بسمه تعالی تاریخچه: انسولین ها امروزه به صورت humanیا insulin انالوگ هستند. انسولین های انالوگ را به وسیله DNA recombinant ساخته اند که چند دسته اند.

Transcript

1 بسمه تعالی نام درس: فیزیوپاتولوژی تاریخ: 95/11/30 تاریخچه: موضوع: انسولین و قند خون و دیابت جلسه: 11 استاد: دکتر رضوانیان تعداد صفحات: 24 - محل تولد انسولین در شهر تورنتو کانادا در سال 1920 و برای اولین بار توسط دو دانشمند بنام های بنتینگ و بست بود. اولین بار درسال 1922 این دو دانشمند در کانادا انسولینی را که از پانکراس سگ گرفته بودند به پسر 14 ساله ای بنام لئونارد تامسون تزریق نمودند که بسیار غلیظی بود و حجم زیادی) cc7.5 ( داشت. گرچه بعدها حال بیمار بعلت ابسه بد شد ودر نهایت در سن 27 سالگی بعلت پنومونی فوت کرد ولی با این حال قند خونش خیلی خوب کاهش پیدا کرد 6 هفته بعد از این واقعه توانستند انسولین را به درجاتی refine کنند که قند بیمار را از 520 به 120 در عرض 24 ساعت برسانند. قبل ازاین هرکسی دیابت تیپ 1 داشت فوت می کرد واین دو دانشمند بابت این تحول بزرگ که در درمان دیابت ایجاد کردند موفق به کسب جایزه نوبل شدند. فرد دیگری که انسولین دریافت کرد 15 دسامبر 1922 بود.امروزه بعد از 90 سال ما انواع انسولین ها را داریم انسولین ها امروزه به صورت humanیا insulin انالوگ هستند. انسولین های انالوگ را به وسیله DNA recombinant ساخته اند که چند دسته اند. تقسیم بندی انسولین های موجود در دنیا: acting).1 very :یا short acting (ultra short همان rapidها acting که اثر انها 6-5 دقیقه بعد از تزریق شروع می شود و در حدود 10 دقیقه به پیک میرسد و دوام اثر انها در حدود 2 ساعت است. )البته اخیرا انسولین های very rapidهم acting به بازار دارویی امده اند که ما فعال نداریم(از دسته ی انسولین های انالوگ )یعنی انسولین انسانی نیست و بصورت سنتتیک و مهندسی ژنتیک همراه با تغییر برخی از اسید های آمینه به منظور بهبود خواص کینتیکی انسولین انسانی ایجاد شده(هستند. این دسته شامل سه نوع انسولین است: Lispro.a انسولین Aspart.b انسولین Glulisine.c انسولین منشا نامگذاری این انسولین ها ناشی از تغییر ایجاد شده در اسید امینه هاست. مثال برای Lispro انسولین: در انسولین انسانی ابتدا پرولین و سپس لیزین قرار دارد با جابجایی این دو این نام به وجود امده برای Aspart :اضافه کردن اسپارتیک اسید به انسولین انسانی.)حذف اسید امینه ی B28 که در انسولین انسانی پرولین است وجایگزینی ان با اسپارت.() در ایران موجود است( 1

2 برای :Glulisine جابجایی گلوتامیک اسید و لیزین.) در ایران موجود است( انسولین های استنشاقی یا inhale insulin که یک دوره ای بودند و به دلیل ایجاد مشکالت ریوی و برونکواسپاسم نسبی استفاده ای ندارند ولی در تالشند که انسولین استنشاقی به بازار دارویی وارد کنند. 2. انسولین :short acting همان انسولین regular یا human است که تا چند سال پیش خیلی مورد استفاده بود.) در ایران داریم( neutral protamine ( NPH انسولین humanاست( insulin ( :intermediate acting.3 protamin میکند. در این نوع انسولین با اضافه شدن این معنا که در محیط neutralعمل neutralبه Hagedon (است. به انسولین regular توانستند از یک انسولین short acting یک انسولین intermediate acting بسازند در نتیجه دفعات تزریق بیماران را کاهش دهند و Hadegon نام اولین فردی است که ان را کشف کرد. مهر 92: انسولین regular حداقل 2 تا 3 بار در روز بعد از هر وعده ی غذایی باید تزریق شود ولی intermediate acting را دو بار در روز تزریق میکنیم چون half life آن تقریبا 8-12 ساعت است. دسته بعدی انسولین های concentrated هستند که غلظت باالیی دارند و به ندرت استفاده می شوند ولی در مواقعی که مقاومت به انسولین وجود دارد استفاده میشوند که انسولین های 500 واحدی هستند Glargine, Detemir,Degludec انالوگ هستند شامل )basal insulin( :long acting insulin.4 میباشد. regularوnph از ترکیب انسولین ها به وجود امده.از انواع ان میتوان به ترکیب :)pre mix(mixed insulin.5 ( regular 30 درصد و 70 NPH درصد ) که به ان "لنسولین ) 30/70 ("میگویند.یا lisproبا نسبت یا یا از ترکیب انسولین های انالوگ "نوومیکس 30" ساخته شده )30 درصد اسپارت و 70 درصد ان اسپارت پروتامینه است.(.یک انسولین veryبا short acting یک انسولین intermediate acting ترکیب شده است تا کامال پروفایل نیاز یک فرد دیابتی را در طول 24 ساعت بپوشاند. در دنیا فقط 3 کشور انسولین می سازند: امریکا که lispro را می سازد و در ایران نداریم. فرانسه که glargine را دارد و کشور دانمارک که aspart و نوومیکس را دارد در بروجرد لرستان هم کارخانه ای داریم که مواد اولیه را از دانمارک وارد میکند و انسولین می سازد) regular, NPH, NPHبه regular اسم لنسولین 30-70( هیستولوژی : پانکراس همانگونه که میدانید شامل : یک قسمت اگزوکرین )برون ریز( که مربوط به سیستم گوارش است یک قسمت اندوکرین )درون ریز( که همان جزایر یا islet است های النگرهانس که مربوط به سیستم تنظیمی-هورمونی 2

3 Islet های پانکراس 4 نوع سلول دارند : β انسولین+آمیلین)بیشترین حجم( γ )گاما(یا F پانکراتیک پلی پپتید α گلوکاگون Δ )دلتا( سوماتوستاتین آمیلین امروزه در درمان دیابت استفاده میشود وباعث تحریک ترشح انسولین می شود.)مثل انسولین بصورت تزریقی تجویز میشود چون ساختار پپتیدی دارد( در کل پانکراس افراد بالغ داریم که mass%2-1 پانکراس را تشکیل میدهد جداسازی پیوند و islet این سلولها در دیابت تیپ 1 کار بسیار سختی است انسولین: انسولین هورمون nutrient abundance است و برای ذخیره انرژی در بدن الزم ا ست. چون انسولین از جنس proاست تحت تاثیر پپتیداز های دستگاه گوارش قرار میگیرد و به همین خاطر فرم خوراکی آن وجود ندارد اگرچه درصدد هستند تا فرم خوراکی انرا تولید کنند.)فرم های موجود: تزریقی و استنشاقی( ساختار انسولین انسانی یک هورمون پروتئینی است که از دو زنجیره ی 21(Aاسید امینه(و 30(Bاسید امینه(تشکیل شده و این دو زنجیره به وسیله ی 3 باند دی سولفیدی به هم متصل اند. انسولین ابتدا به صورت preproinsuline سپس proinsuline )با 86 اسید امینه(و پس از ان به انسولین )51 اسید امینه(تبدیل می شود. 3

4 Proinsuline از یک قسمت انسولین با زنجیره ی Aو B و یک تری پپتید c-peptide -تشکیل شده که پس از شکستن به انسولین و )29 c-peptide اسید امینه(تبدیل میشود. کاربردهای : c-peptide )مهر )92 1.تشخیص دیابت 2.تشخیص هایپوگالیسمی و علل ان با هر مولکول انسولینی که به گردش خون ازاد میشود یک زنجیره ی c-peptide نیز ازاد می شود. گرچه بسیاری از زوایای c-peptide هنوز روشن نشده است چون تحقیقات زیادی روی ان انجام نگرفته. تولید انسولین : مسیر تولید انسولین: preproinsuline insulineو >-proinsuline -< c-peptide ژن تولید انسولین روی کروموزوم 11 سلول های بتا وجود دارد. نیمه عمر انسولین بسیار کوتاه است ) 3 تا 5 دقیقه( بدین معنی که باعبور اول کبدی بیش از 50 درصد ان تجزیه میشودولی c-peptide نیمه عمری حدود 30 دقیقه در گردش خون دارد از طرفی انسولین و c-peptide به یک نسبت وارد گردش خون میشوند بنابراین هرکجا بخواهیم از سطح سرمی انسولین استفاده کنیم به جای ان از سطح سرمیc-Peptide استفاده میکنیم زیرا اندازه گیری ان ارزانتر و ساده تر است. محرک اصلی تولید انسولین گلوکز است. با ورود گلوکز به گردش خون تحریک بتا سل ها ایجاد میشود مهارکننده ی اصلی ان "fasting" است. استانه ی تحریک ترشح انسولین قند 100 میلیگرم بر دسیلیتر است. فیزیولوژی ترشح انسولین: وقتی که گلوکز خون به وسیله شریان های تغذیه کننده خون در مجاورت بتا سل ها قرار می گیرد به وسیله ترانسپورتر های گلوکز سطح سلول بتا (GLUT2) به داخل سلول بتا uptakeمی شود اولین اتفاق پس از ورود گلوکز به سلول بتای پانکراس این است که { توسط آنزیم گلوکو کیناز{ این گلوکز تجزیه خواهد شد و در نتیجه ATP تولید می شود که باعث می شود که نسبت ATP به ADP افزایش یابد واین افزایش کسر باعث بسته شدن کانال های پتاسیمی حساس به ATP خواهد شد که باعث دپوالریزه شدن سلول می شود که به دنبال آن باز شدن کانال های ولتاژی کلسیم خواهد شد که منجر به ورود یون Ca به داخل سلول و همانگونه که میدانیم Ca secretagogue )محرک ترشح شدن گرانول هاست( که باعث می شود گرانول های حاوی انسولین و همچنین C peptide و آمیلین به خون ترشح شوند. GLUT2* ساختار پروتئینی دارد و اگر ژن سازنده mrna این پروتئین دچار نقص شود فرد دچار دیابت خواهد شد. )عالوه بر ان در مسیر باال هر جا defect اتفاق بیفتد باعث بروز دیابت میشود.( همین طور آنزیم گلوکوکیناز و کانال پتاسیمی و کانال کلسیمی هم باید کار خود را به درستی انجام دهند بنابراین : " ابر و باد و مه و خورشید و فلک در کارند / تا این انسولین بیاد بره تو سیرکولیشن " 4

5 بررسی دو حالت : همانگونه که در شکل a و b مشاهده می فرمایید : در حالت فستینگ )rest( گلوکز در خون کاهش می یابد گلوکز در است کانال های بتا سل کم است سطح ATPخیلی کم K + به طور معمول پتاسیم را از سلول خارج می کنند ای نخواهیم داشت ریلیز انسولینی نخواهیم داشت. دپوالریزاسیون نخواهیم داشت ورود Ca اما در حالت fed state گلوکز در خون زیاد است گلوکز در بتا سل زیاد است سطح ATPزیاد است کانال ریلیز انسولینی خواهیم ورود Ca خواهیم داشت دپوالریزاسیون خواهیم داشت های پتاسیمی بسته می شوند داشت. 5

6 تنظیم ترشح انسولین: عالوه بر گلوکز که محرک ترشح انسولین است مواد دیگری هم داریم مثال : اسیدهای آمینه )محرک(: هر چه قدر سطح aa خون زیاد باشد ترشح انسولین زیادتر است. افزایش اسیدهای چرب آزاد و کتون بادی ها هم باعث افزایش ترشح انسولین خواهند شد. همچنین تعدادی از هورمون ها هم متحرک ترشح اند مثل : GIP گلوکاگون پپتید شبه گلوکاگون (GLP1) گاسترین کوله سیستوکینین (CCK) (VIP) سکرتین ( اپی نفرین به وسیله گیرنده های بتا رسپتور سمپاتیک روی سطح سلول بتا پانکراس ) و در نهایت سیستم پاراسمپاتیک. امروزه از GLP1 وGIPها در درمان انسولین استفاده می شود. inhibitor های ترشح انسولین کاهش گلوکز خون کاهش اسیدهای آمینه و اسیدهای چرب آزاد و کتون بادی ها هم باعث مهار ترشح انسولین خواهند شد. بعضی هورمون ها مثل : سوماتوستاتین ( این هورمون کال ترشح همه هورمون ها را مهار می کند مثال کاربرد درمانی این هورمون در درمان آکرومگالی که باعث ترشح هورمون رشد GH عمل می کند( اپی نفرین به وسیله گیرنده های آلفا رسپتور سمپاتیک روی سطح سلول بتا پانکراس و در نهایت سیستم سمپاتیک. سوماتواستاتین ترشح TSH GH وانسولین را کم می کند. هر موقع قند خون به زیر 50 میلیگرم بر دسیلیتر برسد انسولینی ترشح نمی شود و حداکثر ترشح انسولین در غلظت سرمی گلوکز 300 اتفاق میفتد. ویژگی ترشح انسولین در Bcellها: )اسالید 32( ما دو فاز ترشح انسولین داریم: فاز اولیه:که amplitude )دامنه( بزرگتری نسبت به فاز ثانویه دارد درست همانطور که در انسولین انالوگ )مثل rapid actingها (دیده شد و تقلیدی از فیزیولوژی ترشح طبیعی انسولین بود. پس از دادن پودر قند به فرد قند وی بسیار باال میرود و در کنار ان ترشح انسولین با دو فاز را خواهیم داشت :فاز اولیه ی بیشتر و یک فاز ثانویه با peak پایینتر و duration طوالنی تر. 6

7 اما عالوه بر موارد محرک ترشح انسولین که در باال به آنها اشاره کردیم یکسری مواد دیگر هم به نام اینکرتین ها داریم که مخفف کلمات زیر است incertins = Intestinal secretination of INsulin = روده ای انسولین ترشح اینکرتین ها از خانواده گلوکاگون اند)یکسری هورمون هایی هستند که حتی با دیدن غذا ویا قصد خوردن غذا موجب ترشح انسولین میشوند. درواقع مهمترین عامل تحریکی ترشح انسولین پس از گلوکز هستند.( تاریخچه و چگونگی شناسایی آنها : اینکرتین ها انقالبی در درمان دیابت ایجاد کردند. با آزمایشی ساده ( اما هوشمندانه ) به وجود این مواد پی بردند. اگر به افراد سالم گلوکز به صورت IV در مقایسه با حالتی که گلوکز به صورت خوراکی به مقدار مساوی بدهیم هردو به یک میزان سطح گلوکز خون را باال میبرند در حالیکه پاسخ ترشح انسولین برخالف انتظار در حالت مصرف خوراکی گلوکز خیلی بیشتر از تزریق IV گلوکز است. دو دانشمند باهوش در سال 1986 به این واقعیت پی بردند و بابت این کشف موفق به کسب جایزه نوبل پزشکی )فیزیولوژی( شدند. مکانیسمی که این دو دانشمند برای این پدیده پیشنهاد کردند این بود که احتماال ما در روده یکسری سنسورهای حساس به غلظت مواد غذایی داریم که وقتی موادی را می خوریم ( چه کربوهیدراتی و چه غیر کربوهیدراتی ) این سنسورها تحریک شده باعث ترشح این هورمون ها از سلول های دستگاه گوارش می شوند که این هورمون ها ترشح انسولین را تشدید خواهند کرد که اینها را اینکرتین ها )ترشح روده ای انسولین ) نامیدند و به این اختالف ترشح انسولین در ترشح IV و خوراکی incretin effect اثر اینکرتین گفتند. incretin های major شناخته شده در انسان: 1. (GLP1) = Glueagon Like Peptide1 30 اسید آمینه ای = مترشحه از سلول های L cell ایلئوم و کولون )انتهای روده(.2 (GIP) Glucose dependent Insolinotropic Peptide یا =Gastric inhibitory peotide 42 اسید آمینه ای = مترشحه از سلول های K cell دئودنوم )ابتدای روده( این دو هورمون هر دو پروتئینی هستند و در پاسخ به غذا خوردن ترشح می شوند. این دو هورمون پپتیدی هستند مانند انسولین پس ما نمیتوانیم ان ها را از راه گوارشی استفاده کنیم. در روده ها یک محور نوراندوکرین وجود دارد که وقتی این دو هورمون ترشح میشود βcell ها را به ترشح خیلی زیاد انسولین به دلیل ورود مواد غذایی )گلوکز( به داخل روده وادار می کند. GLP1 روی βcell ها موجب تحریک سنتز و ترشح ( هر دو ) انسولین می شود) البته با دقت به این نکته که این افزایش ترشح انسولین وابسته به گلوکز = dependent glucose است ) 7

8 دقت کنیم که افزایش انسولین در پاسخ به داروهای دسته ی سولفونیل اوره آ )مثل قرص گلی بنکالمید( اما غیر وابسته به گلوکز = dependent glucose in است. یعنی اگر مثال به فردی که قند پایین و حتی در حد 50 هم داشته باشد قرص گلی بنکالمید بدهیم چون غیر وابسته به گلوکز عمل می کند همچنان قند او را کاهش می هد ( هیپوگالیسمی ) اما در مورد اینکرتین ها مشکل هیپو گالیسمی را نداریم چون کاهش قند خون را با مکانیسم وابسته به گلوکز انجام می دهند و کاهش قند خون را تا زمانی انجام می دهند که قند خون را به حد مناسب برساند و از آن به بعد موجب کاهش بیشتر قند خون نمی شود. GLP1 روی دلتا cell ها موجب تحریک ترشح سوماتواستاتین می شود که این ترشح سوماتوستاتین از دلتاسل ها روی αسل ها اثرگذاشته و موجب مهار و کاهش ترشح گلوکاگون میشود )سوماتوستاتین همیشه مهاری است(و از آنجایی که عملکرد گلوکاگون تولید گلوکوز از کبد است این کاهش هورمون منجر به کاهش خروجی گلوکز از کبد خواهد شد. همانگونه که میدانیم دردیابت هم هایپو انسولینمیا وهم هایپرگلوکاگونمیا داریم. بنابراین GLP1 هم بوسیله ی افزایش انسولین در خون و هم با کاهش گلوکاگون )با واسطه سوماتوستاتین( باعث درمان هایپرگالیسمی دیابت میشود. GLP1 امروزه به صورت pen در دیابت نوع 2 استفاده میشود. Defect ای که GLP1 و GIPدارند این است که halfانها life در بدن 3 دقیقه است و خیلی زود از بین میروند چون یک انزیمی به نام )Dipeptidyl peptidase )4 DPP4 که GLP1 را خیلی سریع از سیرکولیشن حذف میکند پس برای استفاده درمانی باید GLP1 ای بسازیم که مقاوم به DPP4 باشد که اتفاقا درست کرده اند!!! به نام GLPها 1 agonist که به صورت تزریقی در درمان دیابت استفاده می شوند.که سطح GLP1 را در حد فارماکولوژیک باال میبرند که باعث عوارضی مثل تهوع میشوند ولی efficacyباالتری هم دارند همچنین DPP4 درست inhibitor کرده اند(خانواده Gliptinها ) باعث مهار DPP4 میشوند و سطح GLP1 اندوژن افزایش می یابد. خوراکی هستند)سطح GLP 1 را در حد فیزیولوژیک باال میبرند( GIPدر افراد دیابتی تاثیری ندارد و دیابتی ها به ان مقاوم هستند در نتیجه تحقیقات بهGLP-1 محدود شد. در تبلیغات شبکه های ماهواره ای اگر توجه کرده باشید خصوصا شبکه های ماهواره ای متعلق به ترکیه ای ها ) cure ( تبلیغ می کنند که کسانی که دیابت دارند را با عمل جراحی به صورت کامل درمان می کنند )GEM!( روش ادعایی آنها در انیمیشن تبلیغاتی شون این است که ما 30 cm انتهایی ایلئوم که قلب تولید incretin هاست با bed عروق و اعصابش بر میداریم و در ابتدای دئودنوم قرار دهیم ترشح GLP1 که در دیابت نوع 2 اصال وجود نداشت کامال سطحش نرمال میشود دیابت خوب می شود.)به این عمل جراحی ileal transposition میگویند.( نیاز به انسولین در بیماران با جراحی ileal transposition به صفر یا خیلی کم میرسد ولی اثرات دراز مدت این جراحی معلوم نیست و از عوارض ان که حتی میتواند منجر به مرگ شود مشکالت گوارشی است. 8

9 انسولین پس از ترشح : وارد گردش خون میشود و بدون اتصال به هیچ پروتئینی بصورت freeخود را به رسپتورهایش میرساند. پس از اثراتی که بر رسپتور می گذارد درنهایت سبب می شود گلوکز وارد سلول شود. هر نقصی در ژن کد کننده رسپتور انسولین باعث ایجاد دیابت می شد)تیپ 2 (. اندام های هدف انسولین) ) insulin target organs سه بافت عمده است : کبد عضله اسکلتی و بافت چربی. تمام بافت های بدن رسپتور انسولین دارند اما این سه بافت بیشترین تعداد رسپتور را دارند )به ازای هر سلول کبدی عدد!( امروزه انواع زیادی از دیابت کشف شده است که به علت defect در رسپتور های انسولین است. رسپتور انسولین دو قسمت ترانس ممبران و اکسترا ممبران دارد هر گونه مشکل در ژن کد کننده این دو قسمت باعث مشکل در عملکرد رسپتور می شود نقش در کبد : تحریک اکسیداسیون گلوکز ذخیره گلوکز بصورت گلیکوژن مهار گلیکوژنولیز مهار گلوکوژنولیز )قند در کبد ذخیره می شود و وارد جریان خون نمی شود.( در عضالت: 1 - برداشت گلوکز به داخل عضالت توسط انتقال دهنده شماره( GLUT4 ) به عنوان سوخت عضله 2 -ذخیره گلیکوژن در عضالت نتیجه نهایی باز هم------<جریان خون نمی شود. در سلول چربی: 1 -برداشت گلوکز توسط انتقال دهنده شماره 4 به داخل سلول چربی 2- تبدیل گلوکز به اسید چربTG خالصه ای از نوع GLUT ها در بافت های مختلف: GLUT4 )حساس به انسولین( بافت چربی و عضله اسکلتی Bcell GLUT2 پانکراس و کبد GLUT3 مغز همچمنین انسولین همیشه یک هورمون آنابولیک است یعنی ساخت پروتئین را افزایش می دهد.و تخریب ان را هم کاهش می دهد.نهایت کار انسولین افزایش جذب گلوکز در سلول های بدن میشود )افزایش مصرف و ذخیره گلوکز( باعث افزایش سنتز چربی می شود )=شاهد آن هم استفاده ورزشکاران از این هورمون در دوپینگ است.( یعنی تجمع پروتئین را به وسیله این سه مکانیسم تشدید می کند: 9

10 1.stimulates amino acid uptake 2.increase the activity of protein synthesis 3.inhibits protein degradation جمع بندی نهایی عملکرد انسولین: Glucose uptake in most cell Glucose use & storage Protein synthesis Fat synthesis گلوکاگون: هورمون پپتیدی با 29 امینواسید )در مقابل انسولین که 51 اسیدامینه ای بود( و از الفاسل ها تولید می شود Target organ آن کبد می باشد) مثل انسولین( اما اثراتش عکس انسولین است. )انسولین باعث کاهش گلوکز خون می شد اما گلوکاگون باعث افزایش قند خون میشود(. رسپتور آن G پروتئینی است. عملکرد: 1.گلیکوژنولیز 2. گلوکونئوژنز 3. لیپولیز )در بافت چربی(را تحریک می کند و گلوکز را از کبد به داخل جریان خون آزاد می کند. گلوکاگون هم در ابتدا PreProGlucago است که به ProGlucagon و در نهایت به Glucagonتبدیل می شود. 10

11 عوامل محرک ترشح گلوکاگون: کاهش قند خون افزایش اسیدآمینه)خصوصا دو اسیدآمینه آالنین و آرژینین( )همچنین دقت کنیم که افزایش اسیدامینه ها هم تحریک ترشح انسولین و هم تحریک ترشح گلوکاگون میکنند و اثرات عکس نداریم( تحریک سیستم سمپاتیک استرس ورزش. کاهش قند خون کسانی که انسولین مصرف میکنند باید یک کیت گلوکاگون در خانه داشته باشند تا اگر دچار افت قند خون شدند سریعا از آن استفاده کنند. ظرف 30 ثانیه قند خون را باال می برد. در غیر این صو رت خطر دسربره شدن وجود دارد. عوامل مهارکننده ترشح گلوکاگون: سوماتوستاتین )که در درمان با اینکرتین ها کمک کننده بود درمان گلوکوگانوما ) انسولین و افزایش قند خون. سوماتوستاتین ابتدا در هیپوتاالموس کشف شد و قادر به مهار کردن ترشح GH است )مهار کردن سوماتوتروپین ها (- استفاده در درمان اکرومگالی به دو فرم 28 اسید امینه ای )10 برابر پوتنت تر (و 14 اسید امینه ای وجود دارد استفاده در درمان کسانی که انسولینوما دارند. تنظیم ترشح گلوکاگون: غلظت گلوکز> < غلظت گلوکز> < آستانه ترشح ماکزیمم ترشح پانکراتیت پلی پپتید از سلول هایی که در post. Portion پانکراس قرار گرفته اند ترشح می شود و باعث تنظیم تزشح اگزوژن پانکراس میشود و اثر اندوکرینی از ان نمیشناسند فعال. گرلین بر عکس سوماتوستاتین باعث تحریک استفاده میشود GHمیشود و در تست هایی که برای تحریک هورمون رشد است از گرلین مثل امیلین همرا با انسولین از بتا سل ها ترشح می شود که به صورت تزریق زیر جلدی در درمان دیابت تیپ 1 به کار میرود و GLPعمل 1 میکند خالصه ای بسیار عالی از هردو مبحث انسولین و گلوکاگون: انسولین Vs گلوکاگون: هرگونه نقص در انسولین و گلوکاگون <<بیماری در حالت --- > fedstate )خوردن غذا( ----<انسولین<گلوکاگون ---- <ذخیره غذایی 11

12 ) pro چربی گلیکوژن( در حالت--- state> Fastروزه داری---<انسولین>گلوکاگون-----<قند کافی به مغزمیرسد )با مکانیسم گلیکوژنولیز و...( باید تعادلی بین الفا و بتا سل داشته باشیم تا مقدار مناسبی از گلوکز )70 تا دیابت چیست ) 100 در خون داشته باشیم. شایع ترین بیماری متابولیک که مشخصه اش هایپرگلیسمی است که یا به دلیل نقص در ترشح انسولین وجود دارد یا نقص در عملکرد انسولین)مقاومت نسبت به انسولین به دلیل نقص آنزیمی یا نقص رسپتوری( یا نقص در هر دو) مثال دیابت تیپ 2 هردو نقص را داریم یعنی افزایش گلوکاگون هم داریم( وجود دارد. ( دقت کنیم در دیابت 1 فقط نقص در ترشح انسولین است.( )به طور کلی پاتوفیزیو دیابت یا کاهش انسولین یا افزایش گلوکاگون است ) در بیماران دیابت تیپ 2 ترشح اینکرتین بسیار کند می شود و سطح بسیار کمی دارد 1. حاال اگر کسی انسولین نداشته باشد یا به آن مقاوم باشد چه اتفاقاتی در بدنش رخ میدهد کاهش UPTAKE و تجزیه گلوکز در تمام بافت ها)خصوصا کبد چربی عضله(----<هایپر گالیسمی----<این قند باید دفع شود-----<گلوکزاوری)در حالت طبیعی در ادرار نباید گلوکز وجود داشته باشد و همه گلوکز در توبول پروگزیمال بازجذب میشود.( گلوکز اوری---<پلی اوری و پلی دیپسی -----<دهیدریشن و ضعف )fatigue( - تریاد دیابت : پلی اوری پلی دیپسی ضعف )یا کاهش وزن ) 2. پلی فاژی هم داریم به دلیل اینکه وقتی انسولین داشتیم کبد گلوکز را به صورت گلیکوژن ذخیره میکرد اما وقتی نیست }به علت به هم خوردن تعادل گلوکاگون انسولین و غالب شدن گلوکاگون{ گلیکوژنولیز و پروتیین کاتابولیسم داریم. )چون انسولین هورمون سازنده پروتئین است.( 3. گلیکوژنولیز----< هایپرگالیسمی 4. کاتابولیسم پروتئین و چربی-----< فرد به مرور زمان کاهش وزن پیدا می کند چون تا وقتی انسولین بود در بافت چربی گلوکز ذخیره می شد----< حاال که نیست ----<لیپولیز------<کتون بادی در جریان خون افزایش می یابد که باعث--- <کتواسیدوز می شوند که عمدتا در دیابت تیپ یک DKA دیده می شود.)کتون بادی ها موجب کاهش سطح هوشیاری می شود.( 5. کتواسیدوز <کتون اوری 12

13 DKAکتواسیدوز <تنفس اسیدی)تنفس بوی سیب گندیده ) -----<اختالل اسید باز ---< نهایتا فرد اگر درمان نشود <به کما خواهد رفت. تعداد تنفس ها زیاد و سطحی میشود اختالل در CNS و هایپر اسموالر کما اتفاق می افتد 6. بنابراین اگر فردی خیلی آب خورد خیلی ادرار کند خیلی غذا بخورد و در عین حال وزنش کم شود یکی از تشخیص هایش دیابت است و هایپرتیروئیدیسم هم می تواند باشد. بعلت دفع بیش از حد پتاسیم همراه با اب depression Electrolyte هایپوکالمی ایجاد میشود.)اختالل ریتم قلب ) اشکال دیابت این است که یک سیر پیشرونده از بین رفتن بتا سل ها دارد و ما نمیتوانیم علی رغم درمان بیمار از این مسیر جلوگیری کنیم و مشکل این است که وقتی فرد عالئم دیابت را نشان می دهد که % بتا سل هایش را از دست داده باشد بنابراین باید دوز انسولین را به مرور بیشتر کنیم. در دیابتی ها اولین فاز ترشح انسولین وجود ندارد و فاز دوم هم یا نداریم یا بسیار کم است. )اسالید 60( بنابراین اگر ما سال صفر را در نظر بگیریم که دیابت در آن تشخیص داده شده از سالهای قبل این پروسه شروع شده و تا زمانی که بیش از %80-70 بتاسل ها از بین نروند دیابت تشخیص داده نمی شود چون همان تعداد سلول باقی مانده تالش میکنند تا انسولین به مقدار کافی ساخته بشود. پس در فردی که دیابت تشخیص داده شده فاز یک اصال دیده نمی شود و فاز دوم هم خیلی کم شده. بیماری دیابت دارای 3 فاز است. در فاز 3 بیمار کامال وابسته به انسولین است. در فاز 2 بیمار عالمت دار میشود و در فاز یک بیماری پنهان است. بین ترشح انسولین و میزان حساسیت به انسولین چنین نموداری وجود دارد: نمودار :disposition index 13

14 شرایط A,B,C,D,Eرا فرض کنید: اگر کسی در پوزیشنA قرار داشته باشد شرایط عالی است زیرا حساسیت به انسولین خیلی خوب است یعنی الغره ورزش میکنه و رژیم غذایی مناسبی داره لذا با میزان کمی از ترشح انسولین وضعیت نرمال دارد. در چنین فردی بتاسل ها در فشار نیستند و نیاز به ترشح انسولین زیادی نداردن-----< ترشح انسولین کمه اگر همین فرد خودشو به پوزیشن B برسونه یعنی کمی ورزش کنه و وزنشو کم کنه حساسیت به انسولین در او بیشتر می شود و باز هم به مقدار کمتری انسولین برای کنترل قند خون خود نیاز دارد و احتمال ابتال به دیابت بازهم کمتر می شود. حال اگر همین فرد به پوزیشن C بیاید یعنی چاق تر شود و سبک زندگی کم تحرکی داشته باشد ورژیم مناسبی نداشته باشد حساسیت به انسولینش کمتر شده و به مقدار بیشتری انسولین نیاز پیدا می کند. پس با فشار بیشتری به بتاسل ها نرمو گالیسمیک باقی می ماند. حال اگر فرد بازهم سبک زندگی غلطی را پیش بگیرد به پوزیشن D )حساسیت کم و مقاومت باال به اینسولین( می رسد و ریسک ابتال به دیابت در او بسیار افزایش پیدا می کند. بتا سل ها نمیتوانند این بار اضافی را همیشه تحمل کنند (Beta cell.exhaustion) در طوالنی مدت ممکن است زیر این بار اضافه فرسوده شده و دیابت بگیرند. همین فردی که در پوزیشن D هست میتواند خود را به پوزیشن E برساند. با کم کردن وزن پرتحرکی و دوری از پرخوری وضع خودش را بهتر کند و بار بتا سل ها را کمتر کند.)استاد فرمودند نقطه E کمی سمت راست تره یعنی حساسیت بیشتره( پس هر شخصی بر اساس رژیم غذایی و الیف استایل خود در محل خاصی از این disposition index قرار خواهد گرفت.پس خود پزشک هم باید lean body mass باالیی داشته باشد با توجه به نمودار زیر اگر در 0 ما بتوانیم دیابت را به صورت بالینی تشخیص دهیم: حدود 10 سال قبل مقاومت به اینسولین شروع شده و همراه با آن سلول بتای جوان با insulin resistance مقابله خواهد کرد)از طریق افزایش تولید و ترشح اینسولین(. اما با ادامه ی این روند نهایتا این بتاسل ها exhaust خواهند شد و با کاهش ترشح انسولین همراه خواهد بود لذا این insulin defect به دیابت خواهد انجامید. در طی این دوران قند خون به چه صورت خواهد بود ابتدا قند postprandial باال میرود)قند خون بعد از وعده غذایی( و سپس قند ناشتا یعنی اگر کسی قرار باشد دیابت بگیرد در ابتدا قند ناشتایش نرمال است ولی قند postprandial اش باالتر از حد نرمال است. 14

15 حاال چرا ابتدا قند postprandial باال میرود زیرا برای کنترل قند fasting ترشح انسولین الزم است ولی برای کنترل قند postprandial اکشن انسولین الزم است و همچنین ما 2 سطح خونی انسولین داریم, یکی وقتی میزان ترشح نرمال است و یکی وقتی اکشن نرمال است سطح انسولین نرمال برای اکشن نرمال انسولین 8 تا 10 برابر سطحیست که در آن میزان ترشح نرمال است. به عبارت دیگر ما برای کنترل FBS انسولین ناچیزی نیاز داریم ولی برای کنترل قند postprandial و اکشن انسولین, انسولین بسیار بیشتری الزم داریم. لذا اگر کسی قند 300 fasting داشته باشد یعنی آن میزان اندک انسولین مورد نیاز برای کنترل قند fasting را هم ندارد یعنی اصال بتاسل ای ندارد! لذا در ابتدای دیابت قند postprandial باالتر است و قند fasting که نیاز به انسولین کمتری دارد نرمال است. )منظور از اکشن انسولین وقایعیست که پس از اتصال آن به گیرنده اش درون سلول اتفاق می افتد.( 15

16 کرایتریا تشخیصی دیابت: یک: کسانی که هموگلوبین A1cآنها بیش از %6/5 باشد.) اولین بار دکتر رهبر دانشمند ایرانی دریافت که این هموگلوبین گلیکوزیله است.( در ایران این تست در آزمایشگاه ها استاندارد نیست. یک رابطه کامال مستقیم بین هموگلوبین A1c و average capillary glucose وجود دارد.)اسالید 55( لذا برای محاسبه آن فرمول هایی درست کرده اند )برای محاسبه متوسط قند خون از )HbA1c : (A1C -2) x 30 مثال A1C= 7%; (7-2) x30 = 150mg/dL یا : دو: کسانی که Fasting plasma glucose انها بیشتر از 126 باشد.)معموال از همین مارکر استفاده میشود( سه: کسانی که قند 2 ساعت بعد از خوردن 75 گرم گلوکز خوراکی بیش از 200 باشد فرد قبل از این 2 ساعت باید ناشتا باشد ودر طول این 2 ساعت نشسته باشد و اسموکینگ نیز نداشته باشد.(2hBG) (OGTT: oral glucose tolerance test) چهار: کسی که قند رندوم پالسمایش بیش از 200 باشد. ( البته به شرط وجود تریاد کالسیک هایپرگلیسمی مثل پلی اوری و پلی دیپسی و weight loss است.( نکات: Fasting به این معناست که فرد یک over night ناشتا باشد که حدودا می شود 8 ساعت )و نه بیشتر(. این گونه صحیح نیست که یک فرد روزه دار با این تصور که ناشتاست بعد از ظهر تست قند خون بدهد. 16

17 پس از تست FBS به مریض 75 گرم گلوکز میدهیم بخورد و دو ساعت بعد قندش را آزمایش می کنیم اگر بیش از 200 باشد این هم دیابت است. Prediabetes ها چه کسانی هستند افرادی که در معرض خطرند: )نه سالم اند نه دیابتی=در معرض دیابت قرار دارند( glucose) Impaired )-قند fasting صبح ناشتا بین 100 تا 125 IGT=Impair -اگر glucose tolerance قند 2 ساعته بین واگر A1c بین 5.7 تا 6.4 چه افرادی سالم هستند قند صبح ناشتا کمتر از <فرد سالم >------OGTT 2 ساعت بعد کمتر از 140 هموگلوبین A1c <کمتر از 5.7 اهمیت افراد prediabetic در این است که در این افراد به همان شدت افراد دیابتی در معرض بیماری های کاردیووسکوالر هستند. لذا اسکرینینگ برای پره دیابت بر اساس ریسک فاکتورها انجام می شود)سیگار/فشار خون/چاقی...( تا افراد asymptomatic کشف شوند تا از دیابت پیشگیری شود. چه کسانی باید اسکرین شوند 45 ساله ها! یا چاق ها) BMI باالی 25 و در آسیایی ها باالی 23( یا ریسک فاکتور های دیگر... 17

18 !اگر سالم بود 3 سال بعد تکرار شود! شاخص های اسکرینینگ چیست FBS/OGTT/A1c : دیابت ) 1 و 2 و 3 و Classification)4 دیابت تیپ یک بیماری ای اتو ایمیون است که در آن بتا سل ها برای سیستم ایمنی بدن بیگانه می شوند. ما در کشورمون 4 میلیون دیابتی داریم 4 میلیون هم ناشناخته داریم. از این تعداد 5 درصد دیابتی تیپ 1 و 95 درصد انها تیپ 2 اند. تیپ یک %کل 5 دیابتی ها را تشکیل می دهد.سن معموال زیر 30 سال سابقه خانوادگی ندارند.الغرند و معموال با DKA مراجعه میکنند. عموما کودکانی که ناگهان از خواب بلند می شوند آب زیادی می خورند ادرار زیادی میکنند)و شب ادراری( این دیابت stage بندی دارد:)جدول را بخوانید( 18

19 حواسمان باشد که در stage3 اتوایمیونیتی دیگر مگرح نیست چون دیگه بتاسل ای نداریم. با توجه به stageبندی ها الزم است اسکرینینگ قبل از بروز عالیم و در افراد با سابقه خانوادگی انجام شود تا از بروز دیابت جلوگیری شود.ولی چون تست ها گرونه! و تیپ یک ناشایعه این اسکرینینگ ها برای تیپ یک انجام نمیشود. تیپ دو %95 دیابتی ها هستند.هم کمبود انسولین و هم مقاومت به انسولین دارند.( defect (progressive insulin familyقوی history دیابت دارند. باالتر از سن 30 سالگی اند. چاق اند و symptom حادی ندارند. سالها طول میکشد بفهمند دیابتی هستند.یک سیستم بهداشتی قوی میخواهیم که اجازه ندهد موقعی که چشمشان آب آورده یا کلیه و قلبشان خراب شده بفهمند که دیابت داشته اند. یعنی غربالگری داشته باشیم. در این بیماران به علت مقاومت به انسولین در ابتدای بیماری حتی افزایش سطح انسولین خون هم داریم. در این نوع دیابت معموال از انسولین استفاده نمی شود و عمدتا از داروهایی استفاده میکنیم که موجب تحریک ترشح انسولین یا کاهش مقاومت به انسولین می شوند و یا جذب گلوکز را از روده کم می کنند. Specific :دسته type های نادر دیگر دیابت که: در یک دسته از انها نقص ژنتیکی در مسیر ترشح انسولین وجود دارد: Young(MODY1-6) Maturity Onset Diabetes Of که شایع ترین آن MODY3 است. MODYها نقص های ژنتیکی هستند که منجر به کمبود شدید انسولین می شود.بعضی ویژگی های دیابت تیپ یک را دارند و بعضی ویژگی های دیابت تیپ دو: معموال زیر 25 سال اند. سابقه خانوادگی بسیار قوی دیابت دارند. معموال الغر اند. معموال قندهایشان خیلی باال نیست یعنی عالمت دار نیستند. بیماری های اگزوکرین پانکراس. مانند سیستیک فیبروزیس و یا پانکراتکتومی یا تروما یا... 19

20 هموکروماتوزیز:رسوب آهن در بدن که عمدتا در افرادی که مرتبا خون دریافت میکنند مانند تاالسمی ماژور دیده میشود. )اهن در پانکراس رسوب میکند و موجب مرگ بتاسل ها می شود.( یکسری اندوکرینوپاتی ها که در زمینه اینها دیابت میگیریم مثل:آکرومگالی. هورمون رشد آنتاگونیست انسولین است. سندروم کوشینگ بدلیل ازدیاد کورتیزول گلوکاگونوما که بدلیل آدنوم آلفاسل است آلدوسترونوما)چون پتاسیم کم میشه( و فیوکروموسیتوم و هیپرتیروییدی و... یکسری داروها که ایجاد دیابت میکنند:سردسته این داروها گلوکوکورتیکوئیدها هستند و بعد نیکوتینیک اسید که ضد چربی خون است و مقاومت به انسولین ایجاد میکند.هورمونهای تیروییدی )در طوالنی مدت منجر به مقاومت به انسولین می شوند( دیالنتین=فنی توئین)در درمان صرع و تشنج( پنتامیدین)در درمان ایدز(کورتون دیازوکسید دیورتیک های تیازیدی اینترفرون )در درمان هپاتیت( و آگونیست های بتا آدرنرژیک عفونت های ویروسی مثل: روبال سایتومگالوویروس که در کنار میکروسفالی می توانند دیابت هم ایجاد کنند سندروم های ژنتیکی که در زمینه انها دیابت میگیریم مثل سندروم داون کالین فلتر ولف فارم فردریش اتاکسی و.../سردسته این سندروم ها سندروم داون است و بعد ترنر و کالین فلتر. Wolfram syndrome ها که DIDMOAD نامیده میشوند چون: وdeafness دارند. optic وatrophy diabetes mellitusوdiabetes insipidus 20

21 باالخره: خانم هایی که فقط در حاملگی دیابت میگیرند : GDM(gestational diabetes mellitus) و قبل و بعدش سالم هستند. "چرا بهشت زیر پای مادران است یکی از عللش همین اندوکرینوپاتی هاست." در حاملگی چه اتفاقی می افتد که باعث دیابت در مادران می شود در حاملگی هورمون هایی از جفت تولید می شود که تمام این هورمون ها هورمون هایی ضد انسولینی اند مثل استروژن وپروالکتین و پروژسترون کورتیزول و هورمون رشد و.)human placental lactogen( HPL ثانیا در جفت آنزیم انسولیناز به وجود می آید که انسولین را تجزیه می کند. پس چرا همشون مبتال نمی شوند برمیگردد به فاکتورهای مساعد کننده. شیوع %6-5 GDM است فاکتورهای مساعد کننده: 1 -چاقی 2 -تاریخچه سابقه فامیلی دیابت 3- تخمدان پلی کیستیک) PCO ( 4- هایپرلیپیدمی sedentary life style-5 21

22 GDM( واریانتی از دیابت تیپ 2 است( )خانم هایی که ابروهای کلفت دارند جوش می زنند پرمو هستند اختالل قاعدگی دارند نازا اند چاقند( Poly cystic ovary: اگر GDM در مادری ایجاد شد ای کیو بچه کم می شود و بچه چاق است و در معرض ابتال به دیابت قرار خواهند گرفت)هم مادر هم بچه(. : Diagnostic criteria of GDM با دیابت معمولی متفاوت است به دلیل اینکه مادری که باردار است گلوکز را به سمت جنین شیفت میکند و مادر بیشتر از کتون بادی ها و اسیدهای چرب به عنوان سوخت استفاده می کند. قند خون این مادران در سطوح پایین تری قرار دارد. همچنین بطور نرمال سطح گلوکز است. 22

23 در ویزیت اول بارداری یعنی هفته 6 ابتدا تست قند باید انجام شود اگر کرایتریا را داشته باشد یعنی: (A1C>6.56/FBG>126/OGTT>200/RPG>200 ) فرد از قبل مبتال به دیابت بوده و االن تظاهر کرده)دیابت تیپ 2 ( در ویزیت دوم در هفته بارداری )به این علت که همه نوع های آنتاگونیست انسولین در این زمان به اوج خود قرار دارند (دو استراتژی می تواند ایجاد بشود: استراتژی تک مرحله: پس از 8 ساعت فستینگ----<اندازه گیری قند ناشتا----< 75 گرم گلوکز خوراکی به مادر تجویز می کنند----< اندازه گیری قند یک ساعت بعد و سپس دو ساعت بعد تشخیص GDM وقتی داده میشود که : -قند ناشتا گرقته شده اف بی اس بیشتر از 92 )در افراد معمول جامعه 126 در نظر میگرفتیم(باشد یا 2- قند یک ساعت بعد بیش از 180 و یا 3- قند دو ساعته بیش تر از 153. تا سال 2014 تشخیص دیابت حاملگی همین بود ولی در سال 2015 استراتژی دوم )دو مرحله ای( آمد چون دیدند تعداد خانم های حامله دیابتی خیلی با این استراتژی اول زیاد میشود)از %5-6 به %رسید.( وهزینه های زیادی را به سیستم های درمانی تحمیل می کند. استراتژی دو مرحله ای: Step 1 : Glucose load test یا همان glucose challenge test در این مرحله است یک خانم حامله را در هر موقع روز )در هفته بدون اینکه ناشتا باشد 50 گرم گلوکز بهش می دهیم----<اندازه گیری قند 1 ساعت بعد------<اگر غربالگری اش بیشتر یا مساوی 140 بود مثبت است و مرحله یک مثیت است و حاال الزم است ----<تست تشخیصی انجام بدهیم )=مرحله 2 ( 23

24 :Step2 سه ساعته است بدین صورت که بعد از 8 ساعت ناشتایی 100 گرم گلوکز باید بخورد: GTTتست تشخیصی مرحله 2 پس از 8 ساعت ناشتایی -----<اندازه گیری قند فست-----< 100 گرم گلوکز----<قند 1 ساعت بعد----<قند 2 ساعت بعد ----<قند 3 ساعت بعد اگر دوتا از این کرایتریاها )همزمان باهم( بیشتر بود GDM دارد: 1.قند فستینگ بیشتر از 95 )در تک مرحله ای 92 و در افراد غیرحامله 126 بود( 2.قند یک ساعته بیشتر از 180 )در تک مرحله ای هم 180 بود( 3.دو ساعته بیشتر از 155 )در تک مرحله ای 153 بود( 4.سه ساعته بیشتر از 140 خسته نباشین تهیه و تنظیم : فاطمه زند علی سینا اقبال نیا ویراستار : امیر محمد باوندی پور 24