Διαρροϊκό σύνδρομο στον ασθενή που λαμβάνει ανοσοθεραπεία. Πώς το χειρίζομαι;

Transcript

1 Διαρροϊκό σύνδρομο στον ασθενή που λαμβάνει ανοσοθεραπεία. Πώς το χειρίζομαι; Σπύρος Σιακαβέλλας Γαστρεντερολόγος Πανεπιστημιακή Γαστρεντερολογική Κλινική, Λαϊκό Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών

2 Μία γυναίκα 42 ετών προσέρχεται στο Παθολογικό ΤΕΠ παραπονούμενη για κοιλιακό άλγος και διάρροια, με περίπου 5-6 κενώσεις/ημέρα τo τελευταίo τετραήμερο. Αναφέρει ότι έχει υποβληθεί σε δύο συνεδρίες ανοσοθεραπείας με Ipilimumab σε έδαφος μεταστατικού μελανώματος προ διμήνου. Ποια είναι η ενδεδειγμένη αντιμετώπιση σε αυτή την περίπτωση;

3 Ογκολογική ανοσοθεραπεία Πρόσφατη εξέλιξη στην αντιμετώπιση της προχωρημένης νεοπλασίας σε διάφορα όργανα (μελάνωμα, Ca πνεύμονος, Ca νεφρού, λέμφωμα) Campesato, 2016, Capeia

4 Samaan, 2018, Nat Rev Gastroenterol Hepatol

5

6 Τοξικότητα ανοσοθεραπείας Πιο συχνά προσβαλλόμενο σύστημα το πεπτικό με εμφάνιση διάρροιας και εντεροκολίτιδας και πιο σπάνια ηπατίτιδας Ανοσοσχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (iraes) από το πεπτικό από τις πιο σοβαρές Πιο συχνές iraes που οδηγούν σε διακοπή αγωγής Από τις πιο συχνές αιτίες θανάτου σε ογκολογικούς ασθενείς υπό ανοσοθεραπεία

7 Τοξικότητα πεπτικού από ανοσοθεραπεία Διάρροια και κολίτιδα πιο συχνή με συνδυαστική ανοσοθεραπεία και Ipilimumab Διάμεσο διάστημα από την τελευταία χορήγηση περίπου 6-7 εβδομάδες Ενδοσκοπική, κλινική, ιστολογική και ανοσολογική εικόνα παρόμοια των ΙΦΝΕ

8

9 Checklist ασθενών για έγκαιρη αναγνώριση τοξικότητας πεπτικού

10 Σταδιοποίηση τοξικότητας πεπτικού λόγω ανοσοθεραπείας Mild Moderate Severe Σημαντική η γνώση της σταδιοποίησης Καθορισμός αντιμετώπισης βάσει αυτής

11 Αλγόριθμος χειρισμού Weber, 2016, The Oncologist 1 ο Βήμα Διαφορική διάγνωση Εκτίμηση βαρύτητας Πρόληψη επιπλοκών 2 ο Βήμα Θεραπεία με κορτικοειδή Εκτίμηση ανταπόκρισης Άμεση έναρξη rescue therapy επί μη ανταπόκρισης 3 ο Βήμα Follow up Αποφάσεις για ογκολογική θεραπεία

12 1 ο Βήμα Διαφορική διάγνωση Λήψη καλού ιστορικού αποσαφήνιση στοιχείων πρωτοπαθούς νόσου + είδους ανοσοθεραπείας και χρονικού διαστήματος από συνεδρίες αυτής Αποκλεισμός λοιμωδών αιτίων καλλιέργεια και παρασιτολογική κοπράνων + έλεγχος για C. Difficile Έλεγχος με καλπροτεκτίνη για αποκλεισμό λειτουργικών αιτίων και monitoring στη συνέχεια Αποκλεισμός σπανιότερων αιτίων διάρροιας σχετιζόμενων με ανοσοθεραπεία ενδοκρινοπάθειες (κυρίως θυρεοειδίτιδα), κοιλιοκάκη, CMV Προσοχή!!! Η ύπαρξη irae πεπτικού δεν αποκλείει τη συνύπαρξη και άλλων αιτίων διάρροιας/κολίτιδας όπως ακριβώς και στις ΙΦΝΕ

13 1 ο Βήμα Εκτίμηση βαρύτητας + Πρόληψη επιπλοκών Άμεση προτεραιότητα ο αποκλεισμός επειγουσών καταστάσεων έλεγχος για «συμπτώματα συναγερμού» Αφυδάτωση Αιματηρές κενώσεις Διάτρηση (εμπύρετο, περιτοναϊσμός, έντονο άλγος) Επί υποψίας για διάτρηση CT κοιλίας Ενδοσκοπικός έλεγχος σε Grade 2+ ή σε Grade 1 με εμμένουσα συμπτωματολογία για επιβεβαίωση κολίτιδας και αποκλεισμό CMV Προσοχή!!! Όχι κατάχρηση ενδοσκόπησης πιθανές επιπλοκές Ενδοσκοπική εικόνα παρόμοια με βλάβες ΙΦΝΕ Προσοχή!!! Πιθανότητα απουσίας μακροσκοπικών βλαβών πιθανή microscopic colitis-like μορφή λήψη βιοψιών πάντα

14 1 ο Βήμα Εκτίμηση βαρύτητας + Πρόληψη επιπλοκών Επί έντονης υποψίας διενέργεια και γαστροσκόπησης με λήψη βιοψιών για αποκλεισμό κοιλιοκάκης Στις πιο βαριές περιπτώσεις καλή πρακτική η αποστολή του κατάλληλου ελέγχου εν όψει πιθανής έναρξης anti-tnf αγωγής Τελική κατάταξη του ασθενούς ανάλογα με βαρύτητα συμπτωματολογίας Σε mild μορφή υποστηρικτική αγωγή (ενυδάτωση ± λοπεραμίδη)

15 2 ο Βήμα Αγωγή με στεροειδή + έλεγχος ανταπόκρισης Σε ήπια ή μέτρια (mild or moderate) μορφή που επιμένει έναρξη αγωγής με μεθυλπρεδνιζολόνη 0,5-1 mg/kg (per os ή σπανιότερα IV) Σε βαριά (severe) μορφή άμεση εισαγωγή στο νοσοκομείο και έναρξη αγωγής με μεθυλπρεδνιζολόνη 1-2 mg/kg IV Έλεγχος ανταπόκρισης σε 3 ημέρες Στους ανταποκρινόμενους tapering στεροειδών με ελάχιστη διάρκεια χορήγησης 1 μήνα

16 2 ο Βήμα Rescue therapy επί μη ανταπόκρισης Σε μη ανταποκρινόμενους ασθενείς έναρξη αγωγής με Infliximab 5 mg/kg IV Επανάληψη ανά 2 εβδομάδες εάν χρειαστεί Πολύ καλά αποτελέσματα από αρκετές σειρές ασθενών Αντενδείξεις σήψη, οξεία λοίμωξη, απομυελινωτική νόσος, λανθάνουσα TB Επί μη ανταπόκρισης επανάληψη ενδοσκόπησης και βιοψιών αύξηση δόσης σε 10 mg/kg ή χειρουργείο

17 Εμπειρία από Λαϊκό Σειρά 9 ασθενών με ipilimumab-colitis (G1: 1, G2:4, G3:3, G4:1) Αγωγή με: Βουδεσονίδη 3 (33%) Συστηματικά κορτικοειδή 6 (67%) Infliximab 4 (44%) Βελτίωση/αποδρομή της διάρροιας/κολίτιδας σε όλες τις περιπτώσεις Μία περίπτωση εντερικής διάτρησης (χειρουργείο) Bamias, 2017, Cancer Investigation

18 Εναλλακτικές επιλογές Ανησυχία για τη χορήγηση anti-tnf σε ασθενείς με επιθετικές νεοπλασίες Προσπάθειες για επίτευξη ανοσοκαταστολής με εναλλακτικούς τρόπους Vedolizumab πλεονέκτημα η εντερο-ειδικότητα ενθαρρυντικά αποτελέσματα Bergqvist, 2017, Cancer Immunol Immunother Abu-Sbeih, 2018, J Immunother Cancer Συνδυασμός MMF και στεροειδών Mir, 2019, Melanoma Res Μεταμόσχευση κοπράνων ανάδειξη ρόλου μικροβιώματος στην παθογένεση του συνδρόμου δοκιμή σε 2 ασθενείς Wang, 2018, Nat Med

19 3 ο Βήμα Follow up Όχι σαφείς οδηγίες για follow up εξατομίκευση με βάση κλινική εξέλιξη (ασθενείς με προχωρημένου βαθμού νεοπλασία) Πρόταση για επανάληψη ενδοσκόπησης επί ανεύρεσης ιστολογικών στοιχείων με χαρακτήρες χρονιότητας Επανάληψη ενδοσκόπησης επί απόφασης για επανέναρξη ανοσοθεραπείας

20 3 ο Βήμα Απόφαση για ογκολογική θεραπεία Grade 1 Συνέχιση ανοσοθεραπείας Grade 2 Αναβολή ανοσοθεραπείας Grade 3-4 Διακοπή ανοσοθεραπείας Αλλαγή κατηγορίας σκευάσματος (anti-ctla-4 anti-pd-1) υπό συζήτηση

21 Συμπεράσματα Οι αναστολείς της λειτουργίας των ανοσολογικών σημείων ελέγχου προκαλούν τοξικότητα στο πεπτικό σύστημα που εκφράζεται συνήθως με διάρροια Απαραίτητη η έγκαιρη αναγνώριση του συνδρόμου μετά από αποκλεισμό άλλων πιθανών αιτίων Απαιτείται επιθετική αντιμετώπιση των σοβαρότερων μορφών με τη χρήση κορτικοειδών και σε δεύτερη γραμμή Infliximab Καίριος ο ρόλος της καλής συνεργασίας μεταξύ των ειδικοτήτων και ο σχηματισμός εξειδικευμένων ομάδων (tox teams)

22