ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ. Εύα Καραμητοπούλου Παθολογοανατομικό Εργαστήριο Αρεταιείου Νοσοκομείου Πανεπιστήμιο Αθηνών

Transcript

1 ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Εύα Καραμητοπούλου Παθολογοανατομικό Εργαστήριο Αρεταιείου Νοσοκομείου Πανεπιστήμιο Αθηνών

2 Κλινικό Ιστορικό Γυναίκα 50 ετών Υπερφερριτιναιμία Αυξημένος κορεσμός τρανφερρίνης Φυσιολογικές Τρανσαμινάσες

3

4 Διαγνωστική Προσέγγιση Ποιά χρώση προτείνετε; Perl`s Iron

5

6 Διάγνωση Κληρονομική Αιμοχρωμάτωση Πληροφορίες για : Ίνωση Διαβάθμιση εναπόθεσης σιδήρου

7 Διαβάθμιση Εναπόθεσης Σιδήρου στο Ήπαρ 0:μη ορατός σίδηρος σε μικρή ή μεγάλη μεγέθυνση 1+: Μικρή ποσότητα σιδήρου σε περιπυλαία ηπατοκύτταρα (μεγάλη μεγέθυνση) 2+: Εύκολα αναγνωρίσιμη εναπόθεση σιδήρου σε περιπυλαία ηπατοκύτταρα ( μικρή ή μεγάλη μεγέθυνση) 3+: Εύκολα αναγνωρίσιμη εναπόθεση σιδήρου σε περιπυλαία ηπατοκύτταρα, με επέκταση προς κεντρικότερες θέσεις του λοβίου σε κάποια λόβια 4+: Σιδήρωση όλων των περιπυλαίων ηπατοκυττάρων με επέκταση προς κεντρικότερες θέσεις στα περισσότερα λόβια και με εστιακές ευμεγέθεις συσσωρεύσεις.

8 Ποσοτική Μέτρηση Σιδήρου Ηπατικός Δείκτης Σιδήρου (hepatic iron index): Ποσότητα ηπατικού σιδήρου σε μmol/ηλικία ασθενούς > 1.9: διαγνωστικό κληρονομικής αιμοχρωμάτωσης Προσοχή:Συσχετισμός με ιστορικό και μορφολογία (σίδηρος σε περιπυλαία μακροφάγα και Kupffercellsσε σοβαρή χρόνια αιμόλυση και πολλές μεταγγίσεις)

9 Διαφορική Διάγνωση Αυξημένης Εναπόθεσης Σιδήρου σε Ηπατοκύτταρα Κληρονομική Αιμοχρωμάτωση Χρόνια Ιογενής Ηπατίτιδα C Αλκοολική Κίρρωση Νεογνική Υπερφόρτωση Σιδήρου Porphyria cutanea tarda

10 Διαφορική Διάγνωση Αυξημένης Εναπόθεσης Σιδήρου σε κύτταρα Kupffer Μεταγγίσεις Αιμοδιάλυση Αιμολυτικές Αναιμίες (Σφαιροκυττάρωση, ανεπάρκεια G6PD) Αναιμίες λόγω ανώμαλης αιμοσφαιρίνης (Θαλασσαιμίες, Δρεπανοκυτταρική Αναιμία)

11 Διαφορική Διάγνωση Μεικτής Εναπόθεσης Σιδήρου Αναιμίες λόγω δυσερυθροποίησης (Σιδηροβλαστική, Μεγαλοβλαστική) Αναιμίες λόγω χρονίας φλεγμονής Μυελοϊνωση

12 Κληρονομική Αιμοχρωμάτωση Κληρονομική διαταραχή του μεταβολισμού του σιδήρου Αυξημένη απορρόφηση από το 12δακτυλικό βλεννογόνο και τοξική συσσώρευσή του στα παρεγχυματικά κύτταρα G to A missence mutation, aντικατάσταση τυροσίνης από κυστείνη στο αμινοξύ 282 της πρωτείνης του γονιδίου HFE (C282Y) Υπεύθυνο γονίδιο: βραχύ σκέλος χρωμοσώματος 6

13 Κληρονομική Αιμοχρωμάτωση Μεταβίβαση: αυτόσωμος υπολειπόμενος χαρακτήρας 11% του λευκού πληθυσμού ετερόζυγος 2-3/1000 ομόζυγοι 1/5 ομόζυγων κλινική αιμοχρωμάτωση

14 Κληρονομική Αιμοχρωμάτωση Εκδήλωση: 40 ο -60 ο έτος (Μ>F) Προσβαλλόμενα όργανα: ήπαρ, δέρμα, πάγκρεας, καρδιά, ενδοκρινείς, αρθρώσεις, γονάδες

15 Aρχικά στάδια: έντονη εναπόθεση σιδήρου κυρίως πέριξ πυλαίων διαστημάτωναπουσία ίνωσης Χρώση Prussian blue iron stain : αναδεικνύει κοκκία αιμοσιδηρίνης (μπλε χρωστική) εντός των ηπατοκυττάρων και των κυττάρων Kupffer

16 Προοδευτική ανάπτυξη ίνωσης Μικροί ηπατοκυτταρικοί όζοι περιβαλλόμενοι από ινώδη ιστό ενδεικτικοί κίρρωσης Σημειώνεται η παρουσία αυξημένης ποσότητας αιμοσιδηρίνης. Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (19-24% των ασθενών) Χρώση σιδήρου (Perl's iron) αναδεικνύει τη σημαντική αύξηση της εναπόθεσης σιδήρου

17 Hereditary hemochromatosiswith hepatocellularcarcinoma. KanelGC and KorulaJ. Atlas of Liver Pathology 2011

18 Εναπόθεση αιμοσιδηρίνης στο μυοκάρδιο ασθενούς με κληρονομική αιμοχρωμάτωση

19 Κλινικό Ιστορικό Άνδρας 29 ετών με: διαταραχές συμπεριφοράς νευρολογικές εκδηλώσεις (τρόμο) πυλαία υπέρταση

20

21

22 Διαγνωστική Προσέγγιση Ποιά χρώση προτείνετε; Rhodanine ή rubeanic acid Orcein Prussian blue

23

24 Διάγνωση Νόσος Wilson Κίρρωση ήπατος

25 Νόσος Wilson (ηπατοφακοειδής εκφύλιση) Κληρονομική διαταραχή μεταβολισμού του χαλκού Μεταβίβαση: αυτόσωμος υπολειμματικός χαρακτήρας (υπεύθυνο γονίδιο: στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 13) Αδυναμία απέκκρισης της περίσσειας του χαλκού μέσω της χολής Εναπόθεση περίσσειας χαλκού στο ήπαρ και στον εγκέφαλο συμπτώματα από το ήπαρ και νευροψυχιατρικές διαταραχές

26 Νόσος Wilson (ηπατοφακοειδής εκφύλιση) Κύριος μηχανισμός διατήρησης του ισοζυγίου του χαλκού του οργανισμού: απέκκριση από τη χολή (ελάχιστη επαναρρόφηση από το έντερο) 95% του χαλκού του αίματος συνδεδεδεμένος με τη σερουλοπλασμίνη

27 Βασικός Μεταβολισμός Χαλκού Ολικός χαλκός σώματος : 100 mg Ήπαρ:20mg Ερυθροκύτταρα-Πλάσμα : 10 mg(σερουλοπλασμίνη 4.3 mg) Εγκέφαλος : 20mg Μύες : 35mg Συνδετικός Ιστός : 10mg Νεφροί : 5mg

28 Νόσος Wilson (ηπατοφακοειδής εκφύλιση) Εκδήλωση κατά τη 2 η -4 η 10ετία Ευρύ φάσμα νευροψυχιατρικών και ηπατικών συμπτωμάτων 50% : τα αρχικά συμπτώματα σχετίζονται με βλάβη του ήπατος 1/3 : η νόσος εκδηλώνεται με νευρολογικές διαταραχές 1/10 : η νόσος εκδηλώνεται με ψυχιατρικές διταραχές 1/4 : συμπτώματα ενδεικτικά βλάβης ΚΝΣ και ήπατος

29 Δακτύλιος Kayser-Fleischer: Περιοχή του κερατοειδούς χιτώνα του οφθαλμού με χρυσοκίτρινο χρώμα, η οποία περιβάλλει κυκλοτερώς την ίριδα. Οφείλεται στην εναπόθεση χαλκού Πρωτοπεριγράφηκε από τους Γερμανούς γιατρούς Bernhard Kayser& Bruno Fleischer το και το 1934 αποδείχθηκε ότι οφειλόταν στην εναπόθεση χαλκού.

30 Νόσος Wilson (ηπατοφακοειδής εκφύλιση) Εργαστηριακή διάγνωση Σερουλοπλασμίνη ορού<20mg/dl (ΦΤ: 20-40mg/dl) και Πυκνότητα χαλκού σε ηπατικό ιστό ληφθέντα δια βιοψίας: >250μg/g ξηρού βάρους (ΦΤ< 55μg/g) Η διάγνωση δεν τίθεται μόνο όταν ένα εκ των δύο είναι παθολογικό τιμές σερουλοπλασμίνης 10% των υγιών ετεροζυγωτών, τιμές ηπατικού χαλκού ανευρίσκονται και σε άλλες ηπατοπάθειες π.χ. από μακρού χρονολογούμενη χολόσταση

31 Νόσος Wilson (ηπατοφακοειδής εκφύλιση) Πρώιμες ηπατικές αλλοιώσεις: Κενοτοπιώδεις γλυκογονιωμένοι πυρήνες διαυγοκυτταρική διόγκωση ηπατοκυττάρων (Ballooning) Mallory bodies Aραιές λεμφοκυτταρικές διηθήσεις Προϊούσας της εναπόθεσης χαλκού: Εστιακές νεκρώσεις Χολόσταση Λιπώδης εκφύλιση Σε ασθενείς με κλινικά έκδηλη νόσο: Οξεία ηπατίτιδα Κεραυνοβόλος ηπατίτιδα Χρόνια ενεργός ηπατίτιδα Κίρρωση

32 R.D. Odzeand R. Goldblum. Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, BiliaryTract and Pancreas 2009

33 Wilson`s disease: Fatty change and intracanalicular cholestasis KanelGC and KorulaJ. Atlas of Liver Pathology 2011

34 Wilson`s Disease. Kanel GC and Korula J. Atlas of Liver Pathology 2011

35 Wilson`s disease: liver cell dropout, lobular collapse (confluent necrosis) and micronodular cirrhosis. Kanel GC and Korula J. Atlas of Liver Pathology 2011

36 Wilson`s Disease. Kanel GC and Korula J. Atlas of Liver Pathology 2011 A:Rubeanic acid, B:Rhodanine, C:Orcein, D:Perl`s iron

37

38 Mallory bodies Sinusoidal Fibrosis Stainable copper Fat Glycogenated Nuclei Wilson`s Disease Chronic Cholestatic Disorders Mechanical bile duct obstruction +/- +/- +/- - - Primary biliary cirrhosis Primary sclerosing cholangitis +/- + +/ Paucity of duct syndrome Drugs (chloropromazine) Indian childhood cirrhosis Alcoholic liver disease Chronic hepatitis C /- Nonalcoholic +/++ +/

39 Κλινικό Ιστορικό Άνδρας 53 ετών με πανλοβιακό εμφύσημα και αυξημένες τρανσαμινάσες

40

41 Διαγνωστική Προσέγγιση Ποιά χρώση προτείνετε; PAS PAS-Διαστάση

42

43 α 1 -Αντιθρυψίνη Μικρή γλυκοπρωτείνη του πλάσματος από 394 αμινοξέα (52 kd) Συντίθεται στα ηπατοκύτταρα Γονίδιο SERPINA1, χρωμόσωμα 14 (14q ) Τουλάχιστον 75 μορφές (πολυμορφισμός)

44 Διάγνωση: Ανεπάρκεια α 1 -Αντιθρυψίνης Αυτόσωμη υπολειπόμενη διαταραχή Χαμηλά επίπεδα α 1 Αντιθρυψίνης στον ορό Αναστολέας πρωτεασών (ελαστάση, καθεψίνηg, πρωτεινάση 3) Πρωτείνη οξείας φάσεως

45 α 1 -Αντιθρυψίνη Πιο συχνός γονότυπος PiMM(>90% wild type) Τα πιο συχνά παθολογικά αλλήλια είναι τα PiZκαι PiS PiSS χωρίς κλινική σημασία

46 α 1 -Αντιθρυψίνη Πιο συχνή μετάλλαξηη PiZ Αντικατάσταση ενός αμινοξέος στη θέση 342 (Glu342Lys) Οι ομοζυγώτες PiZZ έχουν επίπεδα 10% του φυσιολογικού Οι ετεροζυγώτες (PiMZ) στο 60% του φυσιολογικού

47 α 1 -Αντιθρυψίνη Μετάλλαξη PiΖ σε 1 2% των ατόμων καυκασίας φυλής Πιο συχνή στους Σκανδιναβούς, σχεδόν ανύπαρκτη σε αφρικανικούς ή ασιατικούς πληθυσμούς Πιο συχνά διαγνωσθείσα γενετική ηπατική διαταραχή σε βρέφη και παιδιά

48 Ανεπάρκεια α 1 -Αντιθρυψίνης Αυξημένος κίνδυνος για Πνευμονικό εμφύσημα Ηπατική κίρρωση

49 Ανεπάρκεια α 1 -Αντιθρυψίνης Χαρακτηριστικά ηωσινόφιλα, καλώς περιγεγραμμένα κυτταροπλασματικά έγκλειστα με άλω Μέγεθος 1 20 μm Περιπυλαίες θέσεις

50 Ανεπάρκεια α 1 -Αντιθρυψίνης Νεογέννητα: συγκυτιακή γιγαντοκυτταρική ηπατίτιδα, χολόσταση ΔΔ: ατρησία εξωηπατικών χοληφόρων, ιογενής ηπατίτιδα, απουσία χοληφόρων Η χολόσταση συνήθως εξαφανίζεται στους 6 μήνες χωρίς θεραπεία

51 Ανεπάρκεια α 1 -Αντιθρυψίνης Ενήλικες: κλινικά σημαντική ηπατική νόσο εμφανίζει το 2% των ατόμων ετών 5% >40 ετών (Μ:F =2:1) 15% >50 ετών κίρρωση

52 α 1 -Αντιθρυψίνη Η μεταλλαγμένη πρωτείνη έχει ανώμαλη αναδίπλωση Πιθανός σχηματισμός πολυμερών Βλάβη στην μεταφορά από το ενδοπλασματικό δίκτυο στην συσκευή Golgi

53 α 1 -Αντιθρυψίνη Αθροίζεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο των ηπατοκυττάρων Τοξική δράση στα ηπατοκύτταρα Ελεύθερη δράση πρωτεολυτικών ενζύμων

54 α 1 -Αντιθρυψίνη Εδική χρώση: PAS Διαστάση: Τα κυτταροπλασματικά έγκλειστα εμφανίζουν έντονη χρώση. Ανοσοϊστοχημική επιβεβαίωση.

55 α 1 -Αντιθρυψίνη Κίρρωση μικροοζώδης ή μεικτή μικρο- και μακροοζώδης Μακροφυσσαλιδώδης στεάτωση (Mallory-Denk) 59% πανλοβιακό εμφύσημα σπάνια ΗΚΚ

56 Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης (α1-ατ) Παιδική ηλικία: Μικρο- και μακρο-οζώδης κίρρωση Μεταμόσχευση

57 a1at: Cirrhosis adult. KanelGC and KorulaJ. Atlas of Liver Pathology 2011.

58 Αποδόμηση α1ατ Αναγνώριση της μεταλλαγμένης δομής, επαναφορά της στο κυτταρόπλασμα και λύση Δημιουργία αυτοφαγοσωμάτων που συνενώνονται με λυσοσώματα και αποδομούνται Άτομα με μικρότερη δυνατότητα αποδόμησης αναπτύσσουν ηπατική βλάβη

59 Πορεία-Θεραπεία Πνευμονικό εμφύσημα (72%) και κίρρωση (10%) οι κυριότερες αιτίες θανάτου 3% ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ή χολαγγειοκαρκίνωμα Μεταμόσχευση ήπατος Γονιδιακή θεραπεία;