ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1

2 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Kuvan 100 mg comprimate solubile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat solubil conţine 100 mg diclorhidrat de sapropterină (echivalent cu 77 mg sapropterină). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat solubil. Comprimat solubil de culoare galben pal până la aproape alb, inscripţionat cu 177 pe una dintre feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Kuvan este indicat pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei la pacienţii adulţi şi copii cu vârstă de 4 ani sau peste cu fenilcetonurie (FCU), care au fost identificaţi că răspund la un astfel de tratament (vezi pct 4.2) De asemenea, Kuvan este indicat pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei la pacienţii adulţi şi copii cu deficit de tetrahidrobiopterină (BH4), care au fost identificaţi că răspund la un astfel de tratament (vezi pct 4.2) 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Kuvan trebuie să fie iniţiat şi supervizat de un medic cu experienţă în tratarea FCU şi a deficitului de BH4. Kuvan se administrează cu alimente, sub formă de doză zilnică unică, la aceeaşi oră în fiecare zi, de preferat dimineaţa. O gestionare activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum şi a ingestiei totale de proteine în timpul administrării de Kuvan este necesară pentru a asigura un control adecvat al concentraţiei plasmatice de fenilalanină şi un bun echilibru nutriţional. Deoarece hiperfenilalaninemia datorată fie FCU, fie deficitului de BH4 este o afecţiune cronică, odată ce se demonstrează răspunsul la tratament, se recomandă Kuvan ca tratament de lungă durată. Totuşi, datele privind utilizarea de Kuvan pe termen lung sunt limitate. Doze Kuvan este disponibil sub formă de comprimate de 100 mg. Doza zilnică calculată pe baza greutăţii corporale trebuie ajustată până la cea mai apropiată valoare de 100 mg. De exemplu, o doză zilnică calculată de 401 mg până la 450 mg trebuie ajustată descrescător la 400 mg, ceea ce corespunde la 4 comprimate. O doză calculată de 451 mg până la 499 mg trebuie ajustată crescător până la 500 mg, ceea ce corespunde la 5 comprimate. 2

3 FCU Doza de iniţiere a tratamentului cu Kuvan la pacienţii adulţi şi copii cu FCU este 10 mg/kg, o dată pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei între 5 şi 20 mg/kg şi zi, pentru a obţine şi menţine concentraţiile plasmatice reduse de fenilalanină definite de către medic. Deficitul de BH4 Doza de iniţiere a tratamentului cu Kuvan la pacienţii adulţi şi copii cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg/kg, o dată pe zi. Doza poate fi ajustată până la 20 mg/kg şi zi. Este posibil să fie necesar să se împartă doza zilnică totală în 2 sau 3 prize, repartizate de-a lungul zilei, pentru a optimiza efectul terapeutic. Determinarea răspunsului Este esenţial să se iniţieze tratamentul cu Kuvan cât mai curând posibil, pentru a evita apariţia manifestărilor clinice ireversibile ale tulburărilor neurologice la copii, precum şi deficitul cognitiv şi tulburările psihice la adulţi, datorate concentraţiilor plasmatice constant crescute a fenilalaninei. Răspunsul la tratament este determinat de scăderea concentraţiei plasmatice de fenilalanină consecutiv tratamentului cu Kuvan. Concentraţiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului şi la o săptămână după începerea tratamentului cu Kuvan, cu doza de iniţiere recomandată. Dacă se observă o reducere nesatisfăcătoare a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină, atunci doza de Kuvan poate fi crescută săptămânal până la un maxim de 20 mg/kg şi zi, cu monitorizare săptămânală continuă a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină timp de peste o lună. Ingestia de fenilalanină din dietă trebuie să fie menţinută la un nivel constant pe timpul acestei perioade. Un răspuns satisfăcător este definit ca o reducere 30 % a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentraţiile plasmatice de fenilalanină definite pentru fiecare pacient de către medicul curant. Pacienţii care nu vor atinge acest nivel de răspuns în timpul perioadei test de o lună, trebuie consideraţi ca non-responsivi şi nu trebuie să primească tratament cu Kuvan. Odată ce răspunsul la Kuvan a fost stabilit, doza poate fi ajustată la valori cuprinse între 5 şi 20 mg/kg şi zi, în funcţie de răspunsul terapeutic. Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină la una sau două săptămâni după fiecare ajustare a dozei şi monitorizarea frecventă ulterior. Pacienţii trataţi cu Kuvan trebuie să continue dieta restrictivă în fenilalanină şi să efectueze evaluări clinice regulate (cum ar fi monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină, a aportului alimentar şi dezvoltării psiho-motorii). Mod de administrare Comprimatele trebuie administrate sub formă de doză zilnică unică, în timpul mesei, pentru a creşte absorbţia şi la aceeaşi oră în fiecare zi, de preferat dimineaţa. Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu înghită capsula desicantă aflată în flacon. Numărul de comprimate prescris trebuie pus într-un pahar sau cană cu apă şi se amestecă până se dizolvă. Dizolvarea comprimatelor poate să dureze câteva minute. Comprimatele pot fi zdrobite în prealabil pentru a accelera dizolvarea. Unele particule mici pot rămâne vizibile în soluţie dar nu vor afecta eficacitatea medicamentului. Soluţia preparată trebuie administrată într-un interval de minute. 3

4 Pentru doze mai mici de 100 mg, se dizolvă un comprimat în 100 ml apă şi se administrează un volum de soluţie corespunzător dozei prescrise. Se utilizează un recipient gradat corespunzător pentru a determina volumul exact de soluţie. Adulţi Numărul de comprimate prescris trebuie pus într-un pahar sau cană (de 120 până la 240 ml) cu apă şi se amestecă până se dizolvă. Copii şi adolescenţi Numărul de comprimate prescris trebuie pus într-un pahar sau cană (până la 120 ml) cu apă şi se amestecă până se dizolvă. Ajustarea dozei Tratamentul cu Kuvan poate scădea concentraţiile plasmatice de fenilalanină sub nivelul terapeutic dorit. Pentru a atinge şi menţine concentraţiile plasmatice de fenilalanină în limita terapeutică dorită, pot fi necesare ajustarea dozei de sapropterină sau modificarea aportului alimentar de fenilalanină. Concentraţiile plasmatice de fenilalanină şi tirozină trebuie determinate, mai ales la copii, la una sau două săptămâni după fiecare ajustare a dozei şi monitorizate frecvent ulterior, sub directa îndrumare a medicului curant. Dacă în timpul tratamentului cu Kuvan se observă un control inadecvat al concentraţiilor plasmatice de fenilalanină, trebuie verificată corectitudinea respectării tratamentului prescris şi a dietei de către pacient, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei de Kuvan. Întreruperea tratamentului cu Kuvan se face numai sub supravegherea medicului. Pot fi necesare monitorizări mai frecvente deoarece concentraţiile plasmatice de fenilalanină pot creşte. Este posibil să fie necesară modificarea dietei pentru a menţine concentraţiile plasmatice de fenilalanină în limita terapeutică dorită. Grupe speciale de pacienţi Kuvan nu a fost studiat în mod specific la copii cu vârsta sub 4 ani (vezi pct.5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării Kuvan la pacienţi cu vârsta peste 65 ani nu au fost stabilite. Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii Kuvan la pacienţii vârstnici. Siguranţa şi eficacitatea utilizării Kuvan la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost stabilite. Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii Kuvan la aceşti pacienţi. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţii trataţi cu Kuvan trebuie să continue dieta restrictivă în fenilalanină şi să efectueze evaluări clinice regulate (cum ar fi monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină, a aportului alimentar şi dezvoltării psiho-motorii). O disfuncţie permanentă sau periodică a căii de metabolizare a fenilalanin-tirozin-dihidroxi-lfenilalaninei (DOPA) poate duce la un deficit al sintezei de proteine şi neurotransmiţători din organism. Expunerea prelungită la concentraţii plasmatice scăzute de fenilalanină şi tirozină în perioada copilăriei a fost asociată cu afectarea dezvoltării sistemului nervos. O gestionare activă a 4

5 ingestiei de fenilalanină din dietă, precum şi a ingestiei totale de proteine în timpul administrării de Kuvan este necesară pentru a asigura un control adecvat al concentraţiei plasmatice de fenilalanină şi un bun echilibru nutriţional. Se recomandă efectuarea unui consult medical în cazul apariţiei altor boli, deoarece concentraţiile plasmatice defenilalanină pot creşte. Datele cu privire la tratamentul de lungă durată cu Kuvan sunt limitate. Se recomandă precauţie în folosirea sapropterinei la pacienţii cu predispoziţie la convulsii. În studiile clinice efectuate la pacienţi cu deficit de BH4 trataţi cu un preparat de sapropterină, s-au observat convulsii şi exacerbarea convulsiilor. Aceste efecte nu a fost observate în studiile clinice cu Kuvan la pacienţi cu FCU. Sapropterina trebuie folosită cu precauţie la pacienţii care primesc concomitent levodopa, deoarece tratamentul concomitent cu sapropterină poate determina creşterea excitabilităţii şi a iritabilităţii. Grupe speciale de pacienţi Kuvan nu a fost studiat în mod specific la copii cu vârsta sub 4 ani (vezi pct.5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării Kuvan la pacienţi peste 65 ani nu au fost stabilite. Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii Kuvan la pacienţii vârstnici. Siguranţa şi eficacitatea utilizării Kuvan la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost stabilite. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii de interacţiune. Deşi administrarea concomitentă de inhibitori ai dihidrofolat reductazei (cum ar fi metotrexat, trimetoprim) nu a fost studiată, astfel de medicamente pot să interfere cu metabolismul BH4. Se recomandă precauţie în cazul utilizării acestor substanţe în timpul tratamentului cu Kuvan. BH4 este un cofactor al oxid nitric sintetazei. Se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente de Kuvan şi toate substanţele care produc vasodilataţie (inclusiv cele administrate topic) datorită afectării metabolismului oxidului nitric (NO) sau a acţiunii acestuia, inclusiv donori de NO clasici (de exemplu trinitrat de gliceril (nitroglicerină), isosorbid dinitrat, nitroprusiat de sodiu, molsidomină), inhibitorii fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5) şi minoxidil. Se recomandă precauţie la prescrierea de Kuvan pacienţilor care urmează tratament cu levodopa, deoarece poate determina creşterea excitabilităţii şi a iritabilităţii. 4.6 Sarcina si alăptarea Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea Kuvan la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Concentraţiile fenilalaninei din sângele matern trebuie strict controlate înaintea şi în timpul sarcinii. Dacă concentraţiile fenilalaninei din sângele matern nu sunt strict controlate înainte şi în timpul sarcinii, aceasta poate fi dăunător atât pentru mamă cât şi pentru fetus. Supravegherea de către medic a aportului alimentar în fenilalanină înainte şi pe parcursul întregii sarcini este prima opţiune de tratament pentru acest grup de paciente. 5

6 Utilizarea de Kuvan trebuie luată în considerare numai dacă un tratament prin regim alimentar strict nu duce la o reducere adecvată a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină. Se recomandă precauţie la prescrierea de Kuvan la femeia gravidă. Nu se cunoaşte dacă sapropterina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Kuvan nu trebuie folosit în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacitaţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitaţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Aproximativ 35% din 579 pacienţi care au fost trataţi cu diclorhidrat de sapropterină (5 până la 20 mg/kg şi zi) în studiul clinic cu Kuvan au prezentat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefaleea şi rinoreea. În studiul clinic pivot pentru Kuvan, au fost identificate următoarele reacţii adverse. Frecvenţa este definită astfel: foarte frecvente ( 1/10) şi frecvente ( 1/100 şi < 1/10). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări metabolice şi de nutriţie Informaţii suplimentare Cefalee Rinoree Durere faringo-laringeală Congestie nazală Tuse Diaree Vărsături Durere abdominală Hipofenilalaninemie Fenomenul de rebound, manifestat prin creşterea concentraţiei plasmatice de fenilalanină peste valorile anterioare tratamentului poate apărea la întreruperea tratamentului. 4.9 Supradozaj Cefaleea şi ameţeala au fost raportate după administrarea de diclorhidrat de sapropterină peste doza maximă recomandată de 20 mg/kg şi zi. Tratamentul supradozajului se adresează simptomelor. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: diferite medicamente pentru tractul digestiv şi metabolism, codul ATC: A16AX07 Mecanism de acţiune Hiperfenilalaninemia (HFA) se caracterizează printr-o creştere anormală a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi de obicei se datorează unor mutaţii autozomal recesive implicând genele care 6

7 codifică enzima fenilalaninhidroxilaza (în cazul fenilcetonuriei, FCU) sau enzimele implicate în biosinteza 6R-tetrahidrobiopterinei (6R-BH4) sau regenerarea acesteia (în cazul deficitului de BH4). Deficitul de BH4 este un grup de afecţiuni care se datorează unor mutaţii sau deleţii în genele care codifică una din cele cinci enzime responsabile pentru biosinteza sau reciclarea BH4. În ambele cazuri, fenilalanina nu poate fi transformată efectiv în aminoacidul tirozină, ceea ce duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină. Sapropterina este o versiune sintetică a 6R-BH4 natural, care este un cofactor al hidroxilazelor fenilalaninei, tirozinei şi triptofanului. Scopul administrării de Kuvan la pacienţii cu fenilcetonurie care răspund la BH4 este de a intensifica activitatea fenilalaninhidroxilazei deficitare, şi astfel, de a creşte sau reface metabolismul oxidativ al fenilalaninei suficient pentru a reduce sau menţine concentraţiile plasmatice de fenilalanină, de a preveni sau scădea acumularea ulterioară de fenilalanină, şi de a creşte toleranţa la aportul alimentar în fenilalanină. Scopul administrării de Kuvan la pacienţii cu deficit de BH4 este de a înlocui cantitatea deficitară de BH4, şi astfel, de a restabili activitatea fenilalanin hidroxilazei. Eficacitate clinică Studiile clinice de fază III pentru Kuvan au inclus 2 studii randomizate, controlate cu placebo pentru pacienţii cu FCU. Rezultatele acestor studii au demonstrat eficacitatea Kuvan de a reduce concentraţiile plasmatice de fenilalanină, precum şi de a creşte toleranţa la aportul alimentar în fenilalanină. Pentru 88 subiecţi cu FCU ineficient controlată care aveau concentraţii plasmatice crescute de fenilalanină la înrolare, 10 mg/kg şi zi de diclorhidrat de sapropterină au redus semnificativ concentraţiile plasmatice de fenilalanină comparativ cu placebo. Concentraţiile plasmatice iniţiale ale fenilalaninei în grupul celor trataţi cu Kuvan şi în grupul placebo au fost similare, cu media ± DS concentraţiilor plasmatice iniţiale de fenilalanină de 842,7 ± 299,6 µmol/l şi respectiv 888,3 ± 323,1 µmol/l. La sfârşitul perioadei de 6 săptămâni de studiu, media ±DS a scăzut faţă de concentraţiile plasmatice iniţiale de fenilalanină la 235,9 ± 257,0 µmol/l pentru grupul tratat cu sapropterină (n=47) comparativ cu o creştere de 2,9 ± 239,5 µmol/l pentru grupul tratat cu placebo (n=41) (p<0,001). Pentru pacienţii cu concentraţii plasmatice iniţiale de fenilalanină 600 µmol/l, 41,9% (13/31) dintre cei trataţi cu sapropterină şi 13,2% (5/38) dintre cei trataţi cu placebo au avut concentraţiile plasmatice ale fenilalaninei < 600 µmol/l la sfârşitul perioadei de 6 săptămâni de studiu (p=0,012). Într-un alt studiu, controlat cu placebo, desfăşurat pe o perioadă de 10 săptămâni, 45 pacienţi cu FCU având concentraţiile plasmatice de fenilalanină controlate printr-o dietă restrictivă în fenilalanină (concentraţiile plasmatice de fenilalanină 480 µmol/l la înrolare) au fost randomizaţi 3:1 pentru tratament cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg şi zi (n=33) sau placebo (n=12). După 3 săptămâni de tratament cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg şi zi, concentraţiile plasmatice de fenilalanină au fost semnificativ reduse; media ± DS scăderii faţă de concentraţiile plasmatice iniţiale ale fenilalaninei pentru acest grup a fost 148,5 ±134,2 µmol/l (p<0,001). După 3 săptămâni, toţi subiecţii, atât cei trataţi cu sapropterină cât şi cei trataţi cu placebo, au continuat dieta restrictivă în fenilalanină dar aportul de fenilalanină din dietă a fost crescut sau scăzut folosind suplimente standardizate de fenilalanină, cu scopul de a menţine concentraţiile plasmatice de fenilalanină <360 µmol/l. Toleranţa la fenilalanina din dietă a fost semnificativ diferită în grupul celor trataţi cu sapropterină comparativ cu grupul placebo. Media ± DS creşterii toleranţei la fenilalanina din dietă a fost de 17,513 ±13,268 mg/kg şi zi pentru grupul tratat cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg şi zi, comparativ cu 3,259 ± 5,291 mg/kg şi zi pentru grupul tratat cu placebo (p = 0,006). Pentru grupul tratat cu sapropterină, media ± DS toleranţei totale la fenilalanina din dietă a fost 38,406 ± 21,606 mg/kg şi zi pe timpul tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg şi zi, comparativ cu 15,660 ± 7,159 mg/kg şi zi înainte de tratament. 7

8 Copii şi adolescenţi Kuvan nu a fost studiat în mod specific la copii cu vârsta sub 4 ani, deşi materialele publicate indică faptul că mai mult de 600 de copii cu vârsta între 0 şi 4 ani, cu FCU au fost expuşi la tratament cu preparatul neînregistrat de BH4, inclusiv cel puţin 35 care au primit tratamentul 2 luni. Doza maximă zilnică utilizată a fost de 20 mg/kg. Studii limitate au fost efectuate la pacienţi cu vârsta sub 4 ani cu deficit de BH4 folosind o altă formulare a aceleiaşi substanţe active (sapropterină) sau un preparat neînregistrat de BH Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Sapropterina este absorbită după administrarea orală a comprimatului dizolvat, şi valoarea maximă a concentraţiei plasmatice (C max ) este atinsă la 3 până la 4 ore după administrarea în condiţii de repaus alimentar. Rata şi gradul de absorbţie al sapropterinei sunt influenţate de alimente. Absorbţia de sapropterină este mai mare după un prânz bogat în calorii sau cu multe grăsimi, comparativ cu absorbţia în condiţii de repaus alimentar, rezultând în medie o creştere de 40-85% a concentraţiei plasmatice maxime, atinsă la 4 până la 5 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută sau biodisponibilitatea la om după administrarea orală nu este cunoscută. Distribuţie În studiile non-clinice, sapropterina s-a distribuit primar în rinichi, glandele suprarenale şi ficat, după evaluarea concentraţia de biopterină totală şi redusă. La şobolani, în urma administrării intravenoase de sapropterină marcată cu izotopi radioactivi, o distribuţie a radioactivităţii a fost observată la fetuşi. Excreţia biopterinei totale în lapte a fost demonstrată la şobolani, în urma administrării pe cale intravenoasă. Creşterea concentraţiei totale de biopterină la fetuşi sau în lapte nu a fost observată la şobolani, după administrarea orală a 10 mg/kg diclorhidrat de sapropterină. Metabolizare Diclorhidratul de sapropterină este metabolizat în principal în ficat până la dihidrobiopterină şi biopterină. Câtă vreme diclorhidratul de sapropterină este versiunea sintetică a 6R-BH4 natural, este plauzibil de presupus că va urma aceeaşi cale de metabolizare, inclusiv regenerarea 6R-BH4. Eliminare După administrarea intravenoasă la şobolani, diclorhidratul de sapropterină este excretat în principal în urină. După administrarea orală, este în principal eliminat în materiile fecale, cu o uşoară excreţie urinară. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice de siguranţă (SNC, respirator, cardiovascular, genitourinar) şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. O creştere a incidenţei afectării morfologiei renale microscopice (bazofilia tubului colector) a fost observată la şobolani, consecutiv administrării orale cronice de diclorhidrat de sapropterină la doze egale sau uşor mai mari decât doza maximă recomandată la om. Sapropterina s-a dovedit a fi uşor mutagenă în celulele bacteriene şi o creştere a aberaţiilor cromozomiale a fost detectată în celulele pulmonare şi ovariene ale hamsterului chinezesc. Totuşi, sapropterina nu s-a dovedit a fi genotoxică la teste in vitro pe culturi de limfocite umane precum şi la testele micronucleilor in vivo la şoareci. 8

9 Nu a fost detectată activitate tumorigenă într-un studiu de carcinogenitate la şoareci, după administrare orală în doză de până la 250 mg/kg şi zi (de 12,5 până la 50 de ori intervalul dozelor terapeutice umane). Vărsăturile au fost observate atât în studiile clinice de siguranţă cât şi în studiile de toxicitate cu doze repetate. Vărsăturile se consideră că sunt legate de ph-ul soluţiei care conţine sapropterină. Nu a fost clar demonstrată nici o evidenţă asupra efectului teratogen la şoareci şi la iepuri, la doze de aproximativ 3 până la 10 ori doza maximă recomandată la om, raportată la suprafaţa corporală. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E421) Hidrogenofosfat de calciu, anhidru Crospovidonă de tip A Acid ascorbic (E300) Stearil fumarat de sodiu Riboflavină (E101) 6.2 Incompatibilitaţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 C. A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac securizat pentru copii. Flaconul este sigilat cu o foiţă de protecţie din aluminiu. Fiecare flacon de Kuvan conţine un tub mic de plastic cu desicant (gel de siliciu). Fiecare flacon conţine 30, 120 sau 240 comprimate 1 flacon per cutie Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Instrucţiuni de manipulare Pacienţii trebuie avertizaţi să nu înghită capsula desicantă aflată în flacon. 9

10 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck KGaA Frankfurter Str Darmstadt Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 EU/0/00/000/003e 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA). 10

11 ANEXA II A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11

12 A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei Merck KGaA Frankfurter Str Darmstadt Germania B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI Nu este cazul. ALTE CONDIŢII Sistemul de farmacovigilenţă DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este descris în versiunea 4.0 prezentată în Modulul al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, există şi este funcţional înainte de şi pe perioada punerii pe piaţă a medicamentului. Planul de management al riscului DAPP se angajează să realizeze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare descrise în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum este stabilit în versiunea 1.3 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în modulul al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, precum şi orice actualizări ulterioare ale PMR, stabilite de către CHMP. Conform recomandărilor CHMP privind sistemele de management al riscului pentru medicamentele de uz uman, un PMR actualizat trebuie depus în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS). În plus, trebuie furnizat un PMR actualizat : când sunt primite noi informaţii care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţii de reducere la minimum a riscului. în decurs de 60 de zile de la atingerea unui reper important (de farmacovigilenţă sau reducere la minimum a riscului) la cererea EMEA 12

13 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 13

14 A. ETICHETAREA 14

15 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR SI PE AMBALAJUL PRIMAR CUTIE ŞI ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Kuvan 100 mg comprimate solubile Diclorhidrat de sapropterină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat solubil conţine 100 mg diclorhidrat de sapropterină (echivalent cu 77 mg sapropterină). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 30 comprimate solubile 120 comprimate solubile 240 comprimate solubile 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare orală., după dizolvare. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Fiecare flacon de Kuvan conţine un tub mic de plastic cu desicant (gel de siliciu). A nu se înghiţi tubul sau conţinutul său. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la temperaturi sub 25 C. 15

16 A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Merck KGaA Frankfurter Str Darmstadt Germania 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 EU/0/00/000/ SERIA DE FABRICAŢIE Seria 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE kuvan 16

17 B. PROSPECTUL 17

18 PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Kuvan 100 mg comprimate solubile Diclorhidrat de sapropterină Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Kuvan şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Kuvan 3. Cum să luaţi Kuvan 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Kuvan 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE KUVAN ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Kuvan este o copie sintetică a unei substanţe existente în corpul uman numită tetrahidrobiopterină (BH4). BH4 permite utilizarea de către organism a unui aminoacid numit fenilalanina care este ncesar la producerea unui alt aminoacid numit tirozină. Kuvan este utilizat pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei sau al fenilcetonuriei (FCU) caracterizate prin cantităţi anormal de mari de fenilalanină în sânge, ceea ce poate fi dăunător. Kuvan reduce aceste concentraţii la unii pacienţi care răspund la BH4 şi poate favoriza creşterea cantităţii de fenilalanină care poate fi inclusă în dietă. De asemenea, Kuvan este utilizat pentru tratamentul unei afecţiuni ereditare numită deficit de BH4, în care organismul nu poate produce suficient BH4. Datorită concentraţiei foarte mici de BH4 din sânge, fenilalanina nu este utilizată corespunzător şi concentraţia ei creşte, ceea ce duce la efecte dăunătoare. Înlocuind BH4 pe care corpul nu o poate produce, Kuvan scade excesul dăunător al fenilalaninei din sânge şi creşte toleranţa dietei la fenilalanină. 2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI KUVAN Nu luaţi Kuvan Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la sapropterină sau la oricare dintre celelalte componente ale Kuvan. Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Kuvan Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră: - dacă i se prescrie Kuvan copilului dumneavoastră care are mai puţin de 4 ani - dacă aveţi 65 ani sau peste - dacă aveţi probleme cu rinichii sau ficatul - dacă sunteţi bolnav. Se recomandă efectuarea unui consult medical în cazul apariţiei altor boli, deoarece concentraţia fenilalaninei din sânge poate creşte. - dacă aveţi predispoziţie la convulsii 18

19 - dacă folosiţi oricare dintre medicamentele enumerate la Utilizarea altor medicamente Cand urmaţi tratament cu Kuvan, medicul dumneavoastră vă va efectua teste de sânge pentru a verifica conţinutul în fenilalanină şi tirozină din sângele dumneavoastră şi pentru a decide ajustarea dozei de Kuvan sau a dietei, dacă este necesar. Trebuie să respectaţi tratamentul prin dietă recomandat de medicul dumneavoastră. Nu schimbaţi dieta fără a discuta cu medicul dumneavoastră. Utilizarea altor medicamente Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă luaţi: - levodopa (folosită în tratamentul bolii Parkinson) - inhibitori ai dihidrofolat reductazei (de exemplu metotrexat, trimetoprim) - substanţe care produc vasodilaţie, inclusiv cele administrate topic, datorită afectării metabolismului oxidului nitric (NO) sau a acţiunii acestuia, inclusiv donorii de NO clasici (cum ar fi trinitrat de gliceril (nitroglicerină), isosorbid dinitrat, nitroprusid de sodiu, molsidomină, inhibitorii fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5) şi minoxidil. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Utilizarea Kuvan cu alimente şi băuturi Kuvan trebuie luat cu alimente, la aceeaşi oră în fiecare zi, de preferat dimineaţa. Sarcina şi alăptarea Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea Kuvan la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Dacă concentraţia fenilalaninei din sângele matern nu este strict controlată înaintea şi pe timpul sarcinii, aceasta poate fi dăunătore atât pentru mamă cât şi pentru fetus. În cazul unei sarcini, medicul vă va spune cum să controlaţi concentraţia de fenilalanină din sânge, într-un mod adecvat. Respectarea restricţiilor stabilite de medicul curant asupra aportului alimentar de fenilalanină, înainte şi pe parcursul întregii sarcini este prima opţiune de tratament pentru acest grup de paciente. Utilizarea de Kuvan trebuie luată în considerare numai dacă tratamentul prin regim alimentar strict nu este suficient pentru a reduce concentraţia de fenilalanină din sânge, într-un mod adecvat. Informaţi imediat medicul dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, dacă bănuiţi că sunteţi gravidă, sau dacă intenţionaţi să ramaneţi gravidă sau să alăptaţi. Nu trebuie să luaţi Kuvan dacă alăptaţi. Adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Kuvan este puţin probabil să afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 3. CUM SĂ UTILIZAŢI KUVAN Utilizaţi întotdeauna Kuvan exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur. 19

20 Doze FCU Doza iniţială uzuală pentru Kuvan la pacienţii adulţi şi copii diagnosticaţi cu FCU este de 10 mg pentru fiecare kg greutate corporală. Comprimatul solubil trebuie administrat sub formă de doză zilnică unică, în timpul mesei pentru a creşte absorbţia, şi la aceeaşi oră în fiecare zi, de preferat dimineaţa. Medicul dumneavoastră poate ajusta doza recomandată, de obicei între 5 şi 20 mg pentru fiecare kg greutate corporală pe zi, în funcţie de starea dumneavoastră. Deficitul de BH4 Doza iniţială uzuală pentru Kuvan la pacienţii adulţi şi copii diagnosticaţi cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg pentru fiecare kg greutate corporală. Comprimatul solubil trebuie administrat sub formă de doză zilnică unică, în timpul mesei pentru a creşte absorbţia şi la aceeaşi oră în fiecare zi, de preferat dimineaţa. Medicul dumneavoastră poate ajusta doza recomandată până la 20 mg pentru fiecare kg greutate corporală pe zi, în funcţie de starea dumneavoastră. Este posibil să fie necesar să se împartă doza zilnică totală în 2 sau 3 prize repartizate de-a lungul zilei, pentru a obţine cel mai bun efect terapeutic. Tabelul de mai jos este un exemplu de calcul al dozei corespunzătoare: Greutate corporală (kg) Număr de comprimate (Doză de Kuvan 10 mg/kg) Număr de comprimate (Doză de Kuvan 20 mg/kg) Mod de administrare Adulţi Puneţi comprimatele într-un pahar sau cană (120 până la 240 ml) cu apă şi amestecaţi până se dizolvă. Copii Numărul de comprimate prescris se pune într-un pahar sau cană (până la 120 ml) cu apă şi se amestecă până se dizolvă. Pentru doze mai mici de 100 mg, se dizolvă un comprimat în 100 ml de apă. Medicul dumneavostră vă va sfătui să administraţi copilului numai un anumit volum din soluţia obţinută, corespunzător dozei necesare. Pentru o măsurare exactă a dozei se va folosi un recipient gradat. Dizolvarea comprimatelor poate dura câteva minute. Pentru a accelera dizolvarea, puteţi zdrobi comprimatele în prealabil. Unele particule mici pot rămâne vizibile în soluţie, dar acestea nu afectează eficacitatea medicamentului. Soluţia de Kuvan preparată trebuie administrată în timpul mesei, la aceeaşi oră în fiecare zi, de preferat dimineaţa, într-un interval de minute de la preparare. Asiguraţi-vă că nu veţi înghiţi capsula desicantă aflată în flacon. Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Kuvan Dacă luaţi mai mult Kuvan decât v-a fost prescris, puteţi avea reacţii adverse cum ar fi durere de cap sau ameţeală. Trebuie să discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă aţi luat mai mult Kuvan decât v-a fost prescris. Dacă uitaţi să luaţi Kuvan Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. 20

21 Dacă încetaţi să luaţi Kuvan Nu încetaţi administrarea de Kuvan fără a discuta în prealabil cu medicul dumneavoastră, deoarece cantitatea fenilalaninei din sânge poate creşte. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, Kuvan poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Frecvenţa reacţiilor adverse este definită astfel: foarte frecvente: afectează mai mult de 1 pacient din 10 frecvente: afectează 1 până la 10 pacienţi din 100 mai puţin frecvente : afectează 1 până la 10 pacienţi din 1000 rare: afectează 1 până la 10 pacienţi din foarte rare: afectează mai puţin de 1 pacient din cu frecvenţă necunoscută: frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile Reacţiile adverse foarte frecvente sunt: durerea de cap şi curgerea nasului Reacţiile adverse frecvente: durere în gât, congestie nazală sau nas înfundat, tuse, diaree, vărsături, durere de stomac şi o concentraţie prea mică de fenilalanină în testele de sânge. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ KUVAN A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi Kuvan după data de expirare înscrisă pe flacon şi pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la temperaturi sub 25 C. A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Kuvan - Substanţa activă este diclorhidrat de sapropterină. Fiecare comprimat conţine 100 mg de diclorhidrat de sapropterină (echivalent cu 77 mg de sapropterină). - Celelalte componente sunt manitol (E421), hidrogenofosfat de calciu anhidru, crospovidonă de tip A, acid ascorbic (E300), stearil fumarat de sodiu şi riboflavină (E101). 21

22 Cum arată Kuvan şi conţinutul ambalajului Kuvan este disponibil sub formă de comprimate solubile. Comprimatele solubile sunt de culoare galben pal până la aproape alb şi sunt inscripţionate cu 177 pe una dintre feţe. Kuvan poate fi disponibil în flacoane cu capac securizat pentru copii a câte 30, 120 sau 240 comprimate solubile. Fiecare flacon conţine un tub mic de plastic cu desicant (gel de siliciu). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul Merck KGaA Frankfurter Str Darmstadt Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: България MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI 1000 Любляна, Словения Teл: Česká republika Merck spol.s.r.o Zděbradská 72 CZ Říčany- Jažlovice Tel Danmark E. Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D Darmstadt Tel: Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT Kaunas, Leedu Tel: Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Merck Kft. Bocskai út H-1113 Budapest Tel: Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: /1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Tupolevlaan NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen Lørenskog Tlf: Österreich Merck GesmbH. Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel:

23 Ελλάδα Merck A.E. Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR Μαρούσι Αθήνα T: España Merck Farma y Química, S.L. María de Molina, 40 E Madrid Línea de Información: Tel: France Merck Lipha Santé s.a.s. 37, rue Saint-Romain F Lyon cedex 08 Tél.: Numéro vert : Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: Ísland Gróco ehf. Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: Italia Merck Serono S.p.A. Via Casilina 125 I Roma Tel: Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY , Λευκωσία Τηλ: Latvija Merck Serono Pārstāvniecība C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT Kauņa, Lietuva Tel: Polska Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie Warszawa Polska Tel.: Portugal Merck, s.a. Rua Alfredo da Silva, 3-C P Lisboa Tel: România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: Slovenija MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tuhovská 3 SK Bratislava Tel: Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI Espoo Puh/Tel: Sverige E. Merck AB S Stockholm Tel: United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel:

24 Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT Kaunas Tel: Acest prospect a fost aprobat în Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) Există, de asemenea, link-uri cu alte websiteuri despre boli rare şi tratamente. 24