Αλαζηνιείο Αληιίαο Πξσηνλίσλ & Κινπηδνγξέιε. Δρ. Χρήστος Λιάτσος Αν.Διεσθσντής Γαστρεντερολογική Κλινική 401 ΓΣΝΑ

Transcript

1 Αλαζηνιείο Αληιίαο Πξσηνλίσλ & Κινπηδνγξέιε Δρ. Χρήστος Λιάτσος Αν.Διεσθσντής Γαστρεντερολογική Κλινική 401 ΓΣΝΑ

2 Γειώλσ όηη δελ έρσ ζύγθξνπζε ζπκθεξόλησλ (conflict of interest)

3 Κινπηδνγξέιε Αλελεξγό πξνθάξκαθν πνπ έρεη αλάγθε έλδπκα ηνπ θπηνρξώκαηνο Ρ450(CYP) γηα λα γίλεη ελεξγό Αληηαηκνπεηαιηαθόο παξάγνληαο πνπ ρξεζηκνπνηείηαη ζπρλά, ζε ζπλδπαζκό κε αζπηξίλε, ζε αζζελείο κε αζεξνζθιεξσηηθή θαξδηαθή ή αγγεηαθή εγθεθαιηθή λόζν

4 Αληηαηκνπεηαιηαθή δξαζηεξηόηεηα Κινπηδνγξέιεο Βην- Γηαζεζηκόηεηα (εληεξηθή απνξξόθεζε) PPIs Γελεηηθόο πνιπκνξθηζκόο ησλ CYP δεκηνπξγία ελεξγώλ κεηαβνιηηώλ (CYP έλδπκα) Μεησκέλε ΑληηPLT δξαζηεξηόηεηα Άιινη παξάγνληεο: Σπλνζεξόηεηα Σπκκόξθσζε... Γξαζηεξηόηεηα Δλεξγώλ κεηαβνιηηώλ Κινπηδνγξέιεο Πνιπκνξθηζκόο ησλ P2Y 12 R..

5 Μεραληζκνί αιιειεπίδξαζεο PPIs κε Κινπηδνγξέιε Αιιειεπίδξαζε κε ην P450 ηδηαίηεξα ιόγσ ρξήζεο ζπγθεθξηκέλσλ ελδύκσλ «CYP2C19, CYP3A4, CYP11A2 θ.α.» ηόζν από ΡΡΙs όζν θαη από ηελ Κινπηδνγξέιε Blume H, Drug Saf 2006;29:769-84

6 PPIs & Aιιειεπίδξαζε κε θινπηδνγξέιε

7 PPIs & Aιιειεπίδξαζε κε θινπηδνγξέιε

8 H θαξκαθνινγηθή βάζε ηεο αιιειεπίδξαζεο

9 Πνηα ηα δεδνκέλα πνπ ππνζηεξίδνπλ όηη νη PPIs κεηαβάιινπλ ην αληηαηκνπεηαιηαθό απνηέιεζκα (ηελ θαξκαθνθηλεηηθή) ηεο Κινπηδνγξέιεο?

10

11 P: No effect / O: Effect / E: Equivocal J Clin Gastroenterol 2012;46: : Br J Clin Pharmacol 2010;70: : J Cardiovasc Pharmacol 2010;56: : Circ J 2010;74:

12 ΓΙΑΣΙ? νη in vitro κειέηεο θαξκαθνθηλεηηθήο δηαπηζηώλνπλ ηελ ύπαξμε αιιειεπίδξαζεο κεηαμύ θινπηδνγξέιεο θαη νκεπξαδόιεο αιιά όρη π.ρ. κε ηελ παληνπξαδόιε: Έλα θαηλόκελν πνπ κπνξεί λα εμεγεζεί από ηελ πςειόηεξε αλαζηαιηηθή δξαζηηθόηεηα ηεο νκεπξαδόιεο ζην Ρ450 CYP2C19 Drug Metab Dispos 2004;32:

13 Πνηα δεδνκέλα ππνζηεξίδνπλ όηη ε ζπγρνξήγεζε ησλ PPIs επεξεάδεη θαξδηαγγεηαθά ηνπο αζζελείο ππό Κινπηδνγξέιε?

14

15

16 Κιηληθό απνηέιεζκα ζπζρέηηζεο PPIs + Κινπηδνγξέιεο Αλάζηξνθε ζπζρέηηζε κεηαμύ ηεο πνηόηεηαο ησλ κειεηώλ θαη ηεο αλαθεξζείζαο ζηαηηζηηθά ζεηηθήο ζπζρέηηζεο Αλάγθε δηελέξγεηαο επαξθώο δπλαηώλ, ηπραηνπνηεκέλσλ, ειεγρόκελσλ κειεηώλ Μειέηεο παξαηήξεζεο έδεημαλ όηη αζζελείο ππό PPIs ήηαλ πην πηζαλό λα έρνπλ θαη άιιεο αηηίεο ζπλζεηόηεηαο vs απηώλ πνπ δελ ιακβάλνπλ ηα ελ ιόγσ θάξκαθα

17 Moayyedi P, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9:

18 PPIs & Aιιειεπίδξαζε κε θινπηδνγξέιε PPIs : Φαίλεηαη όηη επεξεάδνπλ ηελ θαξκαθνδπλακηθή ηεο Κινπηδνγξέιεο Σα απνηειέζκαηα ex vivo κειεηώλ δελ ζπλεπάγνληαη αλάινγα απνηειέζκαηα ζηελ θιηληθή πξάμε FDA (2010) EMA (2010)

19

20

21 Πνηα είλαη ηα δεδνκέλα πνπ αθνξνύλ θινπηδνγξέιε + PPIs ζρεηηθά κε ηελ αηκνξξαγία από ην ΓΕ?

22 Κινπηδνγξέιε & ΓΕ αηκνξξαγία Από κόλε ηεο ζεσξείηαη απίζαλν λα είλαη ειθνγόλνο γηα ην αλώηεξν πεπηηθό Scand J Gastroenterol 2000;35: Απμάλεη ζεκαληηθά ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγίαο από έιθε ή δηαβξώζεηο ζην αλώηεξν ΓΕ ζε ζπλδπαζκό κε άιιεο αηηίεο (H.pylori ή NSAIDs) Am J Gastroenterol 2010;105:34 41 O απόιπηνο θίλδπλνο αηκνξξαγίαο από ην πεπηηθό (θπξίσο αλώηεξν) ζε αγσγή κε θινπηδνγξέιε είλαη κεηαμύ 1-2 / 100 άηνκα-έηε Lancet 1996;348: / Ann Intern Med 2010;152: Οη αζζελείο ππό θινπηδνγξέιε είλαη: πην πηζαλό λα αηκνξξαγήζνπλ από ην ΓΕ ζε ζρέζε κε ηνλ γεληθό πιεζπζκό (RR: 2.5) ιηγόηεξν πηζαλό από ηνπο αζζελείο ππό αγσγή κε αζπηξίλε ζε ρακειή δόζε (RR: 0.7) Lancet 1996;348: /Aliment Pharmacol Ther 2006;23: H πξνζζήθε αζπηξίλεο ζηελ θινπηδνγξέιε απμάλεη ζεκαληηθά ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγίαο από ην πεπηηθό ζε ζύγθξηζε κε ηελ ρνξήγεζε κόλν αζπηξίλεο (RR: 1.90) N Engl J Med 2001;345: / N Engl J Med 2009;360:

23

24

25 RCT

26

27 Clopidogrel and proton pump inhibitors where do we stand in 2012? Michael D Drepper, Laurent Spahr, Jean Louis Frossard In conclusion, rising evidence accumulates to infirm an interaction between PPIs and clopidogrel. This point suggests that the bleeding reduction benefit overweighs the possible adverse cardiovascular risk in patients with an indication for PPI treatment taking antiplatelet treatment (clopidogrel ± aspirin). Of course, adequate powered randomized controlled trials with pharmacodynamic assessment are still needed to infirm the persisting doubt upon the PPIclopidogrel interaction. World J Gastroenterol 2012;18:

28 OIKONOMIKO KOΣΟ ζπγρνξήγεζεο PPIs + Κινπηδνγξέιεο

29 ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΚΟΣΟ Δελ ππάξρεη θάπνηα επίζεκε νηθνλνκηθή αλάιπζε COGENT: ε ελ ιόγσ ζπγρνξήγεζε θαίλεηαη λα είλαη απνηειεζκαηηθή θαη σο πξνο ην θόζηνο

30 Τν θόζηνο πξόιεςεο 1 εκθαλνύο αηκνξξαγίαο ΑΠ ήηαλ πεξίπνπ 1180 ($1915) δει. ρακειόηεξν από ην θόζηνο αληηκεηώπηζεο ελόο ίδηνπ επεηζνδίνπ Απαηηνύληαη 98 αγσγέο (ΝΝΤ) γηα λα πξνιεθζεί έλα επεηζόδην εκθαλνύο αηκνξξαγίαο από ην αλώηεξν ΓΔΣ

31 UK: Τν θόζηνο πξόιεςεο 1 εκθαλνύο αηκνξξαγίαο ΑΠ ήηαλ πεξίπνπ 1180 ($1915) δει. ρακειόηεξν από ην θόζηνο αληηκεηώπηζεο ελόο ίδηνπ επεηζνδίνπ USA:Τν θόζηνο πξόιεςεο 1 εκθαλνύο αηκνξξαγίαο ΑΠ ήηαλ πεξίπνπ $9700 δει. ρακειόηεξν από ην θόζηνο αληηκεηώπηζεο ελόο ίδηνπ επεηζνδίνπ

32 πζηάζεηο βάζεη ελδείμεσλ πξνο ηνπο θιηληθνύο

33 1 Μειέηε ηεο ζπκθσλίαο ησλ ηξηώλ ακεξηθαληθώλ εηαηξεηώλ ACCF / ACG / AHA Am J Gastroenterol 2008;103: Am J Gastroenterol 2010;105:

34 2 Πξέπεη πάληα ν θιηληθόο ηαηξόο λα πξαγκαηνπνηεί εθηίκεζε ηνπ θηλδύλνπ από ην ΓΕ ηζηνξηθό αηκνξξαγίαο από ην ΓΕ δπζπεςία ζπγρνξήγεζε NSAIDs (εηδηθά ζε ειηθησκέλνπο) ζεξαπεπηηθή αληηπεθηηθή αγσγή H.pylori + Όπνπ ππάξρνπλ παξάγνληεο θηλδύλνπ γηα αηκνξξαγία αλσηέξνπ πεπηηθνύ νη αζζελείο ζε δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή ζα πξέπεη λα ιακβάλνπλ πξνθύιαμε κε PPI ζε δόζε άπαμ εκεξεζίσο Έξεπλεο κε ζπγθεθξηκέλνπο PPIs θαηέδεημαλ όηη θαη κε ηελ δηπιάζηα δόζε δελ βξέζεθε ζεκαληηθή θαξκαθνδπλακηθή αιιειεπίδξαζε κε ηελ θινπηδνγξέιε World J Gastroeterol 2012;18:

35 Σν ζέκα ηνπ δηαρσξηζκνύ ηεο δόζεο δελ έρεη απνζαθεληζζεί Σν FDA πξνεηδνπνηεί όηη ν δηαρσξηζκόο ησλ θαξκάθσλ >12 h δελ θαίλεηαη λα επεξεάδεη ηελ πηζαλόηεηα in vitro αιιειεπίδξαζεο ηνπο 3 Accessed March 22, 2011 Expert s opinion: ζπζηήλνπλ ηε δεδνκέλε ζηξαηεγηθή βάζεη ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο ησλ θαξκάθσλ Bξαρείο half-lives: Kινπηδνγξέιεο (2h) & PPIs (0.5-2h) Am J Gastroenterol 2010;105:34 41 Πξνο ην παξόλ δελ ππάξρεη θάηη πνπ λα καο νδεγεί ζηελ απνθπγή δηαρσξηζκνύ ηεο ρνξήγεζεο ηνπο εθηόο θαη εάλ ζα επέπιεθε άζθνπα ηε ζπκκόξθσζε ή ην ζρήκα ιήςεο θαξκάθσλ από ηνλ αζζελή Gastrointest Endosc Clin N Am 2011;21:

36 4 Παξά ηελ αλεζπρία ησλ θιηληθώλ ηαηξώλ ζρεηηθά κε ηηο ζπζηάζεηο ηνπ FDA / EMA ελαληίνλ ηεο νκεπξαδόιεο (& εζνκεπξαδόιεο) ζεσξείηαη όηη δελ ππάξρνπλ νπζηαζηηθά δεδνκέλα πνπ λα ζπζηήλνπλ όηη θάπνηνο PPI είλαη εγγελώο αζθαιέζηεξνο από έλαλ άιινλ Gastrointest Endosc Clin N Am 2011;21: J Clin Gastroenterol 2012;46: Η ππάξρνπζα έληνλε αλεζπρία ηεο ζπγρνξήγεζεο PPIs θαη θινπηδνγξέιεο είλαη ππεξβνιηθή, ππεξηνληζκέλε θαη εν πολλοίς κε δηαπηζησκέλε Gastrointest Endosc Clin N Am 2011;21: Από ηελ κειέηε ηεο δηεζλνύο βηβιηνγξαθίαο θαίλεηαη όηη ν αζζελήο είλαη δπλαηό λα ιακβάλεη ηνλ νπνηνδήπνηε PPI ηνπ είλαη πην εύθνια πξνζβάζηκνο θαη πην νηθνλνκηθόο Gastrointest Endosc Clin N Am 2011;21: Nat Rev Gastroeterol Hepatol 2012;9: J Clin Gastroenterol 2012;46: World J Gastroeterol 2012;18: