NET τελικού ειλεού (Midgut) Πορεία ανάμεσα σε guidelines,διαθεσιμότητα θεραπειών και καθημερινής κλινικής πράξης

Transcript

1 NET τελικού ειλεού (Midgut) Πορεία ανάμεσα σε guidelines,διαθεσιμότητα θεραπειών και καθημερινής κλινικής πράξης Αυγερινός Αντώνης MD PhD FEBG Διευθυντής Γαστρεντερολογίας Γαστρεντερολογικό Τμήμα ΓΝΘ Γ.Παπανικολάου.

2 Ατομικό ιστορικό Ανδρας 60 ετών Λήψη αιθανόλης ½ L κρασί,μπύρα από 30ετίας. Διακοπή καπνίσματος από 20ετίας. Στίγμα μεσογειακής αναιμίας. Ηπιος σακχ διαβήτης ΙΙ τύπου (HbA1c 5,50%) Ανθεκτική αρτ.υπερταση (τριπλή αγωγή)

3 Ατομικό ιστορικό Από τον ΑΠΡ μαλακές κενώσεις καθημερινά που εναλλάσονται 1 φορά τον μήνα με σύντομο διαρροικό σύνδρομο. ΙΑΝ 2012 Βυσσινόχρωες κενώσεις. ΚΟΛΟΣΚΟΠΗΣΗ :Εκκολπώματα ΑΡ παχ.εντέρου. Μόρφωμα στο τελικό ειλεό -5 εκ από την ειλεοτυφλική ΚΑΡΚΙΝΟΕΙΔΕΣ ΛΕΠΤΟΥ βαλβίδα ΕΝΤΕΡΟΥ (έντονη (ΚΥΤΤΑΡΑ σκληρία ΘΕΤΙΚΑ ΣΤΗ ΧΡΩΜΟΓΡΑΝΙΝΗ) κατά την ιστοληψία)

4 Χειρουργική αντιμετώπιση. Ιστοπαθολογική εκθεση. ΦΕΒ 2012 χειρουργική εκτομή της μάζας (λαπαροσκοπική εκτομή) ΔΕ ημικολεκτομή (σε δεύτερο χρόνο,κλασσική εκτομή). Νευροενδοκρινής όγκος μεγέθους 2,7 εκ Κi 67 :3% mit index 2-4/10HPF Χρωμογρανίνη Α CgA +++ Διήθηση σε 11 από τους 22 λεμφαδένες μεσεντερίου.μεσοκολικού-περικολικού GRADE 2 (WHO 2010) λίπους Διήθηση λεμφαγγείων-νεύρων STAGE IIIB (ENETS-AJCC) Διήθηση σκωληκοειδούς απόφυσης ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΣ ΝΕΥΡΟΝΔΟΚΡΙΝΗΣ ΟΓΚΟΣ

5 Classification World Health Organization Method WHO classification defines NETs by degree of tumor differentiation, with specific clinico pathological features The WHO classification system is based on the following criteria: Biological behavior (malignancy) Metastases Ki-67 index Angioinvasion Tumor size Histological differentiation Hormonal syndrome

6 Συσχέτιση επιβίωσης και διαφοροποίησης του όγκου 1.0 Chance of survival G1 G1 vs G2 G1 vs G3 G2 vs G3 G2 P = P < P < Grade Mitotic count (10 HPF) Grading NET* Ki67 index (%) G1 2 2 G G3 > 20 > G Time (months) * ENET and AJCC grading system Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449: Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451: Pape UF, et al. Cancer. 2008;113:

7 Συσχέτιση επιβίωσης και TNM σταδιοποίησης. 1.0 Stage I Probability of survival Stage III Stage IV Stage II I vs II P = I vs III P = I vs IV P < II vs III P = II vs IV P < III vs IV P = ENET TNM Staging 0.0 Pape UF, et al. Cancer. 2008;113: Months N = 202 cases: gastric (48), duodenum (23), pancreatic (131); n = 193.

8 Biology of tumor (WHO classification, grading) Extent of disease (TNM, stage)

9 Παρακολούθηση (folow-up) ασθενούς. 1. Δεν χρειάζεται παρακολουθηση. 2. Χρωμογρανίνη(CgA) 3. C/T scan/mri 4. Octreoscan

10 Χρωμογρανίνη (CgA) και 5-HIAA ευαισθησία σε ΝΕΤ όγκους. CgA is a more sensitive marker for GI NET as compared to 5-HIAA CgA is positive 80% to 100% of the time in fore-, mid-, and hindgut tumours 5-HIAA detects ~ 70% of midgut tumours, 30% of foregut tumours Fails to detect hindgut tumours that do not secrete serotonin Percent CgA 5-HIAA Midgut Foregut Hindgut Vinik AI. Carcinoid tumours. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology. 4th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2001:

11 Χρωμογρανίνη(CgA) - ευαισθησία Sensitivity (%) Gastric NET type I Pheochromocytoma MCC Lung NET MEN-1 (non-gep NET) Gastric NET MEN-1 (gastrinoma) MEN-1 (GEP NET) type II Gastric NET type III Ileal NET Non-functioning pnet MTC Functioning pnet Paraganglioma Maximum plasma CgA concentration x ULN Most frequently elevated in patients with: Gastrinomas (100%) Gastric NET (type I, II, and III; > 95%) Ileal NET (~ 80%) Nonfunctioning pnet (~ 70%) 1. Modlin IM et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40: Modlin IM et al. Lancet Oncol 2008; 9: 61 72

12 Η χρωμογρανίνη(cga) ως προγνωστικός δείκτης επιβίωσης. Concentrations are indicative of tumour burden 1 An increase from baseline signals disease progression A decrease from baseline may indicate a response to treatment 2 An independent predictor of survival outcome 3,4 1. Eriksson B, et al. Digestion. 2000;62(suppl 1): Jensen EH, et al. Ann Surg Oncol. 2007;14(2): Ardill JES, Erikkson B. Endocr Rel Cancer. 2003;10(4): Janson EMT, Öberg KE. Baillieres Clin Gastroenterol. 1996;10(4): year survival based on CgA concentration at diagnosis 3,4 Percent Low CgA 5000 μg/l High CgA > 5000 μg/l 12

13 Comparison of the Diagnostic Performance of Imaging Modalities in GI NET Diagnostic Modality PET ( 11 C/ 18 F/ 68 Ga/ 64 Cu) SRS SRS/CT CT S S S S MRI S PET (FDG) S S = calculated sensitivity PET = positron emission tomography SRS = somatostatin receptor scintigraphy CT = computed tomography MRI = magnetic resonance imaging FDG = fluorodeoxyglucose Detection rate, % Modlin IM, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72.

14 ENETs Consensus Guidelines Minimal Consensus Statement on Follow-Up In patients with postsurgical resection, multislice CT scan, SRS and CgA levels are recommended at 6 and 12 months, then yearly for at least 3 years. Giangranco DF.Neutoendocrinology 2012; 95:74-87 Barcelona Consensus Conference

15 Μετεγχειρητική παρακολούθηση CgA 2,70 nmol/l Octreoscan C/T scan κοιλίας Αρνητικά ευρήματα υπολειματικής νόσουυποτροπής.

16 ΥΠΟΤΡΟΠΗ της ΝΟΣΟΥ. ΔΕΚ 2013 (22 Μήνες μετά την ριζική χειρουργική εκτομή) Μεταστάσεις στο ήπαρ 4 μετα ΔΕ λοβού διαμετρου κ 13mm.H μεγαλύτερη διαμ.3.7 cm στο τμημα VIII.1 ΑΡ λοβό. 2 εστίες με παθολογικικό εμπλουτισμό διαμέτρου 16κ22mm στην οπισθια επιφάνεια του ΑΡ νεφρού.

17 Σταδιοποίηση υποτροπής

18 Σταδιοποίηση υποτροπής CgA :275 ng/ml Φτ :27-94 ng/ml Octreoscan θετικό

19 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΤΡΟΠΗΣ Κλινική σταδιοποίηση της νόσου Ασθενής με σταθεροποιημένη νόσο. Ασθενής με πρόοδο νόσου. Πρωτοθεραπευόμενος ασθενής Προόδος νόσου η συνδρόμου υπό θεραπεία

20 Θεραπευτικός στόχος. Ελεγχος συμπτωμάτων σε λειτουργικούς όγκους. Αντινεοπλασματική θεραπεία ελέγχου της αύξησης του όγκου.

21 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ NETs somatostatin analogues, a-interferon, m-tor, VEGFR inhibitors) Χημειοθεραπεία Χειρουργική θεραπεία PRRT Τοπικοπεριοχικές θεραπείες: RFA, embolization, SIRT

22 Carcinoid syndrome: response to somatostatin analogues Clinical response 70-90% Biological response 35-75% Objective response 0-5%

23 Αντινεοπλασματική δράση αναλόγων Σωματοστατίνης. Somatostatin DIRECT EFFECT INDIRECT EFFECT Octreotide sst 2 Arrest of cell cycle Cell death by apoptosis Inhibition of secretion of trophic factors Modulation of immune system (Natural killers) Inhibition of growth factors Inhibition of angiogenesis (VEGF) Buscail et al 1994, Sharma et al. 1998, Danesi et al. 1997, Albini et al. 1998, Pages et al. 1999, Florio et al 2003

24 Μελέτη PROMID Phase III Study G1 (WHO) only Gastrointestinal tumors

25 Octreotide LAR significantly prolongs PFS 1 Octreotide LAR vs placebo P= HR= 0.34 [95% CI: ] 66% reduction in the risk of disease progression Proportion without progression Octreotide LAR: 42 patients / 26 events Median 14.3 months [95% CI: ] Placebo: 43 patients / 40 events Median 6.0 months [95% CI: ] Time (months) Based on the conservative ITT analysis

26

27

28 The PROMID Study: Octreotide LAR in Midgut NETs Lessons Octreotide LAR shows antitumor effect in : midgut tumors Low hepatic tumor burden (<10%) Grade 1 tumors The efficacy of SSAs in : Non Midgut tumors Higher liver tumor burden Grade 2 tumors Progressive disease

29 CLARINET Study aim and design CLARINET (Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response In NET)* Aim To compare effect of lanreotide Autogel 120 mg vs. placebo on PFS in non-functioning enteropancreatic NETs Design International randomized double-blind placebo-controlled phase 3 study Screening weeks Lanreotide Autogel 120 mg every 28 days (s.c.) CT/MRI scan 1 CT/MRI scan 2 1:1 randomization Placebo every 28 days (s.c.) 1 (Baseline) Study visits (weeks) *ClinicalTrials.gov NCT ; EudraCT PFS, progression-free survival; s.c., subcutaneous. Caplin M., et al. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. New Engl J Med 2014;371(3):224 33

30 CLARINET Patients alive and with no progression (%) PFS (primary endpoint): significantly prolonged with lanreotide Autogel 120 mg vs. placebo with 53% risk reduction of disease progression or death with Somatuline 120mg versus placebo Lanreotide Autogel 120 mg 32 events/101 patients median, not reached during the 24 months Placebo 60 events/103 patients median, 18.0 months [95% CI: 12.1, 24.0] Lanreotide Autogel 120 mg vs. placebo p<0.001 HR=0.47 [95% CI: 0.30, 0.73] 65% at 24 months 33% at 24 months Time (months) Numbers of patients at risk of death or PD Data are from the ITT population. P-value derived from stratified log-rank test; HR derived from Cox proportional hazards model. HR, hazard ratio; ITT, intention-to-treat. Caplin M., et al. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. New Engl J Med 2014;371(3):

31 CLARINET PFS: therapeutic effect in pre-defined subgroups generally consistent with overall population Subgroup No. Hazard Ratio (95% Confidence Interval) All patients Tumour origin Midgut Pancreas Hindgut Other/unknown Tumour grade G1 tumour G2 tumour Hepatic tumour volume <25% >25% ( ) 0.35 ( ) 0.58 ( ) 1.47 ( ) 0.21 ( ) 0.43 ( ) 0.45 ( ) 0.34 ( ) 0.45 ( ) Lanreotide better Placebo better Caplin M., et al. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. New Engl J Med 2014;371(3):224 33

32 PFS 14 months Caplin M et al., Endocr Relat Cancer 2016, 23(3):

33 Median Survival: 8.5y Median Survival (non cytoreduction): 7.9y vs 11.5y 5-y Survival 75%