ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΚΑΙ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥ ΒΙΟ- ΟΜΟΕΙΔΟΥΣ INFLIXIMAB ΣΤΙΣ ΙΦΝΕ. Κωνσταντίνος Καρμίρης Βενιζέλειο Νοσοκομείο

Transcript

1 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΚΑΙ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥ ΒΙΟ- ΟΜΟΕΙΔΟΥΣ INFLIXIMAB ΣΤΙΣ ΙΦΝΕ Κωνσταντίνος Καρμίρης Βενιζέλειο Νοσοκομείο

2 Βιο-ομοειδή: ορισμός Π.Ο.Υ. Ένα βιολογικό προϊόν που είναι παρόμοιο όσον αφορά στην ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα με το βιοθεραπευτικό προϊόν αναφοράς που έχει ήδη άδεια Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας

3 Βιο-ομοειδή: ορισμός FDA Ένα βιολογικό προϊόν μπορεί να αποδειχθεί ότι είναι «βιοομοειδές» ενός βιολογικού προϊόντος που έχει ήδη άδεια από τον FDA (το «προϊόν αναφοράς»), αν τα στοιχεία δείχνουν ότι το προϊόν είναι πολύ παρόμοιο με το προϊόν αναφοράς, παρά τις μικρές διαφορές σε κλινικά ανενεργά συστατικά και δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ του βιο-ομοειδούς και του προϊόντος αναφοράς όσον αφορά στην ασφάλεια, την καθαρότητα και την δραστικότητά του

4 Βιο-ομοειδή: ορισμός EMA Το βιο-ομοειδές είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει μια έκδοση της δραστικής ουσίας του αρχικού βιολογικού φαρμάκου, που έχει εγκριθεί (φάρμακο αναφοράς). Το βιο-ομοειδές έχει αποδείξει ομοιότητα με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς όσον αφορά στα ποιοτικά χαρακτηριστικά, τη βιολογική δραστηριότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά του με βάση μια ολοκληρωμένη άσκηση συγκρισιμότητας

5 Γενόσημα & βιο-ομοειδή Γενόσημο Είναι το ακριβές αντίγραφο ενός φαρμάκου μικρού μοριακού βάρους, συντίθεται με χημική μέθοδο και είναι δομικά και λειτουργικά ίδιο με το πρωτότυπο Βιοομοειδές Το βιο-ομοειδές είναι παρόμοιο με κάποιο βιολογικό φάρμακο που έχει ήδη εγκριθεί για ανθρώπινη χρήση (φάρμακο αναφοράς) και αναμένεται να έχει παρόμοιο προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας με εκείνο

6 Η «πρόκληση» των βιο-ομοειδών Η παγκόσμια δαπάνη για χρήση βιολογικών θεραπειών διαρκώς αυξάνεται Η θεραπεία με βιο-ομοειδή θα μπορούσε να οδηγήσει σε σημαντική εξοικονόμηση πόρων, με αποτέλεσμα περισσότεροι ασθενείς να έχουν πρόσβαση σε αποτελεσματικές θεραπείες $ (billions) Παγκόσμια δαπάνη σε βιολογικούς παράγοντες $169bn $93bn 14% $565bn 86% $796bn 17.5% 82.5% Biologics Medicine expenditure (excluding biologics) Jones J and Panaccione R. Biologic therapy in Crohn s disease: state of the art. Current Opinion in Gastroenterology 2008; 24(4);475-81; 2. Curtis JR and Sing JA. The Use of Biologics in Rheumatoid Arthritis: Current and Emerging Paradigms of Care. Clinical Therapeutics 2011;33(6); ; 3. Sánchez-Carazo JL. Present and Future of Biologic Therapy in Dermatology. Actas Dermo-Sifiliográficas 2008;99:89-90; 4. Data from IMS Institute for Healthcare Informatics. July 2012; 5. Data from IMS Institute for Healthcare Informatics: The Global Use of Medicines: Outlook through 2017, November 2013; 6. Sinclair A and Monge M. Delivering Affordable Biologics from Gene to Vial. Economic Challenges for Manufacturing Biologics in the New Millennium. BioProcess International 2010;8(3):16-19 ; 7. Scheinberg MA and Kay J. The advent of biosimilar therapies in rheumatology O Brave New World. Nature Reviews Rheumatology 2012;8:

7 Αυξανόμενη αγορά 7

8 Γιατί αναπτύχθηκαν τα βιο-ομοειδή; Όπως έχει επισημανθεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή: Η διάθεση των βιο-ομοειδών φαρμακευτικών προϊόντων ενισχύει τον ανταγωνισμό, δίνοντας τη δυνατότητα να βελτιωθεί η πρόσβαση των ασθενών σε βιολογικές θεραπείες και συνεισφέρει στην οικονομική βιωσιμότητα των Συστημάτων Υγείας της ΕΕ Έτσι, η διαθεσιμότητά τους προσφέρει δυνητικό όφελος για τα Συστήματα Υγείας της ΕΕ, ενώ δίνει πρόσβαση σε θεραπευτικές επιλογές που επέφερε η πρόοδος της ιατρικής επιστήμης 1. European Commission. What you Need to Know about Biosimilar Medicinal Products. Process on Corporate Responsibility in the Field of Pharmaceuticals Access to Medicines in Europe. A Consensus Information Document, 2013

9 Στάδια ανάπτυξης βιο-ομοειδών Η ανάπτυξη των βιο-ομοειδών στηρίζεται στη συγκρισιμότητα με τα προϊόντα αναφοράς Η παραγωγή και ανάπτυξή τους, είναι εξαιρετικά πολύπλοκη και δαπανηρή, όπως και των προϊόντων αναφοράς Adapted from Biosimilars Handbook. EGA. 2011; Paul SM et al. Nat Rev Drug Discov 2010 and McCamish M and Woollett S. mabs $75-250m 3 1. Biosimilars Handbook. European Generic medicines Association. Second edition Paul SM et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry s grand challenge. Nature Reviews Drug Discovery 2010;9: McCamish M and Woollett G. Worldwide experience with biosimilar development. mabs 2011;3(2):

10 Δοκιμασίες έγκρισης βιο-ομοειδούς Phase III Clinical Studies Comparability & Biosimilarity Design Phase III Originator Biologic Drug Phase II Clinical Studies Phase I Clinical Studies Nonclinical Studies Molecule Characterization PK / PD (Phase I clinical studies) Nonclinical Studies Functional (biological) Characterization Physicochemical Characterization

11 Μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις πρωτότυπου βιολογικού παράγοντα Type IA (n=15) Type IB (n=7) Major changes Type II (n=47) 7/24/1998 4/19/2001 1/14/ /10/2006 7/6/2009 4/1/ /27/ /7/ /4/ /1/ /10/2006 6/7/2009 1/4/ /12/2014 Comparability protocols validated that these major (Type II) manufacturing changes did not impact the quality, safety and efficacy of the drug. Type IA Variation Minimal or no impact on the quality, safety, or efficacy of the medicinal product concerned Notification procedure Type IB Variation Variation which is neither Type IA nor Type II Notification procedure Type II Variation A significant impact on the quality, safety, or efficacy of a medicinal product Prior approval procedure European Medicines Agency. REMICADE procedural steps taken and scientific information after the authorisation _Procedural_steps_taken_and_scientific_information_after_authorisation /human/000240/wc pdf. Accessed October 12, 2014

12 Βιο-ομοειδή: επέκταση ενδείξεων «Η εξαγωγή συμπερασμάτων ως προς τα δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας ενός βιοομοειδούς mab σε άλλες ενδείξεις του mab αναφοράς, που δε μελετήθηκαν συγκεκριμένα κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης του βιο-ομοειδούς mab είναι δυνατή βάσει του συνόλου των στοιχείων συγκρισιμότητας που παρέχονται από την άσκηση ελέγχου συγκρισιμότητας και με επαρκή αιτιολόγηση» ΕΜΑ 2012

13 Inflectra : Clinical Program PLANETAS PLANETRA Πληθυσμός μελέτης Αγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα N= 250 Ρευματοειδής Αρθρίτιδα N= 606 Τύπος μελέτης Phase I, double-blind RCT Phase III, double-blind RCT Πρωτεύον τελικό σημείο Ισοδυναμία PK AUCτ and C max μετά τη Δόση 5 Δόση Infliximab 5 mg/kg 3 mg/kg ACR20 response at Week 30 Συγχορήγηση DMARD None Methotrexate Η PK αξιολογήθηκε και στις 2 κλινικές μελέτες, οι οποίες περιλάμβαναν διαφορετικούς πληθυσμούς, διαφορετικά δοσολογικά σχήματα του infliximab και διαφορετικά συγχορηγούμενα φάρμακα DMARD - Disease-modifying anti-rheumatic drugs AUC Area under the concentration-time C max - Maximum serum concentration Inflectra EPAR 2013

14 Inflectra : Indications To 1o βιο-ομοειδές μονοκλωνικό αντίσωμα (mab) Ρευματολογία Ρευματοειδής Αρθρίτιδα (RA) Αγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα (AS) Ψωριασική Αρθρίτιδα (PsA) Γαστρεντερολογία Νόσος Crohn (CD) Ελκώδης Κολίτιδα (UC) Δερματολογία Ψωρίαση (PsO) GaBI Online. [Accessed August 2015]

15 Inflectra in Europe Inflectra first European launch October 2013 Inflectra rest of Europe launch - February 2015 Worldwide > patients in 40 countries

16 Jahnsen J, Therap Adv Gastroenterol 2016;9:

17 N=78 (46 CD, 32 UC), 14 wks Jahnsen J et al, Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015;9(S1):S45-S52

18 Jahnsen J et al, Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015;9(S1):S45-S52

19 N=155 (97 CD, 58 UC) 81.4 Wk Wk14 *p< Gecse KB et al, JCC 2016;10:

20 N=83 (58 CD, 25 UC) 19 pts stopped (AE=17, LOR=2) Wk Gecse KB et al, JCC 2016;10:

21 20.9 *p= CD 32.4 UC *p< Gecse KB et al, JCC 2016;10:

22 Ben Horin S et al, Gut 2015;in press

23 Gils A et al, IBD 2016;22:

24 N=52 (30 CD, 22 UC), 14 wks, antitnfα naive Keil R et al, Scand J Gastroenterol 2016;in press

25 N=63 UC, sigmoidoscopy at wk14 Farkas K et al, JCC 2016;in press

26 N=83 (57 CD, 24 UC, 2 IBDU), 16 wks Median REM duration before switch: 25mo 3 pts required CS, 1 topical tacrolimus Smits LJ et al, JCC 2016;in press

27 N=39 pediatric pts (32 CD, 7 UC) Mean No REM infusions before switch: 9.9 (CD) & 5.1 (UC) Sieczkowska J et al, JCC 2016;10:

28 Inflectra : Ongoing trials A randomized, double-blind, parallel-group, phase 3 study to demonstrate non-inferiority in efficacy and to assess safety of CT- P13 compared to Remicade in patients with active Crohn's disease up to week 54 (enrollment terminated 1/2016) [ClinicalTrials.gov identifier: NCT ] An observational, prospective cohort study to evaluate the safety and efficacy of Remsima in Patients With Crohn's Disease (CD) or Ulcerative Colitis (UC) (recruiting) [ClinicalTrials.gov identifier: NCT ]

29 Inflectra : CONNECT-IBD Prospective study Launch: 22 Apr 2015 Termination: centers 15 countries 2 years of follow up N= 3300 (2500 in the Inflectra cohort) Combination therapy: permitted

30 Inflectra : NOR-SWITCH study A randomized, double-blind, parallel group, non-inferiority government funding study comparing CT-P13 and infliximab RMP with regards to efficacy, safety and immunogenicity in patients across all indications for which these drugs are approved in Europe The rationale for the study is driven by financial motivation Patients enrolled have been in a stable remission with infliximab RMP for at least 6 months prior to inclusion (N=500) Study results will be available in summer 2016 and amongst the 498 patients included there are 160 CD and 95 UC patients [ClinicalTrials.gov identifier: NCT ] Jahnsen J, Therap Adv Gastroenterol 2016;9:

31 Common practice in Norway/Denmark In Norway an annual tender system for the supply of biologics was established years ago and cost calculations and impact on healthcare budgets are key factors for drug selection Since January 2014, almost all IBD patients in Norway starting biological treatment have received CT-P13 and last year the majority of all patients already treated with the originator infliximab have switched because a price reduction of 72% on CT- P13 (Remsima ) compared to the originator infliximab Also in Denmark they have a national price determination of biologics and during a 3-month period in 2015, all patients treated with infliximab RMP have switched to CT-P13 imposed by the health authorities to reduce the financial burden on the healthcare system. To the best of the author s knowledge this has been completely unproblematic ( ( Jahnsen J, Therap Adv Gastroenterol 2016;9:

32 Συμπεράσματα Η χρήση των βιολογικών θεραπειών αυξάνεται αλματωδώς με την πάροδο των ετών Τα βιο-ομοειδή μόρια αποτελούν μια πρόοδο της επιστήμης στην προσπάθεια εξοικονόμησης πόρων Υπάρχουν πια προοπτικά μη ελεγχόμενα δεδομένα που αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του βιο-ομοειδούς infliximab αλλά και τη δυνατότητα αυτού να υποκαταστήσει το πρωτότυπο μόριο στις ΙΦΝΕ Απαιτούνται σαφώς τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες σύγκρισης για τη θεμελίωση των δεδομένων αυτών, οι οποίες είναι υπό εξέλιξη

33 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

34 Βιο-ομοειδές και πρωτότυπο: ορισμοί συνταγογράφησης Ανταλλαξιμότητα Υποκατάσταση Αυτόματη υποκατάσταση Αλλαγή Διανομή ενός φαρμάκου, αντί του ισοδύναμου έχοντας τη συμφωνία του συνταγογράφου Διανομή ενός φαρμάκου αντί του ισοδύναμου χωρίς τη συμφωνία του συνταγογράφου Τοπική ή εθνική υποχρέωση αντικατάστασης ενός φαρμάκου με ισοδύναμο Αλλαγή ενός φαρμάκου που ήδη λάμβανε ένας ασθενής με ένα ισοδύναμο φάρμακο Οι αποφάσεις σχετικά με την ανταλλαξιμότητα ή την υποκατάσταση των βιοομοειδών και βιολογικών αναφοράς λαμβάνονται σε εθνικό επίπεδο και όχι από τον EMA στην Ε.Ε. EMA: European Medicines Agency Biosimilars Handbook. European Generic medicines Association. Second edition 2011