Role of the Cannabinoid System in the Limbic System

Transcript

1 دوره ششم شماره اول زمستان 1396 Review Article Role of the Cannabinoid System in the Limbic System Maryam Azimi 1, Parastoo Barati Dowom 2, 3, Khadijeh Abdal 4 1, 2*, Marzieh Darvishi 1 Department of Anatomy, Faculty of Medicine, Ilam University of Medical Sciences, Ilam, Iran 2 Shefa Neuroscience Research Center, Khatam Alanbia Hospital, Tehran, Iran 3 Department of Physiology, Faculty of Sciences, Qom Branch, Islamic Azad University, Qom, Iran 4 Department of Oral and Maxillofacial Pathology, Dental Faculty, Ilam University of Medical Sciences, Ilam, Iran Article Info: Received: 3 Jan 2017 Accepted: 3 Oct 2017 ABSTRACT Introduction: The limbic system plays an important role in neural mechanisms related to emotion and memory. Hallucinogenic drugs are a factor affecting the functioning of this system and interfering with its nervous system regulation. Recent studies on adolescent users of hallucinogenic drugs, such as marijuana, have shown some degree of behavioral and emotional disorders. Cannabinoids, compounds forming marijuana, acting via its receptors throughout the brain. Conclusion: These ligands bind to their receptors in parts of the limbic system (the amygdala, prefrontal cortex, hippocampus, thalamus and hypothalamus) and lead to changes in the expression of neurotransmitters and neural pathways in the brain. These alterations influence emotional behavior. Key words: 1. Prefrontal Cortex 2. Hippocampus 3. Thalamus *Corresponding Author: Marzieh Darvishi Marzidarvish@yahoo.com 61 61

2 1396 زمستان اول شماره ششم دوره لیمبیک سیستم در سیستم کانابینوئید نقش *1 2 درويشي مرضيه 4 ابدال خدیجه 2 3 دوم براتي پرستو 1 عظیمی مریم ايران ايالم ايالم پزشكي علوم دانشگاه پزشكي دانشكده آناتومي گروه 1 ایران تهران خاتماالنبیاء بیمارستان شفا اعصاب علوم مرکزتحقیقات 2 ايران قم اسالمي آزاد دانشگاه قم واحد پايه علوم دانشكده فيزيولوژي گروه 3 ايران ايالم ايالم پزشكي علوم دانشگاه دندانپزشکی دانشکده صورت و فک دهان پاتولوژی گروه 4 مقاله: اطالعات 1396 مهر 11 پذيرش: تاريخ 1395 دي 14 دريافت: تاریخ چكيده میکند. بازی حافظه و احساسات به وابسته عصبی مکانیسمهای در مهمی نقش لیمبیک سیستم مقدمه: مطالعات است. آن عصبي سيستم تنظيم در تداخل و سيستم اين بر مؤثر عوامل از يكي توهمزا داروهاي عاطفی و رفتاری اختالالت از درجاتی جوانا ماری همچون توهمزا داروهاي مصرفكنندة نوجوانان در اخير رد گيرندههايشان طريق از كه میباشند کانابینوئیدها جوانا ماری تشکیلدهندة ترکیبات است. داده نشان را ليمبيك سيستم از بخشهايي در خود گيرندههاي به ليگاندها اين نتيجهگيري: ميكنند. عمل مغز سراسر در تغييرات به منجر و ميشوند متصل هیپوتاالموس( و تاالموس هیپوکامپ مغز جلوی قشر )آمیگدال تأثير عاطفي رفتارهاي بر تغييرات اين ميشوند. مغز در عصبي مسيرهاي و عصبي انتقالدهندههاي بيان ميگذارد. واژهها: كليد مغز جلوی قشر 1. هیپوکامپ 2. تاالموس 3. درويشي مرضيه مسئول: نويسنده * Marzidarvish@yahoo.com الكترونيكي: آدرس 62

3 مروري مقاله 1396 زمستان اول شماره ششم دوره مقدمه انسان در جوانا ماری از استفاده که داده نشان اخیر تحقیقات در نقص چون عملکردی اختالالت موجب مسمومیت بر عالوه این میگردد. توجه و ذهنی انعطافپذیری یادگیری و حافظه عنوان تحت که بود جوانا ماری در ترکیباتی به وابسته اثرات گیرندههای به اتصال با و شد شناخته تتراهیدروکانابینول فعالسازی شد. مغز در خود اثر القاء موجب کانابینوئید عصبی دهندههای انتقال انواع آزادسازی کانابینوئید گیرندههای میکند. مهار غشاء در موجود تنظیمی پروتئینهای بر تأثیر با را تحریکی اثر همچنین و گابا مهار یا سیناپسی انتقال از جلوگیری به الزم البته که شده شناسایی اخیر سالهای در گلوتامات بر میباشد. موارد این در تحقیق متابوتروپیک گیرندههای فعالسازی بر کانابینوئیدها اثر همچنین تاکنون مثال برای میکند. توجیه را آنها فیزیولوژیکی نقش است شده شناسایی گلوتامات متابوتروپیک گیرندههاي نوع 8 انتقال مکانیسم و آمینه اسیدهاي توالی تشابه اساس بر که این میشوند. تقسیمبندی III و II I گروه سه به سیگنالها دارند قرار پسسیناپسی یا پیشسیناپسی صورت به گیرندهها میشوند. 1 عصبي ناقلين سایر و گلوتامات آزادسازي موجب و تولید مهار موجب خود گیرندههای به اتصال با کانابینوئیدها میتوانند طریق این از و شده پیشسیناپسی سلول در camp سلول به کلسیم ورود مهار و پتاسیمی کانالهای فعالسازی با آزادسازی مهار و سلول شدن هایپرپالریزه به منجر عصبی همچنین گردند. گلوتامات و 2 )CGRP) P مادة چون فاکتورهایی ناشی سیناپسی تحریک مهار باعث مداوم طور به کانابینوئیدها )1-3(. میشوند طوالنیمدت تقویت از پردازش در درگیر عصبی مدارهای در کانابینوئیدها انتقال رفتن بین از و مهم و برجسته خاطرات یادآوری در و احساسی و حافظه به مربوط ورودی اطالعات تغییر و عاطفی حافظة پیشانی جلویی قسمت منطقة دو است. شده مشاهده یادگیری نقش 4 )BLA( آمیگدال جانبی قاعدهای هستة و 3 )PFC( گیرندة از باالیی سطوح حاوی و دارند عاطفی عملکرد در مهمی اختالالت منطقه دو هر این بر عالوه میباشند. کانابینوئید نشان را اسکیزوفرنی و اعتیاد مانند عصبی اختالالت در عمیق انتقال که است شده داده نشان توجهی قابل شواهد میدهند. یک است ارتباط در 5 )DA( دوپامین عملکرد با کانابینوئید و اعتیادآور رفتار دو تعامل از که عصبی دهندة انتقال سیستم به مقاله این در دارند. نقش اسکیزوفرنی جمله از روانی اختالل نواحی و عصبی سلولهای بر آن اثر سیستم کانابینوئید بررسی عصبی فعالیت بر آن نقش نهایت در و عصبی بافت مختلف.)4 5( میپردازیم مغز در کانابینوئیدها اگزوژنوس کانابینوئیدهای 1- شناخته کانابینوئید عنوان تحت که گیاهی ترکیبات مهمترین یک که میباشد 6 ساتیوا کانابیس گیاه عصارة است شده رزین THC ترکیب میباشد. 7 )THC( تتراهیدروکانابینول از ناشی دود ندارد. را آب در حل قابلیت که است چسبندهای مورد تجربی صورت به که کنندههایی استفاده در ترکیب این کانابیس میشود. توهم از درصدی موجب گرفتند قرار مطالعه مخلوط یا و غذایی چربیهای با ترکیب در خوراکی صورت به آن جذب ولی میشود بدن وارد نیز دارویی روغنی ترکیبات با ترکیبات این تمام میشود. انجام متفاوت صورت به و دیرتر رد فقط که میکنند عمل CB1 گیرندههای آگونیست بهعنوان CB2 کانابینوئید گیرندههای از دیگری نوع میشود. بیان مغز در نیز اغلب و میگردد بیان محیطی بافتهای در که است نشان بررسیها میشود. مشاهده ایمنی سیستم به مربوط بافت خود اثر نیز CB2 گیرندههای از بعضی روی در THC که داده پروتئینهایی G دو هر کانابینوئید گیرندههای میکند. اعمال را سیکالز آدنیالت فعالیت به وابسته آنها عملکرد که هستند مهارکنندگی اثر دارای که شده شناسایی داروهایی میباشد. است 8 ریمونابنت جمله آن از که هستند CB گیرندههای بر مورد مرکزی عصبی سیستم در کانابینوئیدها بررسی جهت که )6-8(. میگیرد قرار استفاده اندوژنوس کانابینوئیدهای 2- انجام کانابینوئید گیرندههای زمینة در که بررسیهایی از بعد صورت به گیرندهها این لیگاند که داد نشان مطالعات گرفت آن بر عالوه دارد. وجود پستانداران از بسیاری مغز در طبیعی مناطق در ترکیبات این که میباشد امر این از حاکی یافتهها هستة مانند اطالعات عاطفی پردازش در دخیل عصبی چگالی 9 VTA و مغزی جلو قشر آمیگدال جانبی قاعدهای اندوژنوس کانابینوئیدهای طبیعی طور به دارد. باالیی نسبتا میباشد آناندامید و 10 )AG-2( گلیسرین 2 -آراشيدونویل شامل اعمال عصبی فیزیولوژی مکانیسم طریق از را خود عملکرد که بخش یک بهعنوان AG-2 که حالی در بنابراین )9(. میکند آناندامید شدة شناخته رتروگراد انتقالدهندة و باال عملکرد با در میدهند. نشان رتروگراد انتقال در کندتری سیناپسی اثرات کانابینوئید 11 پيامرساني عملکرد از متعارف درک مورد دو هر از پس عصبی عناصر از ترکیب این که است ترتیب این به پایانههای روی بر رتروگراد روش یک با و شده آزاد سیناپسی یا تحریکی عملکرد است ممکن و یافته انتقال پیشسیناپسی سیستم طریق از رتروگراد سیناپسی تنظیم باشد. داشته مهاری کوتاهمدت افسردگی سیناپسی فعالیت در کانابینوئید پيامرساني شناخته خاص نورونی مدارهای پيامرساني مهار یا تحریک و در اول درجة در CB1 گیرندة BLA در 10(. )11 است شده هستة در اما دارند قرار موضعی گابا مهاری واسطهای نورونهای 1 Neurotransmitter 2 Calcitonin gene related peptide 3 Prefrontal cortex 4 Basolateral nucleus amygdala 5 Dopamine 6 Cannabis sativa 7 Tetrahydrocannabinol 8 Rimonabant 9 Ventral tegmental area 10 2-arachidonoylglycerol 11 Signaling 63 63

4 1396 زمستان اول شماره ششم دوره گیرندههای شدن فعال مورد این در ندارد. وجود مجاور مرکزی افزایش باعث واسطهای نورونهای مهار کاهش با BLA در CB1 ترتیب این به و میگردد عصبی فیبرهای انتقال و BLA فعالیت مانند اطالعات دریافتکنندة نواحی در تعدیلی اثرات به منجر با مرتبط CB1 گیرندههای فعالسازی مقابل در میشود. PFC است ممکن گلوتامات پایانههای مانند پیشسیناپسی تحریک خاص مدار به بسته و گردد مهاری پسسیناپسی اثر تولید باعث حال در مورد دو هر در میگیرد. قرار بررسی تحت عصبی بهعنوان را کانابینوئید پيامرساني عملکردی نقش شواهد حاضر عملکرد طریق از غیرمستقیم عصبی خروجی تعدیلکنندة مربوط اول درجة در که میسازد مطرح پیشسیناپسی عناصر 12(. )13 میباشد عصبی خروجی مهار به عصبی سیستم در کانابینوئید گیرندههای پراکندگی مرکزی مطالعات مغز در کانابینوئید گیرندههای تراکم بررسی بهمنظور رادیو از 1991 سال در شد. انجام صحرایی موش مغز روی اولیه اتصال CB1 گیرندة به باال میل با که ]H3]CP-55 ایزوتوپ روشهای از دیگر مواردی در کردند. استفاده میکرد پیدا بردند. کار به گیرندهها این شناسایی جهت ایمنوهیستوشیمی پایانههای و آکسونها در گیرندهها این که داد نشان بررسیها دیده نورونها دندریت و سلولی جسم در و دارند قرار عصبی میباشد امر این از حاکی نیز یافتههایی همچنین نمیشوند. زا بیشتر پسسیناپسی نورونهای در گیرندهها این كه رد آنها نقش با دادهها این که میشوند دیده پیشسیناپسی نواحی مقایسة در )14-16(. دارد همخوانی عصبي ناقلين ترشح در CB1 گیرندههای تراکم که شده داده نشان مغز مختلف بررسی در است. بیشتر مخچه و آمیگدال مغز پیشانی نواحی در بهخصوص 12 لیمبیک سیستم در گیرندهها این تراکم دیگر است. شده مشاهده باال میزان به سینگولیت قشر و هیپوتاالموس مرکزی. عصبی سیستم در کانابینوئید گیرندههای پراکندگی 1- جدول در میدهد. نشان را گیرنده این از باالیی تراکم نیز هیپوکامپ دلیلی این و میباشند گیرنده این فاقد مغز ساقة نواحی که حالی باالی دوزهای از استفاده اثر در نواحی این سم یت کاهش بر 17(. )18 میباشد کانابیس توزیع داد نشان که شد انجام 2008 سال در مطالعهای اسیدچرب آمیدی هیدروالز آنزیم حضور با CB1 گیرندههای دارد باالیی تراکم گیرنده این که نواحی در است. ارتباط در مخچه در که طوری است شناسایی قابل باال میزان به نیز آنزیم سلولهای در آکسونی اتصاالت در مغز جدید قشر و هیپوکامپ در )19(. دارد وجود آنزیم این از باالیی غلظت پسسیناپسی نواحی در را کانابینوئید گیرندههای تجمع نیز 1991 سال این ارتباط و کردند تأیید مخچه و قاعدهای هستههای قشری قرار مطالعه مورد شناختی و حرکتی رفتارهای با را گیرندهها 1(. ) 20 (-)جدول دادند عصبی سلول بر کانابینوئید اثر پیشسیناپسی نواحی در کانابینوئید گیرندههای حضور علت به دهندههای انتقال بیان تنظیم در میتوانند ترکیبات این 2001 سال در Schlicker که مطالعهای در باشند. مؤثر عصبی داد انجام کانابینوئیدها تنظیمی مکانیسمهای بررسی بهمنظور دهندههای انتقال ترشح بر مهارکنندگی اثر THC که کرد بیان کولین استیل مهار موجب مثال برای دارد متفاوت عصبی ال- شامل درگیر عصبی دهندههای انتقال )21(. میگردد میباشد. استیلکولین و دوپامین نورآدرنالین گابا گلوتامات ناشناخته عصبی دهندههای انتقال مهار روند در سلولی نقش جریان میدهد نشان که آمده دست به یافتههایی ولی میباشد عالوه است. مؤثر امر این در N نوع کانالهای توسط کلسیم باعث سیکالز آدنیالت بر CB1 فعال گیرندة مهاری اثر آن بر آنزیم وسیلة به پتاسیمی کانالهای A نوع فسفریالسیون کاهش 12 Limbic system 64

5 مقاله مروري دوره ششم شماره اول زمستان ارتباط با PFC پروتئین کیناز A وابسته به camp میشود )22(. عالوه بر این یافتهها حاکی از این امر است که بعضی انتقال دهندههای عصبی میتوانند باعث کاتالیز ترکیبات اندوژنوس کانابینوئید گردد برای مثال گلوتامات موجب افزایش تولید AG-2 میشود در حالی که دوپامین موجب افزایش تولید آناندامید میشود و بر تولید AG-2 اثری ندارد. بررسی برشهای مغزی در موش صحرایی نشان داده است که تحریک گلوتامات موجب افزایش AG-2 از طریق مسیر 13 NMDA میگردد که البته در ارتباط با آگونیستهای کولینرژیک میباشد )24 23(. ارتباط کانابینوئیدها با سیستم عصبی مرکزی )سیستم لیمبیک( سيستم ليمبيك ساختاری است که تمام مدارهای عصبی مربوط به رفتار هیجانی و احساسی و اعمال هدفدار را تحت کنترل دارد. سیستم لیمبیک شامل بخشهای مختلفی از مغز و ساختارهای زیر قشر مغز میباشد که در عملکردهای متنوع از قبیل هیجانات رفتار و حافظة طوالنیمدت درگیر است. ساختارهای مغز به وسیلة سیستم لیمبیک به ساختارهای بویایی توصیف شده است. سيستم ليمبيك از ساختمانهايى تشكيل شده است كه در نيمكرههاى مغزى و ديانسفالون قرار دارند. ساختمانهاى مربوطه در نيمكرههاى مغزى عبارتند از: لوب ليمبيك شکنج دندانهای هستة آميگدال منطقة سپتال و نواحى مربوط به ديانسفالون شامل: هستة قدامى تاالموس هيپوتاالموس )بهويژه جسم پستانی( اپىتاالموس هستة هابنوالر لوب ليمبيك خود شامل سه قسمت است: شکنج سينگوليت هيپوكامپ شکنج پاراهيپوكامپ )25-27(. 1- ارتباط با آمیگدال آمیگدال منطقة عصبی است که در پردازش اطالعات عاطفی بیشتر از سایر قسمتها درگیر میباشد و هر دو حافظه مربوط به پاداش و ترس را کنترل میکند. سطح باالیی از گیرندة CB1 در منطقة BLA آمیگدال و انتقال CB1 در BLA در تنظیم یادگیری و پردازش حافظه نقش دارند. شواهد نشان داده است که در بیماران مبتال به اسکیزوفرنیا پردازش عاطفی دچار بینظمی شده و با فعالیت غیرطبیعی در درون آمیگدال همراه است )29 28(. بهعنوان مثال با اختالل در درک عاطفی همراه با تصاویری از چهرة انسان طیف وسیعی از عبارات مربوط به احساسات را نشان میدهد که با پاسخهای بیشفعالی در منطقة آمیگدال بیماران اسکیزوفرنی در ارتباط است. بررسی بیمار اسکیزوفرنی به طور قابل توجهی با کاهش حجم آمیگدال و مراحل خاص از روان در ارتباط است. کانابینوئیدهای هر دو اثرات مهاری و تحریکی در BLA دارند و این کار را از طریق CB1 و بسترهای گیرندة CB1 ایجاد میکند. با این وجود مکانیسمهای دقیقی که به وسیلة آن کانابینوئیدهای از فعالیت وابرانهای عصبی BLA کنترل میشوند مشخص نشده است )31 30(. تنظیم پيامرساني کانابینوئید در PFC پستانداران بهعنوان تنظیمکنندة پردازش عاطفی و شکلگیری حافظه نشان داده شده است. قرار گرفتن در معرض عوامل استرسزا باعث افزایش سطح گیرندة CB1 در PFC میشود و شواهد قابل توجهی بهویژه از بررسی پس از مرگ بافتهای مغز بیماران اسکیزوفرنی به اختالل در پيامرساني گیرندة CB1 در مناطق PFC را نشان میدهد. فعالسازی مستقیم گیرندة CB1 در PFC جوندگان میتواند در تشکیل خاطرات ترس با تحریک آستانة پایین ایجاد کند. بنابراین پاسخ به نشانة بویایی با تحریک شوک پا بهشدت در نورونهای ثبت شده در PFC موش دیده میشود. نکتة مهم در فعالسازی گیرندة CB1 در PFC به سبب اهمیت آن در وقایع احساسی و شکلگیری حافظه میباشد که به ورودی عملکردی از BLA بهعنوان نورون PFC حافظة عاطفی وابسته میباشد )32-34(. 3- ارتباط با هستة VTA کانابینوئیدها با تنظیم اثر بر گیرندههای CB1 در نواحی مزولیمبیک میتواند توانایی انگیزشی به این مواد را از پاداش به سمت گریز تغییر دهد و یا باعث القاء انگیزش پاداش با دوز زیر آستانه گردد محلهای اثر متفاوتی در مورد کانابینوئیدها در VTA مورد بررسی قرار گرفته است )35(. در مطالعاتی خواص تحریکی مواد مخدر را از طریق گیرندة مواد مخدر )MOR) μ در مقابل گیرندة مواد مخدر )KOR) κ در VTA مورد بررسی قرار دادند. بهعنوان مثال در حالی که انتقال از طریق گیرندههای MOR انجام شود این تحریک با فعالسازی غیرمستقیم نورون دوپامینرژیک همراه است در حالی که اثر از طریق گیرندة KOR در VTA با مهار سلولهای عصبی دوپامینرژیک در VTA مرتبط است )37 36(. یافته نشان داده توانایی فعالسازی گیرندة CB1 در PLC برای تغییر دوز مورفین برای ایجاد وابستگی به مکانیسمهای پيامرساني KOR در VTA ربط دارد. در مقابل توانایی PLC در انسداد گیرندة CB1 به سبب پاداش قوی با دوز پایین مورفین از طریق یک مکانیسم وابسته به MOR در VTA انجام میشود. در حال حاضر مکانیسمهای دقیقی که فعالیت یا مهار گیرندة CB1 در PFC را با فعالیت سیستم پاداش به مواد مخدر وابسته به MOR یا در مقابل مسیر گریز از پاداش با پيامرساني KOR را توضیح دهد شناخته نشده است. هر دو پدیدة رفتاری وابسته به پيامرساني DAergic هستند این احتمال وجود دارد که یک همگرایی انگیزشی از طریق بسترهای گیرندة DA در VTA وجود دارد )37-39(. بررسیهای محققین نشان داد که KOR در VTA همراه با نورون دوپامینرژیک در هستة اکومبنس عمل میکند در حالی که گیرندة MOR همراه با BLA عملکرد خود را نشان میدهد. ناحیة NAC بهعنوان واسطة اثرات انگیزشی وابسته 13 N-Methyl-D-aspartate 65 65

6 1396 زمستان اول شماره ششم دوره 66 نیکوتین با ارتباط در که عواملی مانند است دوپامینرژیک به به BLA در دوپامینرژیک گیرندة انتقال این بر عالوه میباشد. مورد این در است. شده داده نسبت مخدر مواد پاداش خواص طریق از میتواند مخدر مواد با ارتباط در پاداش یا و بد خواص ارتباط طریق از و دوپامینرژیک گیرندة به وابسته بسترهای 39(. )40 باشد مجزا انسان بدن آناتومی و پاداش پردازش جانبة دو تنظیم به قادر THC دریافت الکتریکی تحریک الگوی در که میباشد رفتاری فعالسازی که حالی در شد. اندازهگیری پیشین مغز میانی بخش در مغز داد نشان را پاداش پردازش افزایش THC پایینتر دوزهای بدن این بر عالوه میگردد. پاداش فعالیت باعث باالتر دوزهای مواد برابر در پاسخ برای را CB1 گیرندههای تنظیم توانایی مواد مانند پاداش تقویتکنندة طبیعی محرکهای و غیرمخدر خواص میتواند CB1 انتقال مهار مثال بهعنوان دارند. را غذایی رد غذایی طبیعی محرکهای برابر در را پاداش تقویتکنندههای تنظیم برای کلی شواهد جمله از کنند. مختل NAC نورونهای mesocorticolimbic سیستم پاداش گیرندة واسطة با CB1 را مخدر مواد به مربوط انگیزشی پردازش میتواند که است عمل با پاداش پردازش در CB1 پيامرساني توانایی دهد. نشان انجام مغز قشر زیر پاداش مسیرهای در مخدر مواد گیرندة با در حافظه و غیرطبیعی پاداشهای یادگیری به منجر و میشود 41(. )42 میشود اسکیزوفرنی بیماران هیپوکامپ با ارتباط 4- THC که داده نشان صحرایی موش در کانابینوئید اثر بررسی از هیپوکامپ میگردد. کوتاهمدت حافظة در اختالل موجب نقش حافظه عملکرد در که میباشد مغز در مناطقی جمله هیپوکامپ برداشتن داده نشان مطالعات که طوری به دارد موشهای رفتار بر آناندامید داروهای اثر به مشابه اثری از باالیی تراکم هیستولوژیک دادههای است. داشته صحرایی میدهد نشان هیپوکامپ مختلف نواحی در را CB1 گیرندة که گابارژیک عصبی سلولهای انتهای در بهخصوص گیرنده این است. بیشتر هستند سیستوکینین کوله نوروپپتید ترشحکنندة قرار CA4 و CA1 نواحی در سلولها این آکسون انتهایی بخش میکند بیان را گیرنده این نیز هیپوکامپ دندانهای شکنج دارد. عالوه میشود. دیده مولکوالر و گرانوالر الیة در باال تراکم با که گلوتامینرژیک سلولهای آکسونی انتهای در گیرندهها این آن بر پالستیسیتی مکانیسمهایی میشود. بیان اندک میزان به نیز چشم به مغز نواحی سایر از بیشتر هیپوکامپ در سیناپتیک چون فیزیولوژیکی فعالیتهای بهخصوص 43(. )44 میخورد درگیر یادگیری و حافظه روند در که 15 LTD یا و 14 LTP تحت هیپوکامپ در را گلوتامات کنندة ترشح سلولهای هستند که است این از حاکی یافتهها از تعدادی میدهند. قرار تأثیر اگرچه میشوند. LTD و LTP القاء مهار باعث کانابینوئیدها سلولهای از GABA ترشح کاهش باعث کانابینوئیدها فعالیت سلولهای بر تحریکی اثر این و میشود هیپوکامپ اینترنورون موجب کانابینوئید القاء میرسد نظر به حال این با دارد هرمی )45(. میگردد گلوتامات ترشح کاهش کانابینوئید گیرندههای که شد داده نشان شده انجام مطالعات در ترمیم به پاسخگویی مکانیسم مهار موجب مستقیم صورت به مختل موجب عوض در ولی نمیشوند سيناپسی طوالنیمدت )46(. میگردند پیشسیناپسی ترشح کاهش با LTD و LTP شدن کلسیم P/Q و N نوع گیرندة مهار موجب کانابینوئیدها همچنین میشود. صحرایی موش هیپوکامپ از شده کشت سلولهای در نقش میزان بیشترین که داد نشان مطالعه این از حاصل یافتههای )47(. میباشد عصبی ناقلين انتقال تنظیم بر کانابینوئید کانابینوئیدهایی از استفاده در هیپوکامپ پيامرساني اصلی نقش مزولیمبیک عصبی فعالیت مسیرهای بر جوآنا ماری چون ونترال مسیر در کانابینوئید گیرندههای تنظیم عدم داده نشان اختالالت به منجر میتواند اکومبنس هستة به هیپوکامپ 47(. )48 شود مصرفکننده افراد در اجتماعی ضد و رفتاری با متقابل )ارتباط یادگیری و عاطفه -پردازش کانابینوئید لیمبیک( سیستم اجزاء به وابسته نواحی که داده نشان مختلف بررسیهای کلی طور به و BAL )هستههای آمیگدال PFC همچون لیمبیک سیستم طریق از یادگیری و عاطفه روند در VTA و هیپوکامپ ( 16 LAT برقراری طریق از مسیرها این دارند. نقش متفاوتی مسیرهای نواحی این میکنند. عمل عصبی وابرانهای و آوران ارتباط مؤثر نیز عصبی سلولهای خود بر احساسی رفتارهای بر عالوه )47(. هستند در که میباشد مغز لیمبیک سیستم نواحی یکی هیپوکامپ نواحی عالوه به دارد. عهده بر را مهمی نقش حافظه و یادگیری سپتوم میانی هستۀ از را کولینرژیک ورودیهای CA2 و CA1 نشان بررسیها میکند. دریافت بروکا در موجود نورونهای و ناحیۀ در موسکارینی و نیکوتینی گیرندۀ نوع دو هر که داده با این بر عالوه هیپوکامپ ناحیة دارد. وجود هیپوکامپ CA1 گیرندههای هستند. ارتباط در VTA ناحية دوپاميني وروديهاي و میشود دیده هیپوکامپ ناحیة در باالیی بسیار تعداد به CB1 طریق از کانابینوئیدها از ناشی روانشناختی اختالالت رو این از )48(. میگردد منتقل مغز به گیرنده این PFC از را گلوتامات تحریکی فیبرهایی BAL هستههای و )BAL )هستههای آمیگدال PFC آناتومیک ارتباط و عملکرد از شماتیک تصویر 1- تصوير 14 Long-term potentiation 15 Long-term depression 16 Lateral nuclei.vta

7 مروري مقاله 1396 زمستان اول شماره ششم دوره میفرستند. ناحیه این به نیز فیبرهایی همچنین و دریافت تحریک به منجر میتواند BAL هستههای الکتریکی تحریک تحریک آن بر عالوه گردد. PFC در موجود هرمی نورونهای BAL هستههای رابط نورونهای برانگیختگی به منجر PFC و عواطف ایجاد برای آمیگدال ورودیهای این بر عالوه میشود. نورونهای همچنین است. نیاز PFC به عصبی ایمپالس انتقال هستههای دو هر به فیبرهایی VTA هستة در دوپامینرژیک میکنند. دریافت آن بر عالوه و میفرستند PFC و BAL تنظیم باعث BAL هستههای به دوپامینرژیک ورودیهای )49(. میشود BAL نورونهای در یادگیری فرایند عصبی کانابینوئید سیستم طریق از پيامرساني که داده نشان بررسیها عصبی پدیدههای و سیناپسی رفتاری مجموعههای در مغزی دارد. نقش برجسته عاطفی اطالعات بروز و فرایند این با مرتبط و رفتاری مدل از استفاده با اعصاب علوم مطالعات و تحقیقات کاربردی مدارهای حافظه شکلگیری و عاطفی پردازش عصبی واسطة با عاطفی پردازش تنظیم در درگیر مکانیزمهای و مهم قابل شواهد حاضر حال در دادهاند. قرار بررسی مورد را CB1 در کانابینوئید گیرندة بین عملکردی تعامالت مورد در توجهی و مغز قشر زیر دوپامینرژیک نواحی با مغز قشر درونی الیههای 50(. )51 دارد وجود BLA هستة مسیر در حافظه و آموزش هیجانی پردازش در کانابینوئید BLA مسیر در میانجی یک بهعنوان مغز جلو قشر با آمیگدال معرض در گرفتن قرار مثال بهعنوان است. کرده عمل PFC به BLA مدار طوالنیمدت تقویت باعث بد حوادث یا حاد استرس رد PFC داخلی بخش عصبی سلولهای میگردد. PFC به از ترس به مربوط یادگیری طول در پاسخ الگوهای جوندگان از میکنند. عمل را BLA به وابسته ورودی مسیر یک طریق BLA مسیر در حافظه پردازش و هیجانی یادگیری تنظیم لحاظ مصنوعی آگونیستهای کانابینوئید سیستم طریق از PFC به افزایش با را ترس به عصبی پاسخ افزایش میتوانند CB1 گیرندة کنند بیان PFC نورون عمل پتانسیل و عصبی تحریک شدت آنتاگونیستهای با CB1 انتقال کاهش مقابل در 52(. )53 رمزگذاری برای PFC عصبی سلولهای توانایی CB1 گیرندة پاسخ محرک به و کرده مسدود کامل طور به را عصبی پاسخ با ترس حافظة جهتة دو تنظیم بار اولین برای که میدهد در مستقیم طور به CB1 گیرندة انتقال حذف یا و فعالسازی طور به میتواند جهته دو عصبی اثرات این میشود. انجام PFC ایجاد روشهای از استفاده با باشد. رفتار نشاندهندة مشابه داخل CB1 گیرندة فعالسازی موش در بیداری در بویایی ترس آن افزایش و گرفت قرار بررسی مورد مستقیم صورت به PFC این که است شده داده نشان احساسی ترس حافظة شدت با شده انجام پایین آستانة با پا شوک محرک از استفاده با کار باعث PFC در CB1 گیرندة توقف مقابل در 54(. )55 است اثر که است این مهم نکتة میشود. ترس حافظة شکلگیری تحریک تجربه به درد حساسیت در آن فیزیولوژیکی یا حسی نمیشود. مربوط پا شوک بسیار مدار BLA و PFC در عاطفی حافظة شکلگیری زمینة در شده داده نشان نزولی و صعودی اتصاالت از پیوستهای هم به با میشوند تنظیم PFC ورودی توسط BLA در نورونها است. خروجیهای نورونهای فعالیت مهار توانایی PFC از ورودیهایی وابسته مکانیزم طریق از که BLA تحریکی نورونهای و BLA تجربة این بر عالوه میگردد. تنظیم شدهاند تحریک DA به BLA مدار امتداد در سیناپسی شکلپذیری با بهشدت عاطفی BLA در CB1 گیرندة تنظیم لحاظ از میگردد. تنظیم PFC به نشان را CB1 گیرندة از گستردهای توزیع منطقه دو هر PFC و و پیشسیناپسی پایانههای از گلوتامات انتشار از که میدهد مهاری واسطهای نورونهای از )GABA( اسید γ -آمینوبوتیریک قادر منطقه دو هر در کانابینوئیدهای بنابراین میگیرد. منشاء از هدف مناطق در ثانویه اثرات و عصبی فعالیت تعدیل به دارو تجویز میباشد. دوپامینرژیک مزولیمبیک مسیر جمله ارسال و PFC نورون تحریکپذیری نیز سیستمیک کانابینوئید به و میدهد افزایش را VTA دوپامینرژیک نورونهای به پیام نورون مهار با را VTA نورون تحریکپذیری غیرمستقیم طور 56(. )57 میدهد افزایش VTA در گابا تنظیمی اثرات PFC مناطق و BLA بین روابط به توجه با فعالیت تنظیم و ترس حافظة کسب در BLA در CB1 گیرندة میباشد PFC از بخشی که لیمبیک پره دیستال ناحیة عصبی و دوطرفه فعالسازی از پس گرفت. قرار بررسی مورد موش در ترس خاطرات تقویت باعث BLA داخل CB1 گیرندة توقف یا آنتاگونیست با CB1 انتقال در اختالل مقابل در میگردد. به که را ترس خاطرات تشکیل کامل طور به CB1 گیرندة میکند. مسدود میشود ایجاد شوک از پایینی آستانة واسطة یا و CB1-BLA گیرندة آگونیستهای مؤثر دوزهای همزمان فعالیت الگوهای دوطرفة کنترل به قادر آن آنتاگونیستهای ثبت و PLC از شده جدا عصبی واحدهای خودی به خود عصبی )58(. بودند بدن داخل ورودیهایی که ترس خاطرات ایجاد در PFC عصبی سلولهای جهت PFC در CB1 انتقال توانایی و میکند دریافت BLA از را BLA عملکردی ورودی به وابسته عاطفی حافظة تشکیل در مسیر این نقش اهمیت به نیز بیشتر شواهد دارد. نقش دارد میپردازد. عاطفی حافظة تشکیل واسطة به کانابینوئید تنظیم تنظیم در BLA در گلوکوکورتیکوئید انتقال به وابسته اثرات مربوط پيامرساني بسترهای با تعامل و عاطفی حافظة پردازش که میدهد نشان یافتههایی چنین دارد. نقش استرس به از استرسی پاسخ فعالسازی در BLA در کانابینوئید پيامرساني که میکند عمل -آدرنال -هیپوفیز هیپوتاالموس محور طریق نظارتی جزء یک بهعنوان CB1 انتقال در BLA نقش به بیشتر 59(. )60 میباشد درگیر عاطفی تجارب پردازش برای مهم پاداش پردازش تنظیمکنندة کانابینوئید اعتیاد و کانابینوئید آن تطبیقی یادگیری و مناسب حافظة تشکیل توانایی در اختالل و اسکیزوفرنی در عصبی روانشناختی مهم ویژگیهای بهعنوان است ممکن بیماران مورد دو هر در است. شده شناسایی اعتیاد نامناسب خارجی و داخلی محرکهای به نسبت عاطفی اختالل میگردد. نابجا حافظة شکلگیری به منجر که باشند داشته 67 67

8 دوره ششم شماره اول زمستان 1396 افراد وابسته به مواد از جمله سوءمصرف مواد یا سایر اختالالت عصبی محرک قوی و پاتولوژیک نسبت به مواد مخدر دارند که منجر به جستجوی اجباری مواد مخدر میگردد. محرکهای مواد مخدر یا سایر داروهای مخدر و یا به طور طبیعی پپتیدهای مشتق شده از آنها تقویتکننده و محرک شرطی یادگیری و حافظة مربوط به پاداش در انسان و سایر حیوانات میباشند. رفتارهای پاداش مربوط به مواد مخدر و از طریق تنظیم CB1 و یا با واسطة گیرندهای از مناطق عصبی برای پردازش پاداش مواد مخدر مانند سیستم مزوکورتیکولیمبیک اتفاق میافتد )61(. در مدلهای تکاملی موش قرار گرفتن نوجوانان در معرض THC افزایش شدت دوپامینرژیک را در مزولیمبیک در بزرگسالی اولیه نشان میدهد. اثر THC ناشی از تنظیم پپتید انکفالین در منطقة سطحی هستة اکومبنس دیده شده است. اعضای سیستم پيامرساني مربوط به پروتئین کینازهای فعالکنندة میتوز )MAPK( 17 همچون Raf-1 20 JNK 19 MEK1 18 و 21 ERK تنظیمکنندههای اصلی عملکرد سلولی شامل: تکثیر تمایز و بقاء میباشند. بهخصوص MAPK/ERK1/2 نقش کلیدی در پالستیسیتی و استفاده از داروهای مخدر مثل کانابینوئیدها بازی میکند. فعالیت این آبشار مولکولی در مجاورت حاد با THC در هستههای دمی و مخچه نشان داده شده است و این روند طی درمان مزمن با سازگاری همراه است. این واکنش در PFC و هیپوکامپ بعد از مجاورت با THC باال بوده و این فرضیه را مطرح میکند که مدارهای عصبی متفاوتی در فازهای اولیه و ثانویه اعتیاد با کانابیس درگیر هستند. تکرار دریافت THC شامل مکانیسم سازگاری نوروفیزیولوژیکال در فیبرهای موازی مخچه -سیناپس سلولهای پورکنژ که وابسته به فعالیت مسیرهای ERK هستند میباشد. این تناوب در عدم تنظیم پالستیسیتی سیناپتیک بین فیبرها و سلولهای پورکنژ باعث اختالل عملکرد مخچه میشود. از طرفی بررسیها نشان داده که مصرف مزمن THC موجب افزایش بیان فاکتور عصبی 22 BDNF میگردد که منجر به افزایش تکثیر رشد و بقاء سلولهای عصبی میگردد. عالوه بر آن مصرف مزمن THC در دو جنس اثرات متفاوتی در مغز دارد که در جدول 2 آمده است )63 62(. کانابینوئید و اسکیزوفرنی جدول 2- مقايسة عملکردهای مختلف مغز در برابر مصرف طوالنیمدت THC در دو جنس مختلف )65(. مقایسة بین گروههای بیمار نشان میدهد که اثرات حاد کانابیس در مقابل اثرات درازمدت آن تفاوت جالبی از نظر اثرات احتمالی آنها بر انتقال دوپامینرژیک دارد. تجزیه و تحلیل بافت مغز بیماران اسکیزوفرنی پس از مرگ افزایش گیرندة CB1 را نشان داده است و اثرات خاص آن در اسکیزوفرنی زیر گروه پارانوئید مشهود است. در مقابل یافتههای بالینی اخیر به طور قابل توجهی کاهش ظرفیت سنتز دوپامینرژیک را در کاربران ماری جوانا نشان دادهاند )64(. افراد مبتال به اسکیزوفرنی ممکن است احساس نامناسبی به حوادث یا محرکهای محیط داشته باشند که افراد سالم آن را بهعنوان عامل غیر محرک میدانند که در نهایت منجر به باورهای هذیانی و یا افکار روانی میگردد. عالوه بر این استفاده از مواد مخدر یکی از عوامل آسیبشناسی روانی مربوط به اسکیزوفرنی میباشد. پيامرساني از طریق سیستم کانابینوئید مغزی در مجموعههای رفتاری سیناپسی و پدیدههای عصبی مرتبط با این فرایند و بروز اطالعات عاطفی برجسته نقش دارد. با این حال شواهد به دست آمده از تحقیقات علوم اعصاب انسان به اهمیت تعامل کارکردی بین پيامرساني کانابینوئید و انتقال از طریق سیستم دوپامین اشاره دارد و آن را یک نقطة عطفی در درک اختالل کانابینوئید در اختالل انتقال دوپامینرژیک بهعنوان یک ویژگی پاتولوژیک هستههای مغزی در بروز اعتیاد و اسکیزوفرنی میدانند )65(. در واقع شواهد به نقش اختالل در مسیر پاداشهای عصبی بهعنوان ویژگی پاتولوژیک اسکیزوفرنی میپردازد. این شواهد نشان میدهد اختالل در هستههای مغزی باعث اسکیزوفرنی میشود که همراه با اختالل در پردازش عاطفی تنفر محرک عاطفی منفی و غیره میباشد. مدارک به دست آمده از بررسیهای انسانی و حیوانی در مطالعات بالینی و مدلسازی به نقش کانابینوئید درافزایش آسیبپذیری رفتارهای اعتیادآور و آسیبشناسی روانی مربوط به اسکیزوفرنی اشاره دارد. از لحاظ توصیف اختالل پيامرساني کانابینوئید در اختالالت مربوط به اسکیزوفرنی شواهد قانعکننده نشان میدهد که قرار گرفتن در معرض ماری جوانا ارتباط مثبت با گرایش جنون مربوط به اسکیزوفرنی در اوایل دوران بلوغ دارد. بررسی انجام 17 Mitogen-activated protein kinase 18 Ras proteins 19 Mapk kinase 20 C-jun N-terminal kinase 21 Extracellular signal-regulated kinases 22 Brain derived neurotrophic factor 68

9 مقاله مروري دوره ششم شماره اول زمستان شده در گروهی از سربازان ارتش سوئدی ارتباط معنیداری بین سطوح قرار گرفتن در معرض مصرف کانابیس در نوجوانی و ظهور اسکیزوفرنی در طول 15 سال نشان داده است )68-66(. مقایسة سوابق بالینی افراد اسکیزوفرنی نشان داد که در افرادی که از ماری جوانا استفاده کردهاند بیش از 10 درصد احتمال بروز این اختالل بیشتر است به این ترتیب میتوان عنوان نمود که هنوز هم ماری جوانا یک عامل خطر نسبی برای اسکیزوفرنی يك نفر از هر چهار نفر میباشد و در مرحلة بعد سایر مواد مخدر قرار دارند. محققین الگوی منحصر به فردی از آسیبشناسی روانی کاربران ماری جوانا توصیف کردند که با شروع حادتر عاليم اسکیزوفرنی نسبت به افرادی که از این ماده مخدر استفاده نکردهاند مشخص شده است. جالب است این اختالالت با عوامل ژنتیکی مرتبط میباشند و پس از مواجهة حاد یا مزمن با مواد مخدر به طور مستقیم با سیستم کانابینوئید مغز در ارتباط هستند که مهمترین این مواد حشیش میباشد که این تعامل را نشان داده است )69(. عالوه بر ارتباط مستقیم بین قرار گرفتن در معرض ماری جوانا و علت اسکیزوفرنی شواهد قابل توجهی اشاره به اختالل در نظم طبیعی مکانیسم کانابینوئیدهای داخلی بهعنوان عامل مرتبط با اسکیزوفرنی نشان داده است. سطح آناندامید مایع مغزی نخاعی )CSF( در بیماران اسکیزوفرنی به میزان قابل توجهی باال است و با عاليم روانپریشی همبستگی منفی دارد. تجزیه و تحلیل نمونة بافت مغز از بیماران اسکیزوفرنی پس از مرگ نشان داد که سطوح AG-2 به طور قابل توجهی نسبت به گروه شاهد افزایش یافته است و در مناطق مختلف عصبی از جمله مخچه هیپوکامپ PFC این امر دیده میشود. منابع شواهد بیشتر حاکی از دخالت نقش خاص کانابینوئید در PFC در اختالل اسکیزوفرنی است که با مطالعات پس از مرگ نمونههای اسکیزوفرنی به دست آمده است. مطالعة مهمی از تجزیه و تحلیل سطح تماس گیرندةCB کانابینوئید و بیان mrna در قشر جلو مغز خلفی -جانبی به دست آمد و مقایسة بین جمعیتی از بیماران اسکیزوفرنی پارانوئید یا غیرپارانوئید با افراد سالم انجام شد )71 70(. نتیجهگیری شواهد به دست آمده در سالهای اخیر وابستگی کانابینوئیدها را با مکانیسمهای سیستم عصبی مرکزی و ایجاد اختالالت رفتاری نشان داده است. همراه با مهار گیرندههای کانابینوئید و تحریک آنها در مصرف طوالنیمدت کانابینوئیدها تغییرات پيامرساني درون سلولی همراه با آبشاری از بیان ژنها رخ میدهد. مناطق هدف مولکولی در مصرف کانابینوئید به صورت مزمن متفاوت و وابسته به جنس و سن متغیر میباشد. در جنین در ماههای اول رشد به علت تقسیمات باالی سلولی استفاده از کانابینوئیدها همراه با نقص در رشد و بقاء خواهد بود. اثرات مولکولی و ژنتیکی مصرف کانابینوئید ترکیبی از عدم انعطافپذیری سیناپسی اختالل در ترمیم آکسونی و سلول عصبی میباشد و این خود دلیلی بر ایجاد نقصهای ژنتیکی در استفاده از کانابینوئیدها در دوران بارداری میباشد و همانطور که اشاره شد حشیش مخربترین اثر را خواهد داشت. استفاده از ماری جوانا در نوجوانان و ترک استفاده از آن به ترتیب موجب ناهنجاری در ساختار آمیگدال و PFC میشود. در حالی که در درازمدت مصرف کانابیس باعث تغییرات زیرساختاری در اتصاالت آکسونی در هیپوکامپ جسم پینه و الیاف اتصالی میگردد )72-74(. 1. Niswender CM, Conn PJ. Metabotropic glutamate receptors: physiology, pharmacology, and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010; 50: Wei D, Allsop S, Tye K, Piomelli DE. Ndocannabinoid signaling in the control of social behavior. Trends in Neurosciences. 2017; 40(7): Litim N, Morissette M, Paolo T. Metabotropic glutamate receptors as therapeutic targets in Parkinson s disease: an update from the last 5 years of research. Neuropharmacology. 2017; 115: Thomas J. Gould.Addiction and cognition. Addict Sci Clin Pract. 2010; 5(2): Laviolette SR. Grace AA. The roles of cannabinoid and dopamine receptor systems in neural emotional learning circuits: implications for schizophrenia and addiction. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS. 2006; 63(14): England L, Aagaard K, Bloch M, Conway K. Developmental toxicity of nicotine: a transdisciplinary synthesis and implications for emerging tobacco products. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2017; 72: Prenderville JA, Kelly AM, Downer EJ. The role of cannabinoids in adult neurogenesis. Br J Pharmacol. 2015; 172(16): Lichtman AH, Martin BR. Delta 9-tetrahydrocannabinol impairs spatial memory through a cannabinoid receptor mechanism. Psychopharmacology. 1996; 126: Landeld PW, Cadwallader LB, Vinsant S. Quantitative changes in hippocampal structure following long-term exposure to delta 9- tetrahydrocannabinol: possible mediation by glucocorticoid systems. Brain Res. 1988; 443: Stella N, Piomelli D. Receptor-dependent formation of endogenous cannabinoids in cortical neurons. Eur J Pharmacol. 2001; 425: Pertwee, RG. Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations, relevant to

10 دوره ششم شماره اول زمستان 1396 future drug discovery and development. Expert Opinion on Investigative Drugs. 2000; 9: Maejima T, Hashimoto K, Yoshida T, Aiba A, Kano, M. Presynaptic inhibition caused by retrograde signal from metabotropic glutamate to cannabinoid receptors. Neuron. 2001; 31: Jerman JC, Brough SJ, Davis JB, Middlemiss DN, Smart D. The anandamide transport inhibitor AM404 is an agonist at the rat vanilloid receptor (VR1). British Journal of Pharmacology (Proceedings Supplement) : Klumpers F, Denys D, Kenemans JL, Grillon C, van der Aart J, Baas JM. Testing the effects of Delta9-THC and D-cycloserine on extinction of conditioned fear in humans. Journal of Psychopharmacology. 2012; 26(4): Iversen L. Cannabis and the brain. Brain. 2003; 126: Nava F, Carta G, Colombo G, Gessa GL. Effects of chronic Delta (9)-tetrahydrocannabinol treatment on hippocampal extracellular acetylcholine concentration and alternation performance in the T-maze. Neuropharmacology. 2001; 41: Pistis M, Porcu G, Melis M, Diana M, Gessa GL. Effects of cannabinoids on prefrontal neuronal responses to ventral tegmental area stimulation. Eur J Neurosci. 2001; 14: Lee I, Kesner RP. Differential roles of dorsal hippocampal subregions in spatial working memory with short versus intermediate delay. Behav Neurosci. 2003; 117: Di S, Maxson M, Franco A, Tasker J. Glucocorticoids regulate glutamate and GABA synapse-specific retrograde transmission via divergent nongenomic signaling pathways. J Neurosci. 2009; 29: Bitencourt RM, Pamplona FA, Takahashi RN. Facilitation of contextual fear memory extinction and anti-anxiogenic effects of AM404 and cannabidiol in conditioned rats. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18(12): Herkenham M, Lynn A, Johnson M, Melvin L. Characterization and localization of cannabinoid receptors in rat brain: a quantitative in vitro autoradiographic study. J Neurosci. 1991; 77(2): Schlicker E1, Kathmann M. Modulation of transmitter release via presynaptic cannabinoid receptors. Pharmacol Sci. 2001; 22(11): Desarnaud F, Cadas H, Piomelli D. Anandamide amidohydrolase activity in rat brain microsomes. identification and partial characterization J Biol Chem. 1995; 270: Pacher P, Mechoulam R. Is lipid signaling through cannabinoid 2 receptors part of a protective system? Prog Lipid Res. 2011; 50: Breivogel CS, Griffin G, Di Marzo V, Martin BR. Evidence for a new G protein-coupled cannabinoid receptor in mouse brain. Mol Pharmacol. 2001; 60: Markowitsch HJ, Staniloiu A. Amygdala in action: relaying biological and social significance to autobiographical memory. Neuropsychologia. 2011; 49(4): Papez JW. A proposed mechanism of emotion J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1995; 7(1): Baxter MG, Murray EA. The amygdala and reward. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: Finn DP, Beckett SR, Richardson D, Kendall DA, Marsden CA, Chapman V. Evidence for differential modulation of conditioned aversion and fear-conditioned analgesia by CB1 receptors. Eur J Neurosci. 2004; 20: Laviolette SR, Lipski WJ, Grace AAA subpopulation of neurons in the medial prefrontal cortex encodes emotional learning with burst and frequency codes through a dopamine D4 receptor-dependent basolateral amygdala input. J Neurosci. 2005; 25: Lauzon NM, Bishop SF, Laviolette SR. Dopamine D1 versus D4 receptors differentially modulate the encoding of salient versus nonsalient emotional information in the medial prefrontal cortex. J Neurosci. 2009; 29: Lee TT, Hill MN. Age of stress exposure modulates the immediate and sustained effects of repeated stress on corticolimbic cannabinoid CB1 receptor binding in male rats. Neuroscience. 2013; 26(249): Morin N, Jourdain VA, Morissette M, Gregoire L, Di Paolo T. Long-term treatment with l-dopa and an mglu5 receptor antagonist prevents changes in brain basal ganglia dopamine receptors, their associated signaling proteins and neuropeptides in parkinsonian monkeys. Neuropharmacology. 2014; 79: Tan H, Ahmad T, Loureiro A, ZunderJ. The role 70

11 مقاله مروري دوره ششم شماره اول زمستان 1396 of cannabinoid transmission in emotional memory formation: implications for addiction and schizophrenia. Front Psychiatry. 2014; 5: 73. doi: / fpsyt Katona I, Rancz EA, Acsady L, Ledent C, Mackie K, Hajos N, et al. Distribution of CB1 receptors in the amygdala and their role in the control of GABAergic transmission. J Neurosci. 2001; 21: D Souza DC, Pittman B, Perry E, Simen A. Preliminary evidence of cannabinoid effects on brainderived neurotrophic factor (BDNF) levels in humans. Psychopharmacology (Berl). 2009; 202: Hoffman AF, Lupica CR. Direct actions of cannabinoids on synaptic transmission in the nucleus accumbens: a comparison with opioids. J Neurophysiol. 2001; 85: Bechara A, vander Kooy D. Kappa receptors mediate the peripheral aversive effects of opiates. Pharmacol Biochem Behav. 1987; 28: Davis CM, Rice KC, Riley AL. Opiate-agonist Induced Taste Aversion Learning in the Fischer 344 and Lewis Inbred Rat Strains: Evidence for Differential Mu Opioid Receptor Activation. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 93: Brown I, Cascio MG, Wahle KW, Smoum R, Mechoulam R, Ross RA, et al. Cannabinoid receptordependent and -independent anti-proliferative effects of omega-3 ethanolamides in androgen receptor-positive and -negative prostate cancer cell lines. Carcinogenesis. 2010; 31: Gysling K, Wang RY. Morphine-inducedactivation of A10 dopamineneurons in therat. Brain Res. 1983; 277: doi: / (83) Okuyama T, Kitamura T, Roy DS, Itohara SH, Tonegawa S. Ventral CA1 neurons store social memory. Science. 2016; 353: Oleson EB, Cheer JF. Paradoxical effects of the endocannabinoiduptake inhibitor VDM11 onaccumbalneural encoding of reward predictivecues. Synapse. 2012; 66: Garcia-Barrantes PM, Cho HP, Niswender CM, Byers FW, Locuson CW, Blobaum AL, et al. Development of novel, CNS penetrant positive allosteric modulators for the metabotropic glutamate receptor subtype 1 (mglu1), based on an N-(3-Chloro-4-(1,3- dioxoisoindolin-2-yl) phenyl)-3-methylfuran-2-carboxamide scaffold, that potentiate wild type and mutant mglu1 receptors found in schizophrenics. J Med Chem. 2015; 58(20): Gifford AN, Bruneus M, Gatley SJ, Volkow ND. Cannabinoid receptor-mediated inhibition of acetylcholine release from hippocampal and cortical synaptosomes. Br J Pharmacol. 2000; 131: Monory K, Polack M, Remus A, Lutz B, Korte M. Cannabinoid CB1 receptor calibrates excitatory synaptic balance in the mouse hippocampus. Journal of Neuroscience. 2015; 35(9): Barati Dowom P, Darvishi M, Heidarbeigi K. Neurological alterations in cognitive impairment. Shefaye Khatam. 2016; 4(4): witchell T, Brown S, Mackie K. Cannabinoids Inhibit N- and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons. Journal of Neurophysiology. 1997; 78(1): Komaki H, Saadat F, Shahidi S, Sarihi A. The interactive role of CB1 receptors and L-type calcium channels in hippocampal long-term potentiation in rats. Brain Research Bulletin. 2017; 131: Loureiro M. Cannabinoid transmission in the hippocampus activates nucleus accumbens neurons and modulates reward and aversion-related emotional salience. Biological Psychiatry. 2016; 80(3): H Cadas E. di Tomaso D. Piomelli occurrence and biosynthesis of endogenous cannabinoid precursor, N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine, in rat brain. J Neurosci. 1997; 17: Nomura DK, Long JZ, Niessen S, Hoover HS, Ng SW, Cravatt BF. Monoacylglycerol lipase regulates a fatty acid network that promotes cancer pathogenesis. Cell. 2010; 140(1): Aviello G, Borrelli F, Guida F, Romano B, Lewellyn K, De Chiaro M, et al. Ultrapotent effects of salvinorin A, a hallucinogenic compound from salvia divinorum, on LPS-stimulated murine macrophages and its antiinflammatory action in vivo. J Mol Med (Berl). 2011; 89: Booz GW. Cannabidiol as an emergent therapeutic strategy for lessening the impact of inflammation on oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2011; 51: Butovsky E, Juknat A, Goncharov I, Elbaz J, Eilam R, Zangen A, et al. In vivo up-regulation of brain-derived neurotrophic factor in specific brain areas by chronic exposure to Delta-tetrahydrocannabinol. J Neuroche. 2005; 93(4): López-Gallardo M, López-Rodríguez AB, Llorente- Berzal Á, Rotllant D, Mackie K, Armario A, et al

12 دوره ششم شماره اول زمستان 1396 Maternal deprivation and adolescent cannabinoid exposure impact hippocampal astrocytes, CB1 receptors and brain-derived neurotrophic factor in a sexually dimorphic fashion. Neuroscience. 2012; 204: Egertova M, Elphick MR. Localisation of cannabinoid receptors in the rat brain using antibodies to the intracellular C-terminal tail of CB. J Comp Neurol. 2000; 422: Gessa GL, Melis M, Muntoni AL, Diana M. Cannabinoids activate mesolimbic dopamine neurons by an action on cannabinoid CB1 receptors. Eur J Pharmacol. 1998; 341: Antoniadis EA, McDonald RJ. Discriminative fear conditioning to context expressed by multiple measures of fear in the rat. Behav Brain Res. 1999; 101: Azad SC, Eder M, Marsicano G, Lutz B, Zieglgansberger W, Rammes G. Activation of the cannabinoid receptor type 1 decreases glutamatergic and GABAergic synaptic transmission in the lateral amygdala of the mouse. Learn Mem. 2003; 10: Balleine BW, Dickenson A. Goal directed instrumental action: contingency and incentive learning and their cortical substrates. Neuropharmacology. 1998; 37: Devonshire IM, Mayhew JE, Overton PG. Cocaine preferentially enhances sensory processing in the upper layers of the primary sensory cortex. Neuroscience. 2007; 146(2): Friswell J, Phillips C, Holding J, Morgan CJ, Brandner B, Curran HV. Acute effects of opioids on memory functions of healthy men and women. Psychopharmacology (Berl). 2008; 198(2): Fratta W, Fattore L. Molecular mechanisms of cannabinoid addiction. Curr Opin Neurobiol.2013; 23(4): Galéra C, Bouvard MP, Messiah A, Fombonne E. Hyperactivity-inattention symptoms in childhood and substance use in adolescence: the youth gazel cohort. Drug Alcohol Depend. 2008; 94(1-3): Cacioppo JT, Amaral DG, Blanchard JJ, Cameron JL, Carter CS, Crews D, et al. Social neuroscience: progress and implications for mental health. Perspect Psychol Sci. 2016; 2: Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP. The neurocircuitry of impaired insight in drug addiction. Trends Cogn Sci. 2009; 13(9): Volk DW, Lewis DA. The role of endocannabinoid signaling in cortical inhibitory neuron dysfunction in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2016; 79(7): Bangalore SS, Prasad KM, Montrose DM, Goradia DD, Diwadkar VA, Keshavan MS. Cannabis use and brain structural alterations in first episode schizophrenia: a region of interest, voxel based morphometric study. Schizophr Res. 2008; 99: Schneider M, Kasanetz F, Lynch DL, Friemel CM, Lassalle O, Hurst DP, et al. Enhanced functional activity of the cannabinoid type-1 receptor mediates adolescent behavior. J Neurosci. 2015; 35(41): Toro R, Leonard G, Lerner JV, Lerner RM, Perron M, Pike GB, et al. Prenatal exposure to maternal cigarette smoking and the adolescent cerebral cortex. Neuropsychopharmacology. 2008; 33(5): Zalesky A, Solowij N, Yu cel M, Lubman DI, Takagi M, Harding IH, et al. Effect of long-term cannabis use on axonal fibre connectivity. Brain. 2012; 135: Prenderville JA, Kelly ÁM, Downer EJ. The role of cannabinoids in adult neurogenesis. Br J Pharmacol. 2015; 172(16):