Cursul nr. 17. Subiectele nr. 42, 43, 44 si 45. Antihipertensivele. Medicaţia vasoactivă. Diureticele. Antidiureticele. Antihipertensivele.

Transcript

1 Cursul nr. 17. Subiectele nr. 42, 43, 44 si 45. Antihipertensivele. Medicaţia vasoactivă. Diureticele. Antidiureticele Antihipertensivele. Clasificare Grupe de agenţi activi farmacologic indicaţi în tratamentul hipertensiunii arteriale - tratamentul de fond al HTA 1. Diuretice. 2. Agenţi simpaticolitici: antagonişti ai receptorilor adrenergici: antagonişti ai receptorilor α-adrenergici; antagonişti ai receptorilor β-adrenergici; blocant α 1 postsinaptic şi stimulant α 2 presinaptic: Urapidil; neurosimpaticolitice. 3. Inhibitori ai producţiei sau activităţii angiotensinei: antagonişti competitivi ai receptorilor angiotensinei II; inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. 4. Blocate ale canalelor de calciu. 5. Vasodilatatoare directe: Hidralazina; Dihidralazina; Minoxidil; Diazoxid. 6. Antagonişti ai receptorilor 5-HT 1C şi 5HT2 : Ketanserina. Grupe de agenţi activi farmacologic indicaţi în tratamentul hipertensiunii arteriale - tratamentul de urgenţă în HTA Urgenţe majore (cu risc vital) administrată i.v.: Furosemid debutul acţiunii în 15 minute; Nitroglicerină debutul acţiunii în 2-5 minute; Enalapril debutul acţiunii în 15 minute; Nicardipină debutul acţiunii în 5-10 minute; Propranolol debutul acţiunii în 1-2 minute; Labetalol debutul acţiunii în 5-10 minute; Nitroprusiat de sodiu debutul acţiunii: instantaneu; Diazoxid debutul acţiunii în 1-5 minute; Ketanserină debutul acţiunii în 10 minute; Alte medicamente: Clonidină, Camsilat de trimetafan, Metildopa, Rezerpină; Urgenţe relative administrată p.o. până la posibilitatea administrării parenterale: Furosemid; Nifedipină. 1

2 Medicaţia vasoactivă. Agenţii activi farmacologic cu acţiune la nivelul musculaturii netede vasculare sunt reprezentaţi de următoarele grupe: A. Substanţe care stimulează contracţia musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare) 1. Substanţe care acţionează prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1 Stimulante alfa şi beta adrenergice Cu acţiune directă (agonişti ai receptorilor alfa şi beta adrenergici) Adrenalina Noradrenalina Cu acţiune indirectă (eliberare de noradrenalină din depozite) şi directă (agonişti ai receptorilor alfa şi beta adrenergici) Efedrina 1.2. Stimulante alfa adrenergice Cu administrare sistemică Etilefrina Fenilefrina Metoxamina Midodrine Metaraminol Cu administrare locală Nafazolina Oximetazolina Tetrizolina Xylometazolina 2. Substanţe care acţionează şi prin alte mecanisme decât SNV 2.1. Hormoni nonapeptidici Vasopresina 2.2. Derivaţi din Ergot Derivaţi aminici din Ergot Methysergide Derivaţi polipeptidici din Ergot/derivaţi hidrogenaţi ai alcaloizilor polipeptidici din Ergot Ergotamina Dihidroergotamina 2.3. Agonişti selectivi ai receptorilor serotoninergici 5-HT1D şi 5 HT1B Sumatriptan Naratriptan Rizatriptan Zolmitriptan B. Substanţe care inhibă contracţia musculaturii netede vasculare (relaxează musculatura netedă vasculară) (vasodilatatoare) 1. Substanţe care acţionează prin intermediul SNV 1.1. Stimulante semiselective ale receptorilor beta-1 şi beta-2 adrenergici Bufenina 2

3 Bamethan 1.2. Blocante ale receptorilor alfa adrenergici Blocante semiselective ale receptorilor alfa-1 şi alfa-2 adrenergici Derivaţi imidazolinici Fentolamina Derivaţi hidrogenaţi ai alcaloizilor polipeptidici din Ergot Dihidroergotoxina Blocante selective alfa-1 adrenergice Fenoxibenzamina Prazosin Doxazosin Trimazosin Indoramin Blocante selective alfa-2 adrenergice Tolazoline Blocante ale receptorilor adrenergici alfa-1 postsinaptici şi stimulante ale receptorilor adrenergici alfa-2 presinaptici Urapidil 1.3. Blocante ale receptorilor beta-adrenergici 1.4. Blocante ale receptorilor adrenergici alfa şi beta 1.5. Neurosimpaticolitice Neurosimpaticolitice cu acţiune predominant centrală Stimulante selective ale receptorilor imidazolinici I1 Moxonidina Rilmenidina Stimulante ale receptorilor adrenergici alfa-2 presinaptici şi imidazolinici I1 Clonidina Neurosimpaticolitice cu mecanisme de acţiune asociate Metildopa Guanfacina Guanabenz Neurosimpaticolitice cu acţiune centrală şi periferică Reserpina Neurosimpaticolitice cu acţiune predominant periferică Guanetidina Guanadrel 2. Substanţe care acţionează şi prin alte mecanisme decât SNV 2.1. Blocante de canale de calciu Cu acţiune la nivelul canalelor de calciu vasculare şi cardiace Dihidropiridine Nifedipina Amlodipina Nitrendipina Nicardipina Alte structuri Verapamil Diltiazem Cu acţiune relativ selectivă la nivelul canalelor de calciu vasculare 3

4 Dihidropiridine Felodipina Isradipina Nisoldipina Lacidipina Lercanidipina Cu acţiune relativ selectivă la nivelul canalelor de calciu cerebrale Dihidropiridine Nimodipina Derivaţi piperazinici Cinarizina 2.2. Blocante neselective ale fosfodiesterazelor Derivaţi izochinoleinici din opiu Papaverina Eupaverina Ethaverina Proxifylline Diproxifylline Enprofylline 2.3. Blocante selective ale 5-fosfodiesterazei Sildenafil Tadalafil Vardenafil 2.4. Blocante ale receptorilor adenozinici A1 şi A Metilxantine Teofilina Cafeina Pentoxifilina Propentofilina Pentifiline Dyphylline 2.5. Vasodilatatoare selective arteriolare Hidralazina Minoxidil Diazoxid 2.6. Vasodilatatoare neselective (arteriolare şi venoase) Nitriţii / nitraţii Nitroglicerina Nitrit de amil Nitroprusiat de sodiu Isosorbid mononitrat Isosorbid dinitrat Pentaeritritil tetranitrat Alte structuri Molsidomine Nicorandil 4

5 A. Substanţe care stimulează contracţia musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare) 1. Substanţe care acţionează prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1. Stimulante alfa şi beta adrenergice Cu acţiune directă (agonişti ai receptorilor alfa şi beta adrenergici) Adrenalina şi Noradrenalina prezintă următoarele indicaţii datorate efectelor lor vasoconstrictoare: sângerări difuze de la suprafaţa pielii sau mucoaselor (topic); asociere cu anestezicele locale Cu acţiune indirectă (eliberare de noradrenalină din depozite) şi directă (agonişti ai receptorilor alfa şi beta adrenergici) Efedrina prezintă următoarele indicaţii datorate efectelor sale vasoconstrictoare şi antialergice: hipotensiune arterială; pentru reducerea edemului mucoasei nazale (rinite) sau conjunctivale (conjunctivite), cu sau fără componentă alergică Stimulante alfa adrenergice Cu administrare sistemică Etilefrina, Fenilefrina, Metoxamina, Midodrine şi Metaraminol sunt indicate în tratamentul de fond al hipotensiunii arteriale. În plus, Fenilefrina prezintă următoarele indicaţii datorate efectelor sale vasoconstrictoare şi antialergice: rinite sau conjunctivite nespecifice sau alergice (topic sau p.o.); se asociază ca vasoconstrictor la anestezicele locale, cu excepţia anesteziei locale la nivelul extremităţilor Cu administrare locală Nafazolina, Oximetazolina, Tetrizolina şi Xylometazolina sunt indicate, în administrare topică, pentru tratamentul rinitelor sau conjunctivitelor nespecifice sau alergice. Nafazolina este şi eliberator de noradrenalină din depozite, putând determina tahifilaxie. 2. Substanţe care acţionează şi prin alte mecanisme decât SNV 2.1. Hormoni nonapeptidici Vasopresina 2.2.Derivaţi din Ergot Methysergide (agonist slab al receptorilor adrenergici alfa-1 şi alfa-2, agonist slab al receptorilor dopaminergici, antagonist parţial al receptorilor 5-HT2 şi stimulator slab, prin alte mecanisme, al contracţiilor uterine), Ergotamina şi Dihidroergotamina (agonişti ai receptorilor adrenergici alfa-1 şi alfa-2, antagonişti parţiali ai receptorilor 5-HT2 şi stimulatori slabi, prin alte mecanisme, ai contracţiilor uterine) Agonişti selectivi ai receptorilor serotoninergici 5-HT1D şi 5 HT1B Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan şi Zolmitriptan sunt indicaţi în tratamentul şi profilaxia crizei de migrenă şi ale altor cefalei vasculare. 5

6 B. Substanţe care inhibă contracţia musculaturii netede vasculare (relaxează musculatura netedă vasculară) (vasodilatatoare) 1. Substanţe care acţionează prin intermediul SNV 1.1. Stimulante semiselective ale receptorilor beta-1 şi beta-2 adrenergici Bufenina şi Bamethan sunt indicate pentru efectele lor vasodilatatoare în tratamentul claudicaţiei intermitente şi, foarte rar, în prezent, în tratamentul sindromului Raynaud Blocante ale receptorilor alfa adrenergici Fentolamina (blocant semiselectiv al receptorilor alfa-1 şi alfa-2 adrenergici şi blocant al receptorilor 5-HT2, agonist al receptorilor muscarinici, agonist al receptorilor histaminergici H1 şi H2) şi Fenoxibenzamina (blocant selectiv al receptorilor alfa-1 adrenergici şi blocant al receptorilor 5-HT2, blocant al receptorilor muscarinici, blocant al receptorilor histaminergici H1, stimulator al eliberării noradrenalinei din depozite şi inhibitor al recaptării noradrenalinei, blocant al transportului tubular de baze organice) prezintă următoarele indicaţii pentru efectele lor vasodilatatoare: tratamentul pre-/intraoperator al feocromocitomului; cazuri inoperabile; flebite, tromboflebite, traumatisme asociate cu tulburări circulatorii; degerături; arteriopatii obstructive; sindrom Raynaud. Dihidroergotoxina (antagonist parţial al receptorilor adrenergici alfa-1 şi alfa-2 şi antagonist al receptorilor 5-HT2) prezintă următoarele indicaţii: adjuvant în tratamentul hipertensiunii arteriale; tulburări de irigaţie cerebrală, tulburări cerebrale de tip boală Alzheimer. Prazosin, Doxazosin, Trimazosin, Indoramin (blocante selective ale receptorilor alfa-1 adrenergici) şi Urapidil (blocant alfa-1 postsinaptic şi stimulant alfa-2 presinaptic) vor fi prezentate în capitolul Grupe de agenţi activi farmacologic indicaţi în tratamentul hipertensiunii arteriale. Tolazoline (blocant selectiv al receptorilor alfa-2 adrenergici) prezintă următoarele indicaţii: alternativă terapeutică în afecţiuni vasospastice periferice, sindrom Raynaud; hipertensiunea pulmonară cu sindrom de detresă respiratorie la nou-născuţi. 1.3./1.4. Blocantele receptorilor beta adrenergici şi blocantele receptorilor adrenergici alfa şi beta au fost prezentate în capitolul Efecte farmacodinamice ale betablocantelor la nivel cardiovascular şi metabolic Neurosimpaticoliticele vor fi prezentate în capitolul Grupe de agenţi activi farmacologic indicaţi în tratamentul hipertensiunii arteriale. 2. Substanţe care acţionează şi prin alte mecanisme decât SNV 2.1. Blocante de canale de calciu Efectele farmacodinamice ale blocantelor canalelor de calciu la nivel cardiovascular sunt următoarele: scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (cu excepţia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului); 6

7 scăderea rezistenţei periferice, scăderea fluxului sangvin coronar, scăderea debitului cardiac (cu excepţia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului); efecte inotrop, cronotrop şi dromotrop negative (cu excepţia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei - blocante de canale de calciu relativ selective la nivel vascular); reducerea vasospasmului cerebral, putând fi indicate pentru prevenirea leziunilor postischemice cerebrale (post traumatism craniocerebral), în tulburările de irigaţie periferică şi cerebrală (efect semnificativ pentru blocantele de canale de calciu relativ selective cerebrale). Verapamil determină în plus: inhibarea eliberării de insulină; inhibarea glicoproteinei multitransportoare P170; creşterea HDL colesterolului; reducerea depozitării Ca2+ în peretele vascular; reducerea hipertrofiei ventriculare stângi. Verapamil are şi acţiune de blocare a porţii interne a canalelor de sodiu; Diltiazem prezintă acest mecanism în măsură mai redusă, iar Nifedipina aproape nesemnificativ. Verapamil prezintă selectivitate mai mare pentru canalele de calciu localizate la nivel cardiac şi determină o scădere moderată a tensiunii arteriale. Diltiazem acţionează în egală măsură asupra canalelor de calciu vasculare şi cardiace, în timp ce Nifedipina acţionează mai puternic asupra canalelor de calciu vasculare. Blocantele canalelor de calciu nu acţionează asupra polului calcic din reticulul sarcoplasmatic; acest grup de substanţe nu influenţează musculatura scheletică. Blocantele de canale de calciu prezintă următoarele indicaţii în terapia afecţiunilor cardio-vasculare: HTA (tratament de fond), cu excepţia Bepridil, Nimodipine, Cinarizină; angină pectorală, asociată cu HTA; tahiaritmii (pentru controlul frecvenţei cardiace din fibrilaţie/flutter atrial): Verapamil (este de elecţie în TPSV), Diltiazem, Bepridil; cardiomiopatia hipertrofică obstructivă; tulburări de irigaţie cerebrală, traumatisme cranio-cerebrale: Nimodipine, Cinarizina; sindrom Raynaud: Nifedipina, Felodipina, Isradipina, Nisoldipina Blocante neselective ale fosfodiesterazelor Derivaţi izochinoleinici din opiu Prin efectele lor vasodilatatoare derivaţii izochinoleinici din opiu sunt indicaţi ca alternativă în tratamentul vasospsmului fără leziuni organice ale vaselor. Aceşti derivaţi prezintă următoarele efecte adverse: furt sanguin din zona bolnavă a vasului în favoarea zonei sănătoase; efecte de tip chinidinic (în special, în cazul administrării rapide iv); hepatotoxicitate (în special, la doze mari şi/sau administrare de lungă durată) şi următoarele contraindicaţii: arteriopatii obstructive, insuficienţa cardiacă, bradiaritmii, insuficienţa renală, insuficienţa hepatică Blocante selective ale 5-fosfodiesterazei Aceşti derivaţi prezintă următoarele indicaţii: 7

8 disfuncţii sexuale erectile; hipertensiune arterială pulmonară; sindrom Raynaud; utilizare nemedicală: afrodisiac Blocante ale receptorilor adenozinici A1 şi A Metilxantine Metilxantinele (blocante ale receptorilor adenozinici A1 şi A2 şi inhibitori neselectivi ai fosfodiesterazelor) determină, la nivel cardio-vascular, vasoconstricţia vaselor cerebrale, creşterea rezistenţei periferice vasculare, scăderea TA sistolice şi diastolice, efecte inotrop, cronotrop şi dromotrop pozitive. Pentoxifilina determină efecte antiagregante plachetare, scade vâscozitatea sângelui, creşte capacitatea de deformare a hematiilor. Teofilina este indicată, pentru efectele sale cardio-vasculare, ca adjuvant în tratamentul insuficienţei cardiace, iar Pentoxifilina prezintă următoarele indicaţii: arteriopatii obstructive (indicaţie de elecţie), ulcere trofice, flebite, tromboflebite (venoase, hemoroidale), mielom multiplu, policitemie, hiperlipidemie. Cafeina este indicată ca psihoanaleptic şi ca adjuvant în profilaxia şi tratamentul migrenei Vasodilatatoare selective arteriolare Hidralazina este indicată ca alternativă în tratamentul de fond al HTA. Determină creşterea producţiei de renină plasmatică şi retenţie de apă şi sodiu. Minoxidil şi Diazoxid (deschid şi activează canalele ionice de K+) sunt indicate ca alternativă în tratamentul HTA severe (urgenţele hipertensive) Vasodilatatoare neselective (arteriolare şi venoase) Nitriţii / nitraţii şi Molsidomine vor fi prezentaţi în capitolul Grupe de agenţi active farmacologic indicaţi în tratamentul anginei pectorale. Diureticele. Clasificare 1.1. Inhibitori de anhidrază carbonică: Acetazolamida, Metazolamida, Dorzolamida, Diclorfenamida, Brinzolamida Diuretice de ansă: acizi carboxilici: Furosemid şi derivaţii săi (Bumetanida, Piretanida); Acid etacrinic şi analogii săi (Indacrinona, Ticrinafen); derivaţi de sulfoniluree: Torsemid; diuretice mercuriale Diuretice cu structură tiazidică: benzotiadiazine: Hidroclorotiazida, Clorotiazida, Benztiazida, Bendroflumetiazida, Hidroflumetiazida, Ciclotiazida, Politiazida, Ciclopentiazida, Meticlotiazida, Butiazida; analogi şi variante: Indapamida, Metolazona, Clopamida, Clortalidona, Xipamid, Clorexolona, Quinetazona Diuretice care economisesc potasiul: antagonişti competitivi ai receptorilor pentru aldosteron: 8

9 neselectivi pe receptorii pentru hormonii steroidieni: Spironolactona, Prorenona; selectivi pe receptorii pentru aldosteron: Eplerenone; antagonişti fiziologici: Amilorid, Triamteren Diuretice care influenţează excreţia apei: diuretice osmotice: Manitol, Uree, Glucoza, Zaharoza, Sucroza; antagonişti ai hormonului antidiuretic: Săruri de litiu, derivaţi de tetracicline (Demeclociclina) Alţi compuşi cu efect diuretic, dar care nu sunt indicaţi în terapie pentru efectul diuretic: metilxantine: Teofilina, Cafeina; digitalice. Antidiureticele Antidiuretice: Vasopresina şi Desmopresina Mecanism de acţiune: Vasopresina: agonist al receptorilor pentru vasopresină V 1, V 2, V 2 -like. Desmopresina (derivat de sinteză al vasopresinei): agonist selectiv al receptorilor pentru vasopresină de tip V 2. Efecte farmacodinamice: Vasopresina: - efecte vasopresoare foarte puternice (mediate de V 1 R); - efect antidiuretic (mediat de V 2 R); - stimularea eliberării de factor VIIIc al coagulării şi de factor von Willebrand (mediat de V 2-like R);. Desmopresina: efect antidiuretic. Vasopresina Farmacocinetică: absorbţie foarte bună la nivelul mucoasei nazale; transport plasmatic: nu este legată de proteinele plasmatice; T 1/2 = 20 minute. metabolizare: la nivel hepatic şi renal; eliminare: parţial nemodificată la nivel renal; Indicaţii: diabet insipid de cauză hipofizară (medicament de elecţie); enurezis; refacerea capacităţii renale de concentrare a urinii în cursul terapiei cronice cu litiu; hemoragii digestive superioare, rupturi de diverticuli ai colonului; hemofilie de tip A, boală von Willebrand. Contraindicaţii: HTA, leziuni ateromatoase coronariene severe; insuficienţă renală avansată; sarcină. Desmopresina Farmacocinetică: absorbţie foarte bună la nivelul mucoasei nazale; efect antidiuretic intens, de 1 oră, durata de acţiune de 8-24 ore. 9

10 Indicaţii: diabet insipid de cauză hipofizară (medicament de elecţie); enurezis la copii. Contraindicaţii: leziuni ateromatoase coronariene severe; sarcină. Efecte adverse: cefalee, greaţă, vărsături, crampe abdominale ; creşteri tensionale (administrarea perfuzabilă explică vasoconstricţia coronarelor); hiponatremii severe (intoxicaţie cu apă a organismului şi în cazul supradozărilor); edem la nivelul mucoasei nazale; alergii de tip I. 10