IMUNITATEA ȘI MECANISMELE BOLILOR IMUNITARE

Transcript

1 IMUNITATEA ȘI MECANISMELE BOLILOR IMUNITARE Curs

2

3

4

5

6

7

8 TULBURĂRILE FUNCŢIEI IMUNITARE Ansamblul tulburărilor care afectează răspunsul imunitar sunt denumite imuno-patologice, deoarece rezultă printr-o tulburare iniţială localizată în aparatul imunitar, iar domeniul care se ocupă cu studiul lor este imunopatologia. 1) Imunodeficienţele sau sindroamele de deficit imunologic 2) Reacţiile alergice / hipersensibilitate; 3) Rejecţia de grefă (de transplant); 4) Bolile autoimune sau autoimunopatiile.

9 SINDROAMELE DE IMUNODEFICIENŢĂ Sindroamele de imunodeficienţă se împart în 2 categorii principale, respectiv: Imunodeficienţele primare - genetice; Imunodeficienţele secundare - care survin sub forma unor complicaţii asociate cu evoluţia unor infecţii bacteriene severe, sindroamele de malnutriţie sau cu senescenţa. I - imunodeficienţele secundare pot evolua şi ca manifestări asociate stărilor de imunosupresie, respectiv chimioterapiei, dar şi a altor boli produse prin mecanism autoimun.

10 Imunodificienţele primare (ereditare) Tulburările imunităţii specifice sunt clasificate în funcţie de tipul celular afectat: - imunodeficienţe ale celulelor de tip B, - imunodeficienţe ale celulelor de tip T, - imunodeficienţe ale limfocitele B şi T. Deficienţele imunităţii umorale antrenează o creştere a frecvenţei şi gravităţii infecţiilor cu bacterii patogene; - în cazurile severe caracterizate prin absenţa totală a anticorpilor circulanţi (ex: agammaglobulinemie) se soldează cu moartea.

11 Tulburările funcţionale ale limfocitelor T Cauzele mai frecvente: - hipoplazia sau aplazia timusului (ex: la viţelul nou născut), - anomaliile genetice - sindromul Wiskott- Aldrich. - afectează capacitatea de sinteză a anticorpilor, astfel încât aceste forme de imunodeficenţă sunt imposibil de diferenţiat de imunodeficienţele combinate ale celulelor T şi B. Deficitele funcţionale ale limfocitelor T sunt asociate pe plan clinic infecţiilor recurente cu microorganisme patogene, prezenţa unor patogeni intracelulari, cum sunt virusurile, fungii şi paraziţii.

12 Imunodeficienţele primare ale imunităţii specifice celulare Agammaglobulinemia X-linkată (XLA) este una din cele mai frecvent întâlnite imunodeficienţe primare, fiind caracterizată printr-o insuficienţă de precursori ai celulelor B (celule pro-b şi celule pre-b) care prin maturare să devină celule B adulte. - sunt implicate mecanisme genetice care blochează maturarea celulară, datorită unei mutaţii care afectează tirozin kinaza citoplasmatică, tirozin kinaza celulelor B. Tulburarea a fost descrisă la rase de cai, afectând masculi, ceea ce sugerează că este o tulburare X-linkată, aidoma celei de la om. - indivizii afectaţi prezintă numeroase infecţii bacteriene extracelulare, localizate la nivelul articulaţiilor şi a sistemului respirator.

13 Hipoplazia timică (Sindromul DiGeorge) - reprezintă un grup de imuno-deficienţe caracterizate prin lipsa dezvoltării unui timus funcţional, ceea ce duce la o deficienţă severă de limfocite T. Se caracterizează prin: - deficite variabile ca intensitate ale imunităţii mediată de celulele T (provocată de hipoplazia sau chiar dispariţia timusului), - tetanie (din cauza lipsei paratiroidelor), - defecte congenitale ale cordului şi marilor vase. - aspectul urechilor, gurii, faciesului anormal; Absenţa imunităţii mediată celular se reflectă, în acest caz, printr-un număr scăzut de limfocite T în sângele circulant, respectiv printr-o apărare insuficientă împotriva agresiunilor virale sau fungice.

14 IMUNODEFICIENŢELE SEVERE COMBINATE (SEVERE COMBINED IMMUNO-DEFICIENCY DISEASE SCID) - reprezintă o constelaţie de sindroame distincte genetic, având ca element comun tulburări care afectează: - apărarea umorală, - răspunsurile imune mediate celular. - se caracterizează printr-o susceptibilitate extremă la infecţiile severe cu o gamă largă de agenţi patogeni. - Candida albicans, - P. carinii, - Pseudomonas, - citomegalovirus, Majoritatea formelor de boală sunt X-linkate, astfel încât tulburarea se manifestă mai frecvent la sexul mascul.

15 Imunodeficienţele primare ale imunităţii nespecifice Deficienţa de Aderare Leucocitară (Leucocyte Adhesion Deficiency - LAD) - este o imunodeficienţă primară caracterizată prin inabilitatea leucocitelor de a migra din sângele circulant în zonele tisulare lezate (inflamate), rezultând numeroase infecţii bacteriene recurente. Boala este bine caracterizată la: - bovine (BLAD), - canine (CLAD), - om (HLAD), fiind produsă printr-un defect ereditar, sub forma unei mutaţii autosomale recesive. Sunt afectate cel mai frecvent rasa de câini Setter irlandez, respectiv rasa de bovine Holstein. Semnul distinctiv al bolii îl constituie leucocitoza profundă caracterizată prin neutrofilie.

16 IMUNODEFICIENŢELE SECUNDARE Deficite imunitare trecătoare sunt observate în cursul mai multor boli virale, cum este cazul: - BVD-MD la bovine, - panleucopenia pisicii - parvovirusul antrenează o pierdere importantă de limfocite prin distrugerea acestora ca urmare a multiplicării rapide la nivelul măduvei osoase şi a organelor limfoide. Tabloul clinic - episod febril pasager, însoţit de leucopenie, fiind urmat după câteva săptămâni de o adenopatie persistentă, care durează mai multe luni. - emaciere progresivă, anemie şi diverse infecţii nespecifice, cum sunt rinitele, stomatitele, cistitele, cu evoluţie cronică sau recidivantă

17 Sindromul de imunodeficienţă dobândită (AIDS) - este o tulburare imună severă produsă de retrovirusul imunodeficienţei umane sau feline (FIV), caracterizată printr-o imunosupresie profundă, care duce: -la infecţii oportunistice severe, - neoplasme secundare, - manifestări neurologice. Agentul etiologic este un retrovirus (HIV) lentivirus, Mecanismul de acţiune în infecţiile cu HIV şi/sau cu FIV constă într-o depleţie majoră de limfocite CD4+ T, asociată cu tulburări funcţionale severe ale celulelor. - celulele dendritice şi macrofagele sunt afectate.

18 Există mai multe teorii care încearcă să explice mecanismul prin care HIV determină pierderi celulare importante în cursul diferitelor etape ale infecţiei. - HIV colonizează organele limfoide (ex: splină, tonsile, limfonoduli) şi mai puţin sângele, astfel încât virusul va determina distrugeri progresive mai ales la acest nivel, soldate cu tulburări de arhitectură tisulară şi de compoziţie celulară a ţesuturilor limfoide. - Activarea cronică a celulelor neinfectate ca răspuns la infecţia cu HIV sau cu alţi germeni patogeni, determină apoptoza acestor celule prin procesul de activare a induceri morţii celulare. - Pierderea precursorilor imaturi ai celulelor CD4+T prin infectarea directă a celulelor progenitoare de la nivelul timusului sau prin afectarea celulelor accesorii care secretă citokinele în procesul de maturare al CD4T.

19 Tulburări majore ale funcţiei imune în sindromul de imunodeficienţă dobândită (AIDS/SIDA) Tulburarea produsă Limfopenia Diminuarea funcţiei celulelor (limfocitelor) T in vivo Deteriorarea funcţiei celulelor (limfocitelor) T in vitro Activarea celulelor (limfocitelor) B policlonale Alterarea funcţiilor monocitelor sau macrofagelor Mecanismul Predominant datorată pierderii inductorilor CD4 helper ai celulelor T şi inversarea raportului CD4/CD8. Pierdere preferenţială a celulelor T cu memorie; Susceptibilitate la infecţii bacteriene oportunistice; Susceptibilitate la dezvoltarea de neoplasme maligne; Reducerea hipersensibilităţii de tip întârziat; Diminuarea răspunsului proliferativ la mitogeni, alloantigeni şi antigeni solubili; Reducerea citotoxicităţii specifice; Diminuarea producerii de Il-2 şi TFN-γ; Hipergammaglobulinemie şi complexe imune circulante; Inabilitatea de a stimula de novo răspunsul anticorpilor la un administrarea unui nou antigen sau vaccin; Acţiune refractară la semnalele biochimice normale elaborate pentru activarea limfocitelor B in vitro; Scăderea chemotaxiei şi fagocitozei; Reducerea exprimării antigenilor din clasa HLA II; Diminuarea capacităţii de prezentare a antigenului celulelor T; Creşterea secreţiei spontane de IL-1, TNF, IL-6

20 Infecţiile oportunistice definitorii pentru AIDS şi neoplasmele identificate la pacienţii infectaţi cu HIV Categoria Agentul patogen Boala produsă I. INFESTAŢII sau INFECŢII Infestaţii cu Protozoare şi Helminţi Criptosporidioza sau Isosporidioza (enterite) Pneumocitoza (pneumonie, infecţii diseminate) Toxoplasmoza (pneumonie, infecţii ale SNC) Infestaţii cu Fungi Infecţii bacteriene Infecţii virale Candidiaza (esofageală, traheală, pulmonară) Criptococoza (infecţii ale SNC) Coccidiomicoza (diseminată) Histoplasmoza (diseminată) Micobacterioza (atipică, ex: Mycobacterium avium-intracellulare, diseminate sau extrapulmonare,; M. Tuberculosis, pulmonară sau extrapulmonară) Infecţii diseminate cu Salmonella. Citomegalovirus (infecţii pulmonare, intestinale, retiniene, sistem nervos central) Virusul Herpex simplex (localizat/diseminat) Virus varicela zoster (diseminat/localizat) Leucoencefalopatie multifocală progresivă II. NEOPLASME Sarcomul Kaposi Limfoame non-hodgkin al celulelor/limfocitelor B Limfoame primare ale creierului Cancerul invaziv de cervix uterin

21 REACŢIILE DE HIPERSENSIBILITATE Răspunsul imun provocat de anumite categorii de antigeni externi poate îmbrăca o varietate largă de forme clinice, mergând de la: - o uşoară senzaţie de disconfort (prurit cutanat) - până la manifestări (tulburări) sistemice cu sfârşit letal, cum sunt şocul anafilactic şi astmul bronşic. Reacţiile rezultate sunt cunoscute ca reacţii de hipersensibilitate, iar leziunile care le însoţesc sunt provocate prin mecanisme imune mediate celular/umoral. Majoritatea bolilor de hipersensibilizare se produc pe fondul unor predispoziţii genetice.

22 CRITERII DE CLASIFICARE 1) în funcţie de antigenul responsabil care poate fi heterolog - cazul intoxicaţiilor cu oţetar (iederă veninoasă), omolog - ca în cazul transfuziilor sanguine neapropiate, sau autolog - ca în lupusul eritematos; 2) în funcţie de componenta imună responsabilă de îmbolnăvire, respectiv componenta mediată umoral (ex: lupus erithematos) sau mediată celular (oţetar); 3) în funcţie de mecanismul de răspuns al organismului reacţie anafilactică (hipersensibilitate de tip I), citotoxică (tip II), prin complexe imune (tip III) sau hipersensibilitate prin mediaţie celulară întârziată (tip IV).

23 Tipul Tabel 7 5 Categorii principale de boli mediate prin mecanism imunologic Hipersensibilitatea imediată (I) Hipersensibilitatea mediată de anticorpi sau citotoxică (II) Hipersensibilitatea mediată de complexe imune (III) Hipersensibilitatea mediată (celular) de limfocite sensibilizate (IV) Prototipul bolii Anafilaxia; Alergiile; Astmul bronşic (formele atopice) Anemia hemolitică autoimună Sindromul Goodpasture Lupus eritematos sistemic; Unele forme de glomerulonefrite; Boala serului; Reacţia Arthus. Dermatite de contact; Scleroza multiplă; Diabet zaharat I; Rejecţie de grefă, Tuberculoză. Mecanismul imunologic Sinteză de anticorpi IgE eliberare imediată de amine vasoactive şi alţi mediatori produşi de mastocitară; recrutare de celule inflamatorii (reacţii de fază tardive) Sinteză de IgG, IgM se leagă de antigenii celulelor sau ţesutului ţintă fagocitoza sau liza celulelor ţintă cu ajutorul complementului activat sau al receptorilor Fc; recrutare de leucocite. Depozitarea de complexe Antigen-Anticorp activarea complementului recrutare de limfocite cu ajutorul produşilor complementului şi a receptorilor Fc eliberarea de enzime şi molecule toxice. Limfocite activate 1) eliberarea de citokine şi macrofage activate; 2) citotoxicitate mediată de limfocitele T. Leziuni patologice Vasodilataţie, edeme, contracţia muşchilor netezi, eliberare de mucus, inflamaţie. Liza celulară Inflamaţie Vasculită necrotizantă (necroză fibrinoidă); inflamaţie Infiltrate celulare perivasculare; Edem tisular; Distrucţii celulare; Formarea de granuloame.

24 HIPERSENSIBILITATEA IMEDIATĂ SAU DE TIP I - este o reacţie imunologică care se dezvoltă foarte rapid, instalându-se în câteva minute după cuplarea antigenilor cu anticorpii fixaţi pe mastocite, în cazul unui individ sensibilizat în prealabil. Hipersensibilitatea imediată poate evolua ca o tulburare cu caracter local sau sistemic. - manifestările sistemice sunt declanşate de administrarea parenterală (injectabilă) a unor antigeni la care organismul gazdă a fost în prealabil sensibilizat. - în decurs de câteva minute se declanşează o stare de şoc (anafilactic), care este fatal. Declanşarea RHS de tip 1 depinde în mare măsură de poarta de intrare a alergenilor

25

26 Mediatorii primari ai RHS imediate Aminele biogene histamină, care determină: - contracţii ale musculaturii netede bronşiolare, - creşterea permeabilităţii vasculare, - creşterea secreţiilor la nivelul glandelor nazale, bronhiale şi gastrice. Enzimele conţinute de granulele citoplasmatice, reprezentate de o serie de proteaze neutre (kinaza, triptaza) şi numeroase hidrolaze acide. - Eliberarea acestor enzime determină leziunile tisulare, fapt ce conduce la eliberarea unor noi generaţii de kinine şi componente activate ale complementului. Proteoglicanii, includ ca reprezentanţi majori heparina şi condroitinsulfatul şi servesc la acumularea şi stocarea altor mediatori în granulele citoplasmatice.

27 Mediatorii secundari ai RHS imediate 1) Mediatorii lipidici sunt produşi în cadrul reacţiilor secvenţiale din membranele celulelor mastocitare care conduc la activarea fosfolipazei A, o enzimă a cărei acţiune se exercită asupra fosfolipidelor membranare producătoare de acid arachidonic, din care sunt derivate leucotrienele şi prostaglandinele. 2) Citokinele sunt produse de celulele mastocitare şi joacă un rol central în reacţia de fază întârziată a hipersensibilităţii imediate, - datorită abilităţii lor de a recruta şi activa celulele inflamatorii. Grupul citokinelor cuprinde în acest caz TNF, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 şi GM-CSF, precum şi chemokine (ex: proteina inflamatorie macrofagică - MIP).

28 Mecanisme de acţiune ale mediatorilor mastocitari în HS de tip I Efecte Vasodilataţie, creşterea permeabilităţii vasculare Contracţia muşchilor netezi Infiltraţii celulare Mediatorul Aminele biogene: Histamina Leucotriene C4, D4, E4 Proteaze neutre care activează complementul şi kininele Prostaglandinele de tip D2 PAF (Factorul de activare plachetară) Leucotriene C4, D4, E4 Histamină Prostaglandine PAF (Factorul de activare plachetară) Citokine (ex: TNF) Leucotriene B4 Factori chemotactici neutrofilici şi eozinofilici PAF (Factorul de activare plachetară)

29 Anafilaxia sistemică Reacţii alergice mediate de IgE la alergeni extrinseci Sindromul Alergeni comuni Calea de intrare Răspunsul Medicamente Diferite seruri Veninurile Arahidele Intravenoasă (fie directă fie pe cale orală urmată de absorbţia în sânge) Edeme prin creşterea permeabilităţii vasculare. Ocluzia traheală. Colapsul circulator. Moartea. Urticaria acută Înţepături de insecte Teste alergice Subcutanată Intensificarea circulaţiei locale şi creşterea permeabilităţii sanguine Rinitele alergice (febra fânului) Polenurile Praful Fecale de acarieni Inhalare Edemul mucoasei nazale Iritaţia mucoasei nazale Astmul bronşic Agresivitatea (la pisică) Polenurile Praful şi pulberile Fecale de acarieni Inhalare Bronhoconstricţie Hipersecreţie bronşiolară Inflamarea căilor aeriene Alergiile alimentare Arahidele Crustaceele Laptele şi ouăle Carnea de peşte Calea orală Vomitare Diareea Prurit (mâncărime) Urticarie Anafilaxie (rareori)

30

31

32 Reacţiile de HS de tip I sistemice - anafilaxia sistemică sau şocul anafilactic, se caracterizează clinic prin: - manifestări de şoc vascular, - edeme generalizate, - tulburări respiratorii foarte severe. Tabloul clinic este dominat de manifestări: - cutanate - prurit, hiperemie, edem localizat, - cardiovasculare - hipotensiune arterială însoţită de tahicardie sinusală, - respiratorii - spasmul bronşiolar, edemul laringian şi dispneea.

33

34 Reacţiile de HS de tip I localizate Reacţiile localizate afectează cel mai frecvent suprafeţele epiteliale: - suprafaţa pielii, - mucoasele căilor respiratorii superioare, - tractul gastrointestinal. Severitatea leziunilor este dependentă de: - particularităţile de specie privind distribuţia celulelor mastocitare, - de cantitatea mediatorilor chimici, - de distribuţia receptorilor pentru histamină. Reacţiile de hipersensibilitate de natură alimentară sunt frecvente la carnasiere şi la pisică, manifestându-se în principal prin semne cutanate şi mai rar ca tulburări în sfera gastrointestinală.

35 HIPERSENSIBILITATEA DE TIP II (CITOTOXICĂ) Hipersensibilitatea citotoxică sau hipersensibilitatea citotoxică mediată de anticorpi, - se întâlneşte deseori ca rezultat al producerii de anticorpi orientaţi direct împotriva antigenilor de pe suprafaţa celulelor sau din ţesuturi, cu producerea de distrucţii celulare şi tisulare. Antigenii implicaţi pot fi de origine: - endogenă - proteine celulare şi tisulare normale, - exogenă - unele medicamente sau proteine microbiene absorbite în celule. Categoria foarte largă a reacţiilor de hipersensibilitate citotoxice cuprinde tulburări hematologice, constând în producerea de anticorpi orientaţi direct împotriva antigenilor de pe suprafaţa celulelor roşii sau a trombocitelor.

36

37 Se cunosc 3 mecanisme fundamentale mediate de anticorpi, responsabile de producerea HS de tip II Majoritatea hipersensibilităţilor de tip citotoxic se caracterizează printr-o diminuare de producere sau pierderi ale unor populaţii celulare, rezultând stări clinice extrem de variate, cum sunt: - anemia, - trombocitopenia. - HS de tip II, noncitotoxice, se caracterizează în fazele iniţiale prin activarea sau inhibarea funcţiilor celulare şi tisulare, urmate de o reacţie inflamatorie care poate cauza leziuni inflamatorii în organele ţintă.

38 HIPERSENSIBILITATEA DE TIP III (COMPLEXE IMUNE) Hipersensibilitate prin complexe imune se dezvoltă prin formarea complexelor Ag-Ac, care activează complementul, rezultând leziunile tisulare. Leziunile celulare şi tisulare rezultate sunt similare cu cele descrise la hipersensibilitatea de tip II, deşi mecanismul de producere este diferit. - în cazul reacţiilor de tip III, distrugerile celulare şi tisulare nu sunt produse pentru că anticorpii sunt direcţionaţi împotriva respectivelor celule sau ţesuturi, ci întrucât complexele imune care se formează se lipesc de celulele sensibilizate sau se depozitează în ţesuturi. HS de tip III se poate dezvolta ca rezultat al răspunsurilor Ac la prezenţa în sânge a antigenilor de natură exogenă sau endogenă, iar complexele imune formate se pot depune în numeroase ţesuturi.

39 Boala Exemple de boli mediate prin complexe imune Ag-Ac Antigenul ţintă Manifestări clinico-patologice Lupus eritematos sistemic Poliarterita nodoasă Glomerulonefritele poststreptococice Gluomerulonefritele acute ADN, nucleoproteine, alţii Antigenul de suprafaţă al virusului Hepatitei B Antigenii peretelui celular streptococici (pot fi plantaţi direct în membrana bazală glomerulară) Antigeni bacterieni (ex: Treponema) Antigeni parazitari (ex: Malarie) Antigeni tumorali Nefrite, Artrite, Vasculite Vasculite Nefrite Nefrite Artritele reactive Antigeni bacterieni (ex: Yersinia) Artrite acute Reacţia Arthus Diferite proteine străine Vasculită cutanată Boala serului Proteine variate, cum este serul străin (ex: globulina anti-timocitară) Artrite, Vasculite, Nefrite

40

41 Hipersensibilitatea de tip III localizată Reacţiile de tip III localizate sunt cel mai elocvent ilustrate de reacţia Arthus. - administrarea parenterală a unui Ag. la un animal care are anticorpi circulanţi specifici pentru acel antigen va determina un răspuns inflamatoriu acut localizat. - complexele imune se formează fie în ţesuturile în care este depozitat antigenul, fie în vasele de sânge, când ag. şi ac. aferent difuzează în peretele vascular. Reacţia locală se produce în decurs de câteva ore şi se caracterizează prin marginaţie şi migrare neutrofilică, înspre şi dinspre vasele de sânge, pentru ca într-o fază ulterioară să se producă leziunile tisulare şi vasculare

42

43 Hipersensibilitatea de tip III sistemică Boala serului este prototipul bolii produsă printr-o reacţie de hiper-sensibilizare de tip III. - este rezultatul administrării intravenoase de seruri heteroloage, care determină formarea de complexe imune circulante, care ulterior se depun în vasele de sânge, glomeruli şi în articulaţii. - reacţia sistemică de tip III constituia frecvent o sechelă ca urmare a administrării unor cantităţi mari de seruri străine, cum este serul imun de cal (antitetanos). Patogeneza tulburărilor sistemice provocate prin complexe imune poate fi structurată în trei faze: 1) formarea complexelor ag-ac în sânge; 2) depozitarea complexelor imune în ţesuturi, 3) dezvoltarea unei reacţii inflamatorii locale.

44

45

46

47 HIPERSENSIBILITATEA DE TIP IV (MEDIATĂ CELULAR/ÎNTÂRZIATĂ) Hipersensibilităţile mediate celular (tip IV) sunt declanşate de limfocite T sensibilizate specific la un Ag. Categoria acestor tulburări include: - reacţiile de hipersensibilitate de tip întârziat, mediate de limfocitele T, subtipul CD4+; - citotoxicitatea celulară directă, mediată L T CD8. - constituie un model de răspuns imunologic nu numai pentru germenii microbieni intracelulari de tipul lui Mycobacterium tuberculosis, dar şi pentru numeroase infecţii virale, fungice, protozooze sau para-zitoze. în această categorie mai intră senzitivitatea cutanată de contact la agenţi chimici şi rejecţia de grefă.

48

49

50 Exemple de hipersensibilitate mediată de limfocitele T sensibilizate Boala Diabetul zaharat de tip I Specificitatea patogenică a limfocitelor T Antigenul celulelor Beta din insulele pancreatice (insulină, acid glutamic, acid decarboxilaza, etc) Manifestări clinico-patologice Insulită (inflamaţie cronică a insulelor pancreatice) Distrucţiii ale celulelor Beta, Diabetus mellitus Scleroza multiplă Proteine antigenice ale sistemului nervos central (proteina bazală mielinică,) Demielinizări ale sistemului nervos central cu inflamaţii perivasculare, paralizii, şi leziuni oculare. Artrita reumatoidă Antigen necunoscut din sinoviile articulare colagen de tip II?, posibil anticorpi? Artrită cronică cu inflamaţie, Distrucţii ale cartilagiului articular şi osos Neuropatie periferică Sindromul Guillain-Barre Antigeni proteici ai mielinei nervilor periferici Neurite, Paralizii

51 Hipersensibilitatea întârziată primară Manifestările clinice ale hipersensibilităţii de tip IV, numită şi întârziată, au ca prototip reacţia la tuberculină. - la animalele care au avut un contact prealabil cu antigenul tuberculos, după injectarea intradermică a unui complex lipopolizaharidic şi proteic extras din bacili ai tuberculozei (tuberculina) apare un nodul roşu, indurat. Nodulul apărut la 8-10 ore după injecţie, atinge mărimea maximă în ore, după care dispare. - leziunea este caracterizată printr-un infiltrat de macrofage în ţesuturi, cu un număr variabil de neutrofile în spaţiile perivasculare. În stadiul precoce, aspectul indurat al nodulului este datorat acumulării de fibrină şi poate fi împiedicat prin administrarea de anticoagulante.

52 Citotoxicitatea mediată de celulele T Reacţiile citotoxice mediate celular sunt consecinţa unei citolize induse de către o subpopulaţie de limfocite Tc şi de macrofage. - procesul litic reclamă un contact intim între celula efectoare şi celulele ţintă, aşa cum dovedesc numeroase experienţe in vitro. Mecanismul citotoxic mediat celular este cel mai important sistem de protecţie al organismului în infecţiile virale şi în neoplasme.

53 AUTOIMUNOPATIILE Reacţiile imune elaborate de organismul animal împotriva antigenelor proprii, respectiv autoimunitatea, reprezintă una din cauzele aflată la originea multor boli care fac obiectul patologiei umane şi veterinare. - incidenţa tot mai mare a bolilor care afectează majoritatea celulelor şi ţesuturilor organismului animal este tot mai des atribuită tulburărilor autoimune, fără să existe însă în toate cazurile evidenţe clare în acest sens. - nivele ridicate de autoanticorpi pot fi găsite deseori în serul obţinut de la indivizi aparent normali, sănătoşi, mai ales la cei în vârstă. - autoanticorpii inofensivi se formează după producerea unor leziuni tisulare -rol în eliminarea ţesuturilor moarte rezultate în zonele lezionate. - dificil de circumscris autoimunitatea patologică.

54 3 cerinţe trebuie îndeplinite pentru ca o tulburare să fie caracterizată ca fiind autoimună 1) prezenţa unei reacţii autoimune clinice; 2) dovezi clare că o astfel de reacţie nu este secundară unor leziuni tisulare rezultate în urma unor infecţii, ci are o semnificaţie patogenică primară; 3) absenţa unei alte cauze bine definite a bolii. Bolile autoimune formează un spectru care are: - la un capăt condiţiile în care răspunsul imun este direcţionat împotriva unui singur organ, rezultând boli de organ specifice (organ-specific disease), - iar la celălalt capăt sunt bolile în care reacţia autoimună este orientată spre antigeni larg răspândiţi în organism, rezultând boala autoimună sistemică sau generalizată (generalised or systemic disease).

55 Categorii de boli produse prin mecanism autoimun Organo-Specifice Tiroidita Hashimoto Anemia hemolitică autoimună Gastrita atrofică autoimună din Anemia pernicioasă Sistemice Lupus eritematos sistemic (SLE/LES) Artrita reumatoidă Sindromul Sjogren Scleroza multiplă Orhită autoimună Sindromul Goodpasture Sindromul Reiter Miopatie inflamatorie Scleroza sistemică (sclerodermia) Trombocitopenia autoimună - Diabetul zaharat insulino dependent - Miastenia gravis - Ciroza biliară primară - Hepatitele autoimune (active cronic) -

56 Mecanismele patogenice ale autoimune Toleranţa centrală reprezintă un fenomen esenţial în dezvoltarea şi evoluţia populaţiei limfocitare, - nu are un rol bine definit în patogeneza bolilor autoimune. Mult mai implicată în geneza şi evoluţia bolilor autoimune este fenomenul de toleranţă periferică. Cauzele aflate la originea bolilor autoimune sunt în mare măsură necunoscute, marea lor majoritate fiind: - tulburări de natură multifactorială, - având importante componente genetice, - şi de mediu ambiental. Autoimunitatea este corelată cu moştenirea unei susceptibilităţi genetice care poate influenţa păstrarea autotoleranţei, respectiv cu factorii ambientali declanşatori, cum sunt infecţiile bateriene, care stimulează activarea limfocitelor autoreactive.

57

58 Au fost propuse 2 mecanisme care să explice legătura dintre infecţiile patogene-autoimunitate 1 - infecţiile patogene pot stimula exprimarea factorilor co-stimulatori situaţi pe celulele APC. - dacă aceste celule prezintă autoantigene, acest fapt poate determina căderea anergiei clonale şi activarea limfocitelor specifice pentru autoantigeni. 2 - anumiţi microbi patogeni pot exprima antigeni care au aceiaşi secvenţă de aminoacizi ca şi autoantigenii, caz în care răspunsul imun antimicrobian poate duce la activarea limfocitelor T autoreactive, fenomen numit mimetism molecular - molecular mimicry. - Un exemplu de mimetism molecular îl reprezintă boala cardiacă reumatică, în cazul căreia anticorpii elaboraţi împotriva proteinelor streptococice reacţionează încrucişat cu proteinele celulelor miocardice, rezultând miocardita.

59

60

61