAD, n=6; LCx, n=3), πριν και µετά την αγγειοπλαστική. Αρχικά, λάβαµε τρισδιάστατες ανακατασκευασµένες εικόνες της βλάβης του αγγείου-στόχου χρησιµοποιώντας έναν ενδαγγειακό υπερηχογραφικό καθετήρα (IVUS) της εταιρείας Volcano (Εικόνα 18) και διενεργώντας διεπίπεδη στεφανιογραφία (LAO and RAO προβολές) πριν και µετά την εµφύτευση του stent, χωρίς να διακυβεύεται η ασφάλεια της διαδικασίας, προκειµένου να αποκτήσουµε πληροφορίες σχετικά µε τους τοπικούς αιµοδυναµικούς παράγοντες και ιδιαίτερα την ΤΔΤ (βλ 3.3.i και 3.3.ii). Εικόνα 18: Καθετήρας IVUS της εταιρίας Volcano ( O καθετήρας IVUS προωθoύνταν µέσα στη στεφανιαία αρτηρία και, πριν από την έναρξη της απόσυρσης (pull-back), διενεργούνταν η διεπίπεδη στεφανιογραφία, δηλαδή η λήψη δύο στεφανιαίων προβολών LAO και ΡΑΟ µε διαφορά γωνίας λήψης 90 ο µεταξύ τους, µε έγχυση σκιαστικού. Οι εικόνες της στεφανιογραφίας σε συνδυασµό µε τα ταυτόχρονα ηλεκτροκαρδιογραφικά (ΗΚΓ) σήµατα καταγράφονταν σε µορφή Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM). Από το σύνολο των στεφανιογραφικών δεδοµένων ανά περιστατικό, επιλέχθηκαν δύο τελοδιαστολικά στιγµιότυπα, ένα από κάθε προβολή. Χρησιµοποιώντας έναν ειδικά σχεδιασµένο αλγόριθµο σε υπολογιστή (βλ 3.3.iii), τα πλέγµατα του αυλού και της εξωτερικής ελαστικής µεµβράνης αναπαραστήθηκαν δηµιουργώντας πραγµατικές τρισδιάστατες εικόνες του αυλού και του εξωτερικού κυτταρικού τοιχώµατος αντίστοιχα. Ειδικότερα, χρησιµοποιήθηκε ένα ολοκληρωµένο εργαλείο το οποίο διευκόλυνε την πλήρη ανάλυση των ακολουθιών εικόνων τόσο της στεφανιογραφίας όσο και του καθετήρα IVUS (3D IVUS- ANGIO tool, Version 2.0rc) (βλ 3.4). Αυτό 71

72 το εργαλείο επέτρεψε την ακριβή τρισδιάστατη ανακατασκευή της διαδροµής του καθετήρα και του αγγείου, µέσα από τις προσλαµβανόµενες εικόνες της στεφανιογραφίας και την τοποθέτηση των εικόνων IVUS στην τρισδιάστατη διαδροµή του καθετήρα (Εικόνα 19). Εικόνα 19: Τρισδιάστατη ανακατασκευή του αγγείου µέσω των εικόνων IVUS (Εργαστήριο Καρδιαγγειακής Μηχανικής και Αθηροσκλήρωσης) Η ανακατασκευασµένη αρτηρία χρησιµοποιήθηκε για την εκτίµηση της πραγµατικής τρισδιάστατης γεωµετρίας και την προσοµοίωση της ροής µε την χρήση υπολογιστικής δυναµικής των ρευστών, µε στόχο τη λήψη τιµών της ΤΔΤ πριν και µετά την εµφύτευση του stent (βλέπε 3.5). Έτσι, υπολογίσθηκε η µέση ΤΔΤ σε πέντε περιοχές πριν, κατά τη διάρκεια και µετά την εµφύτευση του stent. Πιο 72

73 συγκεκριµένα, η πρώτη περιοχή ήταν µήκους 5 mm πριν το stent, η δεύτερη έως και την τέταρτη περιοχή ήταν τα 3 διαδοχικά τριτηµόρια εντός του stent, και η πέµπτη περιοχή ήταν µήκους 5 mm µετά το stent. Το µήκος των τριτηµορίων εντός του stent ήταν διαφορετικό για κάθε βλάβη εξαιτίας του διαφορετικού µήκους της κάθε βλάβης. Όλοι οι ασθενείς είχαν τακτική κλινική παρακολούθηση και 12 µήνες µετά την διενέργεια της αγγειοπλαστικής, υποβλήθηκαν σε σπινθηρογράφηµα καρδιάς (SPECT). Σε περιπτώσεις επανεµφάνισης συµπτωµάτων ή σε εκείνους τους ασθενείς θετικούς για µυοκαρδιακή ισχαιµία ανιχνεύσιµη είτε από το σπινθηρογράφηµα, είτε από άλλη µέθοδο, πραγµατοποιήθηκε νέα στεφανιαία αγγειογραφία για να επιβεβαιωθεί η επαναστένωση. 3.3 Μεθοδολογία τρισδιάστατης ανακατασκευής πορείας καθετήρα IVUS i. Λήψη διεπίπεδης στεφανιογραφίας και επεξεργασία της Χρησιµοποιήθηκε οδηγός καθετήρας διαµέτρου 7F (1F=0.33 mm), ο οποίος εισήχθη µέχρι το στόµιο της κάθε στεφανιαίας αρτηρίας. ιαµέσου του οδηγού καθετήρα εισήχθη ο καθετήρας IVUS εντός της αρτηρίας. Για την αποφυγή αγγειόσπασµου πριν και κατά τη διάρκεια της εισαγωγής του καθετήρα IVUS πραγµατοποιήθηκε κάθε φορά ενδοστεφανιαία έγχυση 200 mg νιτρογλυκερίνης. Πριν αρχίσει η απόσυρση (pullback) του καθετήρα IVUS, διενεργήθηκε στεφανιογραφία σε δύο προβολές κάθετες µεταξύ τους: LAO σε γωνία 60 µοιρών (LAO 60 o ) και RAO σε γωνία 30 µοιρών (RAO 30 o ). Κατά τη λήψη των στεφανιογραφικών προβολών έγινε ταυτόχρονη λήψη του ηλεκτροκαρδιογραφήµατος του ασθενούς. Από κάθε στεφανιογραφική προβολή επιλέχτηκε µια τελοδιαστολική εικόνα που αντιστοιχούσε στο έπαρµα R του ηλεκτροκαρδιογραφήµατος. Για την βαθµονόµηση του συστήµατος στο πραγµατικό µέγεθος (calibration) την µετατροπή δηλαδη του µεγέθους του εικονοστοιχείου της εικόνας στο πραγµατικό µέγεθός του, σε χιλιοστά (mm), καθορίστηκε ως συντελεστής κλίµακας ο οδηγός καθετήρα διαµέτρου 7F. Σε κάθε επιλεγµένη τελοδιαστολική αγγειογραφική εικόνα ανιχνεύτηκε χειροκίνητα ο 73

74 καθετήρας IVUS. Έχοντας διαθέσιµες δύο προβολές του συστήµατος απεικόνισης, κατέστη δυνατή η ανακατασκευή της τρισδιάστατης πορείας του καθετήρα IVUS µε τη χρήση ειδικών µαθηµατικών αλγορίθµων που υλοποιήθηκαν σε κατάλληλο πρόγραµµα υπολογιστικής σχεδίασης (Rhinoceros 3.0, McNeel and Associates, Seattle, WA, USA). Η τροχιά αυτή αποτέλεσε την βάση, επάνω στην οποία τοποθετήθηκαν οι εικόνες IVUS, όπως θα περιγραφεί παρακάτω. ii. Επεξεργασία Εικόνων IVUS O δεύτερος άξονας της µεθοδολογίας τρισδιάστατης ανακατασκευής των στεφανιαίων αρτηριών αφορούσε στην ανίχνευση των αγγειακών περιγραµµάτων στις εικόνες IVUS. Η διαδικασία αυτή ονοµάζεται τµηµατική ανάλυση (segmentation). Παραδοσιακά, η τµηµατική ανάλυση των τοµών IVUS πραγµατοποιόταν χειροκίνητα, διαδικασία η οποία είναι χρονοβόρα και υποκειµενική. Για την αντιµετώπιση των παραπάνω περιορισµών αναπτύχθηκε µια τεχνική ανίχνευσης των περιγραµµάτων Αρχικά λοιπόν, έγινε η καταγραφή των εικόνων IVUS. Αυτό πραγµατοποιήθηκε µε το σύστηµα IVUS της εταιρίας Volcano, χρησιµοποιώντας το ειδικό σύστηµα µηχανοκίνητης απόσυρσης (pullback) µε ταχύτητα 0.5 mm/sec. Συνολικά το σύστηµα κατέγραφε 30 τοµές του αγγείου το δευτερόλεπτο. Κατά τη διάρκεια της απόσυρσης του καθετήρα IVUS έγινε ταυτόχρονη καταγραφή του ΗΚΓ, ώστε να επιλεγούν οι τελοδιαστολικές εικόνες. Επειδή η διάµετρος του αγγείου µεταβάλλεται κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου, για να είναι ακριβές το τελικό αποτέλεσµα, επιλέχθηκαν τοµές IVUS που ανήκαν στην τελοδιαστολική φάση του καρδιακού κύκλου (έπαρµα R στο ΗΚΓ) δεδοµένου ότι στη φάση αυτή οι στεφανιαίες αρτηρίες βρίσκονται στη µέγιστη διαστολή και εποµένως επιτρέπουν την διεξαγωγή πιο αξιόπιστων µετρήσεων. Στις επιλεγµένες εικόνες έγινε βαθµονόµηση (calibration) µε βάση το γεγονός ότι η απόσταση µεταξύ δύο κουκίδων αντιστοιχεί σε πραγµατική απόσταση 1 mm. Η διακριτική ικανότητα των ενδοστεφανιαίων υπερήχων δεν επιτρέπει την απεικόνιση και των τριών χιτώνων των στεφανιαίων αρτηριών. Οι περιοχές οι οποίες διακρίνονται µεταξύ τους σε µια τοµή IVUS είναι ο αυλός, ο έξω χιτώνας και το 74

75 «τοίχωµα», που αποτελείται από το µέσο και έσω χιτώνα οι οποίοι δεν ξεχωρίζουν µεταξύ τους. Οι παραπάνω περιοχές διαχωρίζονται από τα δύο κλειστά περιγράµµατα, δηλαδή το έσω και το έξω. Με το IVUS διακρίνεται καθαρά το όριο του αίµατος µε το ενδοθήλιο λόγω της διαφοράς στην ακουστική διαπερατότητα µεταξύ υγρών - στερεών. Το όριο αυτό αντιπροσωπεύει το έσω περίγραµµα του αγγείου. Ο µέσος χιτώνας φαίνεται σαν µια λεπτή υποηχοϊκή ζώνη λόγω µικρής περιεκτικότητας σε κολλαγόνες ίνες, η οποία διαχωρίζεται µε το έξω ελαστικό πέταλο από τον έξω χιτώνα που είναι πλούσιος σε κολλαγόνο και εποµένως υπερηχοϊκός. Υπερηχογραφικά το περίγραµµα µέσου-έξω χιτώνα (έξω ελαστικό πέταλο) αντιστοιχεί στο έξω όριο του αγγείου. Στο «τοίχωµα», όπως ορίζεται παραπάνω (έσω και µέσος χιτώνας), αναπτύσσονται οι αθηρωµατικές βλάβες. Κατά συνθήκη αθηροσκληρωτικό τοίχωµα ορίζεται ως πάχυνση του «τοιχώµατος» πάνω από 0.5 mm. Σε κάθε τοµή IVUS ανιχνεύτηκαν: (α) Το έσω περίγραµµα (όριο αυλούενδοθηλίου), (β) Το έξω περίγραµµα (όριο µέσου-έξω χιτώνα) και (γ) Το σηµείο που αντιστοιχούσε στον καθετήρα IVUS. Η ανίχνευση των περιγραµµάτων πραγµατοποιήθηκε µε σχεδίαση µε το χέρι, υποβοηθούµενη από ειδικούς αλγορίθµους επεξεργασίας εικόνας που την οµολοποιούσαν (Εικόνα 20) Εικόνα 20: Ανιχνευση περιγραµµάτων IVUS. Στο πρόγραµµα που χρησιµοποιήθηκε υπήρχε και η δυνατότητα αυτόµατης ανίχνευσης των περιγραµµάτων των αγγείων, αλλά αποτελέσµατα της µεθόδου αυτόµατης ανίχνευσης περιγραµµάτων δεν µας ικανοποίησαν σε αντιπαράθεση µε πραγµατικά περιγράµµατα σχεδιασµένα µε χειροκίνητο τρόπο από ειδικούς καρδιολόγους. 75

76 iii. Τρισδιάστατη Ανακατασκευή Αγγείου Η τρισδιάστατη τροχιά του καθετήρα IVUS αποτέλεσε τη «σπονδυλική στήλη» πάνω στην οποία τοποθετήθηκαν οι τοµές IVUS του αγγείου. Κάθε τοµή IVUS είχε συγκεκριµένη θέση πάνω στην τρισδιάστατη τροχιά, η οποία υπολογίστηκε σύµφωνα µε την παρακάτω σχέση: αριθµός τοµής Θέση τοµής (mm) = συχνότητα λήψης τοµών ταχύτητα απόσυρσης όπου ο αριθµός τοµής ήταν ο ειδικός αριθµός, που αναγραφόταν σε κάθε τοµή, η ταχύτητα απόσυρσης ήταν σταθερή 0.5 mm/sec και η συχνότητα λήψης τοµών 30 τοµές/δευτερόλεπτο. Η θέση κάθε τοµής µετρήθηκε σε mm και αντιπροσώπευε την απόσταση της κάθε τοµής από την αρχή της τροχιάς του καθετήρα IVUS. Αφού υπολογίστηκαν οι θέσεις των τοµών IVUS επάνω στην τρισδιάστατη τροχιά του καθετήρα IVUS, το έσω και έξω περίγραµµα κάθε τοµής τοποθετήθηκε κάθετα στην τρισδιάστατη τροχιά. Με την εφαρµογή των παραπάνω αλγορίθµων προέκυψε ένα σύστηµα έσω και έξω περιγραµµάτων, το οποίο αποτέλεσε το «σκελετό» του αγγείου (Εικόνα 21). Εικόνα 21: Το έσω και έξω περίγραµµα της κάθε τοµής IVUS τοποθετήθηκε κάθετα σε συγκεκριµένο σηµείο της τροχιάς του καθετήρα IVUS. 76

77 Με τη χρήση κατάλληλου σχεδιαστικού προγράµµατος (Rhinoceros 3.0, McNeel and Associates, Seattle, WA, USA) ανακατασκευάστηκαν δύο επιφάνειες, µία για τα έσω και µία για τα έξω περιγράµµατα που αντιστοιχούσαν στον αυλό και το τοίχωµα του αγγείου αντίστοιχα και έτσι δηµιουργήθηκε η τρισδιάστατη αναπαράσταση του αγγείου. Ο σχετικός προσανατολισµός των τοµών που υπολογίστηκε προηγούµενα δεν ήταν από µόνος του αρκετός για τη γεωµετρικά ορθή ανακατασκευή. Για τον λόγο αυτό εφαρµόστηκε µία µέθοδος προσδιορισµού της ορθής γωνίας περιστροφής του συνόλου των τοµών. Η τεχνική που εφαρµόστηκε υλοποιήθηκε µε τη χρήση ειδικού αλγόριθµου, επαναπροβάλλοντας τον ανακατασκευασµένο αυλό σε κάθε µία από τις στεφανιογραφικές προβολές και λαµβάνοντας τα περιγράµµατα του αυλού στις στεφανιογραφίες ως περιγράµµατα αναφοράς. Συγκεκριµένα ο αυλός του ανακατασκευασµένου αγγείου περιστράφηκε επαναληπτικά, αναζητώντας την καλύτερη δυνατή συσχέτιση µε τα αντίστοιχα στεφανιογραφικά περιγράµµατα. Σε κάθε στεφανιογραφική προβολή υπολογίστηκαν οι αποστάσεις µεταξύ της διαδροµής του καθετήρα IVUS και των περιγραµµάτων του αυλού (Ζ 1 και Ζ 2 ) και θεωρήθηκαν ως τυχαία µεταβλητή Χ. Στη συνέχεια το σύνολο των τοµών περιστράφηκε διαδοχικά κατά δύο µοίρες µέχρι να συµπληρωθεί ένας πλήρης κύκλος (180 περιστροφές). Σε κάθε γωνία περιστροφής ο ανακατασκευασµένος αυλός προβλήθηκε στις στεφανιογραφικές προβολές και υπολογίστηκαν οι αποστάσεις µεταξύ της διαδροµής του καθετήρα IVUS και των προβαλλόµενων περιγραµµάτων του αυλού (S 1 και S 2 ). Από τις αποστάσεις αυτές προέκυψαν οι τυχαίες µεταβλητές Υi (i=1,...,180). Συνεπώς σε κάθε τοµή υπολογίστηκαν τέσσερις αποστάσεις για κάθε γωνία περιστροφής. Για κάθε ανακατασκευασµένο αυλό, υπολογίστηκε ο συντελεστής συσχέτισης µεταξύ των τυχαίων µεταβλητών Χ και Υi. Η γωνία περιστροφής για την οποία ο συντελεστής πήρε τη µέγιστη τιµή προσδιόρισε την καλύτερη δυνατή συσχέτιση µεταξύ του αυλού της στεφανιογραφίας και του ανακατασκευασµένου αυλού και θεωρήθηκε ως η «ορθή» γωνία περιστροφής του συνόλου των τοµών δίνοντας τον πραγµατικό προσανατολισµό των τοµών, και κατ επέκταση του ανακατασκευασµένου αγγείου, στο χώρο. 77

78 3.4 Λογισµικό για την Τρισδιάστατη Ανακατασκευή Στεφανιαίων Αρτηριών Η τρισδιάστατη ανασύνθεση ανθρώπινου στεφανιαίου αγγείου αποτελεί µια µέθοδο απεικόνισης στεφανιαίων αρτηριών βασισµένη στη διεπίπεδη στεφανιογραφία και το IVUS. Tόσο η εφαρµογή της όσο και η ακρίβειά της έχουν βρεθεί υψηλές ανεξάρτητα από την κατηγορία της αναδηµιουργούµενης αρτηρίας και των ιδιαίτερων γεωµετρικών χαρακτηριστικών της 95, καθιστώντας τη µέθοδο ελκυστική τόσο για διαγνωστικούς όσο και για ερευνητικούς λόγους. Στην παρούσα µελέτη η µέθοδος εφαρµόστηκε µε σκοπό τη µελέτη του ρόλου των τοπικών αιµοδυναµικών παραγόντων µετά την αγγειοπλαστική και εµφύτευση ενδοστεφανιαίων προθέσεων (stent). Εικόνα 22: Ιστοσελίδα λογισµικού IVUS Angio Tool Αξίζει µάλιστα να αναφερθεί ότι οι αλγόριθµοι και µέθοδοι που αναπτύχθηκαν για την τρισδιάστατη ανακατασκευή των στεφανιαίων αρτηριών έχουν ενσωµατωθεί σε ένα ειδικό λογισµικό που ονοµάζεται IVUS Angio Tool (Εικόνα 21). To λογισµικό αυτό αναπτύχθηκε ως προϊόν συνεργασίας του Εργαστηρίου Καρδιαγγειακής Μηχανικής και Αθηροσκλήρωσης της Α Καρδιολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης και του Ινστιτούτου Τηλεµατικής και Πληροφορικής του Εθνικού Κέντρου Έρευνας και Τεχνολογίας. Σκοπός του λογισµικού είναι η 78

79 αυτοµατοποιηµένη ανάλυση των εικόνων IVUS και των στεφανιογραφιών και τελικά η τρισδιάστατη ανακατασκευή των στεφανιαίων αρτηριών µε εύκολο και γρήγορο τρόπο µέσα από ένα φιλικό προς το χρήστη περιβάλλον γραφικών. Το λογισµικό διατίθεται δωρεάν στην ιστοσελίδα: Υπολογισµός τοιχωµατικής διατµητικής τάσης i. Εξισώσεις ροής Η ροή του αίµατος εντός των στεφανιαίων αρτηριών καθορίστηκε από τις εξισώσεις Navier-Stokes oι οποίες ισχύουν για όλα τα ρευστά. Οι εξισώσεις αυτές περιγράφουν τη διατήρηση της µάζας (continuity) και ορµής (momentum): ιατήρηση µάζας, ιατήρηση ορµής και ενέργειας, x (ρρ i ) + t x i (ρρ ) = 0 i i P (ρρ iu j) = x i + x i u µ( x i j u + x j i ) όπου, i, j=1, 2, 3, u είναι η ταχύτητα (m/sec), µ είναι η γλοιότητα του αίµατος (Kg m - 1 sec -1 ) του αίµατος, P είναι η αρτηριακή πίεση (Ν/m 2 ) και ρ η πυκνότητα (Kg/m 3 ). ii. Αρχικές και οριακές συνθήκες Για την εφαρµογή των εξισώσεων Navier-Stokes θεωρήθηκε ότι η ροή είναι τρισδιάστατη, σταθερή, γραµµική και ισοθερµική, χωρίς εφαρµογή εξωτερικών δυνάµεων. Tο αρτηριακό τοίχωµα θεωρήθηκε άκαµπτο, ενώ το αίµα ασυµπίεστο, µη- Νευτώνειο, µε σταθερή πυκνότητα ρ=1058 Kg/m 3 και µοριακό ιξώδες µ, το οποίο καθορίστηκε από τον εκθετικό νόµο (power law). 96 Οι οριακές συνθήκες για την προσοµοίωση της ενδοστεφανιαίας ροής καθορίστηκαν ως εξής: Εφαρµόστηκε 79

80 σταθερή ταχύτητα αίµατος 0.17 m/sec στην είσοδο του αγγείου, ενώ κοντά στο τοίχωµα του αγγείου η ταχύτητα θεωρήθηκε µηδενική (non-slip condition). Η ολική παροχή στην έξοδο και στην είσοδο θεωρήθηκαν ίσες. iii. Αριθµητική επίλυση Το υπολογιστικό δίκτυο που δηµιουργήθηκε και οι συνθήκες ροής µεταφέρθηκαν σε ειδικό πρόγραµµα υπολογιστικής µηχανικής ρευστών (Fluent, Fluent Inc., Lebanon, NH, USA) µε το οποίο έγινε η προσοµοίωση της ενδοστεφανιαίας ροής και η αριθµητική επίλυση του προβλήµατος. Έτσι, µε την βοήθεια του ειδικού αυτού προγράµµατος, αρχικά έγινε αντιστοίχιση των τρισδιάστατων αγγείων πριν και µετά την αγγειοπλαστική ώστε να έχουν το ίδιο µήκος πριν και µετά το stent. Για να γίνει αυτή η διαδικασία όσο πιο ακριβής γίνεται, εντοπίστηκαν 2-3 παράπλευροι κλάδοι και, χρησιµοποιώντας τους κλάδους αυτούς ως οδηγά σηµεία, καθορίστηκε η ακριβής θέση κάθε αγγειακής περιοχής ενδιαφέροντος στην κάθε αρτηρία. Επιπρόσθετα, πραγµατοποιήθηκαν δισδιάστατοι χρωµατικοί χάρτες (2D maps) των προς εξέταση αγγείων ωστε να είναι οπτικοποιηµένη η ΤΔΤ σε όλο το µήκος του αγγείου, τόσο µέσα στο stent, όσο πριν και µετά από αυτό. Το αποτέλεσµα και για τους 14 ασθενείς που περιελήφθησαν στη µελέτη φαίνεται στις παρακάτω εικόνες (Εικόνα 23α-ιδ). Στον άξονα y των χρωµατικών αυτών χαρτών, εµφανίζεται η περιφέρεια περίµετρος του αγγείου από 0 έως 360 ο, ενώ στον άξονα x το µήκος του αγγείου από εγγύς εώς το περιφερικό του τµήµα. Κάτω από τους χρωµατικούς χάρτες υπαρχει η χρωµατική βαθµονόµηση της ΤΔΤ, όπου µε µπλέ χρώµα εµφανίζεται χαµηλή ΤΔΤ και αντίστοιχα µε την άνοδο των τιµών της αλλάζουν και οι χρωµατικές αποχρώσεις, µε το κόκκινο χρώµα να απεικονίζει τις υψηλότερες τιµές (απο χαµηλέτρες τιµές προς υψηλότερες -> µπλε, γαλάζιο, πράσινο, κίτρινο, κόκκινο). 80

81 1 Pre (2011) Post (2012) Εικόνα 23α: Ασθενής 1. 2 Pre (2021) Post (2022) Εικόνα 23β: Ασθενής 2. 81

82 3 Pre (2041) Post (2042) Εικόνα 23γ: Ασθενής 3. 4 Pre (2051) Post (2052) Εικόνα 23δ: Ασθενής 4. 82

83 5 Pre (2061) Post (2063) Εικόνα 23ε: Ασθενής 5. 6 Pre (2081) Post (2082) Εικόνα 23στ: Ασθενής 6. 83

84 7 Pre (2091) Post (2093) Εικόνα 23ζ: Ασθενής 7. 8 Pre (2071) Post (2072) Εικόνα 23η: Ασθενής 8. 84

85 Pre (2192) Post (2191) 9 Εικόνα 23θ: Ασθενής 9. Pre (2151) Post (2152) 10 Εικόνα 23ι: Ασθενής

86 11 Pre (2161) Post (2162) Εικόνα 23ια: Ασθενής Pre (2211) Post (2212) Εικόνα 23ιβ: Ασθενής

87 13 Pre (2121) Post (2122) Εικόνα 23ιγ: Ασθενής Pre (2171) Post (2172) Εικόνα 23ιδ: Ασθενής 14. Εικόνα 23α-ιδ: 3D reconstruction και 2D map ΤΔΤ πριν και µετά την αγγειοπλαστική. 87

88 3.6 Στατιστική ανάλυση Οι συνεχείς µεταβλητές παρουσιάσθηκαν ως µέσος όρος ± τυπικό λάθος του µέσου όρου. Το επίπεδο στατιστικής σηµαντικότητας ορίστηκε σε alpha Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγµατοποιήθηκαν µε τo στατιστικό πρόγραµµα SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). 4. Αποτελέσµατα Συνολικά, 14 ασθενείς εντάχθηκαν στη µελέτη από το Μάιο του 2009 µέχρι τον Ιούνιο του Εποµένως, 14 ήταν και οι αθηροσκληρωτικές βλάβες οι οποίες µελετήθηκαν. Το µήκος των συνολικών βλαβών κυµάνθηκε µεταξύ 22.5 mm και 107 mm (µέσο µήκος 43 mm). Όλα τα ποσοστά στένωσης ήταν µεγαλύτερα του 70%. Ο πίνακας 4 παρουσιάζει το µέσο όρο της ΤΔΤ πριν και µετά την εµφύτευση του stent σε ολόκληρη την αθηροσκληρωτική βλάβη καθώς και στις πέντε περιοχές ξεχωριστά. patient mean ESS Entire Stent Entire Stent 5mm before stent 1st Tertile 2nd Tertile 3rd Tertile 5mm after stent ESS pre ESS post Pre Post Pre Post Pre Post Pre Post Pre Post mean Πίνακας 4: Δεδοµένα ΤΔΤ πρίν και µετά την εµφύτευση του stent (τιµές σε Pa - Pascal) Η εµφύτευση stent οδήγησε σε σηµαντική µείωση της ΤΔΤ σε ολόκληρη την αθηροσκληρωτική βλάβη (1.83 vs Pa, p = , Εικόνα 24στ). Αναφορικά µε 88

89 τις πέντε περιοχές στις οποίες χωρίστηκε το σύνολο της βλάβης, η εµφύτευση stent οδήγησε σε µείωση της ΤΔΤ και στις πέντε περιοχές. Η µείωση της ΤΔΤ ήταν οριακά σηµαντική στην περιοχή του δεύτερου τριτηµορίου εντός του stent (1.63 vs Pa, p = 0.058, Εικόνα 24γ), και στην περιοχή 5 mm µετά το stent (1.9 vs Pa, p = , Εικόνα 24ε). Η µείωση της ΤΔΤ δεν ήταν στατιστικώς σηµαντική στην περιοχή 5 mm πριν το stent (1.37 vs Pa, p = 0.25, Εικόνα 24α), στην περιοχή του πρώτου τριτηµορίου εντός του stent (1.56 vs. 1.2 Pa, p = 0.583, Εικόνα 24β), και στην περιοχή του τρίτου τριτηµορίου εντός του stent (1.54 vs Pa, p = , Εικόνα 24δ). 89

90 5 mm before stent 1st stent Tertile 1.5 P value P value ESS 0.5 ESS Pre Post 0 Pre Post Εικόνα 24α Εικόνα 24β 2nd stent Tertile 3rd stent Tertile 3 P value P value ESS ESS Pre Post 0 Pre Post Εικόνα 24γ Εικόνα 24δ 5 mm after stent Entire stent pre vs post 5 4 P value P value ESS 3 2 ESS Pre Post 0 Pre Post Εικόνα 24ε Εικόνα 24στ Εικόνα 24: Σύγκριση ΤΔΤ πριν και µετά την εµφύτευση stent σε κάθε µία από τις πέντε υπό εξέταση περιοχές (24α-ε), και σε ολόκληρη την αθηροσκληρωτική βλάβη (24στ). Στους 12 µήνες, πέντε ασθενείς είχαν συµπτώµατα ή ήταν θετικοί στο σπινθηρογράφηµα καρδιάς (SPECT) για ισχαιµία. Η επανάληψη της στεφανιογραφίας επιβεβαίωσε την επαναστένωση σε δύο ασθενείς. Η µείωση της ΤΔΤ δε βρέθηκε να έχει σχέση µε την επαναστένωση (p = 0.67). Η ΤΔΤ ήταν 90

91 χαµηλότερη σε ασθενείς µε επαναστένωση του stent σε σύγκριση µε εκείνους που δεν είχαν επαναστένωση του stent, αλλά δεν υπήρξε καµία στατιστική σηµαντικότητα µεταξύ τους (p = 0.82). 5. Συζήτηση Πειραµατικά και κλινικά στοιχεία έχουν δείξει ότι η χαµηλή ΤΔΤ λειτουργεί ως προαθηρογόνο ερέθισµα, αλλά και ως παράγοντας που συµβάλλει στην επαναστένωση του stent. 97 Ειδικότερα, όπως φαίνεται και στην εικόνα 25, όταν οι τιµές της ΤΔΤ, πέσουν κάτω από 10 dyne/cm 2 και ιδιαίτερα κάτω του 4 dyne/cm 2, τότε δηµιουργούνται οι προϋποθέσεις για αθηροσκληρωτική διεργασία. 42 Εικόνα 25: Φυσιολογικές και παθολογικές τιµές της ΤΔΤ. 42 Επιπλέον, παρόλο που πολλοί συγκεκριµένοι παράγοντες που σχετίζονται µε τον ασθενή, την βλαβη ή την επέµβαση σχετίζονται µε την επαναστένωση του stent, η έρευνα σχετικά µε την αιτιολογία της είναι ακόµα εν εξελίξει καθώς η επαναστένωση παραµένει µια απο τις σηµαντικότερες επιπλοκές της 91

92 αγγειοπλαστικής. Ωστόσο, παρά τις πρώτες έρευνες για τον ρόλο της ΤΔΤ στη συµπεριφορά του αγγείου, υπάρχει έλλειψη δεδοµένων από µεγάλες κλινικές µελέτες. Η κατανοµή της ΤΔΤ προσδιορίστηκε για πρώτη φορά το 2003 σε µια µικρή µελέτη από τους F. Gijsen et al. σε ασθενείς στους οποίους εµφυτεύθηκαν stents επικαλυµµένα µε φάρµακο (Drug Eluting Stents DES). 98 Οι ερευνητές ανέφεραν µια σηµαντική αντίστροφη σχέση µεταξύ του πάχους της νεοενδοθηλιοποίησης (neointimal thickness ΝΙΤ) (Εικόνα 26) και της διατµητικής τάσης µετά την εµφύτευση ενός sirolimus stent σε έξι ασθενείς από τη µελέτη RAVEL. Εικόνα 26: Εικόνα IVUS σε ένα τµήµα αγγείου µε ενδοστεφανιαία πρόθεση (αριστερή εικόνα). Στη δεξιά εικόνα φαίνεται το εσωτερικό τµήµα του αγγείου όπως συµπιέζεται από το stent (στικτή γραµµή). Εάν η επιφάνεια του αγγείου είναι έξω από την επιφάνεια του stent τότε το πάχος νεοενδοθηλιοποίησης (neointimal thickness- NIT) είναι αρνητικό. Εάν γίνεται το αντίστροφο, τότε είναι θετικό (βλέπε κείµενο). 98 Ο τύπος του επικαλυµµένου µε φάρµακο stent (DES) θα µπορούσε να επηρεάσει την ΤΔΤ στο πλαίσιο τόσο των διαφορετικών σε µέγεθος κελιών (strut) που επηρεάζουν τη µικροκυκλοφορία όσο και της διαφορετικής σχεδίασής τους (κλειστών ή ανοικτών κελιών ή υβριδική) και όχι εξαιτίας των διαφορετικών ουσιών που εκλύονται. Ωστόσο, δεν υπάρχει καµία µελέτη µεγάλης κλίµακας σχετικά µε το αν συγκεκριµένα είδη επικαλυµµένων µε φάρµακο stents (DES) θα µπορούσαν να επηρεάσουν σηµαντικά τις τιµές ΤΔΤ. Ο αριθµός των ασθενών που συµπεριελήφθησαν σε περαιτέρω µελέτες τόσο µε σταθερή 61,99,100 όσο και ασταθή στεφανιαία νόσο µε εξαίρεση τη µελέτη PREDICTION στην οποία συµµετείχαν 506 ασθενείς δεν είναι αρκετά µεγάλος για να οδηγήσει σε οριστικά συµπεράσµατα. Ειδικότερα, οι τρεις µελέτες σε σταθερή στηθάγχη συµπεριέλαβαν µόνο 8 ασθενείς 61, 12 ασθενείς 99 92

93 και 30 ασθενείς 100 αντίστοιχα ενώ η µοναδική µελέτη σε ασταθή στηθάγχη συµπεριέλαβε 43 ασθενείς 101. Ταυτόχρονα, η µεγαλύτερη από αυτές (PREDICTION) επιβεβαίωσε ότι τόσο το µεγάλο φορτίο πλάκας, αλλά και η χαµηλή τοπική ΤΔΤ αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες ανάπτυξης αθηρωµατικής αποφρακτικής νόσου. Η εικόνα περιπλέκεται περαιτέρω εάν ληφθεί υπόψιν το γεγονός ότι οι µέθοδοι για τον προσδιορισµό των τοπικών αιµοδυναµικών παραγόντων όπως η ΤΔΤ είναι πάρα πολλές και ακόµη δε θεωρούνται όλες κατάλληλες για κλινικούς σκοπούς 103. Συνεπώς, παρά τις πολυάριθµες µελέτες που εξετάζουν την ΤΔΤ ως παράγοντα τόσο αθηρογένεσης όσο και επαναστένωσης των ενδοστεφανιαίων προθέσεων, το τοπίο σε αυτό το θέµα παραµένει ακόµη θολό. Ένα από τα κύρια χαρακτηρηστικά της µελέτης µας ήταν ότι η ΤΔΤ υπολογίστηκε όχι µόνο σε ολόκληρο το εύρος της αθηροσκληρωτικής βλάβης αλλά επίσης σε πέντε ξεχωριστές περιοχές, µια πριν το stent, τρεις εντός του stent (τρία τριτηµόρια) και µια µετά το stent. Μάλιστα είναι η πρώτη µελέτη παγκοσµίως που κατάφερε να µελετήσει τµηµατικά την κατανοµή και την µεταβολή της ΤΔΤ πριν και µετά την εµφύτευση ενδοστεφανιαίαων προθέσεων. Συγκεκριµένα η µελέτη όχι µόνο επιβεβαίωσε ότι η ΤΔΤ µειώνεται µετά την εµφύτευση του stent, αλλά αποκάλυψε ότι η µείωση αυτή δεν γίνεται οµοιόµορφα. Η µέση ΤΔΤ µειώνεται οριακά σηµαντικά στο δεύτερο τριτηµόριο εντός του stent, καθώς επίσης και στην περιφερική περιοχή 5 mm µετά το stent. Η µείωση της ΤΔΤ στο δεύτερο τριτηµόριο εντός του stent µπορεί να θεωρηθεί αναµενόµενο αποτέλεσµα, στο πλαίσιο των προηγούµενων µελετών µε πειραµατόζωα, οι οποίες διερεύνησαν τα τοπικά αιµοδυναµικά χαρακτηριστικά της εµφύτευσης stent και τόνισαν ότι οι αγγειακές παραµορφώσεις που σχετίζονται µε το stent τροποποιούν τα προφίλ της ταχύτητας ροής και µειώνουν τη ΤΔΤ µετά την εµφύτευση του stent, όχι µόνο κατά µήκος ολόκληρου του stent, αλλά επίσης και στην περιοχή µε το µεγαλύτερο φορτίο πλάκας (plaque burden), στο κέντρο δηλαδή του stent. 104 Ωστόσο, το γεγονός αυτό µελετήθηκε και επιβεβαιώθηκε µε την παρούσα διατριβή πρώτη φορά σε ανθρώπους. Επιπλέον, καθώς η ΤΔΤ µειώνεται µέσα στην περιοχή του stent και κυρίως στο κέντρο του stent, οι αιµοδυναµικές συνθήκες που δηµιουργούνται τοπικά θα µπορούσαν να οδηγήσουν σε εξέλιξη της πλάκας, ινώδη ενδοθηλιακή υπερπλασία (endothelium-mediated neointimal hyperplasia) και, ενδεχοµένως, επαναστένωση του stent. Από την άλλη, η χαµηλή ΤΔΤ δε βρέθηκε να σχετίζεται µε την επαναστένωση του stent που παρατηρήθηκε σε 93

94 ορισµένους ασθενείς. Αυτό όµως το γεγονός µπορεί να οφείλεται στον περιορισµένο αριθµό ασθενών που µελετήθηκαν µιας και η επαναστένωση των νέας γενιάς DES που χρησιµοποιήθηκαν είναι ένα γεγονός πολύ µικρής στατιστικά πιθανότητας. 105 Παράλληλα, η µείωση της ΤΔΤ στη µη αθηρωσκληρωτική περιοχή, µήκους 5 mm, µετά το stent δείχνει ότι η εµφύτευση του stent µπορεί να προκαλέσει αλλαγές στις τοπικές αιµοδυναµικές συνθήκες και να οδηγήσει σε επέκταση της πλάκας προς το περιφερικό «φυσιολογικό» (µη αθηροσκληρωτικό) τµήµα γειτονικά του stent. Βέβαια η εµφύτευση του stent και ιδιαίτερα του ελεύθερου άκρου του σίγουρα προκαλεί µικροβλάβη του ενδοθηλίου που µπορεί να προκαλέσει ινώδη ενδοθηλιακή υπερπλασία (endothelium-mediated neointimal hyperplasia). Ταυτόχρονα, τα αποτελέσµατα µας έρχονται σε συµφωνία µε τα αποτελέσµατα της µελέτης από τους Katranas et al. το 2011, η οποία έδειξε ότι τα φυσιολογικά τµήµατα τα οποία είναι παρακείµενα στις αθηρωµατικές πλάκες (χωρίς να έχει προηγηθεί εµφύτευση stent) έτειναν να έχουν χαµηλότερη ΤΔΤ, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι περιοχές κοντά σε πλάκες είναι ευπαθείς προς ανάπτυξη αθηρoσκλήρωσης. 106 Γενικά, αυτά τα ευρήµατα θα µπορούσαν να οδηγήσουν σε περαιτέρω έρευνα σχετικά µε το βέλτιστο µέγεθος των stents. Συνοψίζοντας τα ευρήµατα της παρούσης µελέτης, πρέπει να τονισθεί ότι παρά το γεγονός ότι η µείωση της ΤΔΤ µετά την εµφυτευση ενδοστεφανιαίων προθέσεων είναι µια προβλέψιµη παρατήρηση, εκείνο που είναι σηµαντικό είναι ότι αυτή δεν γίνεται οµοιόµορφα, αλλά ετερογενώς τόσο στα διάφορα τµήµατα µέσα σε αυτή, όσο και µετά το τελικό της άκρο, σε ένα φαινοµενικά «φυσιολογικό» τµήµα του αγγείου. Αυτό µπορεί να εξηγείται είτε γιατι σε εκείνο το φαινοµενικά φυσιολογικό τµήµα χωρίς αθηρωµατική πλάκα έχουµε µετατόπιση πλάκας από το παρακείµενο αθηρωµατικό τµήµα, είτε γιατί σε εκείνο το σηµείο τυχαίνει να υφίσταται ελίκωση, µε αποτέλεσµα να αλλάζει η γεωµετρία του αγγείου και να µεταβάλλεται η ΤΔΤ τοπικά. Αυτή η µείωση τοπικά της ΤΔΤ µπορεί να εξηγεί την πιθανή δηµιουργία επαναστένωσης σε εκείνα τα σηµεία, γεγονός που λόγω του µικρού δέιγµατος, και των ολιγάριθµων περιστατικών επαναστένωσης, δεν µπόρεσε να επιβεβαιωθεί στην παρούσα µελέτη. Συνεπώς, εάν στο µέλλον έχουµε εργαλεία για επι τόπου (on site) µέτρησης της ΤΔΤ θα υπάρχει η δυνατότητα πρόβλεψης των σηµείων επαναστένωσης και ίσως χρησιµοποίησης µεγαλύτερων ενδοστεφανιαίων προθέσεων ή µεταδιατάσεων. 94

95 6. Περιορισµοί της µελέτης Η µελέτη είχε κάποιους σηµαντικούς περιορισµούς. Οι υπολογισµοί έγιναν σε τµήµατα µήκους 5 mm πριν και µετά τo εµφυτευµένο stent και, ως εκ τούτου, δεν ήταν δυνατό να ανιχθευθούν πιο λεπτές διαφορές της ΤΔΤ στις περιοχές πριν και µετά το stent. Αναφορικά µε τις περιοχές εντός του stent, η ΤΔΤ υπολογίσθηκε ανά τριτηµόριο (εγγύς, µέσο, άπω) και όχι χρησιµοποιώντας το απόλυτο µήκος του stent ως συνεχή µεταβλητή. Επίσης, το µήκος των τριτηµορίων δεν ήταν το ίδιο σε κάθε stent. Εποµένως, είναι πιθανό ότι τα αποτελέσµατα σχετικά µε την κατανοµή της ΤΔΤ εντός του stent έχουν επηρεασθεί. Ένας ακόµα σηµαντικός περιορισµός της µελέτης ήταν ο µικρός αριθµός των ασθενών (n=14) που συµµετείχαν. Αν και µε βάση το αρχικά κατατεθέν πρωτόκολλο, 40 ασθενείς θα εισέρχονταν στη µελέτη, αυτό δεν κατέστη δυνατό καθώς το οικονοµικό κοστός ανά ασθενή ήταν ιδιαίτερα αυξηµένο σε µια περίοδο έναρξης της οικονοµικής κρίσης και, συνακόλουθα, σηµαντικού περιορισµού των δαπανών. Επιπρόσθετος λόγος ήταν η άρνηση πολλών ασθενών να συµµετέχουν εξαιτίας της ανάγκης διενέργειας πιθανής επαναληπτικής στεφανιογραφίας και ενδοστεφανιαίου υπερήχου 12 µήνες µετά την πρώτη αγγειοπλαστική, επέµβαση η οποία λόγω του γεγονότος ότι δεν είχε ακόµα καθιερωθεί η κερκιδική προσπέλαση δεν είναι καθόλου ευχάριστη για τον ασθενή. Ο µικρός όµως αριθµός των ασθενών αυξάνει την πιθανότητα αδυναµίας ανίχνευσης σηµαντικών αποτελεσµάτων ακόµα και εάν είναι αληθή (ανακριβής εκτίµηση µε ευρεία διαστήµατα εµπιστοσύνης), φαινόµενο το οποίο στη στατιστική ονοµάζεται σφάλµα τύπου ΙΙ (ψευδώς αρνητικό αποτέλεσµα). Συνεπώς, η µη εύρεση στατιστικά σηµαντικών διαφορών στα επιµέρους τµήµατα των αγγείων δε µπορεί απαραίτητα να ερµηνευθεί ως µη ύπαρξη πραγµατικής διαφοράς. Άλλωστε, µείωση της µέσης ΤΔΤ παρατηρείται σε όλες τις επιµέρους περιοχές, µε εξαίρεση την περιοχή 5 mm πριν τo εµφυτευµένο stent (Πίνακας 4), ακόµα και έαν δε λαµβάνει µέγεθος στατιστικής σηµαντικότητας. Εποµένως, είναι πιθανό ότι µια πραγµατική διαφορά σε επιµέρους τµήµατα υπάρχει, αλλά το συγκεκριµένο δείγµα ασθενών δεν είχε την απαιτούµενη στατιστική ισχύ για να την καταδείξει. 95

96 7. Συµπεράσµατα Η παρούσα συγχρονική ή διατµηµατική µελέτη (cross-sectional study) παρείχε τη δυνατότητα παρατήρησης της in vivo κατανοµής της ΤΔΤ στην περιοχή πριν, εντός και µετά του εµφυτευµένου stent σε µια πιλοτική οµάδα των ασθενών. Τα κύρια συµπεράσµα της παρούσης µελέτης είναι ότι : Α. Η ΤΔΤ µειώνεται µετά την εµφύτευση ενδοστεφανιαίων προθέσεων σε όλο το µήκος της αθηροσκληρωτικής βλάβης, Β. Η µείωση της ΤΔΤ µετά την εµφύτευση ενδοστεφανιαίων προθέσεων δεν γίνεται οµοιόµορφα, αλλά η σηµαντικότερη µείωση παρατηρείται στο µέσο τριτηµόριο εντός του stent, το µέρος δηλαδή που ήταν η µεγαλύτερη στένωση, αλλά και στην περιοχή µετά το stent, γεγονότα που µπορεί να σχετίζονται µε την περαιτέρω επέκταση της αθηροσκληρωτικής βλάβης τοπικά στα σηµεία αυτά. Γ. Η µείωση της ΤΔΤ εντός του stent µπορεί να δηµιουργήσει τοπικές αιµοδυναµικές συνθήκες που οδηγούν σε επαναστένωση εντός του stent. Δ. Το κλινικό όφελος από τα ευρήµατα της παρούσας µελέτης αναµένεται να είναι ιδιαίτερα σηµαντικό, καθώς παρέχεται η προοπτική διαστρωµάτωσης και πρόβλεψης του κινδύνου επαναστένωσης των stent. Σε αυτές τις αγγειακές περιοχές υψηλού κινδύνου µπορεί να εφαρµοστεί τοπική παρέµβαση (π.χ. εµφύτευση διαφορετικού µήκους stent ή µεταδιάταση) σε συνδυασµό µε έντονη συστηµατική αντιαιµοπεταλιακή φαρµακευτική θεραπεία µε απώτερο σκοπό την αποτροπή επαναστένωσης των ενδοστεφανιαίων προθέσεων και µελλοντικών οξέων στεφανιαίων επεισοδίων. Ε. Τα ευρήµατα της κλινικής µας µελέτης αποτελούν εφαλτήριο για µελλοντικές κλινικές πολυκεντρικές µελέτες συµβαµάτων, µε σκοπό να αποδειχθεί η δυνατότητα της χαµηλής ΤΔΤ να προβλέπει την επαναστένωση των ενδοστεφανιαίων προθέσεων. 96

97 8. Περίληψη Εισαγωγή: Η τοιχωµατική διατµητική τάση (ΤΔΤ) µπορεί να διαδραµατίζει κύριο ρόλο στην παθοβιολογία της επαναστένωσης της στεφανιαίας ενδοπρόθεσης (stent). Ωστόσο, τα διαθέσιµα δεδοµένα είναι σχετικά µε την ΤΔΤ και τη σχέση της µε την επαναστένωση του stent είναι περιορισµένα. Ασθενείς και µέθοδοι: 14 ασθενείς εισήλθαν στη µελέτη και υποβλήθηκαν σε επιτυχή διαδερµική στεφανιαία αγγειοπλαστική (percutaneous coronary intervention, PCI). Πραγµατοποιήθηκε τρισδιάστατη (3D) ανακατασκευή των 14 στεφανιαίων αρτηριών πριν και µετά την εµφύτευση του stent. Χρησιµοποιώντας την υπολογιστική δυναµική ρευστών, η µέση ΤΔΤ υπολογίσθηκε στο τµήµα πριν, στα τριτηµόρια εντός και στο τµήµα µετά το stent, τόσο πριν όσο και µετά από την εµφύτευση του. Αποτελέσµατα: Η εµφύτευση του stent οδήγησε σε σηµαντική µείωση της ΤΔΤ σε ολόκληρο το εύρος της αθηροσκληρωτικής βλάβης (1.83 vs Pa, p = 0.02). Όσον αφορά τις πέντε περιοχές στις οποίες χωρίστηκε το σύνολο της βλάβης, η µείωση της ΤΔΤ ήταν οριακά σηµαντική στην περιοχή του δεύτερου τριτηµόριου εντός του stent, καθώς και στην περιοχή µήκους 5 mm µετά το stent. H µείωση της ΤΔΤ δεν ήταν σηµαντική στην περιοχή µήκους 5 mm πριν το stent, καθώς και στην περιοχή του πρώτου και του τρίτου τριτηµορίου εντός του stent. Στους 12 µήνες, δύο ασθενείς εµφάνισαν επαναστένωση του stent, αλλά η επαναστένωση δε βρέθηκε να συσχετίζεται µε τη µείωση της ΤΔΤ. Συµπέρασµα: Η ΤΔΤ µειώνεται µετά από εµφύτευση stent, αλλά όχι οµοιόµορφα, µε τη σηµαντικότερη µείωση να παρουσιάζεται στο µέσο τριτηµόριο εντός του stent, και στην περιοχή µετά το stent. Η µείωση της ΤΔΤ εντός του stent µπορεί να δηµιουργήσει τοπικές αιµοδυναµικές συνθήκες που οδηγούν σε επαναστένωση τόσο εντός του stent όσο και πέριξ αυτού. 97

98 9. Summary Background: Endothelial shear stress (ESS) may play a key role in the pathobiology of stent restenosis (SR). Nevertheless, limited data are available about ESS and its relation to SR. Patients and methods: We enrolled 14 patients who underwent successful percutaneous coronary intervention (PCI) in this study. Three-dimensional (3D) reconstruction of 14 coronary arteries before and after stent implantation was performed. Using computational fluid dynamics, mean ESS was calculated proximally, in tertiles within and distal to the stent, both before and after stent implantation. Results: Stent implantation resulted in a significant ESS decrease in the entire atherosclerotic lesion (1.83 vs Pa, p = 0.02). Regarding the five territories in which the entire lesion was divided, ESS decrease was marginally significant in the area of the second in-stent tertile, and in the area 5 mm distal to the stent, whereas ESS decrease was not significant in the area 5 mm proximal to the stent, and in the area of the first and third in-stent tertile. At 12 months, two patients had SR, but restenosis was not related to ESS decrease. Conclusion: ESS decreases after stent implantation but not uniformly, with the major reduction being in the middle tertile of the stent, and distal to the stent. In-stent ESS decrease may create local hemodynamic conditions leading to in-stent and in-segment restenosis. 98

99 10. Παράρτηµα 99

100 10.1 Έντυπο ενηµέρωσης και συγκατάθεσης ασθενούς 100