«ΣΤΡΟΓΓΥΛΟ ΤΡΑΠΕΖΙ» «ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ» Ερμηνεία και αξιολόγηση

Transcript

1 «ΣΤΡΟΓΓΥΛΟ ΤΡΑΠΕΖΙ» «ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ» Νεότερα δεδομένα στον λιπιδαιμικό εργαστηριακό έλεγχο: Ερμηνεία και αξιολόγηση Δρ. ΓΕΩΡΓΙΟΣ Ε. ΑΝΤΩΝΑΚΟΣ ΙΑΤΡΟΣ ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΟΣ

2 ο λιπιδαιμικός εργαστηριακός έλεγχος έχει συσχετιστεί στενότατα με την εμφάνιση αλλοιώσεων αθηρωματικού στα τοιχώματα των αγγείων τύπου

3 οι αθηρωματικού τύπου αλλοιώσεις στα τοιχώματα των αγγείων Τα τελευταία έχουν συσχετιστεί χρόνια ο στενότατα κλασικός λιπιδαιμικός εργαστηριακός έλεγχος Άρα ο λιπιδαιμικός εργαστηριακός έλεγχος έχει αρχίσει να εμπλουτίζεται με την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων.. με νεότερες εργαστηριακές εξετάσεις έχει πολύ μεγάλη αξία στην πρόληψη του καρδιαγγειακού κινδύνου. «Μη κλασικοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου»

4 «ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΜΗ ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ» HDL «Υποκλάσματα των λιποπρωτεϊνών» Υποπληθυσμοί των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων LDL CETP «Γλυκοπρωτεϊνικά συμπλέγματα μεταφοράς λιπιδίων» PLTP Lp-PLA 2 «Ενζυμικά συστήματα του Lp-PLA 2 μεταβολισμου των λιποπρωτεϊνών»

5 ΥΠΟΠΛΗΘΥΣΜΟΙ LDL

6 «Υποπληθυσμοί λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων LDL» Οι περισσότεροι ερευνητές διακρίνουν περίπου 7 υποκατηγορίες ή «υποπληθυσμούς» λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων LDL (υποκλάσματα) LDL Ι LDL ΙΙα LDL ΙΙβ LDL IIIα LDL IIIβ LDL IVa LDL IVβ ετερογενή μεταξύ τους σωματίδια μέγεθος πυκνότητα διαφορές στη χημική τους σύσταση

7 «ΓΙΑΤΙ ΜΑΣ ΑΠΑΣΧΟΛΟΥΝ;;;;» Διότι έχει παρατηρηθεί ότι πολλοί άνθρωποι με αυξημένη την ολική LDL (αυτή που πρακτικά μετράμε στην καθημερινή εργαστηριακή πράξη) δεν αναπτύσσουν καρδιαγγειακή νόσο ενώ αντίθετα (παραδόξως) άτομα με μέτρια ή χαμηλά επίπεδα ολικής LDL συχνά αναπτύσσουν Η ΕΡΜΗΝΕΙΑ σοβαρή ΠΟΥ καρδιαγγειακή ΔΙΔΕΤΑΙ νόσο. Φαίνεται από μελέτες ότι σημασία δεν έχει μόνον η εργαστηριακή εκτίμηση της συνολικής ποσότητας των κυκλοφορούντων λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων LDL αλλά σημασία έχει κυρίως ο υποπληθυσμός των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων LDL που κυριαρχεί (ποικιλία στη λειτουργικότητα)

8 «Υποπληθυσμοί λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων LDL» Τα σωματίδια LDL με μικρό μέγεθος και μεγάλη πυκνότητα έχουν πολύ μεγαλύτερη πιθανότητα να προκαλέσουν καρδιαγγειακή νόσο συγκριτικά με τα σωματίδια LDL με μεγάλο μέγεθος και μικρή πυκνότητα Ως εκ τούτου τα πλέον επικίνδυνα σωματίδια LDL είναι τα LDL IVβ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΖΟΝΤΑΙ ΑΠΟ Μεγαλύτερη συγκέντρωση εστέρων χοληστερόλης, και μεγαλύτερη συγκέντρωση πολυακόρεστων λιπαρών οξέων αλλά μικρότερη συγκέντρωση αντιοξειδωτικών ουσιών Αυξημένη αθηρογόνο ικανότητα Μικρότερη συγγένεια με τους ειδικούς LDL κυτταρικούς υποδοχείς άρα μικρότερο ρυθμό Υποστηρίζεται απόσυρσης και πλέον μικρότερη πολύ ισχυρά ταχύτητα καταβολισμού η πιθανότητα να αποτελούν Μεγαλύτερη «ανεξάρτητο πιθανότηταπαράγοντα οξείδωσης, καρδιαγγειακού μεγαλύτερη δυνατότητα κινδύνου» διείσδυσης στα υποενδοθηλιακά κύτταρα και μεγαλύτερη πιθανότητα φαγοκυττάρωσης από τα μακροφάγα κύτταρα

9 «Υποπληθυσμοί λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων LDL» χαμηλότερος κίνδυνος υψηλότερος κίνδυνος καρδιαγγειακή νόσος LDL 140 mg/dl LDL 140 mg/dl μεγάλα υπόπυκνα λιποπρωτεϊνικά σωματίδια μικρά πυκνά λιποπρωτεϊνικά σωματίδια Ζυγαριά

10 ΥΠΟΠΛΗΘΥΣΜΟΙ HDL

11 «Υποπληθυσμοί λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων της HDL» είναι επίσης γνωστό ότι και τα κυκλοφορούντα λιποπρωτεϊνικά σωματίδια της HDL δεν είναι όλα απολύτως όμοια μεταξύ τους oύτε μορφολογικά ούτε ως προς την λειτουργία τους αλλά επίσης διακρίνονται σε υποκατηγορίες («υποπληθυσμούς») Έχει αυτό κάποια σημασία ;;;

12 «Υποπληθυσμοί λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων της HDL» Φαίνεται ότι έχει σημασία!! λόγω της βιολογική τους δράσης της «αντίστροφης μεταφοράς χοληστερόλης» από τα τοιχώματα των αρτηριών διότι η παγιωμένη πεποίθηση του απόλυτου αθηροπροστατευτικού ρόλου των HDL κλονίστηκε σοβαρά από την αποτυχημένη προσπάθεια μείωσης της καρδιαγγειακής θνησιμότητας με τη χρήση φαρμάκων που αποδεδειγμένα ανέβασαν τα συνολικά επίπεδα της ΗDL στο περιφερικό αίμα

13 Προέκυψε δηλαδή «πως τα υψηλά επίπεδα της ΗDL δεν είναι - εξ ορισμού - από μόνα τους πάντοτε αθηροπροστατευτικά» Θεωρείται πλέον βέβαιο ότι εκτός από την ποσότητα (τις υψηλές δηλαδή συγκεντρώσεις της ΗDL στο πλάσμα) πολύ μεγαλύτερη σημασία έχει η ποιότητα και η λειτουργικότητα των κυκλοφορούντων επιμέρους λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων της ΗDL

14 «Υποπληθυσμοί λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων της HDL» Με την τεχνική της ηλεκτροφόρησης (μιας διάστασης) διακρίνονται τα εξής κύρια υποκλάσματα των ΗDL λιποπρωτεινικών σωματιδίων (αναλόγως της περιοχής όπου κινούνται και αποτυπώνονται επί του ηλεκτροφορητικού υποστρώματος) οι α ΗDL οι προ α ΗDL οι προ β ΗDL οι γ - ΗDL. Με την τεχνική της ηλεκτροφόρησης δύο διαστάσεων διακρίνονται σαφώς περισσότερα υποκλάσματα

15 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ HDL Στο μεταβολισμό της ΗDL εμπλέκονται δύο πολύ σημαντικά γλυκοπρωτεϊνικά συμπλέγματα μεταφοράς λιπιδίων: Η πρωτεΐνη μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης (CETP) (Cholesterol Ester Transfer Protein) H πρωτεΐνη μεταφοράς φωσφολιπιδίων (PLTP) (Phospholipid Transfer Protein)

16 ΠΡΩΤΕΙΝΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΕΣΤΕΡΩΝ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ (CETP) μεταφέρει κυρίως εστέρες χοληστερόλης από τις ΗDL προς τις VLDL και τις LDL με ταυτόχρονη μεταφορά (ανταλλαγή) τριγλυκεριδίων από τις VLDL και τις LDL προς τις ΗDL με άμεση συνέπεια την ελάττωση της ποσότητας της χοληστερόλης εντός των ΗDL και την δημιουργία μικρότερου μεγέθους σωματιδίων ΗDL

17 ΠΡΩΤΕΙΝΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΕΣΤΕΡΩΝ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ Παρατηρήθηκε σε διενεργηθείσες μελέτες ότι: Η αυξημένη συγκέντρωση της CETP οδηγεί Σε μείωση των επιπέδων της ΗDL στο πλάσμα αντίθετα Τα χαμηλά επίπεδα της CETP συνδυάζονται Με υψηλές συγκεντρώσεις της ΗDL στην κυκλοφορία «ιδιαίτερα επιθυμητές για προφανείς λόγους»

18 ΠΡΩΤΕΙΝΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΕΣΤΕΡΩΝ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ Η επακόλουθη φαρμακολογική έρευνα Τorcetrapid οδήγησε στην ανακάλυψη ουσιών που μειώνουν τα επίπεδά της CETP ή αναστέλλουν τη δράση της Dalcetrapib δυστυχώς όμως δεν υπήρξαν τα αναμενόμενα αποτελέσματα διότι μολονότι υπήρξε προφανής αύξηση των συγκεντρώσεων της ΗDL στο πλάσμα η καρδιαγγειακή θνησιμότητα εντελώς παράδοξα μάλλον αυξήθηκε παρά ελαττώθηκε οι έρευνες βέβαια συνεχίζονται με στόχο να ανακαλυφθούν και άλλοι παράγοντες που ενδεχομένως επηρεάζουν την λειτουργία της CETP και παράλληλα τροποποιούν (μειώνουν) τον καρδιαγγειακό κίνδυνο

19 ΠΡΩΤΕΙΝΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΩΝ Η πρωτεΐνη μεταφοράς φωσφολιπιδίων (PLTP) φαίνεται ότι συμμετέχει σχεδόν σε όλα τα στάδια του μεταβολισμού των ΗDL

20 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ HDL ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ PLTP αρχικά συμμετέχει στην παραλαβή των φωσφολιπιδίων που προκύπτουν κυρίως από τα χυλομικρά και τις VLDL κατά την διάρκεια της λιπόλυσής τους και στην επακόλουθη μεταφορά τους στις μικρές νεογενείς ΗDL προάγοντας την αύξηση του μεγέθους τους PLTP phos VLDL VLDL ΗDL phos PLTP ΗDL CHY CHY

21 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ HDL ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ PLTP Στη συνέχεια φαίνεται ότι συμμετέχει ενεργά και καθοριστικά: στην διαδικασία «σύντηξης», ανά δύο, σωματιδίων της ΗDL μέσου μεγέθους και στην επακόλουθη ανακατανομή των φωσφολιπιδίων τους που οδηγεί στην δημιουργία ενός ασταθούς λιποπρωτεϊνικού σωματιδίου το οποίο τελικά διασπάται προς δύο νέα λιποπρωτεϊνικά σωματίδια,ενός μεγάλου μεγέθους και ενός μικρού μεγέθους ΗDL Ασταθές σωματίδιο Pre β HDL

22 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ HDL Τα Pre β HDL σωματίδια ηλεκτροφορητικά κινούνται στην προ β περιοχή του ηλεκτροφορητικού gel θεωρούνται οι πρωταγωνιστές στην διεργασία της «αντίστροφης μεταφοράς της χοληστερόλης»

23 Pre β HDL σωματίδια μία πολύ σημαντική κατηγορία Pre β HDL λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων είναι τα «Pre β 1 HDL λιποπρωτεϊνικά σωματίδια» Pre β 1 HDL Πρόκειται για ΗDL μικρά δισκοειδή λιποπρωτεϊνικα σωματίδια, φτωχά σε λιπίδια εν τη γενέσει τους

24 Pre β HDL σωματίδια Pre β 1 HDL Ο βιολογικός ρόλος του λιποπρωτεϊνικού ως ιδιαίτερα σημαντικός αυτού σωματιδίου χαρακτηρίζεται Φαίνεται ότι είναι το κατεξοχήν σωματίδιο ΗDL που εμπλέκεται στην απομάκρυνση της περίσσειας της χοληστερόλης από το αγγειακό τοίχωμα, λειτουργεί δηλαδή ως «απόλυτος αθηροπροστατευτικός παράγοντας»

25 Pre β 1 HDL σωματίδια «στην απομάκρυνση της χοληστερόλης από τα τοιχώματα των αγγείων» χοληστερόλη Pre β 1 HDL καθοριστικό ρόλο διαδραματίζουν Η Apo AI, που λειτουργεί τουλάχιστον ως απαραίτητος «πρωτεϊνικός σκελετός» του νεογενούς Pre β 1 HDL σωματιδίου Ένας πρωτεϊνικής σύστασης, μεταφορέας διαμεσολαβητής που ονομάζεται ABCA1 (ATP-binding Cassette A1)

26 Pre β 1 HDL σωματίδια το «pre β 1 HDL» ως μικρό και δισκοειδές σωματίδιο δέχεται τα λιπίδια από το αγγειακό τοίχωμα και εστεροποιεί την προσλαμβανόμενη χοληστερόλη με την απαραίτητη παρουσία του ενζύμου LCAT (λεκιθινο- χοληστερολο-ακυλοτρανφεράση) μεγαλώνει σε μέγεθος και γίνεται τελικά σφαιρικό

27 υποστηρίζεται πλέον σοβαρά ότι οι μετρηθείσες συγκεντρώσεις των «pre β 1 HDL» σωματιδίων μπορούν ως «αναδυόμενη εργαστηριακή παράμετρος» να λειτουργήσουν προγνωστικά στην εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου Υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν ότι η αποτελεσματική εκροή λιπιδίων από τα τοιχώματα των αρτηριών προς τα σωματίδια «pre β 1 HDL» συνοδεύεται από ανάλογη μείωση των συγκεντρώσεών τους στο πλάσμα λόγω της μετατροπής τους σε πιο ώριμες σφαιρικές μορφές Αντίθετα, η για οποιονδήποτε λόγο λειτουργική ανεπάρκεια του μηχανισμού εκροής των λιπιδίων συνοδεύεται από αύξηση των συγκεντρώσεων των «pre β 1 HDL» σωματιδίων στο πλάσμα, που προγνωστικά λειτουργεί υπέρ της αυξημένης πιθανότητας εμφάνισης αρτηριοσκλήρωσης και καρδιαγγειακής νόσου

28 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΗ ΦΩΣΦΟΛΙΠΑΣΗ Α2 (Lp - PLA2)

29 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΗ ΦΩΣΦΟΛΙΠΑΣΗ Α2 (Lp PLA2) Η λιποπρωτεινική φωσφολιπάση Α 2 ( Lp-PLA 2 ) εκκρίνεται ως επί το πλείστον από τα μακροφάγα κύτταρα και κυκλοφορεί στο πλάσμα κυρίως συνδεδεμένη με LDL λιποπρωτεϊνικά σωματίδια (σε ποσοστό περίπου 70 80%) Αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισμα των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων της LDL και ιδιαίτερα των σωματιδίων LDL μικρού μεγέθους και μεγάλης πυκνότητας (κατεξοχήν αθηρογόνων)

30 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΗ ΦΩΣΦΟΛΙΠΑΣΗ Α2 (Lp PLA2) Η λιποπρωτεινική φωσφολιπάση Α 2 έχει τη δυνατότητα να δεσμεύει τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια του αίματος (OxPL) τα οποία μοιραία προσλαμβάνονται από τα σωματίδια της LDL τα οποία και υπερφορτώνονται από αυτά, ιδιαίτερα σε καταστάσεις έντονης παρουσίας τους στην κυκλοφορία Έχει επίσης τη δυνατότητα να υδρολύει αυτά τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια και να παράγει «τοξικούς» μεταβολίτες τους Λυσοφωσφατιδυλοχολίνη (lysopc) οξειδωμένα ελεύθερα λιπαρά οξέα (oxnefa) Θεωρούνται ισχυροί «προφλεγμονώδεις και προαποπτωτικοί παράγοντες»

31 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΗ ΦΩΣΦΟΛΙΠΑΣΗ Α2 (Lp PLA2) Έχει παρατηρηθεί ότι αυξημένα επίπεδα του ενζύμου ανιχνεύονται στις ευάλωτες - ασταθείς αθηρωματικές πλάκες συγκριτικά με τις σταθερές αθηρωματικές πλάκες. Μεγάλες διεθνείς επιδημιολογικές μελέτες (WOSCOPS, ARIC, MONICA, CHS, PROSPER, PROVE IT-TIMI) υποστηρίζουν ότι τα αυξημένα επίπεδα της Lp-PLA2 στο πλάσμα αποτελούν ανεξάρτητο «παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου»

32 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΗ ΦΩΣΦΟΛΙΠΑΣΗ Α2 (Lp PLA2) Η μέτρηση των επιπέδων του ενζύμου Lp-PLA2 στο πλάσμα του αίματος διενεργείται με διαγνωστικό test που διεθνώς ονομάζεται PLAC TEST Από τις μέχρι τώρα μελέτες φαίνεται ότι ασθενείς με παθολογική τιμή PLAC TEST διατρέχουν πολλαπλάσιο κίνδυνο εκδήλωσης καρδιαγγειακής νόσου σε σύγκριση με τους έχοντες φυσιολογική τιμή (τιμές αναφοράς <200 mg/ml) Έχει επίσης παρατηρηθεί ότι το συγκεκριμένο ένζυμο έχει εργαστηριακή διαγνωστική ειδικότητα στη φλεγμονή των αγγείων χωρίς να επηρεάζεται από τη συστηματική φλεγμονή (λοιμώξεις, παχυσαρκία κ.τ.λ) όπως συμβαίνει με άλλους δείκτες φλεγμονής (π. χ hs - CRP)

33 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΗ ΦΩΣΦΟΛΙΠΑΣΗ Α2 (Lp PLA2) Πρόσφατα δημιουργήθηκαν εκλεκτικοί αναστολείς της Lp-PLA2 οι οποίοι φαίνεται ότι μειώνουν αποτελεσματικά και με ασφάλεια την ενεργότητα της Lp-PLA2 στο πλάσμα και στις αθηρoσκληρωτικές πλάκες πειραματοζώων Οι μελέτες έχουν επεκταθεί και στον άνθρωπο και αναμένονται τα αποτελέσματά τους. Υπάρχει ισχυρή ένδειξη ότι η εκλεκτική αναστολή του ενζύμου με φαρμακευτικά μέσα μπορεί να μειώσει τον «υπολειπόμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο».

34 HDL LDL Lp-PLA 2 ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ!