Στη μητέρα μου και ςτη γιαγιά μου. Στην αγαπημένη μου φίλη Νίνα

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Στη μητέρα μου και ςτη γιαγιά μου. Στην αγαπημένη μου φίλη Νίνα"

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΟΓΝΩΣΙΑΣ ΚΑΙ ΧΗΜΕΙΑΣ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Βασιλική Ι. Σιαστάθη Χημικός Διπλωματική Εργασία Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης ΠΑΤΡΑ 2012

2 Στη μητέρα μου και ςτη γιαγιά μου Στην αγαπημένη μου φίλη Νίνα

3 ΣΡΙΜΕΛΗ ΕΠΙΣΡΟΠΗ Επιβλέπων καθηγητής Παύλος Κορδοπάτης Καθηγητής Μέλος τριμελούς επιτροπής Ιωάννης Ματσούκας Καθηγητής Μέλος τριμελούς επιτροπής Σωτήρης Νικολαρόποσλος Αναπληρωτής Καθηγητής

4 Π Δ Ρ Η Δ Υ Ο Μ Δ Ν Α ΤΝΣΜΖΔΗ.. ΠΡΟΛΟΓΟ.. v. viii Η. ΓΔΝΗΚΟ ΜΔΡΟ Α. Διζαγωγή Β. Πεπηιδική ύνθεζη.. 8 Β.1 Δηζαγωγή.. 8 Β.1.1 Πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο.. 12 Β Πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο α-ακηλνκάδαο Β Πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο α-θαξβνμπινκάδαο Β Πξνζηαζία ηωλ Γξαζηηθώλ Πιεπξηθώλ Οκάδωλ ηωλ ακηλνμέωλ.. 17 Β.1.2 Παξάπιεπξεο αληηδξάζεηο.. 19 Β.1.3 Μέζνδνη ρεκαηηζκνύ ηνπ Πεπηηδηθνύ δεζκνύ Β.1.4 Ραθεκίωζε Β.1.5 Μέζνδνο ζύλζεζεο πεπηηδίωλ ζε ζηεξεά Φάζε (Solid Phase Peptide synthesis). 27 Β Σν ζηεξεό ππόζηξωκα Β Μέζνδνη Απνκάθξπλζεο ηνπ Πεπηηδίνπ από ηε ξεηίλε Β Κξηηηθή ηεο Μεζόδνπ ύλζεζεο Πεπηηδίωλ ζε ζηεξεά Φάζε Γ. Ανοζολογία Γ.1 Γεληθά Γ.2 Έκθπηε θαη εηδηθή αλνζία i

5 Γ.3 Αλνζνπνηεηηθό ζύζηεκα Γ.3.1 Μεραληζκνί άκπλαο.. 37 Γ.3.2 Κύηηαξα ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ ζπζηήκαηνο Γ.3.3 Λεκθνθύηηαξα Γ.3.4 Κύηηαξα παξνπζίαζεο αληηγόλνπ (APC) Γ.4 Αληηγόλα Γ.5 Αληηζώκαηα Γ.6 Αληγνληθόο Καζνξηζηήο - Αληηγνληθόο επίηνπνο Γ.7 Αληηγόλα ηνπ Μείδνλνο πκπιέγκαηνο Ιζηνζπκβαηόηεηαο (MHC) Γ.7.1 Βηνινγηθόο ξόινο ηνπ κείδνλνο ζπκπιέγκαηνο ηζηνζπκβαηόηεηαο.. 46 Γ.7.2 Κιηληθή ζεκαζία ηνπ κείδνλνο ζπκπιέγκαηνο ηζηνζπκβαηόηεηαο Γ.7.3 Αλαγλώξηζε-Δπεμεξγαζία-Παξνπζίαζε Σνπ Αληηγόλνπ ηα Σ-Λεκθνθύηηαξα. 48 Γ.8 Αλνζία έλαληη ηώλ ΗΗ. ΔΗΓΗΚΟ ΜΔΡΟ Γ. Θεωρηηικό Μέρος Γ.1 θνπόο θαη Αληηθείκελν ηεο Μειέηεο Γ.1.1 Γεληθά Γ.1.2 Δηζαγωγή. 54 Γ.2 ηξαηεγηθή ηεο ζύλζεζεο θαη απνηειέζκαηα. 56 Γ.3 Τιηθά θαη κέζνδνη. 60 Γ.4 Απνηειέζκαηα. 60 Γ.5 πδήηεζε-πκπεξάζκαηα. 64 ii

6 Γ.6 Δηθόλεο. 67 Δ. Πειραμαηικό Μέρος. 70 Δ.1 πζθεπέο-τιηθά-όξγαλα.. 70 Δ.2 Μέζνδνη πεπηηδηθήο ζύλζεζεο. 72 Δ.2.1 Πεπηηδηθή ύλζεζε επη ηεο 2-ριωξνηξηηπι-ξεηίλεο.. 72 Δ.2.2 Απνκάθξπλζε ηεο Fmoc νκάδαο. 73 Δ.2.3 Δλεξγνπνίεζε-ύδεπμε. 73 Δ.2.4 Έιεγρνο ηεο Αληίδξαζεο ύδεπμεο κε ηε δνθηκή Kaiser.. 73 Δ.2.5 Απνκάθξπλζε ηνπ πξνζηαηεπκέλνπ πεπηηδίνπ από ηε ξεηίλε Δ.2.6 Απνκάθξπλζε πιεπξηθώλ νκάδωλ (tbu-trt).. 75 Δ.3 ύλζεζεηο αλάινγωλ θπζηθώλ πεπηηδίωλ.. 75 Δ.3.1 πλζέζεηο αλαιόγωλ HIVrt 309 πεπηηδίωλ. 77 Δ ύλζεζε ηνπ HIVrt 309P 9 Ala πεπηηδίνπ. 77 Δ ύλζεζε ηνπ HIVrt 309P 8 Ala πεπηηδίνπ. 79 Δ ύλζεζε ηνπ HIVrt 309P 7 Ala πεπηηδίνπ. 80 Δ ύλζεζε ηνπ HIVrt 309P 6 Ala πεπηηδίνπ. 82 Δ ύλζεζε ηνπ HIVrt 309P 5 Ala πεπηηδίνπ. 83 Δ ύλζεζε ηνπ HIVrt 309P 4 Ala πεπηηδίνπ. 85 Δ ύλζεζε ηνπ HIVrt 309P 3 Ala πεπηηδίνπ. 86 Δ ύλζεζε ηνπ HIVrt 309P 2 Ala πεπηηδίνπ. 87 Δ ύλζεζε ηνπ HIVrt 309P 1 Ala πεπηηδίνπ. 89 Δ ύλζεζε ηνπ HIVrt 309P Ala πεπηηδίνπ. 90 iii

7 Δ.3.2 πλζέζεηο αλαιόγωλ HBVcore πεπηηδίωλ Δ ύλζεζε ηνπ HBVcore 18-27P 10 Ala πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HBVcore 18-27P 9 Ala πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HBVcore 18-27P 8 Ala πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HBVcore 18-27P 7 Ala πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HBVcore 18-27P 6 Ala πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HBVcore 18-27P 5 Ala πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HBVcore 18-27P 4 Ala πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HBVcore 18-27P 3 Ala πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HBVcore 18-27P 2 Ala πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HBVcore 18-27P 1 Ala πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HBVcore 18-27P πεπηηδίνπ Δ.3.3 πλζέζεηο αλαιόγωλ HER-2/NEU 391 θαη HER-2/NEU 402 πεπηηδίωλ Δ ύλζεζε ηνπ HER-2/NEU 391 P1Tyr πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HER-2/NEU 391 πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HER-2/NEU 402 P1Tyr πεπηηδίνπ Δ ύλζεζε ηνπ HER-2/NEU 402 πεπηηδίνπ Ε.1 Περίληψη Ε.2 Summary Σ.1 Γενική Βιβλιογραθία Σ.2 Διδική Βιβλιογραθία iv

8 ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ 1. Σςνημήζειρ αμινοξέων Ala : Αιαλίλε (A) Leu : Λεπθίλε (L) Arg : Αξγηλίλε (R) Lys : Λπζίλε (K) Asn : Αζπαξαγίλε (N) Met : Μεζεηνλίλε (M) Asp : Αζπαξαγηληθό νμύ (D) Pro : Πξνιίλε (P) Cys : Κπζηεηλε (C) Ser : Σεξίλε (S) Gln : Γινπηακίλε (Q) Thr : Θξενλίλε (T) Glu : γινπηακηληθό νμύ (E) Trp : Τξππηνθάλε (W) Gly : Γιπθίλε (G) Tyr : Τπξνζίλε (Y) Ile : Ηζνιεπθίλε (I) Val : Βαιίλε (V) 2. Σςνημήζειρ πποζηαηεςηικών ομάδων Acm : αθεηακηδνκεζπινκάδα t-boc : ηξηηνηαγήο βνπηπινμπθαξβνλπινκάδα Bzl : βελδπινκάδα Fmoc : 9-θινπνξελπινκεζνμπθαξβνλπινκάδα Mmt : 4-κεζνμπηξηηπινκάδα Mtr : 4-κέζνμπ-2,3,6-ηξηκέζπινθαηλπιν-ζνπιθνλπινκάδα Mtt : 4-κέζπινηξηηπινκάδα Pmc : 2,2,5,7,8-πεληακεζπιν-ρξσκαλν-6-ζνπιθνλπινκάδα tbu : ηξηηνηαγήο βνπηπινκάδα Tos : 4-ηνινπνινζνπιθνλπινκάδα ή ηνδπινκάδα Trt : ηξηθαηλπινκεζπινκάδα ή ηξηηπινκάδα Ε : βελδπινμπθαξβνλπινκάδα v

9 3. Άλλερ ζςνημήζειρ ΑΑ : ακηλνμύ ΑcCN : αθεηνληηξίιην AcOH : νμηθό νμύ AIDS Ags : ζύλδξνκν Δπίθηεηεο Αλνζνινγηθήο Αλεπάξθεηαο : antigens (αληηγόλα) ΑPC : θύηηαξα πνπ παξνπζηάδνπλ ηα αληηγόλα (Antigen Presenting Cells) CL-Trt : 2-ρισξν-ηξηθαίλπιν-κεζπιν-ξεηίλε CTR : θπηηαξνηνμηθά ιεκθνθύηηαξα Db : πεξηνρή ηνπ Μείδνλνο Σπκπιέγκαηνο Ηζηνζπκβαηόηεηαο ζην πνληίθη DC : Dissociation Complex (δείθηεο ζηαζεξόηεηαο) DCC : Ν,Ν -δηθπθιν-εμπινθαξβνδηηκίδην DCM : δηρισξνκεζάλην DEE : δηαηζπιαηζέξαο DIC : Ν,Ν -δηηζνπξνππινθαξβνδηηκίδην Diox : δηνμάλε DIPEA : δηηζνπξνππιαηζπιακίλε DMA : δηκεζπινθεηακίδην DMAP : δηκεζπιακηλνππξηδίλε DMF : δηκεζπινθνξκακίδην DMSO : δηκεζπινζνπιθνμείδην HIV : ηόο ηνπ AIDS ΖOBt : 1-πδξνμπ-βελδνηξηαδόιην ΖΟΑt : 1-πδξνμπ-7-αδαβελδνηξηαδόιην HPLC : πγξή ρξσκαηνγξαθία πςειήο απόδνζεο MeOH : κεζαλόιε ΜΣΗ (MHC) : κείδνλ ζύζηεκα ηζηνζπκβαηόηεηαο (Major Histocompatibility Complex) NP : λνπθιενπξσηεΐλε Scavenger : δεζκεπηήο ηόλησλ vi

10 SPPS TCR TFA TFE TLC Tol : ζύλζεζε πεπηηδίσλ ζε ζηεξεά θάζε : εηδηθνί ππνδνρείο θπηηαξνηνμηθώλ ιεκθνθπηηάξσλ : ηξηθζνξνμηθό νμύ : ηξηθζνξναηζαλόιε : ρξσκαηνγξαθία ιεπηήο ζηηβάδαο : ηνινπόιην Σηελ κειέηε απηή ρξεζηκνπνηνύληαη ζπληκήζεηο νη νπνίεο έρνπλ πξνηαζεί από ηελ Δπηηξνπή Βηνρεκηθήο Ολνκαηνινγίαο ηεο Γηεζλνύο Έλσζεο Καζαξήο θαη Δθαξκνζκέλεο Χεκείαο (ΗUPAC) θαη ηεο δηεζλνύο Έλσζεηο Βηνρεκείαο (ΗUB). Οη πξνηάζεηο απηέο αλαθνηλώζεθαλ ζηαδηαθά κέρξη ην 1989 [IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN), Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides, Recommendations, Eur.J.Biochem.,138 (1984) 9; J.Biol. Chem., ) 663]. Τα ακηλνμέα ηα νπνία αλαγξάθνληαη ζην θείκελν είλαη L-ζηεξενρεκηθήο δηάηαμεο, εθηόο αλ ραξαθηεξίδνληαη δηαθνξεηηθά. vii

11 ΠΡΟΛΟΓΟ Η παξνύζα εξγαζία εθπνλήζεθε ζην Δξγαζηήξην Φαξκαθνγλσζίαο θαη Χεκείαο Φπζηθώλ Πξντόλησλ, από ηνλ Απξίιην ηνπ 1996 έσο ηνλ Αύγνπζην 1998 θαηά ηελ θνίηεζή κνπ ζην Μεηαπηπρηαθό Πξόγξακκα Σπνπδώλ ηνπ Φαξκαθεπηηθνύ Τκήκαηνο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ. Θεσξώ ππνρξέσζή κνπ λα επραξηζηήζσ ζεξκά ηα κέιε ηεο ηξηκεινύο επηηξνπήο γηα ηε βνήζεηα πνπ κνπ πξνζέθεξαλ θαζ όιε ηε δηάξθεηα ηεο εθπόλεζεο ηεο παξνύζαο εξγαζίαο. Δπραξηζηώ ηδηαίηεξα ηνλ επηβιέπνληα Καζεγεηή θ. Παύιν Κνξδνπάηε γηα ηηο ρξήζηκεο ζπκβνπιέο ηνπ πξνο απόθηεζε εξγαζηεξηαθήο εκπεηξίαο ζηελ πεπηηδηθή ζύλζεζε, θαζώο θαη γηα ηελ πνιύηηκε ζπκβνιή ηνπ ζηε ζπγγξαθή θαη ηειηθή παξνπζίαζε ηεο εξγαζίαο. Δπίζεο, ζα ήζεια λα επραξηζηήζσ ηνλ Καζεγεηή θ. Ισάλλε Μαηζνύθα θαη ηνλ Αλαπιεξσηή Καζεγεηή θ. Σσηήξε Νηθνιαξόπνπιν, γηα ην ελδηαθέξνλ θαη ηε βνήζεηα ηελ νπνία κνπ παξείραλ. Δπραξηζηώ ζεξκά ηελ Δπίθνπξε θαζεγήηξηα θα. Βαζηιηθή Μαγθαθά γηα ηελ βνήζεηα ηελ νπνία κνπ πξνζέθεξε ζην εξγαζηήξην. Δπίζεο, επραξηζηώ ηδηαίηεξα ηελ ζπλάδειθν θαη αγαπεκέλε κνπ θίιε Διεάλλα Σαινύζηξνπ, γηα ηελ πνιύηηκε βνήζεηα θαη ζηήξημε πνπ κνπ πξνζέθεξε ζε όια ηα ρξόληα ηνπ κεηαπηπρηαθνύ, αιιά θαη ζηελ ζπγγξαθή απηήο ηεο εξγαζίαο. Όπσο επίζεο, ζέισ λα επραξηζηήζσ ηνπο ζπλαδέιθνπο κνπ Σππξίδσλα Παπαδαραξία, Δπάγγειν Μπηζύξε, Διέλε Γηνλπζνπνύινπ θαη Δκκαλνπήι Τειηαθό γηα ηελ βνήζεηα, ηε ζπκπαξάζηαζε θαη ηελ άςνγε ζπλεξγαζία πνπ κνπ πξνζέθεξαλ. Έλα κεγάιν επραξηζηώ, ζηνλ Χξήζην Ακπξάζε γηα ηελ βνήζεηα πνπ κνπ πξνζέθεξε ζηελ επηκέιεηα ηνπ θεηκέλνπ θαη ησλ ζρεκάησλ απηήο ηεο εξγαζίαο. Τέινο, ζα ήζεια λα εθθξάζσ ηελ κεγάιε κνπ επγλσκνζύλε ζηε κεηέξα κνπ, πνπ ηόζν κε ζηήξημε ζε όια ηα βήκαηα ηεο δσήο κνπ θαη ζηελ αγαπεκέλε κνπ γηαγηά πνπ κε ζπληξόθεπε θαη κνπ ζπκπαξαζηάζεθε όια απηά ηα ρξόληα. viii

12 Ι. ΓΔΝΙΚΟ ΜΔΡΟ Α. ΔΙΑΓΩΓΗ Με ηε κειέηε ηεο Υεκείαο καο δίλεηαη ε επθαηξία λα θνηηάμνπκε θαη λα θαηαιάβνπκε ηνλ πιηθφ καο θφζκν. Απνθηάκε ηελ ηθαλφηεηα λα πεξηγξάςνπκε ηα θπζηθά θαη ρεκηθά ραξαθηεξηζηηθά ησλ πιηθψλ ζε καθξνζθνπηθή θιίκαθα θαη λα εμεγήζνπκε πνιιά απφ απηά κε φξνπο ηνπ κηθξφθνζκνπ, δειαδή ησλ αηφκσλ θαη ησλ κνξίσλ. πλεηδεηνπνηνχκε φηη ν θφζκνο καο είλαη έλα ζέαηξν αηειείσησλ ρεκηθψλ κεηαβνιψλ πνιιέο απφ ηηο νπνίεο ηηο πξνζεγγίδνπκε θαιχηεξα φηαλ ηηο αλαπαξαζηήζνπκε ζην εξγαζηήξην (πείξακα) θαη φηαλ ηηο εξκελεχζνπκε (ζεσξία). Ζ απινχζηεξε νινθιεξσκέλε θαη απηφλνκε κνξθή νξγάλσζεο ησλ δψλησλ νξγαληζκψλ είλαη ην θχηηαξν. Απηφ πεξηέρεη φια εθείλα ηα ζηνηρεία (ηφληα, νξγαληθέο ελψζεηο, καθξνκφξηα) πνπ είλαη απαξαίηεηα γηα ηελ έθθξαζε ησλ θαηλνκέλσλ ηεο δσήο. Απφ ηα ζηνηρεία απηά, ηα λνπθιετληθά νμέα (DNA, RNA) θαη νη πξσηεΐλεο ειέγρνπλ νπζηαζηηθά ηε δσή ησλ θπηηάξσλ θαη κέζσ απηψλ νιφθιεξνπ ηνπ νξγαληζκνχ. Όια ηα βηνινγηθά ζπζηήκαηα απνηεινχλ εηδηθεπκέλε νξγάλσζε θαη ζπλδπαζκφ καθξνκνξίσλ φπσο DNA, RNA, πξσηεΐλεο, ιηπίδηα, πνιπζαθραξίηεο. Κάζε έλα απφ ηα καθξνκφξηα έρεη δηθφ ηνπ ηξφπν βηνζχλζεζεο κέζα ζην θχηηαξν, απφ «δνκηθνχο ιίζνπο» (πξφδξνκα κφξηα), φπσο νη πξσηεΐλεο νη νπνίεο ζπληίζεληαη ζηα ξηβνζψκαηα θαη απνηεινχληαη απφ γξακκηθή δηαδνρή ακηλνμέσλ.ζ δηαδνρή απηή θαζνξίδεη θαη ηηο ηδηφηεηεο ηεο πξσηεΐλεο κηα πνπ θάζε ακηλνμχ έρεη δηθή ηνπ ζεξκνδπλακηθή θαη ρεκηθή ζπκπεξηθνξά. Οη πξσηεΐλεο, είλαη κία πνιχ εηεξνγελήο θαηεγνξία βηνκνξίσλ, πνπ κε βάζε ηελ παξαπάλσ επειημία αιιά θαη ηελ ηδηφηεηά ηνπο λα ζπλδένληαη κε άιια βηνκφξηα, παίδνπλ ζεκαληηθφ ξφιν ζηελ θπηηαξηθή νξγάλσζε θαη ιεηηνπξγία, αθνχ κπνξνχλ λα είλαη, έλδπκα, νξκόλεο, ζπζηαηηθά κεκβξαλώλ, ηλίδηα, κέζα επηθνηλωλίαο θπηηάξωλ θ.ι.π. Ο ηεξάζηηνο αξηζκφο ησλ ζπλδπαζκψλ ησλ 20 ακηλνμέσλ πξνζδίδεη κνλαδηθφηεηα ζε θάζε κφξην, πξνζαξκνζκέλν έηζη ζηελ ιεηηνπξγία πνπ πξφθεηηαη λα επηηειέζεη. Σν κεγαιχηεξν κέξνο ησλ ζρεκαηηδφκελσλ ζηνπο δψληεο νξγαληζκνχο ακηλνμέσλ ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηε δφκεζε πεπηηδίσλ θαη πξσηετλψλ, φπσο νη ρηιηάδεο ησλ ελδπκηθψλ ζπζηεκάησλ ηα νπνία είλαη αλαγθαία γηα ηελ θαηάιπζε 1

13 πιείζησλ φζσλ βηνρεκηθψλ αληηδξάζεσλ. Οξηζκέλα ακηλνμέα απνηεινχλ πξφδξνκεο ελψζεηο γηα άιιεο νπζίεο, νλνκαδφκελεο δεπηεξνγελείο κεηαβνιίηεο. Απφ θαξκαθεπηηθή θαη ηαηξηθή άπνςε, ηα αιθαινεηδή απνηεινχλ ηε ζπνπδαηφηεξε νκάδα ησλ κεηαβνιηηψλ απηψλ. ηελ ηαηξηθή ρξεζηκνπνηνχληαη πνιιά πξντφληα πεξηέρνληα ελψζεηο πεπηηδηθήο-πξσηετληθήο θχζεσο. Παξαδείγκαηα ηέηνησλ νπζηψλ απνηεινχλ νη νξνί θαη ηα εκβφιηα, ηκήκαηα αηκνπξσηετλψλ, έλδπκα νξκφλεο θαη βηνδξαζηηθά πεπηίδηα. Δμαηηίαο ηνπ ζεκαληηθνχ ξφινπ ησλ πεπηηδίσλ θαη ησλ πξσηετλψλ γηα ηελ δσή θάζε νξγαληζκνχ, ε δνκή θαη νη βηνινγηθέο ηνπο ηδηφηεηεο κειεηήζεθαλ εληαηηθά απφ πνιιά εξεπλεηηθά εξγαζηήξηα. Απφ ηηο κειέηεο απηέο απεδείρζεη φηη ε βηνινγηθή δξάζε ησλ πξσηετλψλ απμνκεηψλεηαη ή αλαζηέιιεηαη πιήξσο κεηά απφ κηθξέο ηξνπνπνηήζεηο ηεο πξσηετληθήο αιπζίδαο. Ζ βηνινγηθή δξάζε ησλ πξσηεηλψλ, ζε ζπλδπαζκφ κε ηελ εκπινθή ηνπο ζηηο αλνζνινγηθέο αληηδξάζεηο, έδσζαλ ζ απηέο κεγάιε θαξκαθνινγηθή ζεκαζία. Απηφ είρε ζαλ απνηέιεζκα ηε ζπλερψο εληεηλφκελε πξνζπάζεηα εχξεζεο κεζφδσλ γηα ηελ απνηειεζκαηηθή ζχλζεζε ησλ πξσηετλψλ. Έηζη απηή ηε ζηηγκή είκαζηε ζε ζέζε λα ζπλζέζνπκε, κε ρεκηθέο κεζφδνπο πεπηίδηα κήθνπο άλσ ησλ 100 ακηλνμέσλ. Παξάιιεια, ζεκαληηθέο πξφνδνη πνπ έρνπλ επηηεπρζεί ζηνλ ηνκέα ηνπ αλαζπλδπαζκέλνπ DNA, έδσζαλ ηε δπλαηφηεηα βηνινγηθήο ζχλζεζεο κεγαιχηεξσλ πεπηηδίσλ θαη πξσηετλψλ. Σν θφζηνο φκσο ηέηνησλ παξαγψγσλ είλαη πάξα πνιχ πςειφ. Δπηπξνζζέησο, νη ηξνπνπνηήζεηο ηνπο κε κε πξσηετληθά ακηλνμέα ή άιινπο ηξφπνπο είλαη αδχλαηε κε βηνηερλνινγηθέο κεζφδνπο. Έηζη έγηλε εληειψο απαξαίηεηε ε εμέιημε ρεκηθψλ κεζφδσλ παξαγσγήο κεγάισλ πεπηηδίσλ θαη πξσηετλψλ, κε απνηειεζκαηηθφηεηα θαη ρακειφ θφζηνο. Οη ζπλερείο βειηηψζεηο ζην ρψξν ησλ ρξεζηκνπνηνχκελσλ κεζφδσλ ζχλζεζεο ζε ζπλδπαζκφ κε ηελ εθαξκνγή ζχγρξνλσλ κεζφδσλ πξνζδηνξηζκνχ ηεο δνκήο θαη ηεο δηακφξθσζεο πεπηηδίσλ θαη πξσηετλψλ επέηξεςαλ ηε ρξεζηκνπνίεζε ελφο ζεκαληηθνχ αξηζκνχ ζπλζεηηθψλ πεπηηδίσλ ζηνπο ηνκείο ηεο βηνινγίαο θαη ηεο ηαηξηθήο. Σαπηφρξνλα ε ζπκβνιή ησλ κεζφδσλ κνξηαθήο βηνινγίαο θαη ηεο αζχκκεηξεο ζχλζεζεο θαζηζηά δπλαηή ηελ εξεπλεηηθή πξνζέγγηζε επηζηεκνληθψλ πεδίσλ, φπσο ν ζρεδηαζκφο θαξκάθσλ, ε ρεκεηνζεξαπεία, ε κνξηαθή αλνζνινγία θ.α. Δηδηθφηεξα ηα ζπλζεηηθά πεπηίδηα βξίζθνπλ ζήκεξα εθαξκνγή ζηε ξχζκηζε ηεο αλαπαξαγσγήο θαη ηεο αλάπηπμεο, ζηνλ έιεγρν ηνπ πφλνπ, ζηελ αληηκεηψπηζε ηνπ θαξθίλνπ θαη ησλ απηνάλνζσλ λνζεκάησλ, ζηε ζεξαπεπηηθή αληηκεηψπηζε θαξδηαγγεηαθψλ παζήζεσλ, αζζελεηψλ ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ, αλσκαιηψλ ηνπ 2

14 πεπηηθνχ ζπζηήκαηνο, αιιά θαη ζαλ αληηβηνηηθά έλαληη παζνγφλσλ βαθηεξίσλ. Έηζη ζπλζεηηθά πεπηίδηα φπσο ε σθπηνθίλε, ε βαζνπξεζζίλε, ε ACTH, ε θαιζηηνλίλε, ε ζεθξεηίλε, ε ζσκαηνζηαηίλε, ε θπθινζπνξίλε, ε ηλζνπιίλε, ε GnRH, ε πεληαγαζηξίλε θαη πιήζνο αλαιφγσλ απηψλ βξίζθνληαη ήδε ζε θιηληθή εθαξκνγή. Πέξαλ απηψλ νη αληηγνληθέο θαη αλνζνινγηθέο ρξήζεηο ησλ πεπηηδίσλ, ε δξάζε ηνπο σο λεπξνδηαβηβαζηέο θαη αλαζηνιείο ελδχκσλ θαη ε ζπκβνιή ηνπο ζηνλ πξνζδηνξηζκφ ππνδνρέσλ κέζσ ηεο κειέηεο ησλ ζρέζεσλ δνκήο-δξαζηηθφηεηαο δείρλνπλ φηη ε θχζε έρεη αλαθαιχςεη ηε δπλαηφηεηα ειέγρνπ φισλ ζρεδφλ ησλ βηνινγηθψλ δηεξγαζηψλ κέζσ κνξηαθήο αλαγλψξηζεο δηαθφξσλ ηχπσλ. Σα πεπηίδηα απνηεινχλ ίζσο ηα θαηαιιειφηεξα κέζα κνξηαθήο αλαγλψξηζεο ηα νπνία δηαζέηεη ε θχζε. ΟΗ βαζηθφηεξνη ιφγνη πνπ δεκηνχξγεζαλ ηελ αλαγθαηφηεηα ζχλζεζεο πεπηηδίσλ είλαη: α) Ζ θαηαλφεζε ηεο βηνινγηθήο ζεκαζίαο ηνπο γηα ηε δσή θαη ηε ιεηηνπξγία ησλ νξγαληζκψλ. β) Σν κεγάιν θφζηνο απνκφλσζήο ηνπο απφ θπζηθέο πεγέο. γ) Ζ δπλαηφηεηα παξαζθεπήο ηξνπνπνηεκέλσλ αλαιφγσλ κε δηαθνξνπνηεκέλε βηνινγηθή δξάζε θαη θαξκαθεπηηθέο ηδηφηεηεο. Ο θαηάινγνο ησλ πεπηηδίσλ θαη ησλ αλαιφγσλ ηνπο κε βηνινγηθή δξάζε ηα νπνία έρνπλ ζπληεζεί ζε δηάιπκα κε ζπκβαηηθέο κεζφδνπο θαη ζε ζηεξεή θάζε είλαη πνιχ κεγάινο. Δδψ ζα πεξηνξηζηνχκε ζε νξηζκέλα ραξαθηεξηζηηθά παξαδείγκαηα. Ζ ζπξνηξνπηθή νξκφλε (TSH) εθθξίλεηαη ζηνλ πξφζζην ινβφ ηεο ππφθπζεο θαη δηεγείξεη ηελ νξκνληθή έθθξηζε ηνπ ζπξενεηδνχο αδέλα, ζπληνλίδεη ηε ζπγθέληξσζε Cα ζηνλ νξφ ηνπ αίκαηνο θαη επεξεάδεη ηε θπζηνινγία ηνπ κεηαβνιηζκνχ ησλ νζηψλ. Ζ αδξελνθνξηηθνηξνπίλε (ACTH), πνπ εθθξίλεηαη επίζεο ζηνλ πξφζζην ινβφ ηεο ππφθπζεο, ξπζκίδεη ηελ παξαγσγή θνξηηθνεηδψλ ζηε κεκβξάλε ηνπ κπεινχ θαη καδί κε ηα αλάινγα ηεο επεξεάδεη ηελ θηλεηηθφηεηα, ηε κάζεζε θαη ηε ζπκπεξηθνξά. ηνλ ίδην αδέλα εθθξίλεηαη ε απμεηηθή νξκφλε (ζσκαηνηξνπίλε, GH) πνπ ξπζκίδεη ηελ νκαιή αλάπηπμε ηνπ ζψκαηνο. ηνλ νπίζζην ινβφ ηεο ππφθπζεο εθθξίλνληαη ε σθπηνθίλε θαη ε βαζζνπξεζίλε. Ζ πξψηε πξνθαιεί ζπζπάζεηο ηεο κήηξαο θαη βξίζθεη εθαξκνγή ζηε δηεπθφιπλζε ηνπ ηνθεηνχ, ελψ ε δεχηεξε ξπζκίδεη ηελ πίεζε ηνπ αίκαηνο θαη έρεη αληηδηνπξεηηθή δξάζε. Καη νη δχν καδί παίδνπλ ξπζκηζηηθφ ξφιν ζην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα. ηνλ ππνζάιακν εθθξίλεηαη ε ζσκαηνζηαηίλε πνπ παξεκπνδίδεη ηελ έθθξηζε ηεο απμεηηθήο νξκφλεο, ηεο ζπξνηξνπίλεο, ηεο ηλζνπιίλεο θαη ηνπ γιπθνγφλνπ. Δδψ 3

15 εθθξίλεηαη θαη ν παξάγνληαο απειεπζέξσζεο ηεο γνλαδνηξνπίλεο (LHRH) πνπ ξπζκίδεη ηελ έθθξηζε ηεο γνλαδνηξνπίλεο, θαζνξίδεη ηα επίπεδά ηεο ζην πιάζκα θαη ηξνπνπνηεί ηε ζεμνπαιηθή ζπκπεξηθνξά. H ζεκαληηθφηεξε θιηληθά εθαξκνζκέλε πεπηηδηθή νξκφλε είλαη ε ηλζνπιίλε πνπ εθθξίλεηαη ζηηο λεζίδεο ηνπ Langerhans ζην πάγθξεαο θαη ξπζκίδεη ηελ πεξηεθηηθφηεηα ηνπ ζαθράξνπ ζην αίκα. Ζ αγγεηνηελζίλε ΗΗ είλαη θηλίλε ηνπ πιάζκαηνο ε νπνία απειεπζεξψλεηαη απφ ηελ πξσηενιπηηθή δξάζε ηεο πξσηεΐλεο ξελίλεο επί κηαο αλελεξγνχ νπζίαο ηνπ πιάζκαηνο πνιππεπηηδηθήο θχζεσο ηνπ αγγεηνηελζηλνγφλνπ. Πξνθαιεί ππέξηαζε, επηδξά ζηα πξψηα ζηάδηα βηνζχλζεζεο ηεο αιδνζηεξφλεο, θαη ζην λεπξηθφ ζχζηεκα δηεγείξνληαο ηε βηνζχλζεζε ηεο λνξεπηλεθξίλεο, πξνθαιεί ηελ απμεκέλε έθθξηζε ηεο αθεηπινρνιίλεο, επηδξψληαο ζην παξαζπκπαζεηηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα θαη ηέινο απειεπζεξψλεη ηελ θαηερνιακίλε απφ ηα επηλεθξίδηα παξνπζία ηφλησλ Να. Ζ βξαδπθηλίλε είλαη επίζεο κία θηλίλε ηνπ πιάζκαηνο πνπ πξνέξρεηαη απφ ηελ πξφδξνκε πξσηεΐλε θηληλνγφλν θαη πξνθαιεί ζπζηνιή ησλ ιείσλ κπψλ, θαλνληθνπνηεί ηελ ηζνξξνπία ξεπζηψλ θαη ειεθηξνιπηψλ ηνπ νξγαληζκνχ, πξνθαιεί αγγεηνδηαζηνιή θαη επηδξά ζηε δηαπεξαηφηεηα ησλ ηξηρνεηδψλ. Ζ νπζία P, πνπ είλαη έλα ελδεθαπεπηίδην-ακίδην, είλαη λεπξνδηαβηβαζηήο ζεκάησλ πφλνπ, επεξεάδεη ηε ζπζηνιή ησλ ιείσλ κπψλ, έρεη ππνηαζηθή δξάζε θαη δηεγείξεη ηνπο εθθξηηηθνχο αδέλεο. Ζ λεπξνηελζίλε πξνθαιεί ππέξηαζε, ππεξγιπθαηκία, εληεξηθή ζπζηνιή, απμεκέλε αγγεηαθή δηαπεξαηφηεηα, απμεκέλε έθθξηζε ηεο απμεηηθήο νξκφλεο θαη ππνζεξκηθά απνηειέζκαηα. Σα νπηνεηδή πεπηίδηα είλαη νη ελδνξθίλεο θαη νη εγθεθαιίλεο. Οη ελδνξθίλεο πξνέξρνληαη απφ ηελ πξφδξνκε πξσηεΐλε β-ιηπνηξνπίλε θαη πξνθαινχλ αλαιγεζία, αιιαγέο ζπκπεξηθνξάο θαη απειεπζέξσζε ηεο απμεηηθήο νξκφλεο. ΟΗ δχν θπξηφηεξεο εγθεθαιίλεο (Met-εγθεθαιίλε, Leu-εγθεθαιίλε) δξνπλ ζαλ αλαζηαιηηθνί λεπξνδηαβηβαζηέο θαη πξνθαινχλ αλαιγεζία. Σα γαζηξεληεξηθά πεπηίδηα βξίζθνληαη ζην ελδνθξηληθφ θαη λεπξηθφ ζχζηεκα θαη έρνπλ ζεκαληηθφ ξφιν ζε δηάθνξεο ιεηηνπξγίεο. Σα αληηπξνζσπεπηηθφηεξα είλαη: α) ε κπνκπεζίλε κε δξάζε ζην θεληξηθφ λεπξηθφ θαη γαζηξεληεξηθφ ζχζηεκα, έρεη θαη ζεξκνξπζκηζηηθέο ηθαλφηεηεο. β) ε γαζηξίλε δηεγείξεη θαη παξεκπνδίδεη ηελ έθθξηζε ηνπ γαζηξηθνχ πγξνχ, δηεγείξεη ηελ έθθξηζε ηεο πεςίλεο θαη επηδξά ζην γαζηξεληεξηθφ ζχζηεκα. Σέινο, νη θαιζηηνλίλεο είλαη νξκφλεο πνπ ππάξρνπλ ζε 4

16 πνιιά δηαθνξεηηθά είδε (άλζξσπνο, ρνίξνο, ζνισκφο) θαη ειέγρνπλ ηε ζπγθέληξσζε αζβεζηίνπ ζηνλ νξξφ ηνπ αίκαηνο. Πνιιά πξντφληα απφ ηα δειεηήξηα ησλ θηδηψλ είλαη πνιππεπηηδηθέο λεπξνηνμίλεο, φπσο ε θνκπξνηνμίλε, πνπ επηθέξεη ζαλαηεθφξα παξάιπζε ησλ ραιαξψλ κπψλ. Δπίζεο, έλα πεπηηδηθήο θχζεο αληίδνην είλαη ην αληακαλίδην, πνπ αλαζηέιιεη ηε δξάζε ησλ πνιχ ηνμηθψλ ακαληηηλψλ (επίζεο πεπηηδηθήο θχζεσο) νη νπνίεο πξνθαινχλ λέθξσζε ησλ θπηηάξσλ ηνπ ζπθσηηνχ θαη ηνπ λεθξνχ, αλαζηέιινληαο ηε δξάζε ηεο RNA-πνιπκεξάζεο ΗΗ. Ζ παπαΐλε είλαη ν απνμεξακέλνο θαη θαζαξφο νπφο ηνπ θαξπνχ ηεο παπάγηα Carica papaya L. Πεξηέρεη δηάθνξα έλδπκα κε πξσηενιπηηθή, ακπινιπηηθή, ιηπνιπηηθή θαη αλάινγε ηεο ξελίλεο δξάζε. ηελ ηαηξηθή πξαθηηθή, ε παπαΐλε ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηελ ειιάησζε ηεο βιέλλεο ζην ζηφκα θαη ζην ζηνκάρη. Δπίζεο, κεγάιεο πνζφηεηεο παπαΐλεο ρξεζηκνπνηνχληαη βηνκεραληθά γηα ηνλ εμεπγεληζκφ ηνπ θξέαηνο. Ζ θηθίλε είλαη κίγκα πξσηενιπηηθψλ ελδχκσλ θαη άιισλ ζπζηαηηθψλ ηνπ νπνχ δέλδξσλ δηαθφξσλ εηδψλ, ηα νπνία αλήθνπλ ζην γέλνο Ficus, έλα απφ ηα νπνία παξάγεη επίζεο θαγψζηκα ζχθα. Υξεζηκνπνηείηαη σο ζεξαπεπηηθφ κέζνλ ελαληίνλ ησλ αζθαξίδσλ (Ascaris) θαη ησλ νμπνχξσλ (Trichocephalus). Δπίζεο, ρξεζηκνπνηείηαη ζηε βηνκεραλία ηξνθίκσλ γηα ηνλ εμεπγεληζκφ ηνπ θξέαηνο. Ζ βξσκειαΐλε είλαη έλα αθφκε πξντφλ ην νπνίνλ πεξηέρεη δηάθνξα πξσηενιπηηθά έλδπκα, θαη παξαζθεπάδεηαη απφ ην ρπκφ ηνπ αλαλά, Ananas comosus. Σν έλδπκν ρξεζηκνπνηείηαη ζηελ ηαηξηθή έλαληη ησλ θιεγκνλψλ θαη ηνπ νηδήκαηνο, ν θχξηνο φκσο ρξήζηεο είλαη ε βηνκεραλία ηξνθίκσλ, φπσο αθξηβψο ζπκβαίλεη κε ηελ παπαΐλε θαη ηε θηθίλε. Ζ Αβξίλε θαη ε Ρηθίλε είλαη ηνμηθέο πξσηεΐλεο νη νπνίεο πεξηέρνληαη αληίζηνηρα ζηα ζπέξκαηα ησλ Abrus precatorius L. θαη Ricinus communis L. Σα ζπέξκαηα ρξεζηκνπνηνχληαη γηα ηελ θαηαζθεπή θνζκεκάησλ θαη πξνζεπρεηαξίσλ, ιφγσ φκσο ηεο πεξηερνκέλεο αβξίλεο έρνπλ πξνθιεζεί δειεηεξηάζεηο. Σα ζπέξκαηα R. communis απνηεινχλ ηελ πεγή ηνπ ειαίνπ θίθεσο (θαζηνξειαίνπ). Οη αλσηέξσ ηνμίλεο έρνπλ ρξεζηκνπνηεζεί ζε πεηξάκαηα ζηνρεχζεσο θαξκάθσλ. Δρνπλ γίλεη πξνζπάζεηεο παξαζθεπήο ζπδπγηψλ ησλ ηνμηλψλ κε κνλνθισληθά αληηζψκαηα, νη νπνίεο ζα εκθαλίδνπλ εθιεθηηθφηεηα γηα ηα επηθαλεηαθά αληηγφλα ησλ θαξθηληθψλ θπηηάξσλ, κε ηελ ειπίδα αλαθαιχςεσο ελφο θαξκάθνπ ην νπνίν ζα πξνζβάιιεη εθιεθηηθά ηα θαξθηληθά θχηηαξα θαη φρη ηα πγηή. Γηάθνξα πεηξάκαηα κε 5

17 απνκνλσκέλεο Α αιπζίδεο έδσζαλ ελψζεηο κε ηνμηθφηεηα κφλν 1% εθείλεο ηεο ηνμίλεο. Πξνθαλψο, πξέπεη λα παξεπξίζθεηαη θαη ε Β αιπζίδα ηφηε φκσο είλαη απαξαίηεηε ε ηξνπνπνίεζε ηεο δνκήο ηεο, πξνθεηκέλνπ λα απνθεπρζεί ε δέζκεπζε ηεο ζπδπγίαο ζε θχηηαξα άιια πιελ ησλ θαξθηληθψλ. Ζ Αβξίλε θαη ε Ρηθίλε απνηεινχλ παξαδείγκαηα ιεθηηλψλ. Ωο ιεθηίλε νξίδεηαη κία πξσηεΐλε ε νπνία δελ είλαη αληίζσκα ή έλδπκν, αιιά έρεη ηελ ηθαλφηεηα λα δεζκεχεηαη ζε εηδηθά ζάθραξα. Οη ιεθηίλεο βξίζθνληαη ζηα θπηά θπξίσο ζηα ζπέξκαηα αιιά θαη ζε κηθξννξγαληζκνχο, ζε δηάθνξνπο ζαιάζζηνπο νξγαληζκνχο θαη ζηα ζειαζηηθά. ΟΗ πεξηζζφηεξεο ιεθηίλεο είλαη γιπθνπξσηεΐλεο, ζρεκαηηδφκελεο ζπλήζσο σο νκάδεο δηαθφξσλ ζηελά ζρεηηδνκέλσλ ελψζεσλ. Ζ βηνινγηθή δξάζε ησλ ιεθηηλψλ ζηα θπηά δελ είλαη πιήξσο απνζαθεληζκέλε, ε παξνπζία ηνπο φκσο ζηνπο κηθξννξγαληζκνχο δηεπθνιχλεη ηελ πξνζθφιιεζή ηνπο ζε άιια θχηηαξα. πλεπψο, νη κνιχλζεηο απφ παζνγφλα βαθηήξηα πξαγκαηνπνηνχληαη κέζσ ησλ ιεθηηλψλ. Δπίζεο, ζηε δεκηνπξγία θαξθηληθψλ κεηαζηάζεσλ θαίλεηαη φηη ελέρνληαη ιεθηίλεο, νη νπνίεο θαζηζηνχλ ηθαλά ηα θαξθηληθά θχηηαξα λα πξνζθνιιψληαη ζην λέν φξγαλν-ζηφρν. Πνιιέο θπηηθέο ιεθηίλεο έρνπλ ηελ ηθαλφηεηα λα πξνθαινχλ ζπγθφιιεζε ησλ εξπζξνθπηηάξσλ. ΟΗ πξνθαινχζεο ζπγθφιιεζε ιεθηίλεο ρξεζηκνπνηνχληαη ζηε δηάγλσζε ησλ νκάδσλ αίκαηνο ζε επίπεδν ζπκπιεξσκαηηθφ εθείλεο ε νπνία πξαγκαηνπνηείηαη κε κνλνθισληθά θαη πνιπθισληθά αληηζψκαηα. Οξηζκέλεο ιεθηίλεο, φπσο ε θνλθαλαβαιίλε Α απφ ην κπηδέιη Canavalia ensiformis L. δηεγείξνπλ ηε κίησζε ησλ ιεκθνθπηηάξσλ. Σα ηειεπηαία ρξφληα ε αλάπηπμε ηεο πεπηηδηθήο Υεκείαο πξαγκαηνπνηείηαη κε γνξγνχο ξπζκνχο. Οη ζπλερείο βειηηψζεηο ζην ρψξν ησλ κεζφδσλ ζχλζεζεο ζε ζπλδπαζκφ κε ηελ εθαξκνγή ζχγρξνλσλ κεζφδσλ πξνζδηνξηζκνχ ηεο δνκήο θαη ηεο δηακφξθσζεο πεπηηδίσλ θαη πξσηετλψλ, επέηξεςαλ ηε ρξεζηκνπνίεζε ελφο ζεκαληηθνχ αξηζκνχ ζπλζεηηθψλ πεπηηδίσλ ζηνπο ηνκείο ηεο Βηνινγίαο θαη ηεο Ηαηξηθήο. πγθεθξηκέλα ε θαηαζθεπή πεπηηδηθψλ βηβιηνζεθψλ [1,2] φπνπ δεκηνπξγνχληαη ζχληνκα θαη ζε κεγάιεο πνζφηεηεο ζπλζεηηθά πεπηίδηα κε ρεκηθέο κεζφδνπο, ηθαλά λα ζπδεχγλπληαη κε εηδηθέο πεξηνρέο ελδχκσλ θαη λα δξνπλ σο αλαζηνιείο απηψλ ή λα δεζκεχνληαη ζε θαζνξηζκέλεο ζέζεηο ππνδνρέσλ θαη λα δξνπλ σο αγσληζηέο ή θαη αληαγσληζηέο, έρεη βνεζήζεη ζηελ θαιχηεξε κειέηε αιιά θαη ζηνλ έιεγρν δηαθφξσλ βηνινγηθψλ δηεξγαζηψλ. ήκεξα νη πεπηηδηθέο βηβιηνζήθεο έρνπλ ρξεζηκνπνηεζεί ζπγθεθξηκέλα γηα ηελ αλεχξεζε αληηγνληθψλ θαη 6

18 αλνζνγνληθψλ πεξηνρψλ ζηνλ ηφ ηεο επαηίηηδαο C, ζηνλ θαζνξηζκφ ησλ Σ-θπηηάξσλ, ζηελ αλάιπζε δαθηπιηθψλ απνηππσκάησλ κέζσ αιιειεπίδξαζεο πεπηηδίσλαληηζσκάησλ, θαζψο θαη ζην ραξαθηεξηζκφ επηηφπσλ ζην αλζξψπηλν γνλίδην ξ53 ην νπνίν γλσξίδνπκε φηη εκπιέθεηαη ζηνπο κεραληζκνχο δεκηνπξγίαο φγθσλ. 7

19 Β. ΠΔΠΣΙΓΙΚΗ ΤΝΘΔΗ Β.1 ΔΙΑΓΩΓΗ Σα ακηλνμέα είλαη ηα πξσηνγελή πξντφληα ηα νπνία ζρεκαηίδνληαη θαηά ηελ ελζσκάησζε ηνπ αδψηνπ ζηηο νξγαληθέο ελψζεηο. Απνκνλψζεθαλ απφ θπζηθέο πεγέο θαηά ηελ πξψηε δεθαεηία ηνπ πεξαζκέλνπ αηψλα θαη έγηλαλ γλσζηά αξγφηεξα ζαλ ζπζηαηηθά ησλ πξσηετλψλ (ε αζπαξαγίλε απφ θπηά, ε θπζηεΐλε απφ πέηξεο ηνπ νπξνπνηεηηθνχ ζπζηήκαηνο). Ο πεπηηδηθφο δεζκφο φκσο (ζρήκα Β.1), ζαλ ην ραξαθηεξηζηηθφ γλψξηζκα ηεο δνκήο ησλ πξσηετλψλ αλαγλσξίζηεθε κφλν ζ απηφλ ηνλ αηψλα. ρήκα Β.1 Σρεκαηηζκόο πεπηηδηθνύ δεζκνύ κε απόζπαζε ελόο κνξίνπ λεξνύ. Πέξαζαλ αξθεηέο δεθαεηίεο κέρξη λα θηάζεη ε δηεπθξίληζε ηεο ζεηξάο ησλ ακηλνμέσλ ζε πξαθηηθφ ζεκείν. Σν ζεκείν θακπήο ζεκεηψζεθε κε ηνλ πξνζδηνξηζκφ ηεο δνκήο ηεο ηλζνπιίλεο. Ζ επαθφινπζε αλάπηπμε ηεο απηφκαηεο αλάιπζεο ακηλνμέσλ θαη ηεο απηφκαηεο εχξεζεο ηεο ζεηξάο ησλ ακηλνμέσλ, κεηέηξεςαλ ηνλ 8

20 πξνζδηνξηζκφ ηεο πξσηνηαγνχο δνκήο ησλ πεπηηδίσλ θαη πξσηετλψλ ζε κηα απιή ξνπηίλα θαη κφλν ε εχξεζε ηεο ηξηζδηάζηαηεο ζχληαμεο (δνκή, γεσκεηξία, αξρηηεθηνληθή) ζεσξείηαη ζήκεξα ζαλ έλα αιεζηλφ αληηθείκελν έξεπλαο. Καηαξρήλ, πην γξήγνξα πξνφδεπζε ε κεζνδνινγία ηεο πεπηηδηθήο ζχλζεζεο απ φηη ν πξνζδηνξηζκφο ηεο δνκήο. Οη πξψηνη ηξφπνη ζρεκαηηζκνχ πεπηηδηθνχ δεζκνχ πνπ βξέζεθαλ απφ ηνπο Curtius (1881) θαη Fischer (1902) ζηα ηέιε ηνπ 19νπ αηψλα έδσζαλ εληππσζηαθά, αιιά φρη αθφκε πξαθηηθά απνηειέζκαηα. Ζ εηζαγσγή ηεο ακηλν-πξνζηαηεπηηθήο βελδπινμπθαξβνλπιννκάδαο νδήγεζε ζε κηα λέα επνρή ηεο πεπηηδηθήο ζχλζεζεο. Βειηηψζεηο ζηηο κεζφδνπο ζρεκαηηζκνχ ηνπ πεπηηδηθνχ δεζκνχ, ηδηαίηεξα ε αλαθάιπςε ησλ κηθηψλ αλπδξηηψλ κε έλα θαξβνληθφ νμχ, έδσζαλ λέα ψζεζε ζηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε θαη ην 1953 ε κεζνδνινγία έθηαζε ζε βαζκφ ηειεηφηεηαο, ε νπνία επέηξεςε ηε ζχλζεζε κηαο πεπηηδηθήο νξκφλεο, ηεο σθπηνθίλεο, απφ ηνλ V. du Vigneaud θαη ηνπο βνεζνχο ηνπ. Απφ εθεί θαη πέξα ε πεπηηδηθή ζχλζεζε πξνρψξεζε κε άικαηα θαη εκπφδηα. Ζ εηζαγσγή ηνπ δηθπθινεμπιθαξβνδητκηδίνπ, ελφο αλαληηθαηάζηαηνπ αθφκε θαη ζήκεξα αληηδξαζηεξίνπ ζχδεπμεο είρε κεγάιε επίδξαζε ζηε κεζνδνινγία ζρεκαηηζκνχ ηνπ πεπηηδηθνχ δεζκνχ, ελψ πεξαηηέξσ βειηίσζε πξνέθπςε κε ηελ αλάπηπμε ησλ ελεξγψλ εζηέξσλ. Δμίζνπ ζεκαληηθέο βειηηψζεηο ζεκεηψζεθαλ ζηηο κεζφδνπο πξνζηαζίαο. Πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο επαίζζεηεο ζε νμέα βαζίδνληαη ζηε ζηαζεξφηεηα θαη επνκέλσο ζηνλ εχθνιν ζρεκαηηζκφ ηνπ tert-βνπηπινθαηηφληνο θαη εηδηθά ε tert-βνπηπινμπθαξβνλπιν νκάδα παξακέλεη ην εξγαιείν κε ηε κεγαιχηεξε ζπνπδαηφηεηα αθφκε θαη κεηά ηελ εηζαγσγή ηεο επαίζζεηεο ζε βάζεηο πξνζηαηεπηηθήο νκάδαο ηνπ ηχπνπ 9-θινπνξελπινκεζπινμπθαξβνλπιν νκάδαο (Fmoc). Σν κεγαιχηεξν νξφζεκν φκσο, ζηελ ηζηνξία ηεο πεπηηδηθήο ζχλζεζεο είλαη ε αλαθάιπςε ηεο πεπηηδηθήο ζχλζεζεο ζε ζηεξεή θάζε απφ ηνλ R. B. Merrifield (1963) [3]. Λφγσ ηεο απηνκαηνπνίεζεο έγηλε δπλαηφ κε απηή ηελ ηερληθή έλαο κεγάινο αξηζκφο πξφζθαηα αλαθαιπθζέλησλ βηνινγηθά ελεξγψλ πεπηηδίσλ λα δηαηίζεληαη ζχληνκα κεηά ηελ απνκφλσζή ηνπο θαη ηνλ πξνζδηνξηζκφ ηεο ζεηξάο ησλ ακηλνμέσλ. Ο φξνο πεπηίδην απφ ηε ιέμε πέςε ή πεπηφλε (πέςε πξντφλησλ ησλ πξσηετλψλ) αλαθέξεηαη ζε κηθξέο ελψζεηο, νη νπνίεο είλαη αξθεηά φκνηεο κε ηηο πξσηεΐλεο, εθηφο ηνπ φηη νη ηειεπηαίεο είλαη ελψζεηο κε κεγαιχηεξν κνξηαθφ βάξνο. αθέο φξην ζ απηή ηε δηάθξηζε δελ ππάξρεη. Θεσξνχληαη ζαλ πξσηεΐλεο κφξηα ηα νπνία απνηεινχληαη απφ 100 ή πεξηζζφηεξα ακηλνμέα ελψ ζαλ πεπηίδηα εθείλα πνπ 9

21 πεξηέρνπλ κηθξφηεξν αξηζκφ ακηλνμέσλ. Ζ ρεκεία είλαη ε ίδηα αλεμάξηεηα ηνπ αξηζκνχ ησλ ακηλνμέσλ. Σα πεξηζζφηεξα πεπηίδηα πξνθχπηνπλ απφ πξσηεΐλεο νη νπνίεο δηαζπψληαη κε ηελ επίδξαζε εηδηθψλ ελδχκσλ ζε ζπγθεθξηκέλα ακηλνμέα πνπ ππάξρνπλ ζηηο αιπζίδεο ηνπο. H ζχλζεζε ελφο πεπηηδίνπ, κε θαιά θαζνξηζκέλε ζεηξά ακηλνμέσλ, είλαη κία πνιχπινθε δηαδηθαζία. Ζ πνιππινθφηεηα απηή δελ πξνθχπηεη απφ ηε ζχλζεζε ηνπ πεπηηδηθνχ δεζκνχ, γηαηί δηαηίζεληαη πνιιέο κέζνδνη γη απηφλ ηνλ ζθνπφ, νη πεξηζζφηεξεο απ απηέο αξθεηά θαιέο θαη ην κφλν πξφβιεκα είλαη ε εθινγή ηεο πην θαηάιιειεο γηα ηε ζχδεπμε ζπγθεθξηκέλσλ ακηλνμέσλ. Σν πην απαηηεηηθφ ηκήκα ηνπ πεδίνπ ηεο πεπηηδηθήο ζχλζεζεο είλαη ε αλάγθε λα πξνζηαηεχζνπκε εθείλεο ηηο δξαζηηθέο νκάδεο πνπ δελ ζπκκεηέρνπλ ζηελ αληίδξαζε ζρεκαηηζκνχ ηνπ πεπηηδηθνχ δεζκνχ δει. ζηε ζχδεπμε. Γηα ηελ ακηλνκάδα ηνπ ακηλνμένο πνπ δίλεη ηελ ελεξγνπνηεκέλε θαξβνμπινκάδα ηνπ ζηελ αληίδξαζε ζχδεπμεο («θαξβνμπινζπζηαηηθφ») ρξεηάδνληαη εχθνια απνκαθξπλφκελεο πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο θαζψο επίζεο γηα ηελ θαξβνμπινκάδα ηνπ ακηλνμένο ηνπ νπνίνπ ε ακηλνκάδα πξφθεηηαη λα αθπιησζεί ( άκηλν ζπζηαηηθφ ). Γηα λα επηκεθπλζεί ην πξνθχπηνλ δηπεπηηδηθφ παξάγσγν πξέπεη λα απνκαθξπλζεί κία απφ ηηο πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο ρσξίο λα θαηαζηξαθεί ν πεπηηδηθφο δεζκφο ή ε «εκηκφληκε» πξνζηαηεπηηθή νκάδα ε νπνία πξέπεη λα παξακείλεη ζηε ζέζε ηεο κέρξη θάπνην επφκελν ζηάδην φηαλ ε δηάζπαζή ηεο γίλεη απαξαίηεηε. Δπίζεο κεγάιε ζεκαζία έρεη θαη ε πξνζηαζία ησλ δηάθνξσλ δξαζηηθψλ νκάδσλ ησλ παξάπιεπξσλ αιπζίδσλ ησλ ακηλνμέσλ [4,5,6]. Έλα αθφκε ζεκαληηθφ πξφβιεκα πνπ πξέπεη λα μεπεξαζηεί, είλαη ε ξαθεκίσζε. Γλσξίδνληαο φηη ηα ακηλνμέα θέξνπλ έλα αζχκκεηξν άηνκν άλζξαθα, νπφηε κπνξεί λα δεκηνπξγεζνχλ πεξηζζφηεξα ηνπ ελφο πξντφληα πνπ δχζθνια ζα δηαρσξηζηνχλ, είλαη ζεκαληηθή ε επηινγή ηεο κεζφδνπ δεκηνπξγίαο ηνπ πεπηηδηθνχ δεζκνχ. Ζ κεζνδνινγία πνπ αθνινπζείηαη ζηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε είλαη αξθεηά απιή, θαη πεξηιακβάλεη ηέζζεξα βαζηθά ζηάδηα, ιακβάλνληαο ζαλ παξάδεηγκα ηε ζχλζεζε ελφο δηπεπηηδίνπ: 1. Πξνζηαζία ηεο α-ακηλνκάδαο ηνπ Ν-ηειηθνχ ακηλνμένο, ηεο α-θαξβνμπινκάδαο ηνπ C-ηειηθνχ ακηλνμένο θαζψο θαη ησλ δξαζηηθψλ νκάδσλ ησλ πιεπξηθψλ αιπζίδσλ, φπσο: -ΟΖ, -SH, -CΟΟΖ θ.α. 10

22 2. Δλεξγνπνίεζε ηεο ειεχζεξεο α-θαξβνμπινκάδαο. 3. χδεπμε (δεκηνπξγία πεπηηδηθνχ δεζκνχ) ηνπ ελεξγνπνηεκέλνπ θαξβνζπζηαηηθνχ κε ην άκηλν ζπζηαηηθφ. 4. Απνκάθξπλζε ησλ πξνζηαηεπηηθψλ νκάδσλ. ην ζρήκα Β.2 θαίλεηαη ε απεηθφληζε ηεο παξαπάλσ πνξείαο: H 2 N-CHR 1 CO 2 H H 2 N-CHR 2 CO 2 H i i P 1 -NHCHR 1 CO 2 H H 2 N-CHR 2 CO 2 P 2 ii ii P 1 -NHCHR 1 CO 2 X H 2 N-CHR 2 CO 2 P 2 iii iv H 2 N C H R 1 C O N H C H R 2 C O 2 H Ν-ηειηθό ακηλνμύ C-ηειηθό ακηλνμύ ρήκα Β.2 Σπλνπηηθή παξνπζίαζε ζύλζεζεο ελόο δηπεπηηδίνπ. Σπλζήθεο: I πξνζηαζία, ii ελεξγνπνίεζε, iii ζύδεπμε, iv απνπξνζηαζία. Ζ επηκήθπλζε ηεο πεπηηδηθήο αιπζίδαο κπνξεί λα πξαγκαηνπνηεζεί κε δχν ηξφπνπο: α. Πεπηηδηθή ζύλζεζε θαηά ζηάδηα (stepwise synthesis) ηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε θαηά ζηάδηα ε αλνηθνδφκεζε ηεο πεπηηδηθήο αιπζίδαο γίλεηαη κε πξνζζήθε ελφο ακηλνμένο θάζε θνξά. Ζ πξνζζήθε απηή κπνξεί λα γίλεη θαη πξνο ηηο δχν θαηεπζχλζεηο, είηε δειαδή απφ ην Ν-ηειηθφ ηκήκα ηνπ κνξίνπ πξνο ην C-ηειηθφ, είηε αληίζηξνθα. Αλ θαη ζηε θχζε αθνινπζείηαη ν πξψηνο ηξφπνο, ζην εξγαζηήξην αθνινπζείηαη ν δεχηεξνο γηα ηελ απνθπγή θαηλνκέλσλ ξαθεκίσζεο. 11

23 β. Πεπηηδηθή ζύλζεζε θαηά ηκήκαηα (fragment condensation) ηελ ζπγθεθξηκέλε πεξίπησζε ζπληίζεληαη πεπηίδηα - ηκήκαηα ηεο πεπηηδηθήο αιπζίδαο(fragments) - ηα νπνία ζηε ζπλέρεηα ζπλδένληαη κεηαμχ ηνπο. Σν πιενλέθηεκα απηήο ηεο κεζφδνπ είλαη ε δπλαηφηεηα ζχλζεζεο κεγαιχηεξσλ πεπηηδίσλ (πεπηίδηα πνπ απνηεινχληαη απφ πεξηζζφηεξα ησλ 50 ακηλνμέσλ είλαη εχθνιν λα ζπληεζνχλ) φπσο θαη ε παξαζθεπή θαζαξψλ πεπηηδηθψλ θιαζκάησλ. Μεηνλέθηεκα απνηειεί, ην απμεκέλν πνζνζηφ ξαθεκίσζεο. Β.1.1 ΠΡΟΣΑΣΔΤΣΙΚΔ ΟΜΑΓΔ Οη πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο, πνπ ρξεζηκνπνηνχληαη ζηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε γηα ηελ πξνζηαζία ακηλνκάδσλ, θαξβνμπινκάδσλ θαζψο θαη δξαζηηθψλ νκάδσλ ησλ πιεπξηθψλ αιπζίδσλ, πξέπεη λα επηιέγνληαη κε βάζε νξηζκέλα θξηηήξηα [7] : Να αληηδξνχλ εχθνια θαη κε κεγάιε απφδνζε θάησ απφ ζπλζήθεο πνπ δελ πξνθαινχλ ρεκηθέο ή ζηεξενρεκηθέο κεηαβνιέο ζην κφξην. Να παξνπζηάδνπλ ζηαζεξφηεηα ζηηο ζπλζήθεο ηεο πεπηηδηθήο ζχλζεζεο. Να κπνξνχλ λα αθαηξεζνχλ εχθνια θαη εθιεθηηθά θαη κε ηξφπν πνπ δελ πξνθαιεί δεπηεξνγελείο επηδξάζεηο ζην πεπηίδην, λα κελ πξαγκαηνπνηείηαη ξαθεκίσζε. Οη πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο νη νπνίεο παξακέλνπλ κέρξη λα νινθιεξσζεί ε ζχλζεζε ραξαθηεξίδνληαη σο κφληκεο, ελψ εθείλεο πνπ απνκαθξχλνληαη λσξίηεξα παξνδηθέο. Β Πξνζηαηεπηηθέο Οκάδεο α-ακηλνκάδαο Οη άκηλν-πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο κεηψλνπλ ηνλ ππξελφθηιν ραξαθηήξα ηνπ αδψηνπ ηεο ακηλνκάδαο ψζηε λα απνθεχγεηαη ε ζπκκεηνρή ηεο ζε δηάθνξεο παξάπιεπξεο αληηδξάζεηο. Ζ πξνζηαζία ηεο α-ακηλνκάδαο πξέπεη λα είλαη παξνδηθή θαη ε απνπξνζηαζία ηεο εθιεθηηθή. Οη πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο ηεο ακηλνκάδαο δηαθξίλνληαη ζε ηέζζεξηο θαηεγνξίεο: 1. Οκάδεο ηχπνπ νπξεζάλεο 2. Οκάδεο άιθπιν-ηχπνπ 3. Οκάδεο άθπιν-ηχπνπ 4. Οκάδεο πνπ είλαη παξάγσγα ζείνπ. Οη πην γλσζηέο άκηλνπξνζηαηεπηηθέο νκάδεο θαίλνληαη ζηνλ πίλαθα Β.1. 12

24 1. Πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο ηύπνπ νπξεζάλεο Απνηεινχλ ηελ ζπνπδαηφηεξε θαηεγνξία νκάδσλ. Υξεζηκνπνηνχληαη επξχηαηα ζηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε γηαηί πξνζθέξνπλ απνηειεζκαηηθή πξνζηαζία απφ ηε ξαθεκίσζε ζηηο ζπλζήθεο ηεο ζχλζεζεο θαη απνκαθξχλνληαη εχθνια θάησ απφ νπδέηεξεο, φμηλεο ή βαζηθέο ζπλζήθεο, ρσξίο λα επεξεάδνπλ άιιεο πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο πνπ ηπρφλ βξίζθνληαη ζην ππφ ζχλζεζε πεπηίδην. Ζ ακηλνκάδα κπνξεί εχθνια λα κεηαηξαπεί ζε έλα παξάγσγν νπξεζαληθνχ ηχπνπ, ην νπνίν κπνξεί λα ραξαθηεξηζηεί ηφζν σο ακίδην φζν θαη σο εζηέξαο. Οη α-ακηλνπξνζηαηεπηηθέο νκάδεο νπξεζαληθνχ ηχπνπ πνπ ρξεζηκνπνηνχληαη επξχηαηα είλαη ε Ε, Boc, θαη ε Fmoc. πγθεθξηκέλα ε πξψηε νκάδα πνπ ρξεζηκνπνηήζεθε (1932 Bergman θαη Εέξβαο) ήηαλ ε βελδπινθαξβνλπινκάδα ή θαξβνβελδνμπ-νκάδα ή νκάδα Ε, (1) [8] ε νπνία απνηεινχζε γηα πνιχ θαηξφ ηε κνλαδηθή επηινγή ησλ εξεπλεηψλ ζρεηηθά κε ηελ πξνζηαζία ηεο α-ακηλνκάδαο. Σν 1957 παξνπζηάζηεθε απφ ηνπο ΜcKay θαη Albertson ε ηξηηνηαγήο βνπηπινμπθαξβνλπινκάδα ή Βoc νκάδα (2) [9], ε νπνία ρξεζηκνπνηήζεθε σο θχξηα πξνζηαηεπηηθή νκάδα ηεο α-ακηλνκάδαο ζηα ρξφληα πνπ αθνινχζεζαλ, θαηά ηελ αλάπηπμε ηεο ζχλζεζεο πεπηηδίσλ ζε ζηεξεά θάζε. Ο αλπδξίηεο (Βνc) Ο (δηθαξβνληθφο δη-t-βνπηπιεζηέξαο) ζε δηνμάλε παξνπζία NaOH ή ηξηαηζπιακίλεο, ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηελ πξνζηαζία ηεο α-ακηλνκάδαο ησλ ακηλνμέσλ κε ηελ Boc νκάδα. Ζ απνκάθξπλζε ηεο νκάδαο γίλεηαη κε ηξηθζνξνμηθφ νμχ (TFA) ή κε μεξφ HCI ζε νξγαληθνχο δηαιχηεο (π.ρ. αηζέξα, δηνμάλε νμηθφ νμχ). Ζ Βoc νκάδα είλαη ζηαζεξή ζε θαηαιπηηθή πδξνγφλσζε θαη απνκαθξχλεηαη πην εχθνια κε επίδξαζε νμέσλ ζε ζρέζε κε ηε Ε-νκάδα. Σν 1970 παξνπζηάζηεθε κηα λέα νπξεζαληθνχ ηχπνπ νκάδα, ε 9- θινπνξελπινκεζνμπθαξβνλπινκάδα ή αιιηψο Fmoc νκάδα απφ ηνπο Carpino Han (3) [10,11]. Ζ Fmoc νκάδα είλαη ζηαζεξή ζηα νμέα θαη απνκαθξχλεηαη κε ηελ επίδξαζε βάζεσλ. Δπνκέλσο ε πξνζηαζία πιεπξηθψλ νκάδσλ Fmoc-ακηλνμέσλ απαηηεί πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο πνπ λα είλαη ζηαζεξέο ζε βάζεηο θαη λα απνκαθξχλνληαη ζε φμηλεο ζπλζήθεο (π.ρ. TFA). Ζ απνπξνζηαζία ηεο Fmoc-νκάδαο γίλεηαη γξήγνξα κε πξσηνηαγείο ακίλεο (π.ρ. θπθινεμπιακίλε) θαη κε κεξηθέο δεπηεξνηαγείο (πηπεξηδίλε, πηπεξαδίλε) θαη πην αξγά κε ηξηηνηαγείο ακίλεο (π.ρ. ΣΔΑ). Ο κεραληζκφο απνκάθξπλζεο ηεο θαίλεηαη ζην ζρήκα Β.3. 13

25 H H + N N H CH 2 -O-CO-NHR CH 2 -O-C O-NH R + RNH 2 + CO 2 CH 2 CH 2 N ρήκα B.3 Μεραληζκόο απνκάθξπλζεο Fmoc-νκάδαο ρξεζηκνπνηώληαο δεπηεξνηαγή ακίλε, όπωο ε πηπεξηδίλε. Οινθιεξψλνληαο πξέπεη λα αλαθεξζεί φηη ην πην θαηάιιειν αληηδξαζηήξην γηα ηε ζχλζεζε ησλ Fmoc-ακηλνμέσλ είλαη ην Fmoc-ειεθηξηκίδην (FmocOSu) (4) [12]. 1 CH 2 O CO CH 3 H 3 C C O CO H CH 2 O C CH O O H CH2-O-OCO-N 4 O 14

26 2. Αιθπιν-πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο Ζ ζεκαληηθφηεξε αιθπιν-ηχπνπ νκάδα είλαη ε ηξηθαηλπινκεζπινκάδα ή αιιηψο ηξηηπινκάδα (Trt) (5). Ζ ρξήζε ηεο σο ακηλνπξνζηαηεπηηθή νκάδα θαζηεξψζεθε απφ ηνπο Εέξβα θαη Θενδσξφπνπιν ην 1955 θαη ε ηξηηπιίσζε ησλ ακηλνμέσλ γίλεηαη κε ηε ρξήζε ηξηηπινρισξηδίνπ [13]. Ζ ζπγθεθξηκέλε νκάδα εκθαλίδεη κεγάιε επαηζζεζία ζηα νμέα θαη κπνξεί πνιχ εχθνια λα απνκαθξπλζεί χζηεξα απφ απιή ζέξκαλζε κε αξαηφ δηάιπκα ( 5%) νμηθνχ νμένο. C 5 3. Αθπιν-πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο ηελ θαηεγνξία απηή αλήθνπλ νκάδεο νη νπνίεο είλαη θπξίσο παξάγσγα θαξβνμπιηθψλ νμέσλ. Ζ πξνζηαζία απηνχ ηνπ ηχπνπ αλ θαη είλαη πνιχ ζπλήζεο ζηελ νξγαληθή ρεκεία, ζηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε δελ ζπλαληάηαη δηφηη ε απνκάθξπλζε ηεο είλαη δχζθνιε. Δκθαλίδνπλ κεγάιε ζηαζεξφηεηα θαη απαηηνχλ δξαζηηθέο ζπλζήθεο θαηά ηελ απνπξνζηαζία γεγνλφο πνπ δεκηνπξγεί ζεκαληηθά πξνβιήκαηα ζηνλ πεπηηδηθφ δεζκφ. Δπηπξφζζεηα ηα ελεξγνπνηεκέλα παξάγσγα ησλ πξνζηαηεπκέλσλ ακηλνμέσλ έρνπλ κεγάιε επαηζζεζία ζηε ξαθεκίσζε. Παξαδείγκαηα αθπινπξνζηαηεπηηθψλ νκάδσλ είλαη ε θνξκπινκάδα (-CHO) θαη ε ηξηθζνξν-αθεηπινκάδα (-COCF ). 4. Πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο παξαγώγωλ ζείνπ Μηα απφ ηηο ζπνπδαηφηεξεο νκάδεο απηήο ηεο θαηεγνξίαο είλαη ε 4- ηνινπνινζνπιθνλπινκάδα ή ηνδπινκάδα (Tos) (6). Ζ απνπξνζηαζία ησλ ηνδπινακηλνμέσλ γίλεηαη κε αλαγσγή ηνπο απφ λάηξην ζε πγξή ακκσλία. Ζ ηάζε φκσο ησλ ηειεπηαίσλ γηα παξάπιεπξεο αληηδξάζεηο,πεξηνξίδνπλ θαηά πνιχ ηε ρξεζηκνπνίεζε ηεο ηνδπινκάδαο σο Ν -πξνζηαηεπηηθήο νκάδαο. 15

27 H 3 C 6 O S O Β Πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο Καξβνμπινκάδαο Ζ πξνζηαζία ηεο θαξβνμπινκάδαο ηνπ C-ηειηθνχ ακηλνμένο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο πεπηηδηθήο ζχλζεζεο θξίλεηαη απαξαίηεηε ψζηε λα απνθεχγεηαη ε εκπινθή ηεο νκάδαο απηήο ζε παξάπιεπξεο αληηδξάζεηο θαζψο θαη ν ζρεκαηηζκφο παξαπξντφλησλ. Ζ θχξηα κέζνδνο πξνζηαζίαο ηεο α-θαξβνμπινκάδαο είλαη ε εζηεξνπνίεζε. Ζ επηιεγείζα θαξβνμπ-πξνζηαηεπηηθή νκάδα ζα πξέπεη λα ραξαθηεξίδεηαη απφ ζηαζεξφηεηα θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζχλζεζεο. Οη θπξηφηεξνη εζηέξεο πνπ έρνπλ ρξεζηκνπνηεζεί γηα ηελ πξνζηαζία ηεο θαξβνμπινκάδαο είλαη : 1. Μεζπι- θαη Αηζπι- εζηέξεο 2. Βελδπιεζηέξεο 3. Σξηηνηαγείο Βνπηπιεζηέξεο 1. Μεζπι- θαη αηζπι-εζηέξεο Μεηαμχ ησλ κεζπιεζηέξσλ θαη ησλ αηζπιεζηέξσλ δελ θαίλεηαη λα ππάξρεη ζεκαληηθή δηαθνξά ζρεηηθά κε ηελ απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπο λα πξνζηαηέςνπλ ηελ θαξβνμπινκάδα ηνπ C-ηειηθνχ ακηλνμένο. Ζ παξαγσγή ηνπο γίλεηαη κε ηελ θιαζζηθή κέζνδν ηεο φμηλα θαηαιπφκελεο εζηεξνπνίεζεο. πγθεθξηκέλα ηα ακηλνμέα αληηδξνχλ εχθνια κε κεζαλνιηθφ HCI γηα λα δψζνπλ ηνπο αληίζηνηρνπο πδξνρισξηθνχο εζηέξεο, ζπλήζσο σο θξπζηαιιηθά ζψκαηα. Μηα ελαιιαθηηθή κέζνδνο γηα ηε ζχλζεζε κεζπιεζηέξσλ είλαη ε θαηεξγαζία ησλ ακηλνμέσλ κε MeOH θαη ζεηνλπινρισξίδην SOCI.Ζ απνκάθξπλζε ηνπο πξαγκαηνπνηείηαη κε αιθαιηθή πδξφιπζε εληφο αθεηφλεο, κεζαλφιεο ή δηνμάλεο. Γεληθά νη παξαπάλσ εζηέξεο παξέρνπλ ηθαλνπνηεηηθή θαξβνμππξνζηαζία θαη ραξαθηεξίδνληαη απφ πςειή ζηαζεξφηεηα έλαληη ησλ πεξηζζνηέξσλ δηαδηθαζηψλ απνπξνζηαζίαο. Έηζη επηηξέπεηαη ε εθιεθηηθή απνκάθξπλζε ησλ άιισλ πξνζηαηεπηηθψλ νκάδσλ ρσξίο λα επεξεάδεηαη ε πξνζηαζία ηεο θαξβνμπινκάδαο. Μεηνλεθηήκαηα πνπ πξέπεη λα αλαθεξζνχλ είλαη νη παξάπιεπξεο αληηδξάζεηο πνπ ζπλνδεχνπλ ηε δηαδηθαζία ηεο ζαπσλνπνίεζεο (π.ρ. ν ζρεκαηηζκφο δηθεηνπηπεξαδίλεο ζην ζηάδην ηνπ δηπεπηηδίνπ) θαζψο θαη ν θίλδπλνο ξαθεκίσζεο. 16

28 2. Βελδπιεζηέξεο Οη βελδπιεζηέξεο ζπλζέηνληαη κε αληίδξαζε ηεο θαξβνμπινκάδαο ησλ ακηλνμέσλ κε βελδπιηθή αιθνφιε παξνπζία π-ηνινπνινζνπιθνληθνχ νμένο (TosOH) ζε βελδφιην. Οη θπξηφηεξεο κέζνδνη απνπξνζηαζίαο πεξηιακβάλνπλ θαηαιπηηθή πδξνγφλσζε, αλαγσγή κε Nα ΝΖ θαη ρξήζε ηζρπξψλ νμέσλ, φπσο ΖF. Γεληθά ηφζν νη βελδπιεζηέξεο φζν θαη κεζπι- θαη αηζπι- εζηέξεο απνηεινχλ ηηο δεκνθηιέζηεξεο πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο ηεο θαξβνμπινκάδαο. Φαίλεηαη φκσο νη πξψηεο λα ππεξηεξνχλ έλαληη ησλ άιισλ, ιφγσ ηνπ φηη ν θίλδπλνο εκθάληζεο ξαθεκίσζεο είλαη ειάρηζηνο. 3. Σξηηνηαγείο Βνπηπιεζηέξεο Ζ ζχλζεζε ησλ ηξηηνηαγψλ βνπηπιεζηέξσλ κπνξεί λα γίλεη άκεζα κε ηελ επίδξαζε ηζνβνπηελίνπ ζην ειεχζεξν ακηλνμχ παξνπζία ηνπ π- ηνινπνινζνπιθνληθνχ νμένο[14]. Ζ απνκάθξπλζή ηνπο γίλεηαη θάησ απφ ήπηεο ζπλζήθεο θαηά αλάινγν ηξφπν κε ηελ απνκάθξπλζε ηεο Boc νκάδαο. Ζ πηζαλφηεηα εκθάληζεο παξάπιεπξσλ αληηδξάζεσλ φπσο ε δεκηνπξγία δηθεηνπηπεξαδίλεο ζην ζηάδην ηνπ δηπεπηηδίνπ είλαη αλχπαξθηε. Β Πξνζηαζία ηωλ Γξαζηηθώλ Πιεπξηθώλ Οκάδωλ ηωλ Ακηλνμέωλ Δίλαη απαξαίηεην ηηο πεξηζζφηεξεο θνξέο θαηά ηελ αλνηθνδφκεζε ηεο πεπηηδηθήο αιπζίδαο εθηφο απφ ηελ πξνζηαζία ησλ α-ακηλνκάδσλ θαη α- θαξβνμπινκάδσλ ησλ ακηλνμέσλ, λα γίλεηαη θαη πξνζηαζία ησλ δξαζηηθψλ πιεπξηθψλ νκάδσλ, γηα ηελ απνθπγή παξάπιεπξσλ αληηδξάζεσλ. Ζ πξνζηαζία ησλ πιεπξηθψλ νκάδσλ γίλεηαη θαηά ηξφπν εκηκφληκν θαη ε επηινγή ηνπο γίλεηαη έηζη ψζηε λα ππάξρεη δπλαηφηεηα απνκάθξπλζεο κηα απφ απηέο ρσξίο λα επεξεάδνληαη νη άιιεο. Οη ζεκαληηθφηεξεο πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο θαίλνληαη ζηνλ Πίλαθα B.1. 17

29 Πίλαθαο Β.1 Οη ζεκαληηθόηεξεο πξνζηαηεπηηθέο νκάδεο ηωλ δξαζηηθώλ πιεπξη- θώλ νκάδωλ ηωλ ακηλνμέωλ. Πιεπξηθή νκάδα Πξνζηαηεπηηθή νκάδα ύκβνιν πλζήθεο Απνπξνζηαζίαο Βηβιηνγξαθία (CH 3 ) 3 C- ηξηηνηαγήο βνπηχι- t-bu ΣFA HBr/AcOH 15 -COOH (Asp,Glu) βελδπι- CH 2 - Βzl- H 2 /Pd,Na/NH 3 HF,HBr/AcOH 16 -OH (Ser,Thr,Tyr) CH3O- CH2- π-κεζνμπβελδπι- Bzl(Ome) Na/NH SH (Cys) (C 6 H 5 ) 3 C- ηξηθαηλπινκεζπι- CH 3 CONHCH 2 - αθεηακηδνκεζπι- Trt TFA,AcOH 18,13 Αcm Hg (ph 4) 19 -NH 2 (Lys) (CH 3 ) 3 COCOηξηηνηαγήο βνπηπινθαξβνλχι- Boc TFA,HCL/AcOH HBr/δηνμάλε 15 (CH 3 ) 3 C- ηξηηνηαγήο βνπηχι- t-bu TFA,HCL/AcOH HBr/AcOH 15,20 CH 3 Mtt TFA 21 4-κεζπινηξηηπιν- 18

30 X TFA C-NH HC-N CH (His) X C H CH 3 O CH 3 Trt Mmt Mtt Trt Mtt Mmt AcOH H 2 /Pd TFA TFA 18,22, NH2 NH C NH (Arg) O H 3 C S O 4-ηνινπνινζνπιθνλπι- H 3 C CH 3 O H 3 C O S CH 3 O 4-κεζνμπ-2,3,6- ηξηκεζπινθαηλπιν- ζνπιθνλπι- Tos Na/NH 3,HF 24 Mtr CF 3 SO 3 H 25,26 -NO 2 λίηξν- Ζ 3 /Pd,HF 27 Β.1.2 ΠΑΡΑΠΛΔΤΡΔ ΑΝΣΙΓΡΑΔΙ Καηά ηελ απνκάθξπλζε κηαο πξνζηαηεπηηθήο νκάδαο παξάγνληαη πξντφληα, ηα νπνία είλαη πνιιέο θνξέο δξαζηηθά ειεθηξφθηια, ηα νπνία αληηδξνχλ κε ππξελφθηιεο πεξηνρέο ηνπ επηζπκεηνχ ζρεκαηηδφκελνπ πξντφληνο, δεκηνπξγψληαο παξαπξντφληα. Απηά ηηο πεξηζζφηεξεο θνξέο είλαη αξθεηά δχζθνιν λα απνκαθξπλζνχλ. Κάηη ηέηνην ζπκβαίλεη θαηά ηελ φμηλε απνκάθξπλζε ησλ παξαθάησ νκάδσλ Boc, Bu t, Bzl, Trt θαη Pmc νπφηε δεκηνπξγνχληαη ηα εμήο θαξβνθαηηφληα tbu +, Βzl +, Trt +, θαη Pmc + ηα νπνία κπνξνχλ λα πξνζβάιινπλ ηηο πιεπξηθέο νκάδεο ησλ ακηλνμέσλ Trp, Met, Tyr, Ser, Thr. Γηα ηελ απνθπγή παξαπξντφλησλ 19

31 ρξεζηκνπνηνχληαη ελψζεηο απνδέθηεο θαηηφλησλ πνπ αληηδξνχλ κε ηα ζρεκαηηδφκελα θαηηφληα θαη ηα δεζκεχνπλ (scavengers)[28,29]. Υαξαθηεξηζηηθά παξαδείγκαηα δεζκεπηψλ είλαη ε αληζφιε, ε ζεηναληζφιε, ε 1,2-αηζαλνδηζεηφιε. Ζ γνπαληδηλνκάδα ηεο αξγηλίλεο παξνπζηάδεη ηζρπξφ βαζηθφ (pk a =12) θαη λνπθιεφθηιν ραξαθηήξα. Δπνκέλσο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο πεπηηδηθήο ζχλζεζεο κπνξεί εχθνια λα αιθπιησζεί. Γηα απηφ ην ιφγν πξέπεη λα πξνζηαηεπζεί. Δπίζεο κπνξεί λα ζπκβεί αθπδάησζε ηεο πιεπξηθήο νκάδαο θαηά ηελ ελεξγνπνίεζε ηεο[30,31] θαη ζρεκαηηζκφο ηκηδίσλ [32]. Οη πιεπξηθέο θαξβνμακηδηθέο νκάδεο ηεο Asn θαη Gln κπνξνχλ λα αθπδαησζνχλ θαηά ηελ ελεξγνπνίεζε θαη λα κεηαηξαπνχλ ζε ληηξίιηα. Γηα ηελ απνθπγή ηέηνησλ αληηδξάζεσλ πξνζηίζεληαη ππξελφθηια αληηδξαζηήξηα φπσο ην HOBt ηα νπνία κεηψλνπλ ην ρξφλν δσήο ηνπ ελεξγνπνηεκέλνπ παξαγψγνπ θαη πεξηνξίδνπλ ην ζρεκαηηζκφ ληηξηιίνπ. Ζ νμείδσζε ησλ ακηλνμέσλ Trp, Met θαη Cys νδεγεί ζηε δεκηνπξγία παξαπξντφλησλ. Γηα ηελ απνθπγή ηεο ρξεζηκνπνηνχληαη ελψζεηο φπσο ε ζεηφιε θαη ε αηζαλνδηζεηφιε. Απηφ έρεη σο απνηέιεζκα λα νμεηδψλνληαη ε ζεηφιε θαη ε αηζαλνδηζεηφιε θαη φρη νη δξαζηηθέο νκάδεο ησλ παξαπάλσ ακηλνμέσλ. Καηά ηηο αληηδξάζεηο ζχδεπμεο, ε ελεξγνπνίεζε κε DCC ηεο Pro κπνξεί λα δψζεη παξάγσγα ηεο Ν-αθπινπξίαο, ιφγσ βξαδείαο ζχδεπμεο πνπ νθείιεηαη ζε ζηεξενρεκηθή παξεκπφδηζε. Β.1.3 ΜΔΘΟΓΟΙ ΥΗΜΑΣΙΜΟΤ ΣΟΤ ΠΔΠΣΙΓΙΚΟΤ ΓΔΜΟΤ Ο ζρεκαηηζκφο πεπηηδηθνχ δεζκνχ κεηαμχ δχν ακηλνμέσλ πεξηιακβάλεη ηελ ελεξγνπνίεζε ηεο θαξβνμπινκάδαο ηνπ πξνζηηζέκελνπ ακηλνμένο ψζηε απηή λα πξνζβιεζεί απφ ηελ ειεχζεξε ακηλνκάδα ηνπ επφκελνπ ακηλνμένο (ζχδεπμε) O O R 1 COOH R 1 C X R 1 C N H R 2 + HX.. R 2 NH 2 20

32 Οη θπξηφηεξνη παξάγνληεο πνπ πξέπεη λα ιακβάλνληαη ππφςε γηα ηελ επηινγή ηεο κεζφδνπ ζχδεπμεο θαηά ηε ζχλζεζε ησλ πεπηηδίσλ είλαη νη εμήο: 1. Ηθαλνπνηεηηθή ηαρχηεηα αληίδξαζεο. 2. Τςειή απφδνζε. 3. Ο ζρεκαηηζκφο παξαπξντφλησλ λα είλαη ειάρηζηνο. 4. Απιή δηαδηθαζία θαζαξηζκνχ ηνπ πξντφληνο. 5. Μηθξή ηάζε γηα ξαθεκίσζε. Πξέπεη λα επηζεκαλζεί φηη ζηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε απαηηείηαη νη αληηδξάζεηο λα είλαη πνζνηηθέο, δηφηη έζησ θαη κηθξή απψιεηα ζηελ απφδνζε ησλ αληηδξάζεσλ νδεγεί ζε κείσζε ηεο νιηθήο απφδνζεο ηεο θαζαξφηεηαο ηνπ πεπηηδίνπ, ιφγσ ηνπ φηη ππάξρνπλ πνιινί θχθινη γηα ηε ζχλζεζε ηνπ πεπηηδίνπ. Οη κέζνδνη πνπ θπξίσο ρξεζηκνπνηνχληαη ζηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε είλαη ε κέζνδνο ησλ αδηδίσλ ησλ θαξβνδηηκηδίσλ, ησλ αλπδξπηψλ θαη ησλ ελεξγψλ εζηέξσλ. 1. Μέζνδνο ηωλ Αδηδίωλ Ζ ζπγθεθξηκέλε κέζνδνο πξσηνπαξνπζηάζηεθε απφ ηνλ Curtius ζηηο αξρέο ηνπ αηψλα[33] θαη ρξεζηκνπνηείηαη αθφκε θαη ζήκεξα. Ηδηαίηεξα εθαξκφδεηαη ζηε ζχδεπμε πεπηηδηθψλ θιαζκάησλ, ιφγσ ηνπ κηθξνχ παξαηεξνχκελνπ πνζνχ ξαθεκίσζεο[34,35]. Αξρηθά, ηα Να-πξνζηαηεπκέλα ακηλνμέα ή πεπηηδηθά θιάζκαηα κεηαηξέπνληαη ζε πδξαδίδηα θαη ηειηθά ζε αδίδηα αληηδξψληαο κε ληηξψδε παξάγσγα. Ζ αληίδξαζε ησλ ηειεπηαίσλ κε ηελ ακηλνκάδα ηνπ ακηλνζπζηαηηθνχ ζα νδεγήζεη ζην ζρεκαηηζκφ ηνπ πεπηηδηθνχ δεζκνχ. 2. Mέζνδνο ηωλ Καξβνδηηκηδίωλ Σα θαξβνδητκίδηα ήηαλ γηα πνιιά ρξφληα ην πην δεκνθηιέο αληηδξαζηήξην αθπιίσζεο ζηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε. Οη ζπδεχμεηο κε ην δηθπθινεμπινθαξβνδηηκίδην (DCC), ρξεζηκνπνηνχληαη θπξίσο ζηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε ζε ζηεξεά θάζε (SPPS). To θχξην κεηνλέθηεκα ηεο ρξήζεο ηνπ DCC είλαη ν ζρεκαηηζκφο ηεο δηθπθινεμπινπξίαο (DCU) θαηά ηελ ελεξγνπνίεζε θαη αθπιίσζε. Έηζη θαηά ηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε ζε ζηεξεά θάζε ην DCC πνιιέο θνξέο αληηθαζίζηαηαη απφ ην δητζνπξνππινθαξβνδητκίδην (DIC) γηαηί έρεη ην πιενλέθηεκα φηη ζρεκαηίδεη νπξίεο δηαιπηέο ζην δηρισξνκεζάλην θαη δελ είλαη αιιεξγηνγφλν φπσο ην DCC. Άιια θαξβνδηηκίδηα,ηα νπνία ρξεζηκνπνηνχληαη είλαη ην Ν-ηξηηνηαγέο βνπηπιν, Ν- κεζπινθαξβνδηηκίδην θαη ην Ν-ηξηηνηαγέο βνπηπιν,ν-αηζπινθαξβνδηηκίδην [36]. 21

33 Σν DIC θαη γεληθά ηα θαξβνδηηκίδηα είλαη αξθεηά δξαζηηθά ιφγσ ηεο παξνπζίαο δχν ειεθηξαξλεηηθψλ αηφκσλ αδψηνπ ζπλδεδεκέλσλ κε άηνκν άλζξαθα ην νπνίν γίλεηαη επηδεθηηθφ ζε λνπθιεφθηιε πξνζβνιή. ρήκα Β.4. CH 3 CH 3 R -COOH + CH3-CH-N=C=N-CH-CH3 DIC CH 3 NH-CH-CH 3 R -COO-C=N-CH-CH 3 CH 3 R -NH 2 CH 3 CH 3 R -COOH-R + CH 3 CH-NH-CO-NH-CH-CH 3 DCU ρήκα Β.4 Σρεκαηηζκόο πεπηηδηθνύ δεζκνύ κε ηε κέζνδν ηωλ θαξβνδηηκηδίωλ Ζ νπξία πνπ ζρεκαηίδεηαη είλαη έλα αξθεηά ζηαζεξφ κφξην θαη ν ζρεκαηηζκφο ηεο ζεσξείηαη απαξαίηεην βήκα γηα λα γίλεη ε αληίδξαζε. Τπάξρεη δπλαηφηεηα ην ακηλνζπζηαηηθφ λα πξνζηεζεί πξηλ ή κεηά ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ θαξβνμπζπζηαηηθνχ. ηελ πεξίπησζε πνπ πξνζηεζεί κεηά ηελ ελεξγνπνίεζε ηφηε ε ζχδεπμε ζα είλαη πάιη επηηπρήο αιιά ζα γίλεηαη κέζσ αλπδξηηψλ. Μηα παξάπιεπξε αληίδξαζε πνπ ζπκβαίλεη είλαη ν ελδνκνξηαθφο ζρεκαηηζκφο ηεο Ο-αθπιηζννπξίαο πξνο Ν-αθπινπξίαο [36] 6. 22

34 CH3 NH-CH-CH3 CH3 CH-CH3 R'CO-N-CO-NH-CH-CH 3 R'-COO-C=N-CH-CH 3 CH3 CH3 6 Ζ Ν- αθπινπξία είλαη έλα παξαπξντφλ πνπ δελ απνκαθξχλεηαη εχθνια δηφηη ε δνκή θαη ε δηαιπηφηεηα ηεο είλαη ζρεδφλ φκνηα κε εθείλε ηνπ επηζπκεηνχ πξντφληνο. Έηζη ε Ν-αθπινπξία αθελφο κεηψλεη ηελ απφδνζε θαη αθεηέξνπ κπνξεί λα παξνπζηάζεη πξνβιήκαηα ζηνλ θαζαξηζκφ. Απηά ζε ζπλδηαζκφ κε ηνλ θίλδπλν ξαθεκίσζεο κπνξνχλ λα κεησζνχλ κε ηε ρξήζε πξφζζεησλ ππξελφθηισλ αληηδξαζηεξίσλ. Σν πεξηζζφηεξν δηαδεδνκέλν αληηδξαζηήξην απηήο ηεο θαηεγνξίαο είλαη ην 1-πδξνμπβελδνηξηαδφιην ή HOBt [37,38] (7). Ζ πξνζζήθε ηνπ HOBt ζην κίγκα ηεο αληίδξαζεο επηηαρχλεη ηηο αξγέο αληηδξάζεηο, αληηδξά γξήγνξα κε ηελ Ο-αθπιηζννπξία ψζηε δελ ζρεκαηίδεηαη Ν-αθπινπξία. 7 OH N N N Με ηε ρξήζε ηνπ HOBt ζρεκαηίδνληαη ΖΟΒt εζηέξεο ησλ Fmoc ακηλνμέσλ κε θαξβνδητκίδηα. Έηζη HOBt/DIC ρξεζηκνπνηνχληαη επηηπρψο γηα γξήγνξεο ζπδεχμεηο κε ρακειά επίπεδα ξαθεκίσζεο θαη πςειέο απνδφζεηο ζηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε ζηεξεάο θάζεο. ΟΗ αληηδξάζεηο πνπ ζπκβαίλνπλ πεξηγξάθνληαη ζην ζρήκα Β.5. Fmoc-ΝΖ-CΖR-COOH DIC/ HOBt Fmoc-NH-CHR-COOBt ελεξγφο εζηέξαο Fmoc-NH-CHR-COOBt + H 2 N-CHR'-COO-ΡΖΣΗΝΖ Fmoc-ΝΖ-CHR-CONH-CHR'-COO-ΡΖΣΗΝΖ ρήκα Β.5. Αληηδξάζεηο ζπδεύμεωο κε ηε κέζνδν ηωλ θαξβνδηηκηδίωλ 23

35 Σειεπηαία έρεη αλαθεξζεί ζηε βηβιηνγξαθία ε χπαξμε ελφο λένπ αληηδξαζηεξίνπ, αλάινγνπ ηνπ HOBt, ην 1-πδξνμπ-7-αδαβελδνηξηαδφιην ή ΖΟΑt [39,40] (8). Θεσξείηαη φηη ε ρξήζε ηνπ ηειεπηαίνπ αληί ηνπ ΖΟΒt, σο πξφζζεηνπ αληηδξαζηεξίνπ ζχδεπμεο, νδεγεί ζε πςειφηεξεο απνδφζεηο γηα ακηλνμέα κε ζηεξενρεκηθή παξεκπφδηζε, θαζψο θαη ζε ρακειφηεξα πνζνζηά ξαθεκίσζεο. N 8 OH N N N 3. Μέζνδνο ηωλ Αλπδξηηώλ Ζ ρξήζε αλπδξηηψλ γηα ηελ ελεξγνπνίεζε ηεο θαξβνμπινκάδαο ηνπ Ν α - πξνζηαηεπκέλνπ ακηλνμένο είλαη πνιχ δηαδεδνκέλε. Δηδηθά νη κηθηνί αλπδξίηεο ηνπ αλζξαθηθνχ νμένο απνηεινχλ ηε δεκνθηιέζηεξε θαηεγνξία. πγθεθξηκέλα ε ελεξγνπνίεζε ηνπ θαξβνμπιηθνχ ζπζηαηηθνχ ησλ α-ακηλνμέσλ γίλεηαη κέζσ πξνζζήθεο ρισξνκπξκεθηθνχ αιθπιεζηέξα ζε δηάιπκα ηνπ Να-πξνζηαηεπκέλνπ ακηλνμένο ππφ άλπδξεο ζπλζήθεο, παξνπζία κηαο ηξηηνηαγνχο ακίλεο. Ο κηθηφο αλπδξίηεο δελ απνκνλψλεηαη αιιά αληηδξά in situ κε ην άκηλν ζπζηαηηθφ. R'-COOH + CI-CO-OR R'-COOCOR R'' NH2 R'-CONHR'' + ROH + CO2 Απαηηείηαη ρακειή ζεξκνθξαζία, πεξίπνπ -15C ν θαζψο θαη κηθξνί ρξφλνη ελεξγνπνίεζεο,1-2 ιεπηά. Ζ βάζε πνπ πεξηζζφηεξν ρξεζηκνπνηείηαη είλαη ε Ν- κεζπινκνξθνιίλε θαη απφ ηνπο ρισξνκπξκεθηθνχο αιθπιεζηέξεο, ν ρισξνκπξκεθηθφο ηζνβνπηπιεζηέξαο είλαη απηφο πνπ δίλεη ηηο θαιχηεξεο απνδφζεηο. Πιενλεθηήκαηα ηεο κεζφδνπ είλαη ε κεγάιε ηαρχηεηα αληίδξαζεο ζε ρακειή ζεξκνθξαζία, ε επθνιία ζηελ θαηεξγαζία θαη νη ηθαλνπνηεηηθέο απνδφζεηο. 24

36 4. Μέζνδνο ηωλ Δλεξγώλ Δζηέξωλ Ζ ρξεζηκνπνίεζε ησλ ελεξγψλ εζηέξσλ, απνηειεί κηα απφ ηηο βαζηθφηεξεο κεζφδνπο ζρεκαηηζκνχ ηνπ πεπηηδηθνχ δεζκνχ. Τπάξρεη κεγάινο αξηζκφο ελεξγψλ εζηέξσλ, ιίγνη φκσο απφ απηνχο έρνπλ ρξεζηκνπνηεζεί επξχηαηα ζηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε. Δπξεία εθαξκνγή έρνπλ νη παξα-ληηξνθαηλπιεζηέξεο (Οnp) [41] (9) θαη νη 2,4,5-ηξηρισξνθαηλπιεζηέξεο (ΟTcp) (10) [42]. Cl R C O O NO 2 R C O O 9 10 Cl Cl Β.1.4 ΡΑΚΔΜΙΩΗ Σα ακηλνμέα είλαη νπηηθά ελεξγέο ελψζεηο πνπ πεξηέρνπλ έλα ή πεξηζζφηεξα αζχκκεηξα άηνκα άλζξαθα. Ζ ξαθεκίσζε είλαη έλα ζεκαληηθφ πξφβιεκα ζηελ πεπηηδηθή ζχλζεζε. πκβαίλεη θπξίσο ζην ζηάδην ηεο ζχδεπμεο ησλ ελεξγνπνηεκέλσλ παξαγψγσλ ησλ ακηλνμέσλ ή πεπηηδίσλ νπφηε θαη κεηαβάιιεηαη ε ζηεξενρεκεία ηνπ α-αηφκνπ άλζξαθα κε απνηέιεζκα ην πξντφλ λα είλαη έλα κίγκα ελαληηνκεξψλ. Μηα θαη ν δηαρσξηζκφο ησλ κηγκάησλ ησλ δηαζηεξενκεξψλ είλαη ζπρλά πνιχ δχζθνινο ζπρλά ε ξαθεκίσζε απνηειεί ηελ πην ζπνπδαία παξάπιεπξε αληίδξαζε πνπ κπνξεί λα ζπκβεί. Ζ ξαθεκίσζε ζπκβαίλεη είηε κέζσ απ επζείαο απφζπαζεο α-πξσηνλίνπ απφ βάζε [43], (ρήκα Β.5) είηε κέζσ ζρεκαηηζκνχ νμαδνιφλεο [44]. ρήκα (Β.6) ρήκα Β.6 Μεραληζκόο ξαθεκίωζεο κέζω απόζπαζεο πξωηoλίνπ από ην α-άηνκν C 25

37 R 1 H C N O X L H R O R 1 C N H R O H X O -HX R 1 N C O L H R O B R 1 N C O - R O BH + R 2 NH 2 H R R 1 CONH CONH L R 2 R 2 NH 2 R 1 N C O DL R H O H R R 1 CONH CONH R 2 DL ρήκα Β.7 Μεραληζκόο ξαθεκίωζεο κέζω ζρεκαηηζκνύ νμαδνιόλεο Ζ ηαρχηεηα θαη ε έθηαζε ηεο ξαθεκίσζεο εμαξηάηαη απφ πνιινχο παξάγνληεο, φπσο απφ ην βαζκφ ελεξγνπνίεζεο, απφ ηε ρξεζηκνπνηνχκελε βάζε, ην δηαιχηε,θαζψο θαη απφ ηε ζεξκνθξαζία. πγθεθξηκέλα: 1. Όζν ηζρπξφηεξα έιθεη ειεθηξφληα ε νκάδα κε ηελ νπνία ελεξγνπνηείηαη ην θαξβνλχιην ηνπ ακηλνμένο, ηφζν απμάλεηαη ε πηζαλφηεηα δεκηνπξγίαο ξαθεκηθψλ πξντφλησλ. 2. Οη βάζεηο αλάινγα κε ηελ ηζρχ ηνπο επλννχλ ηε ξαθεκίσζε. Μηα ηζρπξή βάζε δίλεη πνζνζηά ξαθεκίσζεο κεγαιχηεξα. Έηζη ρξεζηκνπνηνχληαη ηξηηνηαγείο ακίλεο κε ζρεηηθά κεγάινπο ππνθαηαζηάηεο. Σν ph ηεο αληίδξαζεο θαιφ είλαη λα θπκαίλεηαη απφ 7έσο 8.5 [45]. 3. Αχμεζε ηεο πνιηθφηεηαο ηνπ δηαιχηε (π.ρ. πεξηπηψζεηο ρξεζηκνπνίεζεο DMF ή DMSO) νδεγεί ζε αχμεζε ηεο παξαηεξνχκελεο ξαθεκίσζεο.[46] 4. Ζ πςειή ζεξκνθξαζία απμάλεη ηνλ θίλδπλν ξαθεκίσζεο.[47] 5. Σέινο θαη ε ίδηα ε θχζε ησλ ακηλνμέσλ πνπ ιακβάλνπλ κέξνο ζηελ αληίδξαζε ζχδεπμεο επεξεάδεη ηελ νπηηθή θαζαξφηεηα ησλ πξντφλησλ [37,38,48]. 26

38 Β.1.5 ΜΔΘΟΓΟ ΤΝΘΔΗ ΠΔΠΣΙΓΙΩΝ Δ ΣΔΡΔΑ ΦΑΗ (Solid Phase Peptide Synthesis) Ζ ηδέα ηεο παξαζθεπήο πεπηηδίσλ ζε ζηεξεά θάζε αλαπηχρζεθε θαη πινπνηήζεθε απφ ηνλ R.B. Merrifield ην 1963 (7) θαηά ηε ζχλζεζε ηνπ ηεηξαπεπηηδίνπ L-ιεπθπιν-L-αιαλπιν-γιπθπιν-L-βαιίλε (Leu-Ala-Gly-Val) ζε αδηάιπην πνιπκεξέο ππφζηξσκα, ρξεζηκνπνηψληαο Ε-ακηλνμέα.[1,49]. Σν αδηάιπην ππφζηξσκα πνπ ρξεζηκνπνηήζεθε, ε ξεηίλε ηνπ Merrifield, απνηειεί αθφκε έλα απφ ηα θχξηα ππνζηξψκαηα γηα ηε ζχλζεζε πεπηηδίσλ ζε ζηεξεά θάζε. Βάζεη ηεο κεζνδνινγίαο απηήο έλα ακηλνμχ ζπλδέεηαη ζε έλα πνιπκεξέο θαη πάλσ ζ απηφ επεθηείλεηαη ε πεπηηδηθή αιπζίδα κε θιαζζηθέο κεζφδνπο. Ζ πξφζδεζε ηνπ Ν- πξνζηαηεπκέλνπ C-ηειηθνχ ακηλνμένο ζε κία ξεηίλε αθνινπζνχκελε απφ απνπξνζηαζία θαη αθπιίσζε ηεο ειεπζεξνχκελεο ακηλνκάδαο κε ην πξνηειεπηαίν ακηλνμχ θαη ε ζπλέρηζε ηεο πνξείαο κε παξφκνηνπο θχθινπο απνπξνζηαζίαο θαη εηζαγσγήο ησλ ππφινηπσλ ακηλνμέσλ, απαιιάζζνπλ ηνλ εξεπλεηή απφ ηε ρξήζε εζκψλ θαη δηαρσξηζηηθψλ ρναλψλ, απφ εθπιχζεηο θαη μήξαλζε ησλ ελδηακέζσλ. Έηζη ε πεξίζζεηα ησλ αληηδξαζηεξίσλ πνπ ρξεζηκνπνηνχληαη θαη νξηζκέλα παξαπξντφληα πνπ παξάγνληαη θαηά ηνπο δηαδνρηθνχο ζπλζεηηθνχο θχθινπο απνκαθξχλνληαη κε απιή δηήζεζε θαη πνιιά ζηάδηα έθπιπζεο. Σν 1964 έγηλε ε πξψηε ζεκαληηθή ηξνπνπνίεζε ηεο κεζφδνπ ( επίζεο απφ ηνλ Merrifield ) ζηελ νπνία ε Ε- νκάδα αληηθαηαζηάζεθε απφ ηελ Boc-oκάδα γηα ηελ πξνζηαζία ηεο α- ακηλνκάδαο. Με ηελ κέζνδν απηή, ε ηαρχηεηα κε ηελ νπνία πξαγκαηνπνηνχληαη νη αληηδξάζεηο είλαη κεγαιχηεξε θαη ε ζχλζεζε πην απιή. Ζ γεληθή ζηξαηεγηθή ηεο ζχλζεζεο ζε ζηεξεά θάζε είλαη παξφκνηα κε απηή ηεο πεπηηδηθήο ζχλζεζεο ζε δηάιπκα. Ζ βαζηθή δηαθνξά ησλ δχν κεζφδσλ έγθεηηαη ζηελ πξνζηαζία ηεο θαξβνμπινκάδαο ή ηεο ακηλνκάδαο ηνπ αξρηθνχ ακηλνμένο κέζσ ελφο δεζκνχ πξνο έλα πνιπκεξέο ππφζηξσκα. Σειηθά ην παξαζθεπαζζέλ πεπηίδην απνζπλδέεηαη απφ ηε ξεηίλε ζε θαηάιιειεο ζπλζήθεο. Σν αξρηθφ ακηλνμχ ζπλδέεηαη κε ην πνιπκεξέο κέζσ ελφο νκνηνπνιηθνχ δεζκνχ ν νπνίνο πξέπεη λα ζπλδπάδεη ηηο εμήο ηδηφηεηεο: α) Πξέπεη λα είλαη αξθεηά ζηαζεξφο ζηα δηαδνρηθά ζηάδηα ηεο ζχλζεζεο θαη β) λα είλαη αξθεηά επαίζζεηνο ψζηε λα δηαζπάηαη θάησ απφ ζπλζήθεο ηέηνηεο πνπ δελ ζα θαηαζηξέςνπλ ην πεπηίδην. Ζ ζχλδεζε ηνπ ακηλνμένο κε ηε ξεηίλε κπνξεί λα γίλεη κέζσ ηεο α- ακηλνκάδαο, ηεο α-θαξβνμπινκάδαο ή θαη κηαο πιεπξηθήο δξαζηηθήο νκάδαο ηνπ. 27

ΑΛΛΑΓΗ ΟΝΟΜΑΣΟ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑ ΕΡΓΑΙΑ, ΚΟΙΝΟΥΡΗΣΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ ΚΑΙ ΕΚΣΤΠΩΣΕ ΣΑ WINDOWS XP

ΑΛΛΑΓΗ ΟΝΟΜΑΣΟ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑ ΕΡΓΑΙΑ, ΚΟΙΝΟΥΡΗΣΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ ΚΑΙ ΕΚΣΤΠΩΣΕ ΣΑ WINDOWS XP ΑΛΛΑΓΗ ΟΝΟΜΑΣΟ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑ ΕΡΓΑΙΑ, ΚΟΙΝΟΥΡΗΣΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ ΚΑΙ ΕΚΣΤΠΩΣΕ ΣΑ WINDOWS XP ηότοι εργαζηηρίοσ ην πιαίζην ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ εξγαζηεξίνπ ζα παξνπζηαζηνύλ βαζηθέο ιεηηνπξγίεο ησλ Windows XP πνπ ζρεηίδνληαη

Διαβάστε περισσότερα

Απνηειέζκαηα Εξσηεκαηνινγίνπ 2o ηεηξάκελν 2011-12

Απνηειέζκαηα Εξσηεκαηνινγίνπ 2o ηεηξάκελν 2011-12 Απνηειέζκαηα Εξσηεκαηνινγίνπ 2o ηεηξάκελν 11-12 Project 6: Ταμίδη κε ηε Μεραλή ηνπ Φξόλνπ Υπεύζπλνη Καζεγεηέο: Ε. Μπηιαλάθε Φ. Αλησλάηνο Δρώηηζη 3: Πνηα από ηα παξαθάησ ΜΜΕ ηεξαξρείηε από πιεπξάο ζεκαζίαο;

Διαβάστε περισσότερα

Αζθήζεηο 5 νπ θεθαιαίνπ Crash course Step by step training. Dipl.Biol.cand.med. Stylianos Kalaitzis

Αζθήζεηο 5 νπ θεθαιαίνπ Crash course Step by step training. Dipl.Biol.cand.med. Stylianos Kalaitzis Αζθήζεηο 5 νπ θεθαιαίνπ Crash course Step by step training Dipl.Biol.cand.med. Stylianos Kalaitzis Stylianos Kalaitzis Μνλνϋβξηδηζκνο 1 Γπν γνλείο, εηεξόδπγνη γηα ηνλ αιθηζκό θάλνπλ παηδηά. Πνία ε πηζαλόηεηα

Διαβάστε περισσότερα

Γιπθόδε + Ομπγόλν Δηνμείδην ηνπ άλζξαθα + Νεξό + Ελέξγεηα

Γιπθόδε + Ομπγόλν Δηνμείδην ηνπ άλζξαθα + Νεξό + Ελέξγεηα 4. ΑΝΑΠΝΟΗ Η δηάζπαζε ηεο γιπθόδεο γίλεηαη κέζα ζηα θύηηαξα, νλνκάδεηαη θπηηαξηθή αλαπλνή θαη εμαζθαιίδεη ηελ ελέξγεηα πνπ είλαη απαξαίηεηε ζην θύηηαξν. Η δηάζπαζε γίλεηαη κε ηελ παξνπζία νμπγόλνπ θαη

Διαβάστε περισσότερα

Προτεινόμενα Θέματα Οργανικής Χημείας

Προτεινόμενα Θέματα Οργανικής Χημείας Προτεινόμενα Θέματα Οργανικής Χημείας 1. 3 g θνξεζκέλεο κνλνζζελνύο αιθνόιεο Α αθπδαηώλνληαη κε ζέξκαλζε παξνπζία H 2 SO 4, νπόηε ζρεκαηίδεηαη πδξνγνλάλζξαθαο Β κε απόδνζε 60%. Γηα ηελ πνζόηεηα ηνπ Β πνπ

Διαβάστε περισσότερα

ΛΙΜΝΗ ΤΣΑΝΤ. Σρήκα 1. Σρήκα 2

ΛΙΜΝΗ ΤΣΑΝΤ. Σρήκα 1. Σρήκα 2 ΛΙΜΝΗ ΤΣΑΝΤ Τν Σρήκα 1 δείρλεη ηελ αιιαγή ηεο ζηάζκεο ηεο Λίκλεο Τζαλη, ζηε Σαράξα ηεο Βόξεηαο Αθξηθήο. Η Λίκλε Τζαλη εμαθαλίζηεθε ηειείσο γύξσ ζην 20.000 π.χ., θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ηειεπηαίαο επνρήο ησλ

Διαβάστε περισσότερα

Σημεία Ασύπματηρ Ππόσβασηρ (Hot-Spots)

Σημεία Ασύπματηρ Ππόσβασηρ (Hot-Spots) Σημεία Ασύπματηρ Ππόσβασηρ (Hot-Spots) 1.1 Σςνοπτική Πεπιγπαυή Hot Spots Σα ζεκεία αζύξκαηεο πξόζβαζεο πνπ επηιέρζεθαλ αλαθέξνληαη ζηνλ επόκελν πίλαθα θαη παξνπζηάδνληαη αλαιπηηθά ζηηο επόκελεο παξαγξάθνπο.

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΑΝΤΗΣΔΙΣ ΓΙΚΤΥΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ II ΔΠΑΛ

ΑΠΑΝΤΗΣΔΙΣ ΓΙΚΤΥΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ II ΔΠΑΛ ΑΠΑΝΤΗΣΔΙΣ ΓΙΚΤΥΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ II ΔΠΑΛ ΘΔΜΑ Α Α1. α. Σ β. Σ γ. Λ δ. Λ ε. Λ ζη. Σ Α2. Γ Α3. 1. γ 2. ε 3. δ 4. α Β1. ΘΔΜΑ Β Οη ηειηθνί ππνινγηζηέο παίξλνπλ απνθάζεηο δξνκνιόγεζεο κόλν γηα ηα δηθά ηνπο απηνδύλακα

Διαβάστε περισσότερα

Παιχνίδι γλωζζικής καηανόηζης με ζχήμαηα!

Παιχνίδι γλωζζικής καηανόηζης με ζχήμαηα! Cpyright 2013 Λόγος & Επικοινωνία // All rights Reserved Παιχνίδι γλωζζικής καηανόηζης με ζχήμαηα! Αυηό ηο παιχνίδι έχει ζηόχους: 1. ηελ εθγύκλαζε ηεο αθνπζηηθήο κλήκεο ησλ παηδηώλ 2. ηελ εμάζθεζε ζηελ

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΓΘΑ ΖΤΘΟΠΟΘΘΑ. Ζ καγηά παίδεη ζεκαληηθό ξόιν ζηε δηαδηθαζία ηεο πέςεο ζηα θαηνηθίδηα θαη ζηα δώα αλαπαξαγσγήο.

ΜΑΓΘΑ ΖΤΘΟΠΟΘΘΑ. Ζ καγηά παίδεη ζεκαληηθό ξόιν ζηε δηαδηθαζία ηεο πέςεο ζηα θαηνηθίδηα θαη ζηα δώα αλαπαξαγσγήο. ΜΑΓΘΑ ΖΤΘΟΠΟΘΘΑ Ζ καγηά δπζνπνηίαο παξάγεηαη από ηελ θαιιηέξγεηα ηνπ Saccharomyces Cerevisiae θαη έρεη πςειή ζξεπηηθή αμία γηα ηελ δηαηξνθή ησλ δώσλ. Φαξαθηεξίδεηαη από: Υςειή πεξηεθηηθόηεηα ζε πξσηεΐλεο

Διαβάστε περισσότερα

ΙNCOFRUIT - (HELLAS).

ΙNCOFRUIT - (HELLAS). Πξνο ΟΛΑ ΤΑ ΜΔΛΗ Κε Σπλάδειθε Θέκα: Ιζπαλία & Γεξκαλία 5 ε ΔΒΓΟΜΑΓΑ 2011 (31 Ιαλ έσο 30 Φεβξ.2011) Παξαζέηνπκε θαησηέξσ: Αλαζθόπεζε ηεο 4 εο εβδνκάδνο 2011 κε ηηο ηηκέο ησλ εζπεξηδνεηδώλ πνπ δηακνξθώζεθαλ

Διαβάστε περισσότερα

Διάλεξη 2 Εηζαγωγή ζηελ Επεμεξγαζία Υγξώλ Απνβιήηωλ Σηάδηα Επεμεξγαζίαο

Διάλεξη 2 Εηζαγωγή ζηελ Επεμεξγαζία Υγξώλ Απνβιήηωλ Σηάδηα Επεμεξγαζίαο Διάλεξη 2 Εηζαγωγή ζηελ Επεμεξγαζία Υγξώλ Απνβιήηωλ Σηάδηα Επεμεξγαζίαο Σηάδηα επεμεξγαζίαο πγξψλ απνβιήησλ Πξσηνβάζκηα ή Μεραληθή Δπεμεξγαζία Γεπηεξνβάζκηα ή Βηνινγηθή Δπεμεξγαζία Τξηηνβάζκηα ή Χεκηθή

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ..

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ.. ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου έλαξμεο 09.30 ιήμεο 09.45 Σην παξαθάησ ζρήκα θαίλεηαη ηκήκα ελόο πνιενδνκηθνύ ζρεδίνπ κηαο πόιεο. Οη ζθηαζκέλεο

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Δ. ΔΤΡΔΗ ΣΟΤ ΜΔΣΑΥΗΜΑΣΙΜΟΤ FOURIER ΓΙΑΦΟΡΩΝ ΗΜΑΣΩΝ

ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Δ. ΔΤΡΔΗ ΣΟΤ ΜΔΣΑΥΗΜΑΣΙΜΟΤ FOURIER ΓΙΑΦΟΡΩΝ ΗΜΑΣΩΝ ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Δ. ΔΤΡΔΗ ΣΟΤ ΜΔΣΑΥΗΜΑΣΙΜΟΤ FOURIER ΓΙΑΦΟΡΩΝ ΗΜΑΣΩΝ Εδώ ζα ππνινγίζνπκε ην κεηαζρεκαηηζκό Fourier κεξηθώλ αθόκα ζεκάησλ, πξνζπαζώληαο λα μεθηλήζνπκε από ην κεηαζρεκαηηζκό Fourier γλσζηώλ ζεκάησλ

Διαβάστε περισσότερα

ΑΞΙΟΘΕΑΣΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ

ΑΞΙΟΘΕΑΣΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ ΑΞΙΟΘΕΑΣΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ α. Η ΕΚΚΛΗΙΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ β. ΣΟ ΠΝΕΤΜΑΣΙΚΟ ΜΑ ΚΕΝΣΡΟ γ. Η ΠΑΝΟΡΑΜΙΚΗ ΘΕΗ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ α. Η ΕΚΚΛΗΙΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ. Η Εθθιεζία ηνπ ρσξηνύ καο, ε Αγία Άλλα, είλαη θηηζκέλε πξηλ πνιιά

Διαβάστε περισσότερα

Διατείριση Φσσικών Καταστρουών: ACTIVE LANDSLIDE INVENTORY MAPPING AND SUSCEPTIBILITY ZONING

Διατείριση Φσσικών Καταστρουών: ACTIVE LANDSLIDE INVENTORY MAPPING AND SUSCEPTIBILITY ZONING Διατείριση Φσσικών Καταστρουών: ACTIVE LANDSLIDE INVENTORY MAPPING AND SUSCEPTIBILITY ZONING Ναηαιία Σπαλνύ, spanou@igme.gr & natspanou@gmail.com Τερληθόο Γεσιόγνο (M.Sc.) Πεξηγξαθή Χάξηεο ρσξηθήο θαηαλνκήο

Διαβάστε περισσότερα

Μορθές Κακόβοσλοσ Κώδικα (Malicious Code)

Μορθές Κακόβοσλοσ Κώδικα (Malicious Code) Μορθές Κακόβοσλοσ Κώδικα (Malicious Code) Page 1 Υποπλοίαρτος Ν. Πεηράκος ΠΝ Αηδένηα Γνύξεηνη Ίππνη (Trojan Horses) Ινί (Viruses) Worms Root-kit Page 2 Γνύξεηνο Ίππνο (Trojan Horse) Οξηζκόο: Πξόγξακκα

Διαβάστε περισσότερα

Τηλζφωνο: 99543321 Ε-mail: savvas_email@yahoo.com Ώρες διδασκαλίας: 16:00 19:15 μμ

Τηλζφωνο: 99543321 Ε-mail: savvas_email@yahoo.com Ώρες διδασκαλίας: 16:00 19:15 μμ ΠΑΙΓΑΓΩΓΙΚΟ ΙΝΣΙΣΟΤΣΟ ΚΤΠΡΟΤ Πξόγξακκα Δπηκόξθσζεο Τπνςεθίσλ Καζεγεηώλ Σερλνινγίαο Γελάξεο 2011 ΗΛΔΚΣΡΟΝΙΚΑ Ι (Ύιε Γπκλαζίνπ) Διδάσκων: Σαββίδης Σάββας Τηλζφωνο: 99543321 Ε-mail: savvas_email@yahoo.com

Διαβάστε περισσότερα

Οινθιεξωκέλεο ιύζεηο γηα ηελ γαιαθηνβηνκεραλία

Οινθιεξωκέλεο ιύζεηο γηα ηελ γαιαθηνβηνκεραλία ΧΗΜΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ Α.Ε Οινθιεξωκέλεο ιύζεηο γηα ηελ γαιαθηνβηνκεραλία Πνηνί είκαζηε Η ΜΙΝΔΡΑΛ ΥΗΜΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΣΑ Α.Δ. μεθίλεζε ηελ πνξεία ηεο ην 1976. Από ηελ αξρή ζπλεξγαζηήθακε κε πξωηνπόξνπο εηαηξείεο ζηνλ

Διαβάστε περισσότερα

Ανίτνεσζη Kσκλοθορούνηων Kαρκινικών Kσηηάρων (KKK) με ηην ηετνική ηης

Ανίτνεσζη Kσκλοθορούνηων Kαρκινικών Kσηηάρων (KKK) με ηην ηετνική ηης Ανίτνεσζη Kσκλοθορούνηων Kαρκινικών Kσηηάρων (KKK) με ηην ηετνική ηης multiplex PCR ΜΘΥΑΛΗ ΚΟΤΣΘΛΘΕΡΗ, MD, Ph.D Καθηγηηής Πειραμαηικης Φσζιολογίας, Θαηρική τολή, Παν/μίοσ Αθηνών Η αλίρλεπζε ηεο ύπαξμεο

Διαβάστε περισσότερα

Γραφεύα Επικοινωνύασ & Ενημϋρωςησ ϋρρεσ, Τψηλϊντου 4 3οσ Όροφοσ ΣΗΛ 2321023640 ΥΑΦ 2321051861

Γραφεύα Επικοινωνύασ & Ενημϋρωςησ ϋρρεσ, Τψηλϊντου 4 3οσ Όροφοσ ΣΗΛ 2321023640 ΥΑΦ 2321051861 Οπγάνωζη και διοίκηζη ηοςπιζηικών επισειπήζεων (ξενοδοσεία, ηοςπιζηικά γπαθεία ) Α) ΑΔΙ ΣΔΙ και Β) ΑΠΟΦΟΙΣΟΙ ΤΠΟΥΡΔΩΣΙΚΗ ΓΔΤΣΔΡΟΒΑΘΜΙΑ και ΜΔΣΑΓΔΤΣΔΡΟΒΑΘΜΙΑ ΔΚΠΑΙΓΔΤΗ Ρν πξόγξακκα απηό ζρεδηάζηεθε γηα

Διαβάστε περισσότερα

γηα ηνλ Άξε Κσλζηαληηλίδε

γηα ηνλ Άξε Κσλζηαληηλίδε γηα ηνλ Άξε Κσλζηαληηλίδε γηα «ην θνηλό θαη ην θύξην» (Γ.νισκόο) γηα λα ρηίδω πάληα κε ηνλ ίδηνλε ηξόπν, κε ηηο ίδηεο θαηαζθεπαζηηθέο θαη πιαζηηθέο πξννπηηθέο, κε ηελ ίδηαλε πάληνηε πίζηε θαη αγάπε.. Α.Κ.

Διαβάστε περισσότερα

Οδηγίες τρήζης για λειηοσργία μεηαθοράς καναλιών ζε υηθιακό δέκηη OST-7060 HD

Οδηγίες τρήζης για λειηοσργία μεηαθοράς καναλιών ζε υηθιακό δέκηη OST-7060 HD Οδηγίες τρήζης για λειηοσργία μεηαθοράς καναλιών ζε υηθιακό δέκηη OST-7060 HD Γηα ηε δηεπθόιπλζή ζαο θαηά ην switch-off ηεο πεξηνρήο ηεο Πεινπνλλήζνπ έρνπκε πξνζζέζεη ζηνπο ςεθηαθνύο καο δέθηεο κία λέα,

Διαβάστε περισσότερα

Hellas online Προεπιλεγμένες ρσθμίσεις για FritzBox Fon WLAN 7140 (Annex B) 30.04.67 FritzBox Fon WLAN 7140 - Annex B (30.04.67)

Hellas online Προεπιλεγμένες ρσθμίσεις για FritzBox Fon WLAN 7140 (Annex B) 30.04.67 FritzBox Fon WLAN 7140 - Annex B (30.04.67) Hellas online Προεπιλεγμένες ρσθμίσεις για FritzBox Fon WLAN 7140 (Annex B) 30.04.67 FritzBox Fon WLAN 7140 - Annex B (30.04.67) Γηα λα επαλαθέξεηε ην FritzBox Fon WLAN 7140 ζηηο πξνεπηιεγκέλεο ηνπ ξπζκίζεηο

Διαβάστε περισσότερα

ΔΝΓΔΙΚΤΙΚΔΣ ΛΥΣΔΙΣ ΣΤΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ ΚΑΤΔΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΔΙΟΥ ΓΔΥΤΔΡΑ 27 ΜΑΪΟΥ 2013

ΔΝΓΔΙΚΤΙΚΔΣ ΛΥΣΔΙΣ ΣΤΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ ΚΑΤΔΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΔΙΟΥ ΓΔΥΤΔΡΑ 27 ΜΑΪΟΥ 2013 ΔΝΓΔΙΚΤΙΚΔΣ ΛΥΣΔΙΣ ΣΤΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ ΚΑΤΔΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΔΙΟΥ ΓΔΥΤΔΡΑ 7 ΜΑΪΟΥ 13 ΘΔΜΑ Α : (Α1) Σρνιηθό βηβιίν ζειίδα 33-335 (Α) Σρνιηθό βηβιίν ζειίδα 6 (Α3) Σρνιηθό βηβιίν ζειίδα (Α) α) Λάζνο β) Σωζηό γ) Σωζηό

Διαβάστε περισσότερα

ΚΩΔΙΚΟ ΔΙΑΣ. EURO 01-2080 3/4 23,00 01-2182 1" 23,00 01-2018 3/4 22,50 01-2018/1 1" 22,50 01-2019 1/2 22,50

ΚΩΔΙΚΟ ΔΙΑΣ. EURO 01-2080 3/4 23,00 01-2182 1 23,00 01-2018 3/4 22,50 01-2018/1 1 22,50 01-2019 1/2 22,50 ΚΩΔΙΚΟ ΔΙΑΣ. EURO 01-2080 3/4 23,00 01-2182 1" 23,00 ΚΩΔΙΚΟ ΔΙΑΣ. EURO 01-2018 3/4 22,50 01-2018/1 1" 22,50 01-2019 1/2 22,50 20 MIC 10 ΜΙC 80 MIC 10 MIC 0,4 MIC 5 MIC 10 MIC 01-2020 01-2021 01-2034 01-2035

Διαβάστε περισσότερα

ΕΞΟΡΤΞΗ & ΚΑΣΑΚΕΤΕ ΣΗΝ ΕΤΡΩΠΗ ΜΑΘΗΜΑ 43

ΕΞΟΡΤΞΗ & ΚΑΣΑΚΕΤΕ ΣΗΝ ΕΤΡΩΠΗ ΜΑΘΗΜΑ 43 ΕΞΟΡΤΞΗ & ΚΑΣΑΚΕΤΕ ΣΗΝ ΕΤΡΩΠΗ ΜΑΘΗΜΑ 43 Κα ακαθένεηε 5 εονςπασθέξ πώνεξ θαη κα βνείηε ημ είδμξ ημο μνοθημύ ημοξ πιμύημο. Πμημη πανάγμκηεξ επηηνέπμοκ ηεκ θαηαζθεοή μεγάιςκ ηεπκηθώκ ένγςκ; Ε ελόνολε (ελαγςγή

Διαβάστε περισσότερα

1. Οδηγίερ εγκαηάζηαζηρ και σπήζηρ έξςπνυν καπηών και τηθιακών πιζηοποιηηικών με σπήζη ηος λογιζμικού Μοzilla Thunderbird

1. Οδηγίερ εγκαηάζηαζηρ και σπήζηρ έξςπνυν καπηών και τηθιακών πιζηοποιηηικών με σπήζη ηος λογιζμικού Μοzilla Thunderbird 1. Οδηγίερ εγκαηάζηαζηρ και σπήζηρ έξςπνυν καπηών και τηθιακών πιζηοποιηηικών με σπήζη ηος λογιζμικού Μοzilla Thunderbird 1.1 Εγκαηάζηαζη ηυν οδηγών ηηρ έξςπνηρ κάπηαρ ζηο λογιζμικό Mozilla Thunderbird

Διαβάστε περισσότερα

10). ΣΤΠΟΠΟΙΗΜΕΝΕ ΠΑΡΟΥΕ ΜΣ ΚΑΙ ΥΣ

10). ΣΤΠΟΠΟΙΗΜΕΝΕ ΠΑΡΟΥΕ ΜΣ ΚΑΙ ΥΣ 10). ΣΤΠΟΠΟΙΗΜΕΝΕ ΠΑΡΟΥΕ ΜΣ ΚΑΙ ΥΣ Σσποποιημένες παροτές ΥΣ Γηα ηελ ειεθηξνδόηεζε θάζε εζωηεξηθήο εγθαηάζηαζεο θαηαζθεπάδεηαη κία από ηηο «ηππνπνηεκέλεο» παξνρέο πνπ αλαθέξνληαη παξαθάηω. Γηα θάζε ηππνπνηεκέλε

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΔΜΒΑΔΙ ΔΤΑΙΘΗΣΟΠΟΙΗΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΓΙΑ ΣΟΝ HIV/AIDS ΣΗΝ ΑΚΣΟΓΡΑΜΜΗ ΣΩΝ ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑΚΩΝ ΔΝΟΣΗΣΩΝ ΣΗ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΑΤΓΟΤΣΟ 2014

ΠΑΡΔΜΒΑΔΙ ΔΤΑΙΘΗΣΟΠΟΙΗΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΓΙΑ ΣΟΝ HIV/AIDS ΣΗΝ ΑΚΣΟΓΡΑΜΜΗ ΣΩΝ ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑΚΩΝ ΔΝΟΣΗΣΩΝ ΣΗ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΑΤΓΟΤΣΟ 2014 ΠΑΡΔΜΒΑΔΙ ΔΤΑΙΘΗΣΟΠΟΙΗΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΓΙΑ ΣΟΝ HIV/AIDS ΣΗΝ ΑΚΣΟΓΡΑΜΜΗ ΣΩΝ ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑΚΩΝ ΔΝΟΣΗΣΩΝ ΣΗ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΑΤΓΟΤΣΟ 2014 Σν ΚΔ.ΔΛ.Π.ΝΟ., Γξαθείν Θεζζαινλίθεο θαη ε Γηεύζπλζε Γεκόζηαο Τγείαο ηεο

Διαβάστε περισσότερα

Γίθησα ποσ παρέτοληαη από τρήζηες: Κίλεηρα, ηετλοιογίες θαη αλοητηά δεηήκαηα Λεσηέρες Μακάηας (lmamatas@ee.ucl.ac.uk)

Γίθησα ποσ παρέτοληαη από τρήζηες: Κίλεηρα, ηετλοιογίες θαη αλοητηά δεηήκαηα Λεσηέρες Μακάηας (lmamatas@ee.ucl.ac.uk) Σεκηλάξην Τνκέα Λνγηζκηθνύ Γίθησα ποσ παρέτοληαη από τρήζηες: Κίλεηρα, ηετλοιογίες θαη αλοητηά δεηήκαηα Λεσηέρες Μακάηας (lmamatas@ee.ucl.ac.uk) Περίιευε παροσζίαζες Τη είλαη ηα «Γίθηπα πνπ παξέρνληαη

Διαβάστε περισσότερα

12 O PHARMA POINT ΣΡΟΓΓΤΛΟ ΣΡΑΠΔΕΗ «Ζ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΗΗΑ Ω ΔΡΓΑΛΔΗΟ ΣΖΝ ΚΑΘΖΜΔΡΗΝΟΣΖΣΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΗΗΟΤ»

12 O PHARMA POINT ΣΡΟΓΓΤΛΟ ΣΡΑΠΔΕΗ «Ζ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΗΗΑ Ω ΔΡΓΑΛΔΗΟ ΣΖΝ ΚΑΘΖΜΔΡΗΝΟΣΖΣΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΗΗΟΤ» 12 O PHARMA POINT ΣΡΟΓΓΤΛΟ ΣΡΑΠΔΕΗ «Ζ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΗΗΑ Ω ΔΡΓΑΛΔΗΟ ΣΖΝ ΚΑΘΖΜΔΡΗΝΟΣΖΣΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΗΗΟΤ» ΣΡΟΓΓΤΛΟ ΣΡΑΠΔΕΗ «Ζ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΗΗΑ Ω ΔΡΓΑΛΔΗΟ ΣΖΝ ΚΑΘΖΜΔΡΗΝΟΣΖΣΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΗΗΟΤ» πληνληζηήο Μηραήι Κνπππάξεο,

Διαβάστε περισσότερα

Πληροθορίες για ηο μικροζκόπιο

Πληροθορίες για ηο μικροζκόπιο Πληροθορίες για ηο μικροζκόπιο Η επηινγή ηεο θαηάιιειεο κεγέζπλζεο ζην κηθξνζθόπην εμαξηάηαη από ην πξνο παξαηήξεζε αληηθείκελν. Η δπλαηόηεηα δηάθξηζεο ηωλ δηαθόξωλ ηκεκάηωλ ηνπ θπηηάξνπ νθείιεηαη ζην

Διαβάστε περισσότερα

ΕΜΠΟΡΙΚΑ ΣΙΜΟΛΟΓΙΑ ΣΗ ΧΑΜΗΛΗ ΣΑΗ

ΕΜΠΟΡΙΚΑ ΣΙΜΟΛΟΓΙΑ ΣΗ ΧΑΜΗΛΗ ΣΑΗ ΗΡΩΝ ΘΕΡΜΟΗΛΕΚΣΡΙΚΗ Α.Ε. ΜΕ ΙΧΤ ΣΗΝ ΑΓΟΡΑ ΣΗ ΗΛΕΚΣΡΙΚΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑ 2011 ΕΜΠΟΡΙΚΑ ΣΙΜΟΛΟΓΙΑ ΣΗ ΧΑΜΗΛΗ ΣΑΗ Ρο εργοστάσιο παραγωγής ηλεκτρικής ενέργειας στη Θήβα ΔΙΕΤΘΤΝΗ ΠΩΛΗΕΩΝ 1/1/2011 TA ΔΚΞΝΟΗΘΑ ΡΗΚΝΙΝΓΗΑ

Διαβάστε περισσότερα

Η Νοζηλεςηική Γιεπγαζία ζε Αζθενείρ με Κ.Ν.Μ.

Η Νοζηλεςηική Γιεπγαζία ζε Αζθενείρ με Κ.Ν.Μ. Η Νοζηλεςηική Γιεπγαζία ζε Αζθενείρ με Κ.Ν.Μ. ΜΠΙΛΙΛΗ ΑΝΑΣΑΙΑ Νοσηλεύτρια Σ.Δ. ΜSc Προϊσταμένη τμήματος ΦΙΑπ Γ.Ν. ΚΑΣ ΜΟΥΙΓΗ ΘΔΜΙΣΟΚΛΗ Νοσηλεστής Σ.Δ. τμήματος ΦΙΑπ Γ.Ν. ΚΑΣ ΒΟΤΡΛΔΓΚΑ ΠΑΝΑΓΙΩΣΑ Νοσηλεύτρια

Διαβάστε περισσότερα

ΧΟΡΗΓΟΙ 2010-2011 ΟΛΤΜΠΙΑΚΟΤ ΛΕΤΚΩΙΑ 14-15 ΜΑΙΟΤ 2011. Γιώργο θα είσαι πάντα στις καρδιές μας ΗΛΙΚΙΕ 1998-1999 & 2000-2001

ΧΟΡΗΓΟΙ 2010-2011 ΟΛΤΜΠΙΑΚΟΤ ΛΕΤΚΩΙΑ 14-15 ΜΑΙΟΤ 2011. Γιώργο θα είσαι πάντα στις καρδιές μας ΗΛΙΚΙΕ 1998-1999 & 2000-2001 ΧΟΡΗΓΟΙ 2010-2011 ΛΑΙΚΗ ΑΥΑΛΙΣΙΚΗ MTN ΚΟΠ ΠΕ ΣΡΟΒΟΛΟΤ ΑΗΚ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΣΡΠΕΖΑ METLIFE ALICO ΠΕΣΡΟ ΑΒΒΑ ΚΟΝΣΡΑΞΙΟΝ ΛΣΔ ΠΕΡΓΑΜΟ ΣΟΤΡΣΟΔΙΑΚΟΜΗΕΙ ΠΕΡΓΑΜΟ ΒΙΒΛΙΟΠΩΛΕΙΟ ΓΕΩΡΓΙΟ ΠΕΣΡΟΤ ΛΣΔ TOP KINISIS ΚΟΚΟΜΙΦ ΚΟΚΑ

Διαβάστε περισσότερα

Διάρηζηα Δπηθαιύπηνληα Γέλδξα

Διάρηζηα Δπηθαιύπηνληα Γέλδξα Διάρηζηα Δπηθαιύπηνληα Γέλδξα Οξηζκόο Δύξεζε Δπηθαιύπηνληνο Γέλδξνπ κε Διάρηζην Βάξνο, δειαδή ειάρηζην άζξνηζκα βαξώλ αθκώλ Αιγόξηζκνη Prim, Kruskal, Baruvka Βαζίδνληαη ζηελ ηερληθή ηεο Απιεζηίαο Η νξζόηεηα

Διαβάστε περισσότερα

10 Ημέρες / 07 Διανσκηερεύζεις Ανατωρήζεις 12/11, 26/11, 10/12, 07/01, 21/01, 11/02, 25/02, 10/03, 24/03

10 Ημέρες / 07 Διανσκηερεύζεις Ανατωρήζεις 12/11, 26/11, 10/12, 07/01, 21/01, 11/02, 25/02, 10/03, 24/03 10 Ημέρες / 07 Διανσκηερεύζεις Ανατωρήζεις 12/11, 26/11, 10/12, 07/01, 21/01, 11/02, 25/02, 10/03, 24/03 1 η ημέρα: ΑΘΗΝΑ ΜΠΑΝΓΚΟΚ πγθέληξσζε ζην αεξνδξόκην Διεπζέξηνο Βεληδέινο, θαη αλαρώξεζε γηα Μπαλγθόθ.Γηαλπθηέξεπζε

Διαβάστε περισσότερα

Βηνινγηθέο Πξώηεο Ύιεο Οξγαληθώλ Βηνκεραληώλ

Βηνινγηθέο Πξώηεο Ύιεο Οξγαληθώλ Βηνκεραληώλ Βηνινγηθέο Πξώηεο Ύιεο Οξγαληθώλ Βηνκεραληώλ Δλόηεηα: Δξγαζηεξηαθή Άζθεζε 7 Παξαγσγή βηνληήδει Θεσξεηηθφ κέξνο Υπεύζπλνο άζθεζεο: Γξ. Αλαζηφπνπινο Γεψξγηνο ρνιή Υεκηθψλ Μεραληθψλ Άδεηεο Χξήζεο Σν παξφλ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΤΝΔΥΗΕΟΜΔΝΖ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΔΣΟΤ 2010-2011

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΤΝΔΥΗΕΟΜΔΝΖ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΔΣΟΤ 2010-2011 ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΤΝΔΥΗΕΟΜΔΝΖ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΔΣΟΤ 2010-2011 Σα καζήκαηα γίλνληαη ζην γξαθείν ησλ ηαηξώλ ηνπ Tκήκαηνο θάζε Πέκπηε 12:00 14:00, ρξεζηκνπνηώληαο ηα θαηάιιεια νπηηθναθνπζηηθά κέζα, εθηόο Ηνπιίνπ θαη Απγνύζηνπ.

Διαβάστε περισσότερα

ΔΠΙΜΟΡΦΩΣΙΚΟ ΔΜΙΝΑΡΙΟ ΔΞΔΣΑΣΩΝ ΣΟΤΡΚΙΚΗ ΓΛΩΑ ΔΞΔΣΑΗ ΣΟ ΓΙΑΒΑΘΜΙΜΔΝΟ ΔΠΙΠΔΓΟ Β (Β1 & Β2) άββατο 3 Μαρτίου 2012 Αθήνα

ΔΠΙΜΟΡΦΩΣΙΚΟ ΔΜΙΝΑΡΙΟ ΔΞΔΣΑΣΩΝ ΣΟΤΡΚΙΚΗ ΓΛΩΑ ΔΞΔΣΑΗ ΣΟ ΓΙΑΒΑΘΜΙΜΔΝΟ ΔΠΙΠΔΓΟ Β (Β1 & Β2) άββατο 3 Μαρτίου 2012 Αθήνα ΚΡΑΣ ΙΚΟ ΠΙΣ ΟΠΟΙ ΗΣΙΚ Ο ΓΛΩ ΟΜΑΘΔΙΑ ΔΠΙΜΟΡΦΩΣΙΚΟ ΔΜΙΝΑΡΙΟ ΔΞΔΣΑΣΩΝ ΣΟΤΡΚΙΚΗ ΓΛΩΑ ΔΞΔΣΑΗ ΣΟ ΓΙΑΒΑΘΜΙΜΔΝΟ ΔΠΙΠΔΓΟ Β (Β1 & Β2) άββατο 3 Μαρτίου 2012 Αθήνα τόχοι του σεμιναρίου Με ην παξόλ ζεκηλάξην απνζθνπνύκε

Διαβάστε περισσότερα

Μεηαπηπρηαθή δηαηξηβή

Μεηαπηπρηαθή δηαηξηβή ΣΔΥΝΟΛΟΓΗΚΟ ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΚΤΠΡΟΤ ΥΟΛΖ ΚΑΛΧΝ ΚΑΗ ΔΦΑΡΜΟΜΔΝΧΝ ΣΔΥΝΧΝ Μεηαπηπρηαθή δηαηξηβή ΣΑ TABLETS Χ ΔΚΠΑΗΓΔΤΣΗΚΟ ΔΡΓΑΛΔΗΟ ΣΟ ΝΖΠΗΑΓΧΓΔΗΟ ΓΗΑ ΣΖΝ ΔΝΗΥΤΖ ΤΝΔΡΓΑΣΗΚΧΝ ΓΡΑΣΖΡΗΟΣΖΣΧΝ ΜΑΘΖΜΑΣΗΚΧΝ Έιελα Κσλζηαληίλνπ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΠΔΙΡΑΙΩ ΣΜΗΜΑ ΣΑΣΙΣΙΚΗ & ΑΦΑΛΙΣΙΚΗ ΔΠΙΣΗΜΗ ΗΜΔΙΩΔΙ ΠΑΡΑΓΟΔΩΝ ΣΟΤ ΜΑΘΗΜΑΣΟ «ΣΑΣΙΣΙΚΗ ΙΙ» Μ. Κνχηξαο Μ. Μπνχηζηθαο ΙΑΝΟΤΑΡΙΟ 2011

ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΠΔΙΡΑΙΩ ΣΜΗΜΑ ΣΑΣΙΣΙΚΗ & ΑΦΑΛΙΣΙΚΗ ΔΠΙΣΗΜΗ ΗΜΔΙΩΔΙ ΠΑΡΑΓΟΔΩΝ ΣΟΤ ΜΑΘΗΜΑΣΟ «ΣΑΣΙΣΙΚΗ ΙΙ» Μ. Κνχηξαο Μ. Μπνχηζηθαο ΙΑΝΟΤΑΡΙΟ 2011 ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΠΔΙΡΑΙΩ ΣΜΗΜΑ ΣΑΣΙΣΙΚΗ & ΑΦΑΛΙΣΙΚΗ ΔΠΙΣΗΜΗ ΗΜΔΙΩΔΙ ΠΑΡΑΓΟΔΩΝ ΣΟΤ ΜΑΘΗΜΑΣΟ «ΣΑΣΙΣΙΚΗ ΙΙ» Μ Κνύηξαο Μ Μπνύηηθαο ΙΑΝΟΤΑΡΙΟ Σεεηψεηο παξαδφεσλ «Σηαηηηηθή ΙΙ» Μ Κνχηξαο Μ Μπνχηηθαο Σεεηψεηο παξαδφεσλ

Διαβάστε περισσότερα

19.15-21.00 ΠΡΟΝΓΓΙΖ ΡΟΑΞΔΕΑ Ξξόιεςε θαη αληηκεηώπηζε θαξδηαγγεηαθώλ επηπινθώλ κεηά από αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην Ππληνληζηήο: Θ.

19.15-21.00 ΠΡΟΝΓΓΙΖ ΡΟΑΞΔΕΑ Ξξόιεςε θαη αληηκεηώπηζε θαξδηαγγεηαθώλ επηπινθώλ κεηά από αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην Ππληνληζηήο: Θ. Λ. Γαηζέιεο Θ. Εάρνπ Α. Ινπθόπνπινο Δ. Θνπινύιαο Θ.Ξ. Καθαξίηζεο Κ. Κπνύικπνπ Γ. Ληάηνο Γ.Λ. Ληαιέθνο Γ. Ξαπαδάκνπ Α. Ξνιύδνο Δ.Η. Οεγνπνύινπ Α. Παξακνύξηζε Κ. Πγάληδνο Α. Πηέθνο 18.30 ΣΑΗΟΔΡΗΠΚΝΠ-ΞΟΝΠΦΩΛΖΠΔΗΠ

Διαβάστε περισσότερα

Ομείεο θαη ρξόληεο επηδξάζεηο ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο ζε αζεξνγελεηηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ

Ομείεο θαη ρξόληεο επηδξάζεηο ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο ζε αζεξνγελεηηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ Ομείεο θαη ρξόληεο επηδξάζεηο ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο ζε αζεξνγελεηηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ Βαζίιεο Μνύγηνο Καζεγεηήο βηνρεκείαο ηεο άζθεζεο ΤΔΦΑΑ ΑΠΘ http://users.auth.gr/mougios Η άζθεζε κεηώλεη ηνπο

Διαβάστε περισσότερα

ΔΠΔΡΗΓΑ ΜΔ ΘΔΜΑ: «ΟΗΚΟΛΟΓΗΚΖ ΜΔΣΑΚΗΝΖΖ ΣΖ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ» Θεζζαινλίθε, Γεπηέξα 16 Μαίνπ 2011

ΔΠΔΡΗΓΑ ΜΔ ΘΔΜΑ: «ΟΗΚΟΛΟΓΗΚΖ ΜΔΣΑΚΗΝΖΖ ΣΖ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ» Θεζζαινλίθε, Γεπηέξα 16 Μαίνπ 2011 Σνκέαο Βνξείνπ Διιάδνο ΔΠΔΡΗΓΑ ΜΔ ΘΔΜΑ: «ΟΗΚΟΛΟΓΗΚΖ ΜΔΣΑΚΗΝΖΖ ΣΖ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ» Θεζζαινλίθε, Γεπηέξα 16 Μαίνπ 2011 «Ζ ΑΠΑΡΑΓΔΚΣΖ ΚΑΣΑΣΑΖ ΣΑΘΜΔΤΖ. ΓΤΝΑΣΟΣΖΣΔ ΒΔΛΣΗΩΖ ΜΔ ΤΓΥΡΖΜΑΣΟΓΟΣΖΖ ΚΑΗ ΟΗΚΟΝΟΜΗΚΖ ΑΠΟΓΟΖ»

Διαβάστε περισσότερα

ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΜΝΗΜΗ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΕΛΕΓΚΤΕΣ

ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΜΝΗΜΗ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΕΛΕΓΚΤΕΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΜΝΗΜΗ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΕΛΕΓΚΤΕΣ Η ζεκεξηλή ξαγδαία εμέιημε ηεο ηερλνινγίαο ηεο κηθξνειεθηξνληθήο επέηξεςε ηελ θαηαζθεπή εηδηθώλ νινθιεξσκέλσλ θπθισκάησλ απνζήθεπζεο δεδνκέλσλ θαη πιεξνθνξηώλ θαηαιακβάλνπλ

Διαβάστε περισσότερα

Καρκίνος του μαστού: Παράγοντες Κινδύνου και Οικογενής Προδιάθεση

Καρκίνος του μαστού: Παράγοντες Κινδύνου και Οικογενής Προδιάθεση Καρκίνος του μαστού: Παράγοντες Κινδύνου και Οικογενής Προδιάθεση Ioanna Tzoulaki MSc PhD Lecturer in Epidemiology University of Ioannina School of Medicine & Imperial College School of Medicine Καρκίνος

Διαβάστε περισσότερα

ΦΤΛΛΟ ΔΡΓΑΙΑ 1 Βαζηθέο Έλλνηεο & Καηεγνξίεο Γηθηύσλ Τπνινγηζηώλ

ΦΤΛΛΟ ΔΡΓΑΙΑ 1 Βαζηθέο Έλλνηεο & Καηεγνξίεο Γηθηύσλ Τπνινγηζηώλ ΦΤΛΛΟ ΔΡΓΑΙΑ 1 Βαζηθέο Έλλνηεο & Καηεγνξίεο Γηθηύσλ Τπνινγηζηώλ Γξαζηεξηόηεηα 1ε αο δίλεηαη ν ελλνηνινγηθφο ράξηεο "Γίθηπα Τπνινγηζηψλ - Βαζηθέο Έλλνηεο" πνπ αθνξά ζηελ θεληξηθή έλλνηα "Γίθηπα Τπνινγηζηψλ".

Διαβάστε περισσότερα

Διιεληθά Σειρά Moov Δγτειρίδιο τρήζηη Δνημέρφζης ταρηών Web Αλαζεώξεζε: R00 (2010/05) Πώς να ενημερώζφ ηοσς τάρηες; Υπάξρνπλ ηέζζεξα βήκαηα γηα ηελ ελεκέξσζε ηνπ ράξηε. Βήκα

Διαβάστε περισσότερα

ΔΡΓΑΣΖΡΗΑΚΔ ΑΚΖΔΗ ΒΗΟΛΟΓΗΑ

ΔΡΓΑΣΖΡΗΑΚΔ ΑΚΖΔΗ ΒΗΟΛΟΓΗΑ Δξγαζηεξηαθό Κέληξν Φπζηθώλ Δπηζηεκώλ Αγίωλ Αλαξγύξωλ 2/4/08 Τπεύζπλνο Δξγ. Κέληξνπ: Καιιίληθνο Υαξαθόπνπινο Δπηκέιεηα Παξνπζίαζε : Λακπξηλή ηαθάθα ΔΡΓΑΣΖΡΗΑΚΔ ΑΚΖΔΗ ΒΗΟΛΟΓΗΑ Γ ΛΤΚΔΗΟΤ (ΚΑΣΔΤΘΤΝΖ) Α. Δπίδξαζε

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑΣΑ ΦΩΣΟΓΡΑΦΙΑ. Εισαγωγή στη Φωτογραυία. Χριζηάκης Σαζεΐδης - EFIAP

ΜΑΘΗΜΑΣΑ ΦΩΣΟΓΡΑΦΙΑ. Εισαγωγή στη Φωτογραυία. Χριζηάκης Σαζεΐδης - EFIAP ΜΑΘΗΜΑΣΑ ΦΩΣΟΓΡΑΦΙΑ Εισαγωγή στη Φωτογραυία Χριζηάκης Σαζεΐδης - EFIAP 1 ΜΑΘΗΜΑ 3 ο ΚΛΕΙΣΡΟ ΣΑΥΤΣΗΣΑ ΚΛΕΙΣΡΟΤ-ΕΠΙΛΟΓΗ ΚΑΣΑΛΛΗΛΗ ΣΑΥΤΣΗΣΑ Σι είναι υωτογραυική μητανή; Από πνηα κέξε απνηειείηαη: 1. Φαθό

Διαβάστε περισσότερα

Φνξνινγηθέο ειαθξύλζεηο Γηεπθνιύλζεηο θνξνινγηθέο γηα ηελ αγνξά ζνκπώλ pellet) θαη μύινπ

Φνξνινγηθέο ειαθξύλζεηο Γηεπθνιύλζεηο θνξνινγηθέο γηα ηελ αγνξά ζνκπώλ pellet) θαη μύινπ ΚΑΣΑΛΟΓΟ 2011 Η VENETA STHUE βαζηδόκελε ζηε καθξνρξόληα εκπεηξία ζηελ θαηαζθεπή ζνκπώλ ζηελ πεξηνρή Σηξόιν ηεο Ιηαιίαο, δεκηνύξγεζε κεραλήκαηα πνπ είλαη εηο ζέζηλ λα εθκεηαιιεπηνύλ ζην κέγηζην ηε ζεξκόηεηα

Διαβάστε περισσότερα

Δξσηήζεηο Φπζηνινγία ΙΙ γηα ηελ εμάζθεζε ησλ θνηηεηώλ Ιαηξηθήο & Οδνληηαηξηθήο ΟΡΜΟΝΔ

Δξσηήζεηο Φπζηνινγία ΙΙ γηα ηελ εμάζθεζε ησλ θνηηεηώλ Ιαηξηθήο & Οδνληηαηξηθήο ΟΡΜΟΝΔ ΟΡΜΟΝΔ 1. Γηα πνηα από ηηο αθόινπζεο νξκόλεο δελ είλαη γλσζηή θάπνηα εθιπηηθή νξκόλε; α) TSH β) FSH γ) ADH δ) ACTH ε) LH 2. ηνλ νπίζζην ινβό ηεο ππόθπζεο εθθξίλεηαη θπξίσο: α) Νηνπακίλε β) Ωθπηνθίλε γ)

Διαβάστε περισσότερα

Α Π Α Γ Ο Ρ Δ Τ Δ Σ Α Ι Η Υ Ρ Η Η Η Λ Δ Κ Σ Ρ Ι Κ Ο Τ Κ Α Σ Α Β Ι Γ Ι Ο Τ

Α Π Α Γ Ο Ρ Δ Τ Δ Σ Α Ι Η Υ Ρ Η Η Η Λ Δ Κ Σ Ρ Ι Κ Ο Τ Κ Α Σ Α Β Ι Γ Ι Ο Τ ΟΓΗΓΙΔ ΔΓΚΑΣΑΣΑΗ ΔΝΘΔΣΟΤ Α Π Α Γ Ο Ρ Δ Τ Δ Σ Α Ι Η Υ Ρ Η Η Η Λ Δ Κ Σ Ρ Ι Κ Ο Τ Κ Α Σ Α Β Ι Γ Ι Ο Τ Τνπνζεηήζηε ηα θιηπ ηνπ λεξνρύηε ζηηο εγθνπέο πνπ βξίζθνληαη θάηω από ην λεξνρύηε (Σρ. 1). ημείωζη: αλάινγα

Διαβάστε περισσότερα

ΠΟΔΗΛΑΣΙΑ. Ισάλλεο Παπαληθνιάνπ

ΠΟΔΗΛΑΣΙΑ. Ισάλλεο Παπαληθνιάνπ ΠΟΔΗΛΑΣΙΑ Ισάλλεο Παπαληθνιάνπ Η πνδειαζία είλαη κηα επράξηζηε δξαζηεξηόηεηα κε πνιιά πιενλεθηήκαηα, δηαδεδνκέλε παγθνζκίσο. Ωζηόζν, ππάξρνπλ παξάγνληεο πνπ ζέηνπλ ηελ ζσκαηηθή καο αθεξαηόηεηα ζε θίλδπλν

Διαβάστε περισσότερα

Γεώξγηνο Π. Καξακαλώιεο Ννζνθνκείν Αηηηθόλ 9 ε Εθπαηδεπηηθή δηεκεξίδα ΕΠΕΓΕ, Αζήλα 24-25 Σεπηεκβξίνπ 2011 πνηεο νη βαζηθέο αξρέο ηεο κεζόδνπ; θαηαγξαθή ελδναπιηθώλ πηέζεσλ ζηαηηθέο πηέζεηο αξρέο ηεο κεζόδνπ

Διαβάστε περισσότερα

Όια ηα πξντφληα ηεο ΒΜP είλαη πηζηνπνηεκέλα θαηά ISO 9001 θαη πιεξνχλ ηηο πξνυπνζέζεηο ηνπ επξσπατθνχ θαλνληζκνχ ΔΝ 12365.

Όια ηα πξντφληα ηεο ΒΜP είλαη πηζηνπνηεκέλα θαηά ISO 9001 θαη πιεξνχλ ηηο πξνυπνζέζεηο ηνπ επξσπατθνχ θαλνληζκνχ ΔΝ 12365. ΓΙΑ ΞΥΛΙΝΑ ΚΟΥΦΩΜΑΤΑ / FOR WOODEN FRAMES ΤΑ ΥΛΙΚΑ ΜΑΣ Όια ηα πξντφληα πνπ ρξεζηκνπνηνχκε ζηελ παξαγσγή είλαη επηιεγκέλα θαη δνθηκαζκέλα ζην ρεκηθφ καο εξγαζηήξην. Σπγθεθξηκέλα, ηα πεξηζζφηεξα πιηθά κε

Διαβάστε περισσότερα

Γεώργιος Μπριζκόλας. Πρόεδρος και Διεσθύνων Σύμβοσλος ηης EUROCERT A.E.

Γεώργιος Μπριζκόλας. Πρόεδρος και Διεσθύνων Σύμβοσλος ηης EUROCERT A.E. Γεώργιος Μπριζκόλας Πρόεδρος και Διεσθύνων Σύμβοσλος ηης EUROCERT A.E. Τηνζέηεζε Γηεζλψλ Πξνηχπσλ απφ ηε Βηνκεραλία Εθελοντικά πρότυπα Υποχρεωτική νομοθεσία ISO 9001 ISO14001 ISO 50001 OHSAS 18001 ISO

Διαβάστε περισσότερα

1 ορ ΣΚΟΠΟΣ (1 Ο μάθημα) Αλάπηπμε θηλεηηθώλ δεμηνηήησλ θαη ηθαλνπνηεηηθή εθηέιεζε νξηζκέλσλ από απηέο Σηόχορ :1 ορ και 4 ορ

1 ορ ΣΚΟΠΟΣ (1 Ο μάθημα) Αλάπηπμε θηλεηηθώλ δεμηνηήησλ θαη ηθαλνπνηεηηθή εθηέιεζε νξηζκέλσλ από απηέο Σηόχορ :1 ορ και 4 ορ 1 ΣΚΟΠΟΣ (1 Ο μάθημα) Αλάημε θηλεηηθώλ δεμηηήησλ θαη ηθαληεηηθή εθηέιεζε ξηζκέλσλ α αηέ Σηχ :1 και 4 Γλώζε ηε άζα κε δάηια ζηελ εηζθαίξηζε. Ειδιώξει Πειεχμεα Χ 1. Τα αηδηά λα κάζλ ηελ άζα κε δάηια. 1.

Διαβάστε περισσότερα

Fysiotek Treatment. Μυοσκελετικοί πόνοι; Βγάλτε τους από τη μέση... Fysiotek Πρότυπη μηχανική αξιολόγηση και θεραπεία

Fysiotek Treatment. Μυοσκελετικοί πόνοι; Βγάλτε τους από τη μέση... Fysiotek Πρότυπη μηχανική αξιολόγηση και θεραπεία Μυοσκελετικοί πόνοι; Βγάλτε τους από τη μέση... Fysiotek Πρότυπη μηχανική αξιολόγηση και θεραπεία Πρώτη φορά στην Ελλάδα η επεμβατική φυσικοθεραπεία Στόχος: το μηχανικό αίτιο του μυοσκελετικού προβλήματος,

Διαβάστε περισσότερα

ΥΔΙΡΙΜΟ ΑΘΔΝΟΤ ΠΟΤ ΛΑΜΒΑΝΔΙ ΑΝΣΙΘΡΟΜΒΩΣΙΚΑ Η ΑΝΣΙΑΙΜΟΠΔΣΑΛΙΑΚΑ

ΥΔΙΡΙΜΟ ΑΘΔΝΟΤ ΠΟΤ ΛΑΜΒΑΝΔΙ ΑΝΣΙΘΡΟΜΒΩΣΙΚΑ Η ΑΝΣΙΑΙΜΟΠΔΣΑΛΙΑΚΑ ΥΔΙΡΙΜΟ ΑΘΔΝΟΤ ΠΟΤ ΛΑΜΒΑΝΔΙ ΑΝΣΙΘΡΟΜΒΩΣΙΚΑ Η ΑΝΣΙΑΙΜΟΠΔΣΑΛΙΑΚΑ Γξ. Γεκήηξηνο Καπεηάλνο Δπηκειεηήο Α Γαζηξεληεξνινγηθή Κιηληθή Γ.Ν. «Γεώξγηνο Παπαληθνιάνπ» Θεζζαινλίθε Γελ έρσ ζύγθξνπζε ζπκθεξόλησλ κε ηηο

Διαβάστε περισσότερα

Intel Accelerate Your Code

Intel Accelerate Your Code Intel Accelerate Your Code Semester Project at Parallel & Distributed systems Dimitrios S. Tsiktsiris University of Western Macedonia Department of Informatics & Telecommunications Engineering Kozani,

Διαβάστε περισσότερα

Χορήγηζη ΗΧΜΒ ζε ορθοπαιδικό τειροσργείο σπό περιοτική αναιζθηζία

Χορήγηζη ΗΧΜΒ ζε ορθοπαιδικό τειροσργείο σπό περιοτική αναιζθηζία Χορήγηζη ΗΧΜΒ ζε ορθοπαιδικό τειροσργείο σπό περιοτική αναιζθηζία Δρ Σηαμάηιος Α. Παπαδάκης Ορθοπαιδικός Χειροσργός Επιμεληηής Α - Ε.Σ.Υ. Δ Ορθοπαιδική Κλινική Γ.Ν.Α. KAT Αγαπεηέ Γηαηξέ.. Υειρόγραθο κείμενο

Διαβάστε περισσότερα

means.electrophoresis

means.electrophoresis ΘΔΧΡΗΑ ΚΑΗ ΠΡΑΞΖ ΣΧΝ ΣΔΥΝΗΚΧΝ ΖΛΔΚΣΡΟΦΟΡΖΖ, ΑΝΟΟΚΑΘΖΛΧΖ ΚΑΗ ΑΝΟΟΖΛΔΚΣΡΟΦΟΡΖΖ Πξσηετλώλ νξνύ, νύξσλ, θαη άιισλ βηνινγηθώλ πιηθώλ means.electrophoresis ΔΚΓΟΖ 2013 Δρ ΔΗΜΗΣΡΙΑΔΗ ΙΩΑΝΝΗ [τ.επίκ. καθηγητής

Διαβάστε περισσότερα

DOM. Γηδάζθνληεο: Π. Αγγειάηνο, Γ. Εήλδξνο Δπηκέιεηα δηαθαλεηώλ: Π. Αγγειάηνο. Σρνιή Ζιεθηξνιόγωλ Μεραληθώλ θαη Μεραληθώλ Υπνινγηζηώλ

DOM. Γηδάζθνληεο: Π. Αγγειάηνο, Γ. Εήλδξνο Δπηκέιεηα δηαθαλεηώλ: Π. Αγγειάηνο. Σρνιή Ζιεθηξνιόγωλ Μεραληθώλ θαη Μεραληθώλ Υπνινγηζηώλ DOM Γηδάζθνληεο: Π. Αγγειάηνο, Γ. Εήλδξνο Δπηκέιεηα δηαθαλεηώλ: Π. Αγγειάηνο Σρνιή Ζιεθηξνιόγωλ Μεραληθώλ θαη Μεραληθώλ Υπνινγηζηώλ Σηόρνο ηεο ώξαο Δμνηθείωζε κε ην DOM Γέληξν DOM: Γηάζρηζε Τξνπνπνίεζε

Διαβάστε περισσότερα

ΜΔΣΑΦΡΑΗ SUPER SEAL PRO

ΜΔΣΑΦΡΑΗ SUPER SEAL PRO ΜΔΣΑΦΡΑΗ SUPER SEAL PRO -Γηα επαγγεικαηηθή ρξήζε κόλν. Όηαλ ην ρξεζηκνπνηείηε θνξέζηε πξνζηαηεπηηθά γπαιηά θαη γάληηα. -Να κελ ρξεζηκνπνηείηε ζε θιεηζηνύ ηύπνπ ζπκπηεζηέο. ΗΜΑΝΣΙΚΗ ΗΜΔΙΩΗ Δμαηηίαο ηεο

Διαβάστε περισσότερα

Σργγεμέπ ζροίγγιξ ζηελέςξρπ αοιζηεοάπ ζηεθαμιαίαπ αοηηοίαπ ποξπ ηξ δενιό κόλπξ. Διαγμωζηική ποξζπέλαζη και θεοαπερηική αμηιμεηώπιζη.

Σργγεμέπ ζροίγγιξ ζηελέςξρπ αοιζηεοάπ ζηεθαμιαίαπ αοηηοίαπ ποξπ ηξ δενιό κόλπξ. Διαγμωζηική ποξζπέλαζη και θεοαπερηική αμηιμεηώπιζη. Γ. Αηδονίδηρ¹, Θ. Ζαγκλαβάπα ¹, Τ. Χπιζηοθοπίδος ¹, Γ. Κονηόποςλορ ¹, Π. Τόζζιορ² 1 Κλινική Euromedica- «Κςανούρ Σηαςπόρ», Θεζζαλονίκη 2 Παν. Καπδιοσειποςπγική Κλινική Α.Π.Θ., Παν. Νοζοκομείο Α.Χ.Ε.Π.Α.,

Διαβάστε περισσότερα

K- Clusters Γξάζε 7.1.: ΑΝΑΠΣΤΞΗ ΚΑΘΝΟΣΟΜΘΑ ΣΟΝ ΚΛΑΓΟ ΣΟΤ ΜΑΡΜΑΡΟΤ Η ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΞΘΟΠΟΘΗΘΜΩΝ ΠΡΟΪΟΝΣΩΝ, ΑΠΌ ΣΑ ΠΑΡΑΠΡΟΪΟΝΣΑ ΚΑΘ ΣΑ ΜΠΑΖΑ ΣΟ ΣΡΑΝΟΒΑΛΣΟ

K- Clusters Γξάζε 7.1.: ΑΝΑΠΣΤΞΗ ΚΑΘΝΟΣΟΜΘΑ ΣΟΝ ΚΛΑΓΟ ΣΟΤ ΜΑΡΜΑΡΟΤ Η ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΞΘΟΠΟΘΗΘΜΩΝ ΠΡΟΪΟΝΣΩΝ, ΑΠΌ ΣΑ ΠΑΡΑΠΡΟΪΟΝΣΑ ΚΑΘ ΣΑ ΜΠΑΖΑ ΣΟ ΣΡΑΝΟΒΑΛΣΟ K- Clusters Γξάζε 7.1.: ΑΝΑΠΣΤΞΗ ΚΑΘΝΟΣΟΜΘΑ ΣΟΝ ΚΛΑΓΟ ΣΟΤ ΜΑΡΜΑΡΟΤ Η ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΞΘΟΠΟΘΗΘΜΩΝ ΠΡΟΪΟΝΣΩΝ, ΑΠΌ ΣΑ ΠΑΡΑΠΡΟΪΟΝΣΑ ΚΑΘ ΣΑ ΜΠΑΖΑ ΣΟ ΣΡΑΝΟΒΑΛΣΟ Ο πινχηνο ηεο Διιάδαο ζε θνηηάζκαηα καξκάξνπ εθιεθηήο

Διαβάστε περισσότερα

Α) ΑΔΗ ΡΔΗ Β) ΑΞΝΦΝΗΡΝΗ ΓΔΡΔΟΝΒΑΘΚΗΑΠ ΔΘΞΑΗΓΔΠΖΠ

Α) ΑΔΗ ΡΔΗ Β) ΑΞΝΦΝΗΡΝΗ ΓΔΡΔΟΝΒΑΘΚΗΑΠ ΔΘΞΑΗΓΔΠΖΠ ηελέτη πωλήζεων Α) ΑΔΗ ΡΔΗ Β) ΑΞΝΦΝΗΡΝΗ ΓΔΡΔΟΝΒΑΘΚΗΑΠ ΔΘΞΑΗΓΔΠΖΠ Πηόρνο ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ ζεκαηηθνύ πεδίνπ είλαη ε εθκάζεζε ηερληθώλ πώιεζεο πξνϊόληωλ ή ππεξεζηώλ ζηελ αγνξά, γηα ινγαξηαζκό ηωλ ζπκβαιιόκελωλ

Διαβάστε περισσότερα

Όια ηα πξντφληα ηεο ΒΜP είλαη πηζηνπνηεκέλα θαηά ISO 9001 θαη πιεξνχλ ηηο πξνυπνζέζεηο ηνπ επξσπατθνχ θαλνληζκνχ ΔΝ 12365.

Όια ηα πξντφληα ηεο ΒΜP είλαη πηζηνπνηεκέλα θαηά ISO 9001 θαη πιεξνχλ ηηο πξνυπνζέζεηο ηνπ επξσπατθνχ θαλνληζκνχ ΔΝ 12365. ΓΙΑ ΚΟΥΦΩΜΑΤΑ ΑΛΟΥΜΙΝΙΟΥ / FOR ALUMINIUM FRAMES ΤΑ ΥΛΙΚΑ ΜΑΣ Όια ηα πξντφληα πνπ ρξεζηκνπνηνχκε ζηελ παξαγσγή είλαη επηιεγκέλα θαη δνθηκαζκέλα ζην ρεκηθφ καο εξγαζηήξην. Σπγθεθξηκέλα, ηα πεξηζζφηεξα πιηθά

Διαβάστε περισσότερα

Airsoft Gun κε Φσηεηλό Γείθηε LASER Εμπορική Air Sport Gun 777 Ονομαζία: Διανομέας: V&P MANOLI ΔΠΙΧΔΙΡΗΔΙ ΛΣΓ Item No.: 777 Χώρα Προέλεσζης:

Airsoft Gun κε Φσηεηλό Γείθηε LASER Εμπορική Air Sport Gun 777 Ονομαζία: Διανομέας: V&P MANOLI ΔΠΙΧΔΙΡΗΔΙ ΛΣΓ Item No.: 777 Χώρα Προέλεσζης: 1 Airsoft Gun κε Φσηεηλό Γείθηε LASER Air Sport Gun 777 V&P MANOLI ΔΠΙΧΔΙΡΗΔΙ ΛΣΓ Item No.: 777 2 Airsoft Gun κε Φσηεηλό Γείθηε LASER LH V&P MANOLI ΔΠΙΧΔΙΡΗΔΙ ΛΣΓ Item No.: ΧΚ918Α 3 Airsoft Gun κε Φσηεηλό

Διαβάστε περισσότερα

Σωτήρησ Τςιμπώνησ stsimb@forthnet.gr. System Engineering & Design Forthnet

Σωτήρησ Τςιμπώνησ stsimb@forthnet.gr. System Engineering & Design Forthnet Σωτήρησ Τςιμπώνησ stsimb@forthnet.gr System Engineering & Design Forthnet Απρίλιοσ 2014 (2) Domain Name System (DNS) Υπεξεζία νλνκαηνδνζίαο ζην δηαδίθηπν = Domain Name System (DNS). Υπηρεςίεσ του διαδικτφου

Διαβάστε περισσότερα

ΠΛΗ36. Άσκηση 1. Άσκηση 2. Οη δηεπζύλζεηο ησλ 4 σλ ππνδηθηύσλ είλαη νη αθόινπζεο. Υπνδίθηπν Α: 10.101.1.64/27 Υπνδίθηπν Β: 10.101.1.

ΠΛΗ36. Άσκηση 1. Άσκηση 2. Οη δηεπζύλζεηο ησλ 4 σλ ππνδηθηύσλ είλαη νη αθόινπζεο. Υπνδίθηπν Α: 10.101.1.64/27 Υπνδίθηπν Β: 10.101.1. Άσκηση 1 ΠΛΗ36 1. Η κόλε πεξίπησζε λα έρνπκε ζύγθξνπζε κεηαμύ παθέησλ ησλ δύν θόκβσλ είλαη λα ζηείιεη ν δεύηεξνο πξηλ πξνιάβεη λα πιεξνθνξεζεί γηα ηελ θαηάιεςε ηνπ δηάπινπ από ηνλ άιιν. Από ηε ζηηγκή πνπ

Διαβάστε περισσότερα

ΞΟΝΠΔΓΓΗΕΥ ΡΝ ΞΑΗΓΗ ΓΗΑ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΝΗ ΓΗΔΟΓΑΠΗΔΠ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ.

ΞΟΝΠΔΓΓΗΕΥ ΡΝ ΞΑΗΓΗ ΓΗΑ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΝΗ ΓΗΔΟΓΑΠΗΔΠ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΞΟΝΠΔΓΓΗΕΥ ΡΝ ΞΑΗΓΗ ΓΗΑ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΝΗ ΓΗΔΟΓΑΠΗΔΠ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΓΑΘΡΙΑ Π. 1,2, ΓΑΘΡΙΑΠ Θ. 1, ΚΖΡΠΗΝ- ΓΑΘΡΙΑ Γ. 1,3,4, ΘΑΡΠΗΑΟΓΑΛΖΠ Ι. 1,5, Α ΛΑΠΡΑΠΗΝ Α. 1,4,6, ΛΗΘΝΙΑΝΠ ΠΘΔΛΡΔΟΖΠ 6. 1. Δ Ρ Α Η Ο Δ Η Α Φ Ο

Διαβάστε περισσότερα

ΓΗΑΣΜΖΜΑΣΗΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΔΣΑΠΣΤΥΗΑΚΧΝ ΠΟΤΓΧΝ ΣΖ ΓΗΟΗΚΖΖ ΔΠΗΥΔΗΡΖΔΧΝ. Γηπισκαηηθή Δξγαζία

ΓΗΑΣΜΖΜΑΣΗΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΔΣΑΠΣΤΥΗΑΚΧΝ ΠΟΤΓΧΝ ΣΖ ΓΗΟΗΚΖΖ ΔΠΗΥΔΗΡΖΔΧΝ. Γηπισκαηηθή Δξγαζία ΓΗΑΣΜΖΜΑΣΗΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΔΣΑΠΣΤΥΗΑΚΧΝ ΠΟΤΓΧΝ ΣΖ ΓΗΟΗΚΖΖ ΔΠΗΥΔΗΡΖΔΧΝ Γηπισκαηηθή Δξγαζία ΝΑΤΣΙΛΙΑΚΔ ΤΠΗΡΔΙΔ ΤΠΟΣΗΡΙΞΗ ΔΞΑΓΧΓΙΚΧΝ ΓΡΑΣΗΡΙΟΣΗΣΧΝ - Η ΠΔΡΙΠΣΧΗ ΤΝΔΡΓΑΙΑ ΜΔ ΣΟΝ ΤΝΔΣΑΙΡΙΜΟ ηνπ ΑΡΑΜΠΑΣΕΖ ΗΧΑΝΝΖ

Διαβάστε περισσότερα

Π Ρ Ο Μ Η Θ Δ Ι Α Δ Ι Γ Ω Ν Κ Α Θ Α Ρ Ι Ο Σ Η Σ Α

Π Ρ Ο Μ Η Θ Δ Ι Α Δ Ι Γ Ω Ν Κ Α Θ Α Ρ Ι Ο Σ Η Σ Α Π Ρ Ο Μ Η Θ Δ Ι Α Δ Ι Γ Ω Ν Κ Α Θ Α Ρ Ι Ο Σ Η Σ Α ΠΔΡΙΔΥΟΜΔΝΑ 1. Τερληθή Έθζεζε- Δλδεηθηηθφο Πξνυπνινγηζκφο 2. Έληππν πξνζθνξάο ΘΔΜΑ : Πξνκήζεηα εηδψλ θαζαξηφηεηαο Φξεκαηνδφηεζε : Ιδίνη Πφξνη Σ Δ Υ Ν Ι

Διαβάστε περισσότερα

Ληπίδηα, ιηπαξά νμέα θαη ιηπνεηδή. Nut1_l5

Ληπίδηα, ιηπαξά νμέα θαη ιηπνεηδή. Nut1_l5 Ληπίδηα, ιηπαξά νμέα θαη ιηπνεηδή Nut1_l5 Ληπίδηα Μείγκα ηξηγιπθεξηδίσλ δει Έλα κόξην γιπθεξίλεο Σξία κόξηα ιηπαξώλ νμέσλ Ληπίδηα ηεο ηξνθήο Απνηεινύληαη θπξίσο από ηα ιηπαξά νμέα: Μπξηζηηθό Παικηηηθό

Διαβάστε περισσότερα

ΑΞΟΝΑ 4: ΑΝΑΠΣΤΞΗ ΑΝΘΡΩΠΙΝΩΝ ΠΟΡΩΝ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗ ΤΝΟΥΗ Δ.Π. Αλαηνιηθήο Μαθεδνλίαο θαη Θξάθεο 2014 2020

ΑΞΟΝΑ 4: ΑΝΑΠΣΤΞΗ ΑΝΘΡΩΠΙΝΩΝ ΠΟΡΩΝ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗ ΤΝΟΥΗ Δ.Π. Αλαηνιηθήο Μαθεδνλίαο θαη Θξάθεο 2014 2020 ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑ ΑΝΑΣΟΛΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΚΑΙ ΘΡΑΚΗ ΔΙΓΙΚΗ ΤΠΗΡΔΙΑ ΓΙΑΥΔΙΡΙΗ ΑΞΟΝΑ 4: ΑΝΑΠΣΤΞΗ ΑΝΘΡΩΠΙΝΩΝ ΠΟΡΩΝ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗ ΤΝΟΥΗ Δ.Π. Αλαηνιηθήο Μαθεδνλίαο θαη Θξάθεο 2014 2020 Κομοηηνή 3 Απριλίοσ 2015 Παρουσίαση:

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΣΔΙΝΟΜΔΝΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΑΠΟΚΑΣΑΣΑΗ ΜΔΣΑ ΑΠΟ ΑΡΘΡΟΚΟΠΗΗ ΙΥΙΟΤ ΓΙΑΡΚΔΙΑ 6 ΔΒΓΟΜΑΓΩΝ

ΠΡΟΣΔΙΝΟΜΔΝΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΑΠΟΚΑΣΑΣΑΗ ΜΔΣΑ ΑΠΟ ΑΡΘΡΟΚΟΠΗΗ ΙΥΙΟΤ ΓΙΑΡΚΔΙΑ 6 ΔΒΓΟΜΑΓΩΝ ΠΡΟΣΔΙΝΟΜΔΝΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΑΠΟΚΑΣΑΣΑΗ ΜΔΣΑ ΑΠΟ ΑΡΘΡΟΚΟΠΗΗ ΙΥΙΟΤ ΓΙΑΡΚΔΙΑ 6 ΔΒΓΟΜΑΓΩΝ (Τπεύζπλνο Ιαηξόο : Α. Παπαβαζηιείνπ) (Τπεύζπλνη Φπζ/ηέο: Ισαθεηκίδεο ηαύξνο θηλ. 6977223666, Καξακέξε Καηεξίλα θηλ. 6944701324)

Διαβάστε περισσότερα

Εθαξκνγή ηωλ αξρώλ ηεο Οιηθήο Πνηόηεηαο ζηε Δηνίθεζε Έξγωλ Πιεξνθνξηθήο ζηελ Ειιάδα

Εθαξκνγή ηωλ αξρώλ ηεο Οιηθήο Πνηόηεηαο ζηε Δηνίθεζε Έξγωλ Πιεξνθνξηθήο ζηελ Ειιάδα Παλεπηζηήκην Πεηξαηώο Σκήκα Οξγάλσζεο θαη Γηνίθεζεο Δπηρεηξήζεσλ Μεηαπηπρηαθό Πξόγξακκα ζηε Γηνίθεζε Δπηρεηξήζεσλ Οιηθή Πνηόηεηα Εθαξκνγή ηωλ αξρώλ ηεο Οιηθήο Πνηόηεηαο ζηε Δηνίθεζε Έξγωλ Πιεξνθνξηθήο

Διαβάστε περισσότερα

«Η σέζη ηυν Logistics με ηην εξςπηπέηηζη πελαηών και ηο. κόζηορ & η εθαπμογή πληποθοπιακών ζςζηημάηυν & ζςζηήμαηορ WMS για ηην ανηιμεηώπιζη λαθών ζηη

«Η σέζη ηυν Logistics με ηην εξςπηπέηηζη πελαηών και ηο. κόζηορ & η εθαπμογή πληποθοπιακών ζςζηημάηυν & ζςζηήμαηορ WMS για ηην ανηιμεηώπιζη λαθών ζηη ΜΠ ζηην «Οπγάνυζη και Γιοίκηζη Βιομησανικών ςζηημάηυν» με ειδίκεςζη ζηα «ςζηήμαηα εθοδιαζμού και διακίνηζηρ πποφόνηυν (Logistics)» «Η σέζη ηυν Logistics με ηην εξςπηπέηηζη πελαηών και ηο κόζηορ & η εθαπμογή

Διαβάστε περισσότερα

Κεθάιαην 1: Δηζαγσγή. 4. 1.1 Γεληθά... 4. 1.2 Υαξαθηεξηζηηθά ππεξεζηψλ. 8. 1.3 Οξηζκφο θαη δηαζηάζεηο πνηφηεηαο... 18. 1.4 Πνηφηεηα ππεξεζηψλ.

Κεθάιαην 1: Δηζαγσγή. 4. 1.1 Γεληθά... 4. 1.2 Υαξαθηεξηζηηθά ππεξεζηψλ. 8. 1.3 Οξηζκφο θαη δηαζηάζεηο πνηφηεηαο... 18. 1.4 Πνηφηεηα ππεξεζηψλ. Πεξηερφκελα Κεθάιαην 1: Δηζαγσγή. 4 1.1 Γεληθά... 4 1.2 Υαξαθηεξηζηηθά ππεξεζηψλ. 8 1.3 Οξηζκφο θαη δηαζηάζεηο πνηφηεηαο... 18 1.4 Πνηφηεηα ππεξεζηψλ. 24 Κεθάιαην 2: Έιεγρνο δηαδηθαζηψλ ζηηο ππεξεζίεο...

Διαβάστε περισσότερα

Αξιοποίηζη Ηλιακήρ Ενέπγειαρ ζε Αζηικό Πεπιβάλλον ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Αξιοποίηζη Ηλιακήρ Ενέπγειαρ ζε Αζηικό Πεπιβάλλον ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Σα θυηοβοληαφκά (Φ/Β) ζςζηήμαηα απνηεινχλ κηα απφ ηηο εθαξκνγέο ησλ Αλαλεψζηκσλ Πεγψλ Δλέξγεηαο (Α.Π.Δ.), κε ηεξάζηην ελδηαθέξνλ γηα ηελ Διιάδα. Δθκεηαιιεπφκελν ην Φ/Β θαινόμενο, δειαδή ηελ άκεζε

Διαβάστε περισσότερα

Μάρκετινγκ φαρμακευτικών προϊόντων: Ιδιαιτερότητεσ. Και. Εξελίξεισ ςτην Ελληνική αγορά

Μάρκετινγκ φαρμακευτικών προϊόντων: Ιδιαιτερότητεσ. Και. Εξελίξεισ ςτην Ελληνική αγορά ΔΙΑΣΜΗΜΑΣΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΣΑΠΣΤΧΙΑΚΩΝ ΠΟΤΔΩΝ ΣΗ ΔΙΟΙΚΗΗ ΕΠΙΧΕΙΡΗΕΩΝ Διπλωματικι Εργαςία Μάρκετινγκ φαρμακευτικών προϊόντων: Ιδιαιτερότητεσ Και Εξελίξεισ ςτην Ελληνική αγορά Τθσ ΣΑΜΑΣΙΑ ΓΕΡΑΗ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ:

Διαβάστε περισσότερα

ΛΑΠΑΡΟΚΟΠΙΚΗ ΕΠΙΜΗΚΗ ΓΑΣΡΕΚΣΟΜΗ

ΛΑΠΑΡΟΚΟΠΙΚΗ ΕΠΙΜΗΚΗ ΓΑΣΡΕΚΣΟΜΗ ΛΑΠΑΡΟΚΟΠΙΚΗ ΕΠΙΜΗΚΗ ΓΑΣΡΕΚΣΟΜΗ 2 ΛΑΠΑΡΟΚΟΠΙΚΗ ΕΠΙΜΗΚΗ ΓΑΣΡΕΚΣΟΜΗ (Sleeve Gastrectomy) Εςάγγελορ Νάνορ Η Λαπαξνζθνπηθή Δπηκήθεο Γαζηξεθηνκή είλαη κηα λέα ρεηξνπξγηθή κέζνδνο αδπλαηίζκαηνο πνπ κπνξεί λα

Διαβάστε περισσότερα

Έλεγτος Ορθογραθίας - Γραμμαηικής. Ορθογραθικός και Γραμμαηικός Έλεγτος

Έλεγτος Ορθογραθίας - Γραμμαηικής. Ορθογραθικός και Γραμμαηικός Έλεγτος 3.6 Έλεγτος Ορθογραθίας - Γραμμαηικής Ορθογραθικός και Γραμμαηικός Έλεγτος Πνιιέο θνξέο, θαζώο γξάθνπκε ζην Word, βιέπνπκε θπκαηηζηέο θόθθηλεο θαη πξάζηλεο ππνγξακκίζεηο λα εκθαλίδνληαη θάησ από νξηζκέλεο

Διαβάστε περισσότερα

Φορολογία εισοδήματος φυσικών προσώπων και συμπεριφορά Γ.Δ. Σιουρούνης Διάλεξη 8

Φορολογία εισοδήματος φυσικών προσώπων και συμπεριφορά Γ.Δ. Σιουρούνης Διάλεξη 8 Φορολογία εισοδήματος φυσικών προσώπων και συμπεριφορά Γ.Δ. Σιουρούνης Διάλεξη 8 1 Δηζόδεκα αλά εβδνκάδα Προσφορά εργασίας D θιίζε = w G E 1 iii Δηζόδεκα Αλάπαπζε Δξγαζία i ii 2 0 F T Γηαζέζηκνο ρξόλνο

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΙΖΟΝΤΑΣ ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ. Τν πξόγξακκα απηό :

ΚΤΙΖΟΝΤΑΣ ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ. Τν πξόγξακκα απηό : ΚΤΙΖΟΝΤΑΣ ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ Τν πξόγξακκα απηό : Τν είλαη ην κεγαιύηεξν θαη πιένλ θηιόδνμν πξόγξακκα επέκβαζεο ζηνλ θηηξηαθό ηνκέα ζηελ Δπξώπε. Ξεθηλάεη ην 2011 θαη νινθιεξώλεηαη ην 2020 Σύκθσλα κε ηελ δέζκεπζε

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ. ΤΜΗΜΑ ΦΥΣΙΚΗΣ Μεταπτςσιακό Ππόγπαμμα Φςσικήρ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ. ΤΜΗΜΑ ΦΥΣΙΚΗΣ Μεταπτςσιακό Ππόγπαμμα Φςσικήρ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΦΥΣΙΚΗΣ Μεταπτςσιακό Ππόγπαμμα Φςσικήρ Επίδραζη ηης Αρτιηεκηονικής και ηοσ Περιοριζμού ζηην Ασηοοργάνωζη και ζηη Δσναμική Πολσπεπηιδίων ΓΙΑΣΡΙΒΗ ΓΙΓΑΚΣΟΡΙΚΟΤ ΓΙΠΛΩΜΑΣΟ ΣΟΤ

Διαβάστε περισσότερα

233 Π Α Ρ Α Ρ Σ Η Μ Α

233 Π Α Ρ Α Ρ Σ Η Μ Α 233 Π Α Ρ Α Ρ Σ Η Μ Α 234 235 Yποτροφίες για τους φοιτητές και τις φοιτήτριες του Σμήματος Φ.Π.Ψ. Οη θνηηεηέο/ηξηεο ηνπ Τκήκαηνο Φηινζνθίαο, Παηδαγσγηθήο θαη Χπρνινγίαο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ έρνπλ

Διαβάστε περισσότερα

Οι ζηαηιζηικέρ για ηη Γιά Βίος Μάθηζη (ΓΒΜ): η θέζη ηηρ Δλλάδαρ ανάμεζα ζε σώπερ ηος. εςπωπαϊκού Νόηος και Βοππά

Οι ζηαηιζηικέρ για ηη Γιά Βίος Μάθηζη (ΓΒΜ): η θέζη ηηρ Δλλάδαρ ανάμεζα ζε σώπερ ηος. εςπωπαϊκού Νόηος και Βοππά ΣΑΣΙΣΙΚΗ ΔΝΗΜΔΡΩΗ ΓΔΛΣΙΟ 2/2014 Υπό την Εποπτεία του Υπουργείου Εργαςίασ, Κοινωνικήσ Αςφάλιςησ & Πρόνοιασ Πατδνχζε Χ. Ινχιηνο 2014 Οι ζηαηιζηικέρ για ηη Γιά Βίος Μάθηζη (ΓΒΜ): η θέζη ηηρ Δλλάδαρ ανάμεζα

Διαβάστε περισσότερα

Ζ επίδξαζε παξαγόλησλ «θιεηδηώλ» ηεο γλώζεο ζηελ απόδνζε ηνπ έξγνπ: Ζ πεξίπησζε ηνπ Διιεληθνύ θαηαζθεπαζηηθνύ θιάδνπ.

Ζ επίδξαζε παξαγόλησλ «θιεηδηώλ» ηεο γλώζεο ζηελ απόδνζε ηνπ έξγνπ: Ζ πεξίπησζε ηνπ Διιεληθνύ θαηαζθεπαζηηθνύ θιάδνπ. Σ.Δ.Η ΚΑΒΑΛΑ ΥΟΛΖ ΓΗΟΗΚΖΖ ΚΑΗ ΟΗΚΟΝΟΜΗΑ ΣΜΖΜΑ ΓΗΟΗΚΖΖ ΔΠΗΥΔΗΡΖΔΧΝ Ζ επίδξαζε παξαγόλησλ «θιεηδηώλ» ηεο γλώζεο ζηελ απόδνζε ηνπ έξγνπ: Ζ πεξίπησζε ηνπ Διιεληθνύ θαηαζθεπαζηηθνύ θιάδνπ. Γεσξγηάδνπ Υξηζηίλα

Διαβάστε περισσότερα

ΔΟΜΗ ΣΟΤ ΑΣΟΜΟΤ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΤΣΗΜΑ

ΔΟΜΗ ΣΟΤ ΑΣΟΜΟΤ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΤΣΗΜΑ Θέματα εξετάσεων στην Ιατρική Υημεία 1 (Ανόργανη Υημεία) 1 ΔΟΜΗ ΣΟΤ ΑΣΟΜΟΤ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΤΣΗΜΑ 1 Καηά πνηα ζεηξά ηα παξαθάησ ηξνρηαθά ζα ζπκπιεξσζνχλ κε ειεθηξφληα ζχκθσλα κε ηελ Αξρή ηεο Γνκήζεσο ; Γηαηί

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΚΔΦΑΛΑΙΟ 1 ΙΣΟΛΟΓΙΣΜΟΣ (BALANCE SHEET)

ΔΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΚΔΦΑΛΑΙΟ 1 ΙΣΟΛΟΓΙΣΜΟΣ (BALANCE SHEET) ΔΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΚΔΦΑΛΑΙΟ 1 ΙΣΟΛΟΓΙΣΜΟΣ (BALANCE SHEET) 1 Έλλνηα ηνπ Ιζνινγηζκνύ Ο Ιζνινγηζκόο είλαη έλαο πίλαθαο πνπ δείρλεη ηελ νηθνλνκηθή θαηάζηαζε ηεο επηρείξεζεο ζε κηα δεδνκέλε ζηηγκή Σηνλ

Διαβάστε περισσότερα

«Η ςυμβολή των πληροφοριακών ςυςτημάτων διοίκηςησ ςτη ςύγχρονη επιχείρηςη»

«Η ςυμβολή των πληροφοριακών ςυςτημάτων διοίκηςησ ςτη ςύγχρονη επιχείρηςη» ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΠΑΣΡΩΝ ΣΜΗΜΑ ΓΙΟΙΚΗΗ ΔΠΙΥΔΙΡΗΔΩΝ ΑΓΡΟΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΣΩΝ ΚΑΙ ΣΡΟΦΙΜΩΝ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΔΣΑΠΣΤΥΙΑΚΩΝ ΠΟΤΓΩΝ «ΜΒΑ ΓΙΟΙΚΗΗ ΔΠΙΥΔΙΡΗΔΩΝ ΣΡΟΦΙΜΩΝ» «Η ςυμβολή των πληροφοριακών ςυςτημάτων διοίκηςησ ςτη ςύγχρονη

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΠΑΣΡΧΝ ΥΟΛΖ ΑΝΘΡΧΠΗΣΗΚΧΝ & ΚΟΗΝΧΝΗΚΧΝ ΔΠΗΣΖΜΧΝ ΣΜΖΜΑ ΔΠΗΣΖΜΧΝ ΣΖ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΚΑΗ ΣΖ ΑΓΧΓΖ ΣΖΝ ΠΡΟΥΟΛΗΚΖ ΖΛΗΚΗΑ. Γηπισκαηηθή Δξγαζία

ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΠΑΣΡΧΝ ΥΟΛΖ ΑΝΘΡΧΠΗΣΗΚΧΝ & ΚΟΗΝΧΝΗΚΧΝ ΔΠΗΣΖΜΧΝ ΣΜΖΜΑ ΔΠΗΣΖΜΧΝ ΣΖ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΚΑΗ ΣΖ ΑΓΧΓΖ ΣΖΝ ΠΡΟΥΟΛΗΚΖ ΖΛΗΚΗΑ. Γηπισκαηηθή Δξγαζία ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΠΑΣΡΧΝ ΥΟΛΖ ΑΝΘΡΧΠΗΣΗΚΧΝ & ΚΟΗΝΧΝΗΚΧΝ ΔΠΗΣΖΜΧΝ ΣΜΖΜΑ ΔΠΗΣΖΜΧΝ ΣΖ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΚΑΗ ΣΖ ΑΓΧΓΖ ΣΖΝ ΠΡΟΥΟΛΗΚΖ ΖΛΗΚΗΑ Γηπισκαηηθή Δξγαζία πλεξγαζία ρνιείνπ - Οηθνγέλεηαο Ζ νπηηθή ησλ γνλέσλ Καθνθέθαινπ

Διαβάστε περισσότερα

Παλεπηζηήκην Πεηξαηψο Τκήκα Πιεξνθνξηθήο

Παλεπηζηήκην Πεηξαηψο Τκήκα Πιεξνθνξηθήο Παλεπηζηήκην Πεηξαηψο Τκήκα Πιεξνθνξηθήο Πξφγξακκα Μεηαπηπρηαθψλ Σπνπδψλ «Πξνεγκέλα Σπζηήκαηα Πιεξνθνξηθήο» Μεηαπηπρηαθή Γηαηξηβή Τίηινο Γηαηξηβήο Μοντελοποίηση Χρηστών και Στερεότυπα για Προσαρμοστικότητα

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΣΒΔΣΔΙΣ - ΜΔΘΟΓΟΙ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΥ

ΑΠΟΣΒΔΣΔΙΣ - ΜΔΘΟΓΟΙ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΥ ΠΟΣΒΔΣΔΙΣ - ΜΔΘΟΓΟΙ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΥ πόσβεση είλαη ε βαζκηαία κείσζε ηεο αμίαο ησλ πάγησλ πεηνπζηαθώλ ζηνηρείσλ ιόγσ ιεηηνπγηθήο θζνάο, νηθνλνκηθήο απαμίσζεο (ηερλνινγηθήο παιαίσζεο) ή θαη απιήο παόδνπ ηνπ

Διαβάστε περισσότερα

ΚΡΙΣΗΡΙΑ ΔΠΙΛΟΓΗ LASIK KAI PRK. Γεκήηξηνο Γ. Κπξνχδεο Υεηξνπξγφο Οθζαικίαηξνο Γηεπζπληήο PIRAEUS LASER EYE CENTRE

ΚΡΙΣΗΡΙΑ ΔΠΙΛΟΓΗ LASIK KAI PRK. Γεκήηξηνο Γ. Κπξνχδεο Υεηξνπξγφο Οθζαικίαηξνο Γηεπζπληήο PIRAEUS LASER EYE CENTRE ΚΡΙΣΗΡΙΑ ΔΠΙΛΟΓΗ LASIK KAI PRK Γεκήηξηνο Γ. Κπξνχδεο Υεηξνπξγφο Οθζαικίαηξνο Γηεπζπληήο PIRAEUS LASER EYE CENTRE ΑΠΟΛΤΣΔ ΑΝΣΔΝΓΔΙΞΔΙ Καηαξξάθηεο Κεξαηίηηδα απφ έθζεζε Νεπξνηξνθηθή θεξαηίηηδα Κεξαηφθσλνο

Διαβάστε περισσότερα