ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΝΩΣΗ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ Υ πο υ ρ γ ε ί ο Π α ι δ ε ί α ς κ α ι Θρ η σ κ ε υ μ ά τ ων, Πο λ ι τ ι σ μ ο ύ κ α ι

Transcript

1 ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΝΩΣΗ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ Υ πο υ ρ γ ε ί ο Π α ι δ ε ί α ς κ α ι Θρ η σ κ ε υ μ ά τ ων, Πο λ ι τ ι σ μ ο ύ κ α ι Ε. Π. Ανταγωνιστικότητα και Επιχειρηματικότητα (ΕΠΑΝ ΙΙ), ΠΕΠ Μακεδονίας Θράκης, ΠΕΠ Κρήτης και Νήσων Αιγαίου, ΠΕΠ Θεσσαλίας Στερεάς Ελλάδας Ηπείρου, ΠΕΠ Αττικής ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΟΣ ΒΟΗΘΟΣ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ELECTRONIC MOLECULAR DIAGNOSTICS ASSISTANT ΠΑΡΑΔΟΤΕΟ Π. Αξιολόγηση του Μοριακού Διαγνωστικού Βοηθού emodia: Αξιολόγηση, Επιπτώσεις και Αρχικό Πλάνο Διάδοσης & Εκμετάλλευσης Αποτελεσμάτων Είδος Παραδοτέου: Τεχνική Αναφορά Υπεύθυνος Φορέας: ΙΤΕ-ΕΒΠ () Ημερομηνία: /6/5 Ιστορικό Εγγράφου Έκδοση Ημερομηνία Κατάσταση Προετοιμασία Ονομ./Επώνυμο, Διανομή* (#Φορέας). /5/5 Προσχέδιο Γ. Ποταμιάς (), K. Λακιωτάκη (), K. /6/5 η Γ. Ποταμιάς (), Έκδοση K. Λακιωτάκη (), Θ. Κατσίλα () K Τελική /6/5 Τελικό Γ. Ποταμιάς (), K. Λακιωτάκη (), Θ. Κατσίλα (), Γ. Πατρινός () EE * Κ: Κοινοπραξία έργου, EE: ΕΥΔΕ-ΕΤΑΚ, Δ: Δημόσιο έγγραφο (ελεύθερο, π.χ., Web-Site έργου)

2 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το παρόν παραδοτέο (Π.) παρουσιάζει τα βασικά αποτελέσματα της δουλειάς στα πλαίσια του έργου emodia σε σχέση με: (α) τη στόχευση του έργου όσον αφορά στην ανάπτυξη τεχνολογικών υποδομών υποστήριξης της φαρμακογονιδιωματικής; (β) τα βασικά λειτουργικά χαρακτηριστικά του συστήματος electronic Pharmacogenomics Assistant (epga), και ιδιαίτερα τα υποσυστήματα διερεύνησης (explore) και περιήγησης σε καθιερωμένες φαρμακογονιδιωματικές συσχετίσεις, καθώς και του εργαλείου και υπηρεσιών Φαρμακογονιδιωματικής/PGx μετάφρασης (translation); (γ) την αξιολόγηση του υποσυστήματος PGxμετάφρασης στην αποτύπωση και χαρτογράφηση του φαρμακογονιδιωματικού προφίλ γονοτυπημένων δειγμάτων από διαφορετικούς πληθυσμούς; (δ) τη διάδοση/διάχυση των παραχθέντων αποτελεσμάτων/τεχνολογιών του έργου; καθώς και (ε) ένα πλάνο εκμετάλλευσης, με ένα αρχικό επιχειρηματικό σχέδιο, των αποτελεσμάτων και αναπτυγμένων υποδομών/υπηρεσιών. EXECUTIVE SUMMARY This deliverable (Π.) presents the main results of the work within the emodia project in relation to: (a) the development of technologies and infrastructures to support pharmacogenomics; (b) the fundamental operating features of the electronic Phramacogenomics Assistant (epga), and particularly the explore subsystem for searcing/browsing within established pharmacogenomic associations, as well as the PGx translation tool and services; (c) the assessment of the PGxtranslation tool/services with respect to the pharmacogenomic profiling of genotyped (population-based) samples; (d) the dissemination of related results; and (e) the exploitation plan, with an initial business plan, for the exploitation of results and of the developed infrastructure/services. ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA /8 Παραδοτέο Π.

3 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ. ΕΙΣΑΓΩΓΗ.... Η ΜΟΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΤΗΝ ΥΠΗΡΕΣΙΑ ΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗΣ.... ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΚΑΙ ΧΡΗΣΤΙΚΗ ΑΠΟΤΥΠΩΣΗ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ epga...5. ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΚΑΙ ΧΡΗΣΤΙΚΗ ΑΠΟΤΥΠΩΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟ-ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ EXPLORE ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΚΑΙ ΧΡΗΣΤΙΚΗ ΑΠΟΤΥΠΩΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟ-ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ TRASNLATE ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΟΥ EPGA ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ ΑΠΟΤΥΠΩΣΗ ΓΟΝΟΤΥΠΗΜΕΝΩΝ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ ΠΛΗΘΥΣΜΩΝ ΔΙΑΔΟΣΗ ΚΑΙ ΑΞΙΟΠΟΙΗΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ & ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΩΝ Δημοσιεύσεις σχετικές με το σύστημα emodia/epga ΑΡΧΙΚΟ ΠΛΑΝΟ ΚΑΙ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ EKMETAΛΕΥΣΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ Αρχικό Επιχειρηματικό Σχέδιο ΠΑΡΑΤΗΜΑ-Ι: E-PGA: AN INTEGRATED ELECTRONIC PHARMACOGENOMICS ASSISTANT FOR PERSONALIZED MEDICINE ΠΑΡΑΤΗΜΑ-IΙ: TRANSLATING PHARMACOGENOMICS FOR PERSONALIZED MEDICINE 8 ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA /8 Παραδοτέο Π.

4 . ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στην εποχή της μετα-γονιδιωματικής η βιοϊατρική έρευνα χρησιμοποιεί ποικίλους επιστημονικούς κλάδους και προσεγγίσεις για να αποκτήσει και να συνθέσει εκείνα τα αποδεικτικά στοιχεία που θα οδηγήσουν σε στοχευμένες βιολογικές υποθέσεις. Σε ένα τέτοιο διεπιστημονικό και συνεργατικό περιβάλλον, όπου εμπλέκονται μεγάλοι όγκοι ετερογενών δεδομένων και πληροφοριών, οι προκλήσεις για τις τρέχουσες μεθοδολογικές προσεγγίσεις της σύγχρονης Βιοϊατρικής Πληροφορικής είναι μεγάλες. Η αντιμετώπιση αυτών των προκλήσεων με τις κατάλληλες τεχνικές, εργαλεία και πληροφοριακά περιβάλλοντα θα συμβάλει στη μέγιστη αξιοποίηση των σχετικών βιοϊατρικών ερευνητικών ευρημάτων και θα διευκολύνει τη μεταφορά και αξιοποίηση τους στη κλινική πρακτική. Με άλλα λόγια, η ανάγκη είναι να ενισχυθεί και να υποστηριχθεί η μεταφραστική έρευνα (translational research) με στόχο τη διευκόλυνση και πραγμάτωση της εξατομικευμένης ιατρικής (individualized medicine). Στις μέρες μας, καθίσταται σαφές ότι οι τρέχουσες εξελίξεις στη μετα-γονιδιωματική έρευνα υπόσχονται να αλλάξουν, ακόμη και να φέρουν επανάσταση στον τρόπο με τον οποίο λαμβάνει χώρα η γονιδιωματική και εξατομικευμένη ιατρική. Σε αυτήν τη βάση, η φαρμακογονιδιωματική αποσκοπεί στην ανακάλυψη, την ανάλυση και την ερμηνεία των ευρημάτων που αφορούν στο γονιδιωματικό υπόβαθρο των ατόμων και την απόκρισή τους στα φάρμακα. Οι μελέτες συσχέτισης γονότυπουφαινότυπου (genotype-to-phenotype association studies) αποτελούν τους κύριους μοχλούς της φαρμακογονιδιωματικής έρευνας. Πιο συγκεκριμένα, τα απορρέοντα βιοϊατρικά δεδομένα αφορούν σε ένα ευρύ φάσμα, από τα κλινικά αποτελέσματα απόκρισης στα φάρμακα (φαινότυποι), στις φαρμακοκινητικές εκτιμήσεις, και στα προφίλ των γονιδιακών παραλλαγών/ πολυμορφισμών (γονότυποι). Ωστόσο, είναι σαφές ότι υπάρχουν μεγάλες διαφορές ανάμεσα στα ομικά (-omics) δεδομένα και ευρήματα και τη μετάφρασή τους στην κλινική πρακτική. Σε πολλές περιπτώσεις, ο όγκος της πληροφορίας και των δεδομένων είναι τόσο μεγάλος και ετερογενής, ώστε οι ερευνητές της φαρμακογονιδιωματικής, αλλά και οι ενδιαφερόμενοι φορείς, να είναι συχνά παγιδευμένοι, έως και ανίκανοι να ερμηνεύσουν τα εν λόγω ευρήματα. Σε αυτά τα πλαίσια, η Βιοπληροφορική έχει αποδειχθεί ότι είναι καίριας σημασίας, ερχόμενη ταυτόχρονα αντιμέτωπη με τις μεγάλες προκλήσεις που τίθενται από την ανάγκη ανακάλυψης και σύνθεσης μεγάλου όγκου ετερογενών κλινικογονιδιωματικών. Κατά συνέπεια, η κατεύθυνση της Βιοπληροφορικής έρευνας προς την ανάπτυξη εργαλείων και συστημάτων συλλογής, τεκμηρίωσης και ερμηνείας μεγάλου όγκου φαρμακογονιδιωματικών πληροφοριών και δεδομένων είναι σήμερα θεμελιώδης και προκλητική, όχι μόνο λόγω του τρέχοντος όγκου του σχετικού ψηφιακού, και συνεχώς αυξανόμενου περιεχομένου, αλλά κυρίως λόγω της πολυπλοκότητας που χαρακτηρίζει τον εντοπισμό και τη τεκμηρίωση του. Τα παραπάνω προσδιορίζουν και περιγράφουν την επείγουσα ανάγκη για την αποτελεσματική μεταφορά και την προσαρμογή της αναδυόμενης φαρμακογονιδιωματικής γνώσης στο κλινικό περιβάλλον. Για την αντιμετώπιση των προαναφερθέντων προκλήσεων και αναγκών απαιτείται να αναπτυχθούν, να ελεγχθούν ενδελεχώς, και κατάλληλα να προσαρμοστούν καινοτόμες προσεγγίσεις που οδηγούν στην απρόσκοπτη πρόσβαση, ανάκληση, επεξεργασία και τεκμηρίωση πληροφοριών και γνώσεων από μεγάλες και πολύπλοκες φαρμακογονιδιωματικές πηγές δεδομένων και γνώσεων. Το πεδίο εφαρμογής είναι διττό: (α) να διευκολυνθεί, να υποστηριχθεί και να τεκμηριωθεί βάσει στοιχείων οι (προϋπάρχουσες είτε/και πρόσφατα ανακαλυφθείσες) φαρμακογονιδιωματικές συσχετίσεις μεταξύ γονιδίων, των παραλλαγών τους και φαρμάκων (gene-variantsdrugs associations) και (ii) η μετάφραση (translation) και μεταφορά τεκμηριωμένης φαρμακογονιδιωματικής γνώσης στην κλινική πρακτική, με στόχο τον εξορθολογισμό και την εξατομίκευση σχετικών θεραπευτικών πρωτοκόλλων. Σε αυτό ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA /8 Παραδοτέο Π.

5 το πλαίσιο, η στρατηγική και η ατζέντα της Βιοπληροφορικής έρευνας και ανάπτυξης αναδιαμορφώνεται και προσανατολίζεται προς την ολοκλήρωση και την ερμηνεία του ολοένα και αυξανόμενου όγκου μοριακών και κλινικών δεδομένων και πληροφοριών. Απαιτείται, συνεπώς, μια πολύπλευρη προσπάθεια προκειμένου να καταστεί δυνατή η «σύζευξη» των μεταφραστικών προσεγγίσεων με εκείνες της κλινικής Βιοπληροφορικής, προσφέροντας εκείνες τις αναλυτικές και ερμηνευτικές μεθόδους οι οποίες βελτιστοποιούν τη μετατροπή των συνεχώς αυξανόμενων και εκτενών βιοϊατρικών ανακαλύψεων και ευρημάτων σε εκείνες τις πρακτικές «καλής χρήσης» (good practices), αλλά και σε εκείνα τα περιβάλλοντα που διευκολύνουν προβλεπτικές και προληπτικές κλινικές προσεγγίσεις και τελικά πραγματώνουν αυτό που σήμερα ονομάζουμε συμμετοχική και προσωποποιημένη (ή εξατομικευμένη) ιατρική (the P s of medicine: P redictive, P roactive, P articipatory and P ersonalized). Σήμερα, η γονοτύπηση (genotyping) ασθενών δεν είναι το πιο δύσκολο και δαπανηρό βήμα, καθώς η ερμηνεία των αποτελέσματων της γονοτύπησης και η ενδελεχής κατανόηση του ρόλου των παραλλαγών κοστίζουν ή φορές περισσότερο. Σε αυτά τα πλαίσια, η σε βάθος κατανόηση των φαρμακογονιδιωματικών βιοδεικτών και η κλινική επικύρωση αποτελούν τροχοπέδη. Σε αυτό το πλαίσιο, οι δυσκολίες και οι αποτυχίες των ιατρικών αποφάσεων στην καθημερινή πρακτική οφείλονται σε ελλείψεις συνδυαστικής γνώσης και την αδυναμία οργάνωσης των σχετικών λεπτομερειών.. Η ΜΟΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΤΗΝ ΥΠΗΡΕΣΙΑ ΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗΣ Το ερευνητικό και αναπτυξιακό έργο emodia ανταποκρίνεται στις προαναφερθείσες προκλήσεις, μέσω της σχεδίασης, σύνθεσης και υλοποίησης μιας πλατφόρμας ανακάλυψης, εντοπισμού, τεκμηρίωσης, διασποράς και εκμετάλλευσης στη κλινικήέρευνα και πρακτική ετερογενών κλινικών και γονιδιωματικών πληροφοριών. Η πληροφοριακή πλατφόρμα του emodia αποβλέπει να προσφέρει υπηρεσίες ενός ηλεκτρονικού Μοριακού Διαγνωστικού Βοηθού (electronic Molecular Diagnostics Assistant - emodia). Η πλατφόρμα ενσωματώνει διαλειτουργικά συστατικά της μεταφραστικής και κλινικής βιοϊατρικής πληροφορικής (translational and clinical biomedical informatics), ευθυγραμμίζοντας τα με σύγχρονες μεθοδολογίες και τεχνικές μηχανικής γνώσεων και λήψης αποφάσεων (knowledge and decision engineering), καθώς και με προσεγγίσεις αποδοτικής επεξεργασίας, τεκμηρίωσης διασποράς μεγάλου όγκου βιοϊατρικών και φαρμακογονιδιωματικών δεδομένων, πληροφοριών και γνώσεων. Σύμφωνα με τα παραπάνω και εστιάζοντας στην εκπλήρωση των αναδυόμενων αναγκών στο πεδίο της φαρμακογονιδιωματικής, το έργο emodia στόχευσε στη σχεδίαση, ανάπτυξη και δημιουργία μιας πληροφοριακής υποδομής η οποία να προσφέρει λειτουργικότητα και εργαλεία πραγμάτωσης ενός «ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΟΗΘΟΥ ELECTRONIC PHARMACOGENOMICS ASSISTANT / epga. To epga εστιάζει: (i) στην αξιοποίηση γονοτυπικών δεδομένων ατόμων (πιθανά ασθενών) για την ανακάλυψη δυνητικών βιοδεικτών (παραλλαγές γονιδίων / gene-variants) που διαχωρίζουν μεταξύ διαφορετικών μεταβολικών καταστάσεων και τελικά μεταξύ διαφορετικών προφίλ φαρμακο-απόκρισης (π.χ., στη θεραπευτική αγωγή με λίθιο σε περιπτώσεις Διπολικών Διαταραχών / Bipolar Disorder); (ii) στη συλλογή, επιλογή, τεκμηρίωση, οργάνωση και διασπορά φαρμακογονιδιωματικών πληροφοριών και γνώσεων μέσω ενός εύκολου στη χρήση και ευέλικτου συστήματος διερεύνησης και περιήγησης σε αυτές τις πληροφορίες και γνώσεις; καθώς και (iii) στην εκμετάλλευση αυτών των πληροφοριών για την εξαγωγή του φαρμακογονιδιωματικού και μεταβολικού προφίλ (φαινότυπου) ατόμων, με σκοπό τη διευκόλυνση στη λήψη κλινικών αποφάσεων και την επιλογή της αποδοτικότερης φαρμακευτικής αγωγής σε συνάρτηση με το γονοτυπικό προφίλ των ατόμων/ασθενών. ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA /8 Παραδοτέο Π.

6 . ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΚΑΙ ΧΡΗΣΤΙΚΗ ΑΠΟΤΥΠΩΣΗ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ epga Το epga λειτουργεί σε διαδικτυακό περιβάλλον (διαδικτυακή εφαρμογή) και ταυτόχρονα στηρίζεται σε μια αρκετά ευέλικτη αρχιτεκτονική η οποία εκμεταλλεύεται εναλλακτικές λειτουργικές διεπαφές (applets, APIs, διαδικτυακές-υπηρεσίες / webservices). Το σύστημα είναι σε θέση να παρέχει συστάσεις, με βάση τα γενετικά/γονοτυπικά-προφίλ ατόμων και σε σύνδεση με PGx πληροφορίες/γνώσεις που παρέχονται από σχετικές (αξιόπιστες και παγκόσμια αποδεκτές) πηγές PGx πληροφοριών/γνώσεων όπως η PharmGKB και η PGx πλατφόρμα της Affymetrix DMET. Η ανάπτυξη του συστήματος στηρίχθηκε σε λειτουργικές απαιτήσεις με αναφορά στα χαρακτηριστικά και προδιαγραφές δυνητικών χρηστών του. Οι απαιτήσεις αυτές περιλαμβάνουν: ανάκτηση PGx πληροφοριών σχετικά με φαρμακογονίδια στόχους, τις αντίστοιχες παραλλαγές τους και τα σχετιζόμενα φαρμακευτικά σκευάσματα; μια εύκολα διαχειρίσιμη μορφή (format) δεδομένων που είναι προσαρμόσιμη στην ενσωμάτωση νέων PGx δεδομένων και πληροφοριών; τη δυνατότητα παροχής εξατομικευμένων PGx συστάσεων με βάση το ατομικό γενετικό και PGx προφίλ ατόμων/ασθενών. Τα παραπάνω συνθέτουν τις βασικές απαιτήσεις σχεδίασης του συστήματος epga. Ωστόσο, ελήφθησαν υπόψιν πιο λεπτομερείς απαιτήσεις, οι οποίες σχετίζονται με τους ρόλους συγκεκριμένων ομάδων χρηστών. Ειδικότερα, τέσσερις διαφορετικοί τύποι δυνητικών χρηστών έχουν προσδιοριστεί όσον αφορά πιθανές ανάγκες και τους ρόλους τους στη χρήση του συστήματος. Άτομο/Ασθενής - κάθε χρήστης που παρέχει το γονοτυπικό/snp προφίλ του, με στόχο τη λήψη εξατομικευμένες PGx συστάσεων. Το άτομο/ασθενής πρέπει να είναι σε θέση να σώσει, να ενημερώσει και να αφαιρέσει το PGx ατομικό προφίλ του. Το PGx προφίλ ενός ατόμου/ασθενούς περιλαμβάνει το γονότυπο του για κάθε SNP βιοδείκτη, καθώς και το σχετικό φαινότυπο του (δηλ. extensive, intermediate, poor, ultra-rapid, metabolizer) για κάθε συσχετιζόμενο φάρμακο. Στη παρούσα έκδοση του συστήματος epga είναι δυνατή η φόρτωση (upload) και επεξεργασία (PGx μετάφραση και εξαγωγή του μεταβολικού φαινοτυπικού προφίλ) μόνο δημόσιων γονοτυπικών δεδομένων. Προς το παρόν είναι διαθέσιμα τα γονοτυπικά δεδομένα της ης και ης φάσης δειγμάτων από το Genomes project. Επαγγελματίας Υγείας - οποιοσδήποτε γιατρός ή γενετιστής, ο οποίος είναι υπεύθυνος να συνάγει τη μεταβολικό φαινοτυπικό προφίλ ατόμων/ασθενών, με βάση τα αντίστοιχα γονοτυπικά/snp προφίλ τους, και πάντα με αναφορά σε σχετικούς πίνακες αντιστοίχισης γονότυπων σε φαινότυπους ( look-up translation tables), (ii) να επανεξετάσει και να εποπτεύσει εξατομικευμένες PGx συστάσεις για το κάθε άτομο/ασθενή. Πάροχος PGx πληροφοριών/δεδομένων - κάθε ερευνητής στο χώρο της βιοϊατρικής που ανακαλύπτει και εντοπίζει νέες γονιδιακές παραλλαγές πιθανές PGx συσχετίσεις - ο ερευνητής μπορεί είτε να επιβεβαιώσει είτε και να εμπλουτίσει τη βάση δεδομένων του συστήματος epga. Διαχειριστής - κάθε χρήστης με δικαιώματα για τη διατήρηση και την αναβάθμιση του συστήματος (π.χ., της βάσης δεδομένων, backups, εκδόσεων, αποκατάσταση δυσλειτουργιών κ.λπ.), τη διαχείριση των εργαλείων και των υπηρεσιών εφαρμογής του συστήματος, την ανάθεση και την έγκριση ρόλων πρόσβασης και δικαιωμάτων χρήσης σε δεδομένα/πληροφορίες και υπηρεσίες του συστήματος, καθώς και τη παροχή και συντήρηση κατάλληλων μηχανισμών ασφάλειας και προστασίας ατομικών/προσωπικών πληροφοριών ατόμων/ασθενών. ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA 5 /8 Παραδοτέο Π.

7 Το epga οργανώνει και διαχειρίζεται τα ανακτηθέντα από διεθνείς και καθιερωμένες βάσεις φαρμακογονιδιωματικών γνώσεων με βάση μία βάση δεδομένων SQLite. To epga έχει αναπτυχθεί σαν μια διαδικτυακή εφαρμογή η οποία προσφέρει: την εύκολη και γρήγορη διερεύνηση (EXPLORE) καθώς και τη περιήγηση (browsing) στις σχετικές πληροφορίες; για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιήσαμε το περιβάλλον ανάπτυξης διαδικτυακών εφαρμογών Django, το οποίο είναι ένα περιβάλλον ανάπτυξης διαδικτυακών-εφαρμογών ανοικτού κώδικα και βασίζεται στη γλώσσα προγραμματισμού Python; το διαδικτυακό περιβάλλον του epga προσφέρει επιπλέον υπηρεσίες όπως: RESTful API το οποίο επιτρέπει την εκτέλεση επερωτήσεων από άλλες διαδικτυακές υπηρεσίες; εκτύπωση των οδηγιώνδοσολογίας και των σχετικών κλινικών επισημειώσεων, καθώς και. μεταφόρτωση πολύπλοκων επερωτήσεων σε ένα αρχείο; και υπηρεσίες μετάφρασης (TRANSLATION) φαρμακογονιδιωματικών συσχετίσεων και εκχώρησης μεταβολικών-φαινοτύπων σε άτομα/ασθενείς με βάση το γονοτυπικό τους προφίλ, μέσω μιας αλγοριθμικής διαδικασίας; το σύστημα μετάφρασης έχει υλοποιηθεί στη γλώσσα ανοιχτού κώδικα R και χρησιμοποιεί το πλαίσιο δημιουργίας διαδικτυακών εφαρμογών RStudio/Shiny για τη δημιουργία και ανάπτυξη της διαδικτυακής διεπαφής χρήστη. Η αρχιτεκτονική αναφοράς του συστήματος epga φαίνεται στο Σχήμα. Σχήμα. Αρχιτεκτονική αναφοράς του συστήματος epga. ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΚΑΙ ΧΡΗΣΤΙΚΗ ΑΠΟΤΥΠΩΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟ-ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ EXPLORE Το υπο-σύστημα explore του epga προσφέρει τη δυνατότητα επερώτησης και ανάκτησης φαρμακογονιδιωματικών συσχετίσεων και σχετικών οδηγιών φαρμακευτικών δοσολογιών και κλινικών επισημειώσεων. Παρακάτω αναφέρουμε μερικές από αυτές τις δυνατότητες επερωτήσεων καθώς και τις αποκρίσεις του συστήματος: ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA 6 /8 Παραδοτέο Π.

8 Query: Are there any drug Recommendations related to */* diplotype in CYPD6 gene? SQL query: SELECT Recommendation, DrugName FROM genotype,variant,gene,drug WHERE variant.genotypeid=genotype.genotypeid AND variant.geneid=gene.geneid AND variant.drugid=drug.drugid AND AlleleName='*' AND AlleleName='*' AND gene.genename='cypd6'; Results Query: I am about to prescribe aripiprazole to a patient who is Extensive Metabolizer of this drug. Are there any recommendations? SQL query: SELECT Recommendation FROM genotype,variant, drug WHERE variant.genotypeid=genotype.genotypeid AND variant.drugid=drug.drugid AND MetabolStatus LIKE 'Extensive Metabolizer' AND drug.drugname= 'aripiprazole'; Results As there is no allele-related information the system returns results, but the system retrieves and offers related summary and annotation information Query: What is the phenotype of a *A/*A TPMT diplotype? ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA 7 /8 Παραδοτέο Π.

9 SQL query: SELECT MetabolStatus, PhenGen FROM genotype,variant,gene WHERE variant.genotypeid=genotype.genotypeid AND variant.geneid=gene.geneid AND AlleleName='*A' AND AlleleName='*A' AND gene.genename='tpmt'; Results Query: What is the phenotype of a *A/*A TPMT diplotype? SQL query: SELECT MetabolStatus, PhenGen FROM genotype,variant,gene WHERE variant.genotypeid=genotype.genotypeid AND variant.geneid=gene.geneid AND AlleleName='*A' AND AlleleName='*A' AND gene.genename='tpmt'; Results Query: Are there any recommendations to */* CYPD6 diplotype, independent on the drug? SQL query: SELECT Recommendation, DrugName FROM genotype, variant, gene, drug WHERE variant.genotypeid = genotype.genotypeid AND variant.geneid = gene.geneid AND variant.drugid = drug.drugid AND GeneName = 'CYPD6' AND AlleleName='*' AND AlleleName='*' Results Query: I receive tamoxifen, which genes are involved in tamoxifen metabolism?(...which gene tests should I take?) SQL query: SELECT GeneName FROM variant, gene, drug WHERE variant.geneid = gene.geneid AND variant.drugid = drug.drugid AND DrugName = 'tamoxifen' Results ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA 8 /8 Παραδοτέο Π.

10 5. ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΚΑΙ ΧΡΗΣΤΙΚΗ ΑΠΟΤΥΠΩΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ TRASNLATE Το υποσύστημα μετάφρασης (TRANSLATION) αποτελεί μια διαδικτυακή εφαρμογή με διαφορετικές δυνατότητες χρήσης η εισαγωγική σελίδα της εφαρμογής φαίνεται στο σχήμα. Σχήμα. Εισαγωγική σελίδα της διαδικτυακή εφαρμογής «PGx μετάφραση» H εφαρμογή PGx μετάφρασης δέχεται ως είσοδο δύο αρχεία (Σχήμα ): (α) ένα αρχείο (VCF) με τα γονοτυπικά προφίλ των δειγμάτων, το οποίο είναι απαραίτητο για τη μετάφραση; (β) ένα αρχείο με λειτουργικές παραλλαγές (SNP), με βάση το οποίο μπορεί να γίνει προσαρμοσμένη μετάφραση. Το αρχείο αυτό είναι προαιρετικό και χρησιμοποιείται μόνο στην προσαρμοσμένη μετάφραση. ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA 9 /8 Παραδοτέο Π.

11 Σχήμα. Εισαγωγή αρχείων στη διαδικτυακή διεπαφή χρήστη και εφαρμογής «PGx μετάφραση» Μετά την εισαγωγή των σχετικών αρχείων ο χρήστης μπορεί να προχωρήσει στη μετάφραση [Go!] button. Το σχήμα, δείχνει τα αποτελέσματα για τα δείγματα της «ης φάσης δειγμάτων του Genomes project. Σχήμα. Αποτελέσματα της εφαρμογής «PGx μετάφραση» (δείγματα «ης φάσης του Genomes project) Πατώντας τον σύνδεσμο show more ο χρήστης μεταφέρεται αυτόματα στην εφαρμογή EXPLORE, η οποία ενημερώνεται αυτόματα ώστε να αναζητήσει και να εμφανίσει σχετικές φαρμακογονιδιωματικές-συσχετίσεις καθώς και οδηγίες-δοσολογίας/κλινικές επισημειώσεις για το συγκεκριμένο διπλότυπο του γονιδίου το οποίο έχει εκχωρηθεί στο συγκεκριμένο δείγμα. Το σχήμα 5, δείχνει το σχετικό αποτέλεσμα για το δείγμα: HG9 και το διπλότυπο: */* του γονιδίου CYPD6 στο οποίο έχει εκχωρηθεί (βλ. κάτω μέρος σχήματος ). Σχήμα 5. Εμφάνιση των αποτελεσμάτων της εφαρμογής «PGx μετάφραση» στο υποσύστημα Explore ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA /8 Παραδοτέο Π.

12 (φαίνονται η οδηγία-δοσολογίας για το γονίδιο-διπλότυπο CYPD6-*/* για (μεταξύ άλλων) το φάρμακο amitripriline ) 6. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΟΥ EPGA ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ ΑΠΟΤΥΠΩΣΗ ΓΟΝΟΤΥΠΗΜΕΝΩΝ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ ΠΛΗΘΥΣΜΩΝ Ο Μοριακός Διαγνωστικός Βοηθός emodia διαθέτει την υπηρεσία μετατροπής γονότυπων σε φαρμακογονιδιωματικά (μεταβολικά) προφίλ φαινοτύπων, αξιοποιώντας τους διαθέσιμους πίνακες απλοτύπων. Όπως έχει προαναφερθεί το σύστημα emodia χειρίζεται 69 φαρμακογονίδια, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων φάσης Ι, φάσης ΙΙ, 5 μεταφορείς και μετασχηματισμού Ι όπως αναφέρονται στην PharmaADME. Αυτά τα γονίδια σχετίζονται με 78 φαρμακο-μεταλλάξεις και εμπλέκονται σε 96 απλότυπους. Στην Σχήμα 6 απεικονίζεται ο αριθμός απλοτύπων σε σχέση με τον αριθμό μεταλλάξεων που εμπεριέχουν, για όλα τα φαρμακογονίδια. Παρατηρούμε ότι υπάρχει μια γραμμική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού απλοτύπων και των μεταλλάξεων (R =,88). Η σχέση αυτή δείχνει ότι νέες φαρμακο-μεταλλάξεις ορίζουν νέους απλοτύπους στα περισσότερα γονίδια. Εξαιρέσαμε το γονίδιο ΝΑΤ από προσομοίωση, δεδομένου ότι διαθέτει πολύ μεγαλύτερο αριθμό απλοτύπων σε σχέση με μεταλλάξεις. (Α) (Β) Σχήμα 6. A. Γραμμική σχέση μεταξύ απλοτύπων και μεταλλάξεων. Κάθε κουκκίδα αναπαριστά ένα φαρμακογονίδιο. B Κατανομή της συχνότητας υπολειπόμενου αλληλόμορφου των μεταλλάξεων του kg (πορτοκαλί) και των μεταλλάξεων του emodia. Για να αναδείξουμε τη χρησιμότητα του μεταφραστικού εργαλείου του emodia, εφαρμόσαμε τον αλγόριθμο που περιγράφεται παραπάνω στα δεδομένα της πρώτης φάσης του Genomes Project (kg). Στο Σχήμα 6 απεικονίζουμε τη συχνότητα του υπολειπόμενου αλληλόμορφου των μεταλλάξεων του emodia σε αντιπαραβολή με το σύνολο των μεταλλάξεων που βρίσκονται στο kg. Είναι προφανές ότι οι φαρμακογονιδιωματικοί δείκτες κατανέμονται περισσότερο προς την περιοχή υψηλότερων συχνοτήτων του φάσματος. Αυτό το αποτέλεσμα αναδεικνύει το γεγονός ότι οι δείκτες αυτοί είναι αρκετά μελετημένοι και τοποθετούνται σε κωδικές περιοχές. Επιπρόσθετα, για κάθε έναν από τους 9 γονότυπους, προβλέψαμε στο σχετικό φαινότυπο βασιζόμενοι στα εξής: ) ο συνδυασμός απλοτύπων χωρίς καθόλου πολυμορφισμούς οδηγεί σε φαινότυπο φυσιολογικού μεταβολισμού (πράσινο χρώμα), ) ο συνδυασμός ενός απλότυπου χωρίς πολυμορφισμούς και ενός με έστω και ένα πολυμορφισμό οδηγεί σε φαινότυπο ενδιάμεσου πολυμορφισμού (πορτοκαλί χρώμα) και ) ο συνδυασμός πολυμορφικών απλότυπων οδηγεί σε μη φυσιολογικό μεταβολισμό (κόκκινο χρώμα). Σημειώνεται ότι από τους 78 διαθέσιμους πολυμορφισμούς, στα δεδομένα του kg εντοπίσαμε τους 5, που αντιστοιχεί σε 7% ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA /8 Παραδοτέο Π.

13 φαρμακογονιδιωματική κάλυψη του kg. Στο Σχήμα 7 παρουσιάζουμε την κατανομή φαινοτύπων στο kg για όλα τα διαθέσιμα φαρμακογονίδια. Σχήμα 7. Κατανομή φαινοτύπων στο kg για όλα τα διαθέσιμα φαρμακογονίδια Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων αποδεικνύει ότι τα μεταβολικά προφίλ των δειγμάτων διαφέρουν στατιστικά σημαντικά στην πλειοψηφία (75%) των φαρμακο-γονιδίων. Για παράδειγμα, στο BRCA γονίδιο, τα μη φυσιολογικά μεταβολικά προφίλ των δειγμάτων με Αφρικανική καταγωγή και τα φυσιολογικά αυτών με φυσιολογικά μεταβολικά προφίλ παρουσιάζουν σημαντικά διαφοροποιημένες κατανομές. Όλοι οι Ασιατικοί (CHB, CHS, JPT) και οι Αφρικανικοί (ASW, LWK, YRI) πληθυσμοί συνεισφέρουν στη σημαντικότητα της φαρμακογονιδιωματικής ποικιλομορφίας στην περίπτωση του γονιδίου PIKCA, όμως η συνεισφορά αυτή είναι συμπληρωματική. Σε γενικές γραμμές, τα δείγματα Αφρικανικής καταγωγής παρουσιάζουν μεγαλύτερη διαφοροποίηση στα φαρμακογονιδιωματικά προφίλ των περισσοτέρων γονιδίων, γεγονός που μπορεί να οφείλεται στη μεγαλύτερη γενετική ετερογένεια του Αφρικανικού πληθυσμού. Λεπτομερή παρουσίαση του συστήματος epga και ιδιαίτερα τα αναλυτικά αποτελέσματα ανάλυσης των kg γονοτυπημένων δειγμάτων στο Παράρτημα-Ι του παρόντος παραδοτέου (poster στο ESHG συνέδριο το 5, βλ. επόμενο κεφάλαιο); επίσης στο Παράρτημα-ΙΙ επισυνάπτουμε το PAGE poster (βλ., επόμενο κεφάλαιο) όπου παρουσιάζεται το υπο-σύστημα PGx μετάφρασης του epga. 7. ΔΙΑΔΟΣΗ ΚΑΙ ΑΞΙΟΠΟΙΗΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ & ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΩΝ Η στρατηγική διάδοσης και αξιοποίησης αποτελεσμάτων τού έργου emodia στηρίζεται στην προσπάθεια υιοθέτησης των παραγόμενων συστημάτων και υπηρεσιών, καθώς και των συναφών μεθοδολογιών και εργαλείων από τις εμπλεκόμενες και ενδιαφερόμενες κοινότητες, έτσι ώστε να καταστεί δυνατή και η αποδοχή τους αλλά και η περαιτέρω ανάπτυξη σχετικών πληροφοριακών υπηρεσιών φαρμακογονιδιωματικής πέρα από το κύκλο ζωής του έργου emodia. Η στρατηγική αυτή έχει ως στόχο διαφορετικές κοινότητες όπως, ερευνητές βιοϊατρικής, κλινικούς, διαγνωστικά εργαστήρια, παρόχους υγείας κλπ, τόσο από το δημόσιο όσο και από τον ιδιωτικό τομέα και τη βιομηχανία, όπως φαρμακευτικές εταιρίες, στην Ελλάδα και στην Ευρώπη. Ήδη από την αρχή του έργου έχουν προσδιοριστεί και ιεραρχηθεί οι κοινότητες στόχοι των παραγόμενων αποτελεσμάτων του έργου. Οι δραστηριότητες διάδοσης των αποτελεσμάτων του emodia αναπτύσσονται με βάση τη θέσπιση και ανάπτυξη ενός συνεπούς σχεδίου για τη μεγιστοποίηση του αντίκτυπου και της αποτελεσματικότητας των προσπαθειών επικοινωνίας, η οποία στηρίζεται (α) στο καθορισμό των στόχων της επικοινωνίας, (β) αναγνώριση του ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA /8 Παραδοτέο Π.

14 κοινού στόχου, (γ) δράσεις διάδοσης, και (δ) εντοπισμό των ειδικών εργαλείων που χρησιμοποιούνται και/ή αναπτύσσονται ώστε να ενισχυθεί η αποτελεσματική επικοινωνία. Τα συγκεκριμένα εργαλεία και δράσεις συμπεριλαμβάνουν: Δημοσίευση επιστημονικών εργασιών. Προτεραιότητα έχει δοθεί στην παραγωγή επιστημονικών δημοσιεύσεων σχετικά με τα αποτελέσματα του έργου (είτε στο κλινικό/εργαστηριακό ερευνητικό πεδίο είτε στο πεδίο των πληροφοριακών υποδομών/συστημάτων). Έχει ακολουθηθεί μια στρατηγική δημοσίευσης πολλαπλών επιπέδων, είτε σε περιοδικά πιο γενικού ενδιαφέροντος και με υψηλό αντίκτυπο (με επιδίωξη την ανοικτή πρόσβαση), είτε σε πιο εξειδικευμένα περιοδικά όπου το σχετικό κοινό είναι πιο ενήμερο και έντονα ενδιαφερόμενο για τις τεχνολογίες που παρήχθησαν/παράγονται από το έργο emodia (βλ. υποκεφάλαιο 7. παρακάτω). Παρουσιάσεις σε συναφείς εκδηλώσεις. Τα σχεδιαστικά χαρακτηριστικά αλλά και τα επιμέρους συστατικά (κατά τη διάρκεια της ανάπτυξής τους) των πληροφοριακών συστημάτων του emodia σε διεθνείς και Ελληνικές επιστημονικές εκδηλώσεις (συνέδρια, workshop, ημερίδες κλπ), πάντα με έμφαση στα καινοτόμα χαρακτηριστικά των συγκεκριμένων τεχνολογιών, και με στόχευση την άμεση ενημέρωση και επίγνωση (awareness) του σχετικού κοινού και των εμπλεκόμενων επιστημονικών κοινοτήτων (βλ. υποκεφάλαιο 7. παρακάτω). 7. Δημοσιεύσεις σχετικές με το σύστημα emodia/epga Ο σχεδιασμός, η ανάπτυξη καθώς και τα αποτελέσματα από την σχεδίαση και εφαρμογή του Μοριακού Διαγνωστικού Βοηθού emodia και του epga παρουσιάστηκαν σε επιστημονικά περιοδικά, έγκριτα επιστημονικά συνέδρια, σεμινάρια και θερινά σχολεία. Στην παρακάτω λίστα συνοψίζονται (με χρονολογική σειρά) οι δράσεις προβολής και προώθησης κατά τη διάρκεια του έργου emodia. [] Potamias G. (b). Translating -omics: the pharmacogenomics dimension. ehealth Forum, In From Research to Effective Impact on Health parallel session, Athens, Greece, May,. [] Potamias G., Lakiotaki K., Katsila T., Lee MT., Topouzis S., Cooper DN., and Patrinos GP. (). Deciphering next-generation pharmacogenomics: an information technology perspective. Open Biology (7): Pubmed/PMID: 567 [] Lakiotaki K., Patrinos GP., Potamias G. (a). Information technology meets pharmacogenomics: Design specifications of an integrated personalized pharmacogenomics information system. International Conference on Biomedical and Health Informatics (IEEE EMBS), Valencia, Spain, June -,. [] Lakiotaki, K., Kartsaki, E., Kanterakis, A., Patrinos, GP., Potamias, G. (b). Pharmacogenomics Profiles from,9 Human Genomes. Wellcome Trust conference " Genomes Project and Beyond", Churchill College, Cambridge, June -6,. [5] Potamias G. (c). Towards electronic pharmacogenomic assistance and translation services. nd Pharmaceutical Sciences conference, Patras, Greece, October 9-,. [6] Potamias G. (a). Boosting pharmacogenomics: A translational bioinformatics perspective. In Golden Helix Summer School, Aegina Island, Greece, September - 5,. [7] Potamias G. (d). Towards an electronic PharmacoGenomics Assistant (epga). Golden Helix Summer School, Aegina Island, Greece, September -5,. [8] Lakiotaki, K., et al. (c). Towards a Pharmacogenomics Information System for Personalized Medicine. Golden Helix Summer School, Aegina Island, Greece, September -5,. [9] Lakiotaki, K., et al. (d). A pharmacogenomics dashboard of genomes project populations. Golden Helix Summer School, Aegina Island, Greece, September -5,. [] Lakiotaki K., Kartsaki E., Kanterakis A., Katsila T., Patrinos G., Potamias G. Translating Pharmacogenomics for Personalised Medicine. (5a). (Abstract, Poster) PAGE meeting (Poppulation Approach Group in Europe), Hersonnisos, Crete Island, Greece, -5 June, 5. ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA /8 Παραδοτέο Π.

15 [] Lakiotaki K., Kartsaki E., Kanterakis A., Katsila T., Patrinos G., Potamias G. (5b). PGA: an integrated electronic Pharmacogenomics Assistant for Personalized Medicine. (Abstract, Poster PS5.9) ESHG 5 (The European Human Genetics Conference), Glasgow, UK, June 6-9, ΑΡΧΙΚΟ ΠΛΑΝΟ ΚΑΙ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ EKMETAΛΕΥΣΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ Η εκμετάλλευση αποτελεσμάτων και οι σχετικές δραστηριότητες μακροπρόθεσμης βιωσιμότητας του έργου και των παραχθέντων τεχνολογιών διαδραματίζουν βασικό ρόλο στο έργο emodia, με τη συνακόλουθη ανάγκη κατάστρωσης των κατάλληλων στρατηγικών. Πιο συγκεκριμένα, ο στόχος είναι (α) να παραχθεί ένα ολοκληρωμένο σχέδιο αξιοποίησης που συνδέει τους στόχους του έργου με μακροπρόθεσμες επιχειρηματικές και ερευνητικές στοχεύσεις των εταίρων της κοινοπραξίας του έργου, και (β) η σχεδίαση και αποδοχή διαφορετικών σεναρίων για τη μακροπρόθεσμη διατήρηση και εκμετάλλευση των αποτελεσμάτων και τεχνολογιών του έργου έτσι ώστε οι τεχνολογίες του emodia να γίνουν αναπόσπαστο μέρος των παγκόσμιων σχετικών ερευνητικών και αναπτυξιακών προσπαθειών. Το αρχικό-πλάνο και ο σχεδιασμός της εκμετάλλευσης αποτελεσμάτων λαμβάνει υπόψη τα συμφέροντα των μελών της κοινοπραξίας του έργου emodia σχετικά με τα διάφορα εργαλεία και υπηρεσίες λογισμικού που αναπτύχθηκαν και ιδιαίτερα εκείνες που παρουσιάζουν σαφές ενδιαφέρον για τους ΜΜΕ εταίρους του έργου. Σαφείς κανόνες ιδιοκτησίας για τα αποτελέσματα του έργου καθορίζονται στην αρχική συμφωνία-κοινοπραξίας του έργου έτσι ώστε να καταστεί δυνατή η αύξηση των δυνατοτήτων εκμετάλλευσης. Η έκθεση διάδοσης και εκμετάλλευσης περιλαμβάνει τις βασικές αρχές προσανατολισμού προς την αγορά ώστε να δημιουργηθεί ένας ενδιάμεσος αλλά και μακροπρόθεσμος οδικός-χάρτης όσον αφορά την περαιτέρω ανάπτυξη και τις ανάγκες χρηματοδότησης, την κατηγοριοποίηση των πιθανών πελατών και των αναγκών τους, τις αναμενόμενες τάσεις της αγοράς, τις θέσεις στην αγορά πιθανών ανταγωνιστών, και το προτιμητέο επιχειρηματικό μοντέλο (π.χ. τύπους εκμετάλλευσης, τη χορήγηση αδειών για τα αποτελέσματα, ροή εσόδων, κ.λπ.) Ένα σημαντικό μέρος των δραστηριοτήτων για την επίτευξη της αειφορίας (sustainability) των δραστηριοτήτων και παραχθέντων αποτελεσμάτων του έργου είναι η ανάλυση και η δημιουργία συνεργασιών και συμμαχιών με άλλες πρωτοβουλίες και οργανώσεις. Το έργο emodiα, και ιδιαίτερα τα σχετικά τεχνολογικά επιτεύγματα, έχει/έχουν μια πανευρωπαϊκή και παγκόσμια δυνητική εμβέλεια. Σε αυτό το πλαίσιο είναι σημαντικό για την εκμετάλλευση των αποτελεσμάτων του έργου η δικτύωση και συνέργεια με άλλες, Ελληνικές και Ευρωπαϊκές, σχετικές προσπάθειες. Ήδη το έργο emodia, όσον αφορά στις πληροφορικές υποδομές και τεχνολογίες που έχουν σχεδιαστεί και παραχθεί, έχουν διασυνδεθεί με το Ευρωπαϊκό έργο RD-connect (An integrated platform connecting databases, registries, biobanks and clinical bioinformatics for rare disease research) σαν συνεργαζόμενος κόμβος, με στόχευση: (α) τη αξιοποίηση των αποτελεσμάτων και την επεκτασιμότητα και αύξηση της διαλειτουργικότητας των αναπτυχθέντων πληροφοριακών υποδομών και συστημάτων, καθώς και (β) την υιοθέτηση βέλτιστων διεθνών πρακτικών. Επίσης, με στόχευση της εξασφάλισης της βιωσιμότητας του έργου και των παραχθέντων τεχνολογικών συστατικών, έχουν γίνει δύο προσπάθειες χρηματοδότης με την υποβολή σχετικών προτάσεων-έργων στο πλαίσιο του προγράμματος Horizon - (i) ipga integrated PharmacoGenomics Assistant, και CoPhIRE Collaborative Pharmacogenomics Integrated Research Environment). Αν και οι συγκεκριμένες προσπάθειες δεν καρποφόρησαν, δημιούργησαν τις συνθήκες διεθνών συνεργασιών (με σχετικές Ευρωπαϊκές ομάδες και εργαστήρια), καθώς και την επέκταση των ιδεών και παραχθέντων τεχνολογιών του έργου σε νέες προκλητικές περιοχές και εφαρμογές. Επιπλέον, μέσω σχετικών δραστηριοτήτων συνεταίρων του έργου (ΙΤΕ), τα αποτελέσματα του έργου πρόκειται να αξιοποιηθούν σε διεθνή δίκτυα/έργα όπως το ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA /8 Παραδοτέο Π.

16 ELIXIR (A distributed infrastructure for life-science information); το EUDAT (Research Data Services, Expertise & Technology Solutions), το RDA (Research Data Alliance Europe), και το BBMRI (Biobanking and BioMolecular resources Research Infrastructure). 8. Αρχικό Επιχειρηματικό Σχέδιο Οι τεχνολογίες γονιδιωματικής αναπτύσσονται με ταχείς ρυθμούς, με την ημερήσια παραγωγή μεγάλου όγκου δεδομένων να κατακλύζουν τις εμπλεκόμενους ερευνητικών και αναπτυξιακές κοινότητες. Υπάρχει μεγάλη ζήτηση από τον ιατρικό, εργαστηριακό, ακαδημαϊκό και φαρμακευτικό κλάδο να εκμεταλλευτούν ερευνητικά αποτελέσματα και τα σχετικά δεδομένα για τη καλύτερη αντιμετώπιση ασθενών, καθώς και για την αποτελεσματικότερη και στοχευμένη ανάπτυξη φαρμάκων. Ως εκ τούτου, υπάρχει μια αυξανόμενη πρόκληση να ερμηνευτούν σωστά τα σχετικά δεδομένα και αποτελεσματικά να χρησιμοποιηθούν, πάντα στα όρια της δεοντολογίας και των κανόνων για την προστασία της ιδιωτικότητας ατόμων/ασθενών. Η πελατειακή βάση του έργου emodia, και ιδιαίτερα των πληροφοριακών υποδομών, είναι διαφορετικές (από τα πανεπιστήμια στη βιομηχανία), με τις κύριες εμπορικές οδούς να παρουσιάζονται: (i) από τις φαρμακευτικές και βιοτεχνολογικές βιομηχανίες - με εφαρμογές στο τελικό στάδιο ανάπτυξης φαρμάκων; (ii) στο ιατρικό προσωπικό με εφαρμογές στην εξατομικευμένη θεραπεία; (iii) σε οργανισμούς που προετοιμάζουν και παρέχουν (δημόσια) φαρμακογονιδιωματικές συστάσεις και κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με γονότυπους και τη συσχέτισή τους με μεταβολικούς φαινοτύπους φάρμακο-απόκρισης (π.χ., CPIC - Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), καθώς και σε ρυθμιστικούς φορείς (π.χ., FDA US Food & Drug Administration; ΕΟΦ Ελληνικός Οργανισμός Φαρμάκου), αλλά και ένα ευρύ πλήθος από σχετικές πρωτοβουλίες «Απευθείας Στο Καταναλωτή» φαρμακευτικών/φαρμακογονιδιωματικών υπηρεσιών ( Direct To Consumer DTC). Στρατηγική ανάλυση. To emodia εκφράζει και αντιπροσωπεύει μια προσπάθεια για το καθορισμό και παροχή των απαιτούμενων υποδομών και υπηρεσιών υποστήριξης εξατομικευμένης ιατρικής παροχής/φροντίδας και θεραπείας Η εκμετάλλευση των τεχνολογικών αποτελεσμάτων του έργου σε εμπορικό επίπεδο απαιτεί πρόσθετες δραστηριότητες επικύρωσης των σχετικών υποδομών σε ένα ευρύτερο φάσμα υποθέσεων, καθώς και σε δοκιμές σκοπιμότητας ιδιαίτερα σε ανοικτά διαδικτυακά περιβάλλοντα. Η αναπτυγμένες υποδομές (όπως το epga) απαιτούν συνεχή ενημέρωση και δοκιμές για να επιτευχθεί πραγματική βιωσιμότητα, η οποία θα μπορούσε να οδηγηθεί στο εμπόριο ή τουλάχιστον αρχικά, μέσω πρόσθετων εθνικών ή διεθνών πρωτοβουλιών, στη χρηματοδότηση και συνέχιση των σχετικών προσπαθειών. Λόγω της πολυπαραγοντικής φύσης του περιβάλλοντος emodia/epga, χαρακτηριστικά που εντοπίζονται ως βιώσιμα εμπορικά, θα πρέπει να αξιολογούνται για κάθε περίπτωση χωριστά. Ευκαιρίες για τη δημιουργία μιας νέας εταιρικής πρωτοβουλία από την κοινοπραξία του έργου (εκτός αδειών σε υφιστάμενες εταιρείες) θα πρέπει να αξιολογηθούν ως αναπόσπαστο μέρος της ανάπτυξης του σχεδίου εκμετάλλευσης και περαιτέρω ανάπτυξης των (έως το τέλος του έργου) αποτελεσμάτων. Το σχετικό επιχειρηματικό σχέδιο θα πρέπει να υποστηρίζεται από τους ΜΜΕ εταίρους του, των οποίων τα μέλη έχουν άμεση εμπειρία του σχηματισμού νεοσύστατων εταιριών και έχουν την εμπειρία σχηματισμού συμπράξεων/συνεργασίας με τη βιομηχανία. ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA 5 /8 Παραδοτέο Π.

17 Οικονομική και δημοσιονομική προοπτική. Τα έσοδα για τη βιωσιμότητα και επεκτασιμότητα των αποτελεσμάτων αλλά και των δραστηριοτήτων του έργου θα μπορούσε να επιτευχθεί μέσω: (α) αμοιβή ανά χρήση, (β) συνδρομή για ετήσια χρήση, και (γ) επιχορηγήσεις σε εθνικό και διεθνές επίπεδο για την περαιτέρω ανάπτυξη των σχετικών τεχνολογικών επιτευγμάτων του έργου. Για να εξασφαλιστεί η βιωσιμότητα, μοντέλα ΣΔΙΤ (συμπράξεις δημόσιου-ιδιωτικού τομέα) μπορούν να διερευνηθούν στο πλαίσιο της δημιουργίας ενός βιώσιμου σεναρίου χρηματοδότησης. Σε αυτή τη κατεύθυνση, εξετάζεται η δυνατότητα (και αυτό έχει συμβεί από τα πρώιμα στάδια του έργου) να έλθουν σε επαφή οι εταίροι του έργου με σχετικές διατομεακές επιχειρηματικές πρωτοβουλίες και το εμπλεκόμενο δυναμικό τους. Αυτό μπορεί να αποτελεί μέρος μιας υπηρεσίας cloudbased, που μπορεί να χρησιμοποιηθεί από πολλούς ενδιαφερόμενους φορείς και από τις μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες για την υγειονομική περίθαλψη και το ιατρικό προσωπικό. Σε αυτό το πλαίσιο, οι εταίροι θα αναλάβουν από κοινού πρωτοβουλίες για την προώθηση της χρήσης των τεχνολογικών επιτευγμάτων του έργου μέσα από συντονισμένες ενέργειες διάδοσης των καινοτόμων χαρακτηριστικών, λειτουργιών και υπηρεσιών του σε σχετικά εμπορικά δίκτυα, συμβάλλοντας έτσι περαιτέρω στη διασφάλιση συνθηκών βιωσιμότητάς μετά τη περάτωση του έργου. Διαχείριση των δικαιωμάτων διανοητικής ιδιοκτησίας. Ο χειρισμός των δικαιωμάτων πνευματικής ιδιοκτησίας αντιμετωπίζεται από την αρχή του έργου και υποστηρίζονται από σχετικές δραστηριότητες διαχείρισης, οι οποίες περιλαμβάνουν: (i) εμπιστευτικότητα μεταξύ των συμμετεχόντων κατά τη διάρκεια παραγωγής ερευνητικών αποτελεσμάτων (π.χ., νέους βιοδείκτες), καθώς και κατά τη διάρκεια ανάπτυξης των σχετικών τεχνολογικών συστατικών του έργου (π.χ., epga); (ii) εμπιστευτικότητα προς τις εξωτερικούς συμμετέχοντες (ιδιαίτερα στους ενδιαφερόμενους που ασχολούνται με τις διάφορες διαδικασίες διαβούλευσης χρήσης των προσφερόμενων υπηρεσιών); και (iii) τα δικαιώματα πρόσβασης, την κυριότητα και την προστασία των αποτελεσμάτων, για να αναφέρoυμε μόνο μερικές πτυχές που σχετίζονται με τον χειρισμό δικαιωμάτων διανοητικής ιδιοκτησίας, καλύπτονται λεπτομερώς στο συμφωνητικόκοινοπραξίας. ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA 6 /8 Παραδοτέο Π.

18 9. ΠΑΡΑΤΗΜΑ-Ι: E-PGA: AN INTEGRATED ELECTRONIC PHARMACOGENOMICS ASSISTANT FOR PERSONALIZED MEDICINE e-pga: AN INTEGRATED ELECTRONIC PHARMACOGENOMICS ASSISTANT FOR PERSONALIZED MEDICINE K. Lakiotaki, E. Kartsaki, A. Kanterakis, T. Katsila, G. P. Patrinos, G. Potamias Institute of Computer Science, Foundation for Research & Technology Hellas, Heraklion, Crete Department of Pharmacy, University of Patras, Hellas THE CLINICAL PROBLEM Pharmacogenomics (PGx) holds promise to personalize medical interventions by determining genetic influence in drug response and enabling tailor-made drug prescription according to an individual s genetic makeup. Motivations. Drug response varies among individuals, ranging from expected beneficial effects to adverse reactions and sometimes to even fatal events Different populations carry different profiles of rare and common genetic variants. Towards Population Pharmacogenomics (PPGx): What do SNPs tell us about drug response? In this work we study how 65 pharmacogenes - genes enabled in the absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADMET) of drugs - and their variants (58 SNP biomarkers) vary among 5 genomes across 6 populations. emodia: Translation Service emodia: From Genotype to Phenotype to Recommendations emodia: electronic Molecular Diagnostic Assistant I am about to prescribe fluoropyrimidine to a patient who is Poor Metabolizer of this drug. Are there any recommendations? Patient Start with at least a 5% reduction in starting dose followed by titration of dose based on toxicity or pharmacokinetic test Integrates heterogeneous PGx information from several valid PGx resources (PharmGKB, Ensembl ) Offers automated personalized PGx translation (genotype-tophenotype) services Provides a user friendly interface for submitting newly discovered PGx related genevariants and alleles emodia: Explore Service Methodology. We developed a genotype to phenotype translation algorithm, which infers metabolizer phenotypes from individual genetic (SNP) profiles. For each pharmacogene, and based on available (PharmGKB) haplotype/allele tables, an individual s genotype-profile is matched against the available gene-alleles. Next, each inferred allele is assigned to a metabolizer phenotype, according to available look up tables. [the algorithm was verified with the Affymetrix DMET Plus respective translation results] PGX VARIATION AMONG KG POPULATIONS European Ancestry (EUR): % Finnish in Finland (FIN) % British in England and Scotland (GBR) 8% Utah residents with Northern and Western European ancestry (CEU) % Toscani in Italia (TSI) % Iberian populations in Spain (IBS) % African Caribbean in Barbados (ACB) 5% Colombian in Medellin, Colombia (CLM) 7% Peruvian in Lima, Peru (PEL) 5% Indian Telugu in the UK (ITU) % Bengali in Bangladesh (BEB) 7% Gujarati Indian in Houston,TX (GIH) % Esan in Nigeria (ESN) 5% African Ancestry in Southwest US (ASW) 9% Americas Ancestry (AMR): 9% Kinh in Ho Chi Minh City, Vietnam (KHV) % Japanese in Tokyo, Japan (JPT) % Chinese Dai in Xishuangbanna, China(CDX) 8% Southern Han Chinese, China (CHS) % phsnp Han Chinese in Bejing, China (CHB) % Yoruba in Ibadan, Nigeria (YRI) 6% Mende in Sierra Leone (MSL) % The Genomes (kg) Project aims to provide a deep characterization of human genome sequence variation. 5 individuals from 6 populations Total variant sites ~8M phsnps 5 phsnps ESN phsnps MSL YRI CYPC9 LWK CYPB6 5 ASW CYPD6 genes CHS CDX KHV 5 CHB JPT 5 PJL Chr: phgenes AFR 8 AMR ABCB ABCC BEB X STU phgenes matched to heterozygous or homozygous variant haplotypes % 9% 8% 7% 6% 5% % % % % % EAS 8 7 EUR FIN SAS PharmacoSNPs,,5,,,,,5, Allele frequency,,, IBS Potential abnormal metabolism in most phgenes kg (~8M SNPs) ITU GIH GBR CEU TSI,5 PUR CLM PEL CYPD6 MXL ABCB ABCC ADRB ADRB APOE BRCA CDA CFTR CHRNA5 COMT CYPA CYPA CYPB CYPA CYPA6 CYPB6 CYPC9 CYPC8 CYPC9 CYPD6 CYPE CYPF CYPR CYPS CYPW CYPA CYPA CYPA5 CYPA7 CYPA CYPB CYPF DDC DPYD G6PD HMGCR HTRC IGFBP LDLR NAT NAT PRY PIKCA SCNA SCN5A SCNNB SLCA SLC5A7 SLCOB SULTA SULTC SULTA SULTA TPMT UGTA UGTA UGTA UGTA UGTA5 UGTA6 UGTA7 UGTA8 UGTA9 UGTB5 VKORC SNP percentage - phsnps African Ancestry (AFR): 6% Haplotypes - phsnps 5 Luhya in Webuye, Kenya (LWK) 5% Gambian in Western Division, The Gambia (GWD) 7% - phsnps ACB GWD Number of phsnps Puerto Rican in Puerto Rico (PUR) % Mexican Ancestry in Los Angeles, California (MXL) 8% Punjabi in Lahore,Pakistan (PJL) % 65 pharmacogenes, 58 SNPs, 8 haplotypes found in kg samples core PharmADME genes ( Transporters, Phase I, 6 Phase II), 6 extended PharmADME genes ( Transporter, Modifiers, 9 Phase I, Phase II) 5/65 included in FDA s Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling East Asian Ancestry (EAS): % South Asian Ancestry (SAS): 9% Sri Lankan Tamil in the UK (STU) % CYPC9 NAT 5 5 CYPB6 5 PharmacoSNPs 5 CYPC9-a liver enzyme that acts on -5% of drugs in current clinical use, including the antiplatelet clopidogrel (Plavix)-haplotypes, are matched to only 5 individuals assigning a V/V phenotype (although phsnp coverage is 78%). Same holds for individuals in NAT, a gene encoding an enzyme that functions to both activate and deactivate arylamine and hydrazine drugs and carcinogens (phsnp coverage is 6%). : statistically significant phenotypic difference among populations in 9 genes R/R: combination of wild type haplotypes =>normal metabolic status R/V: a combination of wild type and variant haplotype =>intermediate metabolic status V/V: a combination of variant haplotypes=>poor or ultra-rapid metabolic status Abnormal metabolism POPULATION PHARMACOGENOMICS ANALYSIS Conclusions PEL AFR EAS SAS AMR We adequately (sample coverage>9%) phenotypes in out of 65 pharmacogenes. EUR assigned PGx We found statistically significant phenotypic difference among kg populations in 9 pharmacogenes PharmacoSNP allele frequencies reflect population structures IBS GBR IBS PCA FIN Component TSI PJL PUR ACB CLM ASW CHB GWD LWK YRI GIH ITU STU JPT CDX BEB MXL MSL ESN CHS KHV PEL The PEL population diverges from its relevant ancestral region (AMR) Population of African Ancestry, South and East Asian Ancestry can be accurately clustered Populations of Americas Ancestry are not easily differentiated from European Ancestry populations Component The reported work was funded by the emodia (electronic Molecular Diagnostics Assistant) project (SYN 5) under the "Competitiveness and Entrepreneurship» (OPCE ΙΙ; Greek-EU) operational program ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA 7 /8 Contact: George Potamias (potamias@ics.forth.gr) Παραδοτέο Π.

19 . ΠΑΡΑΤΗΜΑ-IΙ: TRANSLATING PHARMACOGENOMICS FOR PERSONALIZED MEDICINE ΣΥΝ 5 ΕΠΑΝ ΙΙ-ΣΠ-ΣΥΝ 5-eMoDiA 8 /8 Παραδοτέο Π.