Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ]

Transcript

1 دوره سوم شماره اول زمستان 1393 Review Article Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ] Alzheimer s Disease: The Effect of Nrf2 Signaling Pathway on Cell Death Caused by Oxidative Stress ABSTRACT Shahnaz Babaei Abraki 1, Sara Chavoshi-Nezhad 2* 1 Shefa Neuroscience Research Center, Khatam Alanbia Hospital, Tehran, Iran. 2 Departments of Biology, Faculty of Biological Sciences, Kharazmi University, Tehran, Iran. Article Info: Received: 16 Dec 2014 Accepted: 10 Jan 2015 Introduction: There is an increasing prevalence of Alzheimer s disease (AD). Amyloidbeta deposition and neurotoxicity play an effective role in AD. Oxidative stress is thought to be central in the pathogenesis that leads to production of reactive oxygen species and causing damages of the macromolecules in target cells. It has been reported that the nuclear factor erythroid 2 related factor 2 (Nrf2) is a key regulator of endogenous inducible defense systems in the body and increase the level of many antioxidants, including glutathione-s-transferase. Under oxidative damage conditions, Nrf2 translocates to the nucleus, binds to the antioxidant response element (ARE), and enhances sequence to initiate transcription of cytoprotective genes. This review focuses on cellular mechanisms of Nrf2 regulation and discusses the relationship between Nrf2 regulation and AD. Conclusion: In general, we suggest that Nrf2-ARE activation is a novel neuroprotective pathway that can be consider as a promising therapeutic strategy for the treatment of neurodegenerative disorders, such as AD. Key words: 1. Alzheimer Disease 2. Amyloid beta-peptides 3. Oxidative Stress 4. Reactive Oxygen Species * Corresponding Author: Sara Chavoshi-Nezhad sara.chavoshinezhad@gmail.com 145

2 1393 زمستان اول شماره سوم دوره Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ] اکسيداتیو استرس از ناشی سلولی مرگ روي Nrf2 سیگنالینگ مسیر اثر آلزایمر: بیماری *2 نژاد چاوشی سارا 1 آبراکی بابایی شهناز ایران. تهران االنبياء خاتم بيمارستان شفا اعصاب علوم تحقیقات مرکز 1 ایران. تهران خوارزمی دانشگاه زیستی علوم دانشکده شناسی زیست گروه 2 مقاله: اطالعات 1393 دي 20 پذيرش: تاريخ 1393 آذر 25 دريافت: تاريخ ه چكيد يك عصبی سمیت و بتا آمیلوئید رسوب دارد. وجود آلزایمر بیماری از افزونی روز شیوع يك مقدمه: در را اصلی نقش اکسیداتیو استرس که میشود تصور میکنند. ایفاء آلزایمر بیماری در را مؤثری نقش رد ماکرومولکولها به آسیبهايي ايجاد و فعال اکسیژن گونههای تولید به منجر كه دارد بیمارییزایی كي )Nrf2( 2 فاکتور با مرتبط اریتروئید 2 هستهای فاکتور که است شده گزارش میشود. هدف سلولهای اکسیدانها آنتی از بسياري سطح و است بدن در داخلي القاي قابل دفاعی سیستمهاي كليدي کنندۀ تنظیم ميشود منتقل هسته به Nrf2 اكسيداتيو آسيب شرایط در میدهد. افزایش را S -ترانسفراز گلوتاتیون مانند حفاظت ژنهای از رونویسی آغاز براي را توالي و میشود متصل )ARE( اکسیدان آنتی پاسخ عنصر به و رد و ميكند تمرکز Nrf2 تنظيم سلولی مکانیسمهاي بر مروري مطالعة این ميدهد. افزايش سلول كنندة پیشنهاد ما کلی طور به گيري: نتيجه می نماید. بحث آلزایمر بیماری و Nrf2 تنظيم بين ارتباط مورد عنوان به میتواند كه است جديد نوروني محافظتكنندة مسیر یک Nrf2-ARE فعالسازي كه ميكنيم نظر در آلزایمر بيماري مانند عصبي برندۀ تحلیل اختالالت درمان برای بخشی امید درمانی استراتژی یک شود. گرفته واژهها: كليد آلزايمر بيماري 1. بتا آمیلوئید پپتيدهاي 2. اكسيداتيو استرس 3. فعال اکسیژن گونههای 4. نژاد چاوشی سارا مسئول: نويسنده * sara.chavoshinezhad@gmail.com الكترونيكي: آدرس 146

3 Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ] مروري مقاله مقدمه رادیکالهای قبیل از 1 )ROS( فعال اکسیژن گونههای هیدروکسیل و H( 2 O 2 ( هیدروژن پراکسید )O 2- ( سوپراکسید میشوند. تولید هوازی ارگانیسمهای در مداوم طور به )OH - ( با تعادل در ROS شکلگیری سطح فیزیولوژیکی شرایط در سلول که صورتی در )1(. میباشد سلول اکسیدان آنتی ظرفیت UV گرما مثل محیطی استرسهای معرض در طوالنی مدت به اکسیدان آنتی دفاعی سیستم فعالیت در یا و بگیرد قرار غیره و سطح و میخورد هم به تعادل این شود ایجاد اختاللی بدن خواهد بدن اکسیدان آنتی ظرفیت از بیشتر ROS شکلگیری دنبال به و اکسیداتیو استرس ایجاد حالتی چنین نتیجۀ )2(. بود بود خواهد DNA و لیپیدها پروتئینها اکسیداتیو آسیب آن زیاد مصرف علت به 2 )CNS( مرکزی عصبی سیستم 3(. )4 به غیراشباع چرب اسیدهای باالی مقادیر بودن دارا و اکسیژن میباشد. حساس اکسیداتیو استرس بیماریهای از بسیاری پاتوژنز در اکسیداتیو آسیب و استرس و 4 )PD( پارکینسون 3 )AD( آلزایمر بیماری شامل نورونی تخریب 6 Nrf2-7 ARE مسیر.)5-7( میکنند شرکت 5 )HD( هانتینگتون که میباشد اکسیداتیو استرس اصلی کنندۀ تنظیم و شاخص یک دارد را زدایی سم و اکسیدان آنتی ژن صدها بیان تعدیل توانایی کلیدی نقش سلولی 8 ردوکس حالت تنظیم در مسیر این )8-10(. فاکتور طبيعي هومئوستاتیک شرایط تحت )1(. ميكند بازي را میشود مهار Keap1 وسیلۀ به سیتوپالسم در Nrf2 رونویسی مهارکنندۀ از Nrf2 فاکتور ROS با مواجهه محض به كه 7( )11 آنجا در و میشود منتقل هسته درون به و شده جدا Keap1 آنتی آنزیمهای کدکنندۀ ژنهای پروموتور ناحیۀ در ARE به درونی اکسیدان آنتی آنزیمهای تولید و میشود متصل اکسیدان دسموتاز سوپراکسید شامل آنزیمها این )11-13(. میکند القاء را در که باشند می غیره و ردوکسین پراکسی کاتاالز 9 )SOD( 4(. )14 میکنند ایفاء را مهمی نقش ROS با مقابله تخریب بیماریهای در Nrf2-ARE مسیر دینامیک تغییرات نشان کنندهای قانع شواهد )15(. است شده گزارش نورونی ترت قبیل از Nrf2-ARE مسیر کنندههای فعال که میدهند و 11 )SFN( سولفوروفان 10 هیدروکوینون) TBHQ ( بوتیل در را اکسیداتیو استرس قادرند 12 )DMF( فومارات متیل دی از مختلف نورونی تخریب بیماریهای آزمایشگاهی مدلهای را نورونی محافظت اثرات و کنند مهار HD و PD AD م قبیل این در )16-18(. دهند ارائه بیماریها این پاتولوژی مقابل در بیماری با آن ارتباط و اکسیداتیو استرس بررسی به ابتدا مطالعه Nrf2- محافظتی مسیر تغییرات به سپس و میپردازیم آلزایمر پرداخت. خواهیم آلزایمر بیماری در ARE اکسیداتیو استرس و فعال اکسیژن گونههای 1393 زمستان اول شماره سوم دوره صورت به که میباشند کوچکی زیستی مولکولهای ROS هوازی ارگانیسمهای در اکسیژن متابولیسم طبیعی محصول مسيرهاي در را مهمی فیزیولوژیکی نقش ROS میشوند. تولید طوالنی مواجهۀ اگرچه )19( میکند ایفاء سلولی رساني پيام آپوپتوز یا نکروز به منجر ROS باالی سطوح با سلولها مدت درون ROS تولید در آنزیمی سیستم چندین میشود. )20( 13 اکسیداز NADPH شامل كه میکنند شرکت سلولی گزانتین و )11( P450 سیتوکروم به وابسته اکسیژنازهای کمپلکس در ROS آنزیمی غیر تولید ميباشند. )21( 14 اکسیداز )22(. میدهد رخ میتوکندری الکترون انتقال زنجیرۀ ΙΙΙ و Ι اکسیژن از الکترون یک کاهش وسیلۀ به سوپراکسید آنیون آنیون )23(. است ها ROS از بسیاری ساز پیش و میشود تولید پراکسی و داده واکنش اکسید نیتریک با میتواند سوپراکسید توسط سوپراکسید آنیون )24(. دهد شکل را سمی نیتریک تبدیل هیدروژن پراکسید و اکسیژن به دیسموتاز سوپراکسید غشاهای میان از میتواند هیدروژن پراکسید )23(. میشود ماکرومولکولهای به جدی آسیب سبب و یافته انتشار زیستی مثل فلزاتی حضور در هیدروژن پراکسید شود. سلول ضروری میشود تبدیل فعال بسیار هیدروکسیل رادیکالهای به آهن گلوتاتیون معمول طور به میباشند. قوی کنندهای اکسید که را هیدروژن پراکسید ردوکسینها پراکسی و کاتاالز پراکسیداز )1(. میدهند کاهش آب به و ROS شکلگیری بین تعادل عدم نتیجۀ اکسیداتیو استرس ردوکس تعادل در اختالل میباشد. اکسیدان آنتی دفاع سیستم آنتی دفاع در اختالل یا و ROS تولید افزایش دلیل به سلولی ماکرومولکولهای اکسیداتیو تغییرات به نهایت در اکسیدان میشود. منجر DNA و پروتئینها لیپیدها شامل زیستی اکسیداتیو آسیب شناسایی جهت مختلف زیستی مارکرهای غشاهای همۀ که آنجايی از )25(. میگیرند قرار استفاده مورد عوامل توسط بنابراین میباشند لیپید الیه دو دارای سلولی میدهد. رخ اکسیداسیون و گرفته قرار تأثیر تحت کننده اکسید كرده اكسيد را ليپيدها نموده حمله سلول غشای به ROS پراکسیدها هیدروکسی لیپید 15 )MDA( آلدئید مالوندی و را 16 )TBARS( فعال باز اسید تیوباربیتوریک و ایزوپروستانها ميزان كه است فعال آلدئيد یك MDA )26(. مينمايد ايجاد اثر در TBARS مييابد. افزايش اكسيداتيو استرس در آن ROS همچنین )27(. ميشود ايجاد ليپيدها پراكسيداسيون کربونیلهای گیری شکل باعث و میکند حمله پروتئینها به )28(. میشود آنها عملکرد رفتن بین از سبب و شده پروتئین میباشد. اکسیداتیو استرس برابر در مستعد باز گوانین 1 Reactive oxygen species (ROS) 2 Central nervous system (CNS) 3 Alzheimer s disease (AD) 4 Parkinson s disease (PD) 5 Huntington disease (HD) 6 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) 7 Antioxidant response element (ARE) 8 Reduction and oxidation (Redox) 9 Superoxide dismutase (SOD) 10 Tert-butylhydroquinone (TBHQ) 11 Sulforaphane (SFN) 12 Dimethyl Fumarate (DMF) 13 NADPH oxidase 14 Xanthine oxidase 15 Malondialdehyde (MDA) 16 Thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) 147

4 1393 زمستان اول شماره سوم دوره Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ] مغز در 17 )8-OHdG( گوانوزين داکسي -هيدروکسي 8 بیان میزان نوکلئیک اسیدهای اکسیداتیو آسیب گیری اندازه برای میتواند نشان بیماران مغز در 8-OHdG میزان سنجش )2(. شود استفاده تغییرات به منجر نوکلئوتیدها در اکسیداتیو استرس که میدهد به میتوکندری ي DNA میشود. پریمیدین و پورین بازهای در نزدیکی در زيرا است حساس بسیار ROS توسط شده القاء استرس منجر DNA در حذفهایی و است گرفته قرار ROS تولید جایگاه 29(. )30 میشود میتوکندری عملکرد عدم به استرس برابر در Nrf2-ARE مسیر محافظتی نقش اکسیداتیو آنزیمهای از تنوعی با سلولها ردوکس تعادل حفظ منظور به محافظ آنزیمهای این تولید شدهاند. مجهز اکسیدان آنتی تنظیم مکانیسم یک طریق از ROS با مواجهه محض به سلولی کدکنندۀ ژنهای )31(. میشوند القاء رونویسی سطح در شده خود پروموتور ناحیۀ در ROS زدایی سم در دخیل پروتئینهای توسط ژنها این ميكنند. رقابت Nrf2 با ARE توالی سر بر با مواجهه محض به Nrf2 میشوند فعال Nrf2 رونویسی فاکتور رونویسی و میشود منتقل هسته درون به ROS یا الکتروفیلها 11(. )32-34 میکند فعال را اکسیدان آنتی آنزیم ژن از Nrf2-ARE مسیر تنظیم الف. زیپ پروتئيني خانوادۀ به متعلق رونويسي فاكتور يك Nrf2 میشود. کد NFE2L2 ژن توسط و است 18 )bzip( بازی لوسینی در آن بیان بیشترین اما میشود بیان بافتها همۀ در Nrf2 دارای Nrf2 میباشد. کبد و قلب شش ماهیچه کلیه مغز است. 19 Neh دومینهای نام به شده حفاظت بسیار ناحیۀ شش پروتئینهای با شدن هترودایمر اجازۀ Nrf2 به Neh1 دومین به Nrf2 اتصال به Neh2 دومین میدهد. را MAF کوچک میکند. کمک Keap1 سرکوبگر پروتئین میکند بازی Nrf2 پروتئین پایداری در را نقشی احتماال Neh3 رونویسی کنندۀ فعال دومین یک عنوان به که است ممکن و یابنده اتصال پروتئین به Neh5 و Neh4 دومینهای کند فعالیت از رونویسی و میشود متصل 20 )CRE( campم پاسخ عنصر به دژنره موجب Neh6 ناحیۀ میکند. فعال را Nrf2 هدف ژنهای هومئوستاتیک شرایط تحت 35(. )36 میشود فاکتور این شدن سرکوبگر پروتئین به سیتوپالسم داخل در Nrf2 استرس بدون و كه میشود آن پروتئوزومی تخریب موجب و است متصل Keap1 )37(. میگردد مهار هسته به آن انتقال و فعالیت طریق این به زیاد مقادیر و اکسیداتیو استرس معرض در سلولها که هنگامی در کلیدی سیستئین بقایای اکسیداسیون میگیرند قرار ROS توانایی ساختمانی تغییرات این كه مییابد افزایش Keap1 پروتئین برهم سرانجام 38(. )39 میکند ضعیف Nrf2 به را Keap1 اتصال تخریب به منجر و ميشود گسسته هم از Nrf2 و Keap1 بین کنش در Nrf2 رونویسی فاکتور تجمع Nrf2 یافته کاهش پروتئوزومی Nrf2 اینکه از بعد میگردد. هسته داخل به آن انتقال و سیتوپالسم تشکیل MAF کوچک پروتئینهای با شد منتقل هسته داخل به هدف ژنهای پروموتور در ARE توالی به و میدهد هترودایمر. ( )40 میکند فعال را آنها از رونویسی و میشود متصل مقابله اکسیداتیو محصوالت با سلول که شرایط این در برای مسیر این خاموشی جهت منفی فیدبک لوپ یک میکند 1(. )تصوير میشود آغاز سلول در آن زیاد فعالیت از جلوگیری Cul3 Keap1 م ژنهای پروموتور ناحیۀ در ARE توالی واقع در Rbx1- کمپلکس بیان Nrf2 فعالیت و دارد قرار نیز Rbx1 و جداسازی در کمپلکس این میدهد. افزایش را Cul3-Keap1 سریع تخریب و سیتوپالسم داخل به آن انتقال هسته از Nrf2 شرایط به سلول طریق این به و )41-43( میکند عمل آن میگردد. بر هومئوستاتیک زیاد مقادیر و اکسیداتیو استرس معرض در سلولها که هنگامی :Nrf2-ARE حفاظتی مسیر 1- تصوير هم از Nrf2 و Keap1 بین کنش برهم میکند. ضعیف Nrf2 به را Keap1 اتصال توانایی میگیرند قرار ROS بعد میشود. هسته داخل به آن انتقال و سیتوپالسم در Nrf2 رونویسی فاکتور تجمع به منجر و پاشیده به و میدهد هترودایمر تشکیل MAF کوچک پروتئینهای با شد منتقل هسته داخل به Nrf2 اینکه از میکند. فعال را آنها از رونویسی و میشود متصل هدف ژنهای پروموتور در ARE توالی 17 8-hydroxy-2 -deoxyguanosine (8-OHdG) 18 Basic-Leucine zipper protein (bzip) 19 NRF2-ECH homology (Neh) 20 camp response element (CRE) 148

5 Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ] مروري مقاله Nrf2-ARE مسیر دست پایین هدفهای ب. پایین هدفهای که اکسیدان آنتی آنزیمهای کدکنندۀ ژنهای هستند: زیر موارد شامل میباشند مسیر این دست شده شناخته آن از فرم سه انسان در که SOD آنزیم 1( که SOD2 میشود یافت درسیتوپالسم که SOD1 است: خارج فضای در که SOD3 و دارد حضور میتوکندری در و مس حاوی SOD3 و SOD1 فعال مرکز است. سلولی خط اولین SOD آنزیم است. منگنز حاوی SOD2 و روی دیسموتاسیون و میباشد اکسیداتیو استرس برابر در دفاعی هیدروژن پراکسید و اکسیژن مولکول به را سوپراکسید آنیون )1(. میکند کاتالیز داخل مهم اکسیدان آنتی آنزیمهای از یکی کاتاالز آنزیم 2( اکسیژن و آب به هیدروژن پراکسید تجزیۀ در که است سلولی )44(. میکند عمل هیدروژن تخریب در که 21 )Prx( ردوکسین پراکسی آنزیم 3( )44(. دارد نقش نیتریت پراکسی و پراکسید کنندۀ محدود مرحلۀ که )HO-1( اکسیژناز هم آنزیم 4( هم شکستن در و میکند کاتالیز را هم کاتابولیسم از سرعت )45(. دارد نقش 22 بیلیوردین و کربن مونواکسید آهن به اکسیداتیو استرس مانند استرس به پاسخ در اکسیژناز- 1 هم القاء غیره و سیتوکینها سنگین فلزات تأثير هیپوکسی در دخیل مهم فاکتور یک عنوان به تازگي به و میشود. مطرح آپوپتوز ضد و التهابی ضد اکسیدانی آنتی مسیرهای 46(. )47 است شده 23 )NQO1( ردوکتاز اکسیدو کینون NADPH آنزیم 5( طریق این به و میشود هیدروکینون به کینون کاهش موجب کینون مشتقات از ناشی آزاد رادیکالهای گیری شکل از )45(. میکند جلوگیری سیستمهای ترین مهم از یکی 24 )GSH( گلوتاتیون سیستم 6( است. بدن در بافتها انواع از بسیاری برای اکسیدان آنتی سوپراکسید قبیل از اکسیداتیو گونههای انواع میتواند GSH )48(. کند حذف را نیتریت پراکسی و هیدروکسیل رادیکال آلزایمر بیماری پاتوژنز در اکسیداتیو استرس نقش به که است نورونی تخریب بیماری یک )AD( آلزایمر بیماری زوال این و میشود داده تشخیص ادراک و حافظه فقدان وسیلۀ امروزه میباشد. دخیل فرد زندگی و روزانه عملکرد در حافظه دهنده هشدار سرعت یک با صنعتي كشورهاي در بیماری این کاهش اصلی عامل میرسد نظر به )49(. است افزایش حال در 1393 زمستان اول شماره سوم دوره آلزایمر بیماری در مدت کوتاه حافظۀ دادن دست از و شناختی مغز باشد. قشر و هیپوکامپ در کولینرژیک نورونهای تخریب )50(. است کولین استیل کمبود دچار AD بیماران تسهیل موجب که است مهم 25 عصبي ناقل یک کولین استیل خارج آمیلوئیدی پالکهای تشکیل )51(. میشود یادگیری در در 26 )Aβ( بتا آمیلوئیدی پروتئین رسوب از متشکل سلولی متشکل نورونی داخل تنیدۀ هم در رشتههای و سلول خارج 27 تائو میکروتوبولی پروتئین فسفریلۀ فرم حاوی رشتههای از دو هر در )52(. میباشند بیماری این اصلی شاخصههای از تاخوردگی با پروتئینها تجمع شامل رسوبها بيماري شکل ابعاد در نیز طبيعي افراد مغز در رسوبها این میباشند. 28 اشتباه از آمیلوئید پروتئین یافتۀ تغییر پردازش شدهاند. دیده کم بسیار گرفته نظر در AD بيماريزايي اصلی عامل 29 APP سازش پیش )53(. میشود در که است ناشناخته عملکرد با غشایی عرض پروتئین یک APP پروتئینهای به و )54( دارد وجود نورونها مانند سلولها انواع APP.)55( میشود متصل APL2 و 30 APL1 مانند APP شبه پروتئولیز 32 β -سکرتاز و 31 γ -سکرتاز آنزیمهای توسط میتواند آمینه اسید 43 تا 38 با پپتیدهایی تولید به منجر که شود عنوان به آمیلوئیدی پالکهای این ساز(. )آمیلوئید یگردد م پیشرفت β -سکرتاز ابتدا در میباشند. آلزایمر بیماری شاخصۀ توالی شکستن به منجر و مینماید مهار را سمی پپتیدهای این فعالیت 56(. ساز(-) 57 آمیلوئید غیر )مسیر میشود Aβ پروتئین این فضایی شکل تغییر به وابسته Aβ بیولوژیکی α یا مارپیچ فضایی شکل دارای Aβ1-42 مونومرهای میباشد. )58(. میکنند تحریک را نورونی رشد و میباشند 33 -هلیکس تجمع به منجر 34 بتا صفحۀ فضایی شکل به حالت این تغییر مینماید سلول در سمیت حالت ایجاد و میشود فیبریلها آلزایمر بیماری نادر و خاص انواع ژنتیکی بررسیهای در )59( آمیلوئید پردازش کنندۀ کنترل ژنهای سایر و APP ژن جهش موتانهای روي بر كه بررسيهايي 60(. )61 شدهاند گزارش 35 )PS1( 1 پرسنیلین که ميدهند نشان گرفتهاند صورت APP از كمي تعداد در مهم عامل یک عنوان به )PS2( 2 پرسنیلین و فاکتورهای AD نمونههای بيشتر برای اما ميباشند AD بيماران 62(. )63 است ناشناخته کننده ایجاد هایپر و نورونی پالکهای در Aβ پپتید رسوب و تجمع بر عالوه دیگری پاتوفیزیولوژیکی فاکتورهای تائو پروتئین شدن فسفریله سیکل اختالل التهاب میتوکندری عملکردی اختالل مانند در هم اکسیداتیو تخریب و سلولی انتقال در اختالل سلولی )64-66(. مؤثرند بیماری پیشرفت و شروع 21 Peroxy redoxine (Prx) 22 Biliverdin 23 NADPH: Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1) 24 Glutathione 25 Neurotransmitter 26 Amyloid Beta (Aβ) 27 Tau 28 Misfolding 29 Amyloid precursor protein (APP) 30 Amyloid precursor-like protein (APL) 31 γ-secretase 32 β-secretase 33 α-helix 34 β-sheet 35 Presenilin 1 149

6 1393 زمستان اول شماره سوم دوره Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ] پایین غلظت اکسیژن باالی مصرف دلیل به مرکزی عصبی سیستم فلزات و نشده اشباع لیپیدهای باالی غلظت اکسیدانها آنتی )29(. دارد اکسیداتیو استرس به نسبت را حساسیت بیشترین استرس بین تنگاتنگی ارتباط که دادند نشان اخیر مطالعات میتواند نورونی تخریب و دارد وجود نورونی مرگ و اکسیداتیو کاهش همچنین و اکسیداتیو آسیب مارکرهای افزایش بیانگر نورونی تخریب بیماریهای در اکسیدان آنتی دفاعی قدرت بین ارتباط بسیاری شواهد )67-69(. باشد آلزایمر همچون مغز در نمودهاند. گزارش را اکسیداتیو استرس و آلزایمر بیماری و جیوه آلومینیوم آهن همچون فلزاتی AD به مبتال بیماران تحریک را آزاد رادیکالهای تولید قادرند که است بیشتر مس در راديكالها اين میباشند. ROS تولید مهم منبع یک و کنند لوکالیزه و یافته تجمع قاعدهای هستۀ و مغزی قشر و هیپوکامپ )70-72(. میشوند NFTs Aβ با مغزی سنگین فلزات طبيعي غیر کنشهای برهم عنوان به همچنین شده فعال گلیال سلولهای و )73-75( )78- میشوند گرفته نظر در اکسیداتیو استرس بالقوه منابع روی مس ویژه به فلزات با Aβ طبيعي غیر کنش هم بر 76(. هیدروکسیل رادیکالهای و هیدروژن پراکسید تولید به آهن و منجر بهم متصل و شده اکسید Aβ اشکال تولید آن پيرو و 36 زیستی نشانگرهای دیگر سوی از 73(. 75 )79 میگردد جدا پروتئینهای که میدهند نشان پروتئین اکسیداسیون برای مغز پروتئینهای با مقایسه در AD به مبتال افراد مغز از شده در پروتئینها این و شدهاند اکسید بیشتر همسن سالم افراد )80(. میشوند یافت بیشتر شدید نورونی تخریب با نواحی و است برگشت غیرقابل اغلب پروتئین اکسیداتیو آسیب و میدهند دست از را خود عملکرد شده اکسید پروتئینهای سمی سلولها برای پروتئینی تجمعات این دارند. تجمع به تمایل بیماری این در که است شده مشاهده پاتولوژی در و هستند DJ-1 پروتئین مورد در آن مثال یک 81(. )82 دارند نقش 37 چاپرون عنوان به DJ-1 طبيعي شرایط تحت است. صادق از پروتئینهایی تجمع و اشتباه تاخوردگی از و میکند عمل مبتال افراد مغزی بافت در )83(. میکند جلوگیری تائو قبیل یافت پروتئین این از شده اکسید مختلف ایزوفرمهای AD به هستند عملکردی غیر ایزوفرمها این از بسیاری که میشود و DJ-1 پروتئین تجمع به منجر DJ-1 اکسیداتیو تغییرات )84(. 83(. 85 )86 ميگردد آن چاپرونی عملکرد کاهش با و مییابد افزایش DJ-1 بیان AD به مبتال افراد مغز در این بر عالوه 83(. )85 میگیرد قرار NFTs در فسفریله تائو مقایسه در AD به مبتال افراد در DNA اکسیداسیون مارکرهای به مبتال افراد مغز در مییابد. افزایش همسن سالم افراد با هستهایی DNA و میتوکندریایی DNA اکسیداتیو آسیب AD منجر همچنین اکسیداتیو استرس 87(. )88 مییابد افزایش نهایت در و RNA اکسیداتیو آسیب RNA سنتز کاهش به )90 میشود AD به مبتال بيماران مغز در پروتئین سنتز تخریب در لیپید پراکسیداسیون که دادند نشان مختلف مطالعات 89(. مقدار ایجاد موجب و مییابد افزایش AD به مبتال بیماران مغز که 38 آلکناز 4 -هیدروکسی خاص طور به و آلدئیدها از زیادی میشود است غیراشباع چرب اسیدهای اکسیداسیون محصول.) ( با شده فعال میکروگلیاهاي و پذیر کنش آستروسیتهاي آنها دو هر که میرسد نظر به و هستند مرتبط Aβ پالکهای شرکت آلزایمری بیماران در شده مشاهده اکسیداتیو استرس در نیتریک بیان که دادند نشان نوروني آسيب مطالعات میکنند. ویژه به اکسیداز NADPH و 39 )inos( القایی سنتاز اکسید با ارتباط در که میکروگلیاهایی یا و آستروسیت سلولهای در بیان القای 93(. )94 مییابد افزایش هستند Aβ پالکهای اکسید نیتریک بیشتر سازی آزاد به گلیال سلولهای در inos استرس نقش 95(. )96 میگردد منجر 40 نیتراتیو استرس و که میرسد نظر به و است آشکار AD پاتولوژی در اکسیداتیو )22(. است آن تکوین در اولیه رویداد یک استرس مارکرهای سطح افزایش AD موشی مدلهای در پالک گیری شکل از قبل آنها ادرار و پالسما در اکسیداتیو محصول یک عنوان به اکسیداتیو استرس )63(. میدهد رخ به و نورونی تخریب با ارتباط در و بوده میتوکندری فعالیت در بارزی کاهش بیماری دورۀ طول در )97(. میباشد AD ویژه میدهد رخ میکروتوبولها در همچنین و سالم میتوکندریهای حذف اکسیداتیو استرس مارکرهای که است شده گزارش )98(. عروق دیوارۀ در میتوکندری ساختار در ناهنجاری و 41 mtdna )99(. است یافته افزایش AD دارای افراد محل میتوکندری ساختار میتوکندریایی آنزیمهای در تغییر این در )97(. هستند دخیل آلزایمر بیماری در آنها تحرک و پیروات کمپلکس مانند میتوکندریایی آنزیمهای سطوح بیماران سیتوکروم و 43 دهیدروژناز کتوگلوتارات کمپلکس 42 دهیدروژناز سیپریدهایی دانشمندان است. یافته کاهش 44 اکسیداز نموده ایجاد AD بیماران از تعدادی از هیبرید( )سیتوپالسم سیپریدها این در را میتوکندری عملکرد و دادند تکوین و...( AD در سیتوکروم اکسیدی نقش توضیح برای )روشي سیپریدهای در که نمودند بیان مطالعات این کردند. مطالعه افزایش ROS تولید بیماران این از شده جدا میتوکندریایی مییابد. کاهش اکسیداز سیتوکروم فعالیت و یافته در میتوکندری شدن متورم شامل میتوکندری ناهنجاریهای نمونههای از شده جدا سیپریدهای با مقایسه در AD سیپریدهای در را میتوکندری نقش یافتهها این است. یافته افزایش کنترل سلولی مطالعات میکند. تأیید AD در اکسیداتیو استرس ایجاد موتان که کردهاند گزارش حیوانی مدلهای بیوشیمیایی و 36 Biomarkers 37 Chaperone Hydroxy-alkenals 39 Inducible nitric oxide synthase (inos) 40 Nitrative stress 41 Mitochondrial DNA or mtdna 42 Pyruvate dehydrogenase 43 Ketoglutarate dehydrogenase complex 44 Cytochrome oxidase 150

7 Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ] مروري مقاله ارتباط در میتوکندری با Aβ و APP ها PS شامل پروتئینهایی میتوکندری عملکرد عدم و اکسیداتیو آسیبهای سبب و بوده که نمودهاند بیان اخیر مطالعات 100(. )101 میشوند AD در میتوکندری الکترون انتقال زنجیرۀ و شده میتوکندری وارد Aβ عدم تولیدATP مهار ROS تولید به منجر و نموده تخریب را )102(. میگردد نورونی تخریب و میتوکندری عملکرد آلزایمر بیماری در Nrf2-ARE مسیر AD به مبتال افراد در متفاوت طور به اکسیدان آنتی دفاع سیستم مثال عنوان به ) ( مییابد تغییر AD موشی مدلهای و به HO فعالیت و )106( مییابد کاهش AD در کاتاالز فعالیت این با )107(. میگیرد قرار تأثیر تحت APP توسط منفی طور لوکالیزه NFTs با سپس مییابد افزایش AD در HO بیان حال يافته افزایش AD به مبتال بیماران مغز در NQO1 و )108( شده بیان افزایش این بر عالوه )109(. میگیرد قرار آستروسیتها در و AD در تخریب فرایند به که بزرگ هرمی نورونهای در SOD1 )110(. ميگردد مشاهده هستند مستعد قرار بررسی مورد AD مغزی بافت در Nrf2 بیان پروفایل تازگي به سیتوپالسم در Nrf2 طبيعي هیپوکامپ در )111(. است گرفته بیماران مغز در میشود. جمع نورونها هستۀ در ویژه به و نورونهای سیتوپالسم در برجسته طور به Nrf2 AD م به مبتال یا و Aβ پالکهای اصلی جزء و میگردد لوکالیزه هیپوکامپ به هستهایی Nrf2 بیان سطوح گیری اندازه نمیباشد. NFTs AD به مبتال افراد در را معنیداری کاهش ایمونوبالتینگ وسیلۀ واسطۀ با رونویسی که میدهد نشان نتایج این )111(. داد نشان اکسیداتیو استرس حضور علیرغم AD نورونهای در Nrf2 )111(. نمیشود القاء یک APP/PS1 ترانسژنیک موش از استفاده با شده انجام مطالعات )112(. داد نشان Nrf2-ARE هدف پروتئینهای در را کاهشی ایفاء کلیدی ADنقش پاتوژنز در اکسیداتیو استرس که آنجا از نيست مشخص هنوز کند فعال را Nrf2 مسیر میتواند و میکند ایجاد Nrf2 هستهایی انتقال در کاهش توسط AD پاتولوژی که به است. Aβ توسط شده القاء نورونی مرگ نتیجۀ یا و میشود مراحل در Nrf2 بیان و فعالیت که است الزم آن کشف منظور نشان یافتهها این وجود این با گیرد. قرار بررسی مورد AD اولیۀ حداقل و میشود تخریب AD در Nrf2/ARE مسیر که میدهند گیری شکل )45(. میدهد شکل را بیماری این پاتولوژی از بخشی در مسیر این کاهش در است ممکن AD در عملکردی غیر DJ-1 باشد. داشته نقش بيماري اين زایی بیماری طول 1393 زمستان اول شماره سوم دوره پایدار را Nrf2 فاکتور طبيعي طور به DJ-1 پروتئین که آنجا از پروتئوزومی تخریب آن پيرو و Keap1 با کنش برهم از و میکند درمانی ارزش مطالعات تازگي به )1( میکند جلوگیری آن بردن باال دادند. نشان AD مدلهای در را Nrf2-ARE مسیر از Nrf2 حد از بیش بیان یا و TBHQ وسیلۀ به Nrf2 فعالیت مرگ برابر در را محافظت آدنوویروس واسطۀ با ژن انتقال طریق )112(. میکند القاء Aβ1-42 توسط شده القاء نورونی کنندۀ کد ویروسی لنتی حاملهای انتقال كه است ذكر به الزم یادگیری نقایص APP/PS1 موش هیپوکامپ درون به Nrf2 که شد گزارش دیگري مطالعۀ در )45(. میبخشند بهبود را و Aβ تجمع میتواند AD مدل صحرايي موشهای در TBHQ این )113(. دهد کاهش را Aβ توسط شده القاء سلولی مرگ است ممکن Nrf2 فعالیت فقدان كه میدهند نشان یافتهها )45(. بخشند شدت را آمیلوئید به مربوط پاتولوژی گیری نتیجه در را Nrf2-ARE مسیر نقش مختلف مطالعات كلي طور به و مختلف توکسیکهای برابر در محافظت در مختلف آسيبهاي Nrf2-ARE مسیر فعالیت کردهاند. تأیید اکسیداتیو استرسهای جهت مختلف مصنوعي و طبیعی ترکیبات مييابد. کاهش AD در شدهاند شناخته Nrf2 واسطۀ با اکسیدان آنتی آنزیمهای القای و ميباشند فومارات متیل دی و سولفوروفان TBHQ شامل كه ثابت آلزایمر بیماری حیوانی مدلهای در آنها محافظتی اثرات سمیت و اکسیداتیو استرس کاهش در تركيبات اين است. شده دارند. نقش Aβ توسط شده القاء هستند دسترس در گسترده طور به Nrf2 مسیر کنندههای القاء فعالسازی بنابراین دارند. را -مغزی خونی سد از عبور توانایی و جهت بالقوه درمانی هدف یک عنوان به میتواند مسیر این دیگر روشهای )45(. گیرد قرار استفاده مورد بیماری این بهبود بیش بیان یا و Keap1 اوت ناک شامل مسیر این فعالسازی مانند مسیر این دست باال کینازهای فعالسازی و Nrf2 حد از 3 -کیناز اینوزیتول فسفاتیدیل 45 م) PKC ( کینازC پروتئین )MAPK( میتوژن توسط شده فعال کیناز پروتئین و 46 )PI3K( نقش Keap1 از آن شدن جدا و Nrf2 فسفوریالسیون در که بخش امید و مفید درمانی روشهای عنوان به میتوانند دارند در بیشتر تحقیقات البته گردند پیشنهاد آلزایمر بیماری در به وابسته مولکولی مسیرهای سایر بررسی و شناخت زمینۀ این درمان برای کارآمدتر روشهای کشف جهت Nrf2 مسیر است. الزم بیماری 45 Protein kinase C 46 Phosphatidyl inositol 3-kinase 151

8 دوره سوم شماره اول زمستان 1393 Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ] 1. de Vries HE, Witte M, Hondius D, Rozemuller AJ, Drukarch B, Hoozemans J, et al. Nrf2-induced antioxidant protection: a promising target to counteract ROS-mediated damage in neurodegenerative disease? Free Radic Biol Med. 2008; 45(10): Kumar H, Kim IS, More SV, Kim BW, Choi DK. Natural product-derived pharmacological modulators of Nrf2/ARE pathway for chronic diseases. Nat Prod Rep. 2014; 31(1): Alaluf S, Muir-Howie H, Hu HL, Evans A, Green MR. Atmospheric oxygen accelerates the induction of a post-mitotic phenotype in human dermal fibroblasts: the key protective role of glutathione. Differentiation. 2000; 66(2-3): Ames BN, Shigenaga MK. Oxidants are a major contributor to aging. Ann N Y Acad Sci. 1992; 663: Johnson JA, Johnson DA, Kraft AD, Calkins MJ, Jakel RJ, Vargas MR, et al. The Nrf2-ARE pathway: an indicator and modulator of oxidative stress in neurodegeneration. Ann N Y Acad Sci. 2008; 1147: Lee JM, Calkins MJ, Chan K, Kan YW, Johnson JA. Identification of the NF-E2-related factor-2-dependent genes conferring protection against oxidative stress in primary cortical astrocytes using oligonucleotide microarray analysis. J Biol Chem. 2003; 278(14): Shih AY, Johnson DA, Wong G, Kraft AD, Jiang L, Erb H, et al. Coordinate regulation of glutathione biosynthesis and release by Nrf2-expressing glia potently protects neurons from oxidative stress. J Neurosci. 2003; 23(8): Browne SE, Beal MF. Oxidative damage in Huntington's disease pathogenesis. Antioxidants & Redox Signaling. 2006; 8(11-12): Jenner P. Oxidative mechanisms in nigral cell death in Parkinson's disease. Mov Disord. 1998; 13 Suppl 1: Moreira PI, Siedlak SL, Aliev G, Zhu X, Cash AD, Smith MA, et al. Oxidative stress mechanisms and potential therapeutics in Alzheimer disease. J Neural Transm. 2005; 112(7): Bernhardt R. Cytochrome P450: structure, function, and generation of reactive oxygen species. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 1996; 127: Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, O'Connor منابع T, Yamamoto M. Keap1 regulates both cytoplasmicnuclear shuttling and degradation of Nrf2 in response to electrophiles. Genes Cells. 2003; 8(4): Nguyen T, Sherratt PJ, Pickett CB. Regulatory mechanisms controlling gene expression mediated by the antioxidant response element. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43: Behl C. Oxidative stress in Alzheimer's disease: implications for prevention and therapy. Subcell Biochem. 2005; 38: Gan L, Johnson JA. Oxidative damage and the Nrf2- ARE pathway in neurodegenerative diseases. Biochim Biophys Acta. 2014; 1842(8): Chen W, Sun Z, Wang XJ, Jiang T, Huang Z, Fang D, et al. Direct interaction between Nrf2 and p21(cip1/ WAF1) upregulates the Nrf2-mediated antioxidant response. Mol Cell. 2009; 34(6): Eftekharzadeh B, Maghsoudi N, Khodagholi F. Stabilization of transcription factor Nrf2 by tbhq prevents oxidative stress-induced amyloid beta formation in NT2N neurons. Biochimie. 2010; 92(3): Ellrichmann G, Petrasch-Parwez E, Lee DH, Reick C, Arning L, Saft C, et al. Efficacy of fumaric acid esters in the R6/2 and YAC128 models of Huntington's disease. PLoS One. 2011; 6(1): e doi: / journal.pone Fialkow L, Wang Y, Downey GP. Reactive oxygen and nitrogen species as signaling molecules regulating neutrophil function. Free Radic Biol Med. 2007; 42(2): Krause KH. Tissue distribution and putative physiological function of NOX family NADPH oxidases. Jpn J Infect Dis. 2004; 57(5): S Harrison R. Structure and function of xanthine oxidoreductase: where are we now? Free Radic Biol Med. 2002; 33(6): Turrens JF. Mitochondrial formation of reactive oxygen species. J Physiol. 2003; 552(Pt 2): Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutases. Annu Rev Biochem. 1995; 64: Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev. 2007; 152

9 مقاله مروري دوره سوم شماره اول زمستان 1393 Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ] 87(1): Beal MF. Oxidatively modified proteins in aging and disease. Free Radic Biol Med. 2002; 32(9): Agil A, Duran R, Barrero F, Morales B, Arauzo M, Alba F, et al. Plasma lipid peroxidation in sporadic Parkinson's disease. Role of the L-dopa. J Neurol Sci. 2006; 240(1-2): Bruce AJ, Malfroy B, Baudry M. beta-amyloid toxicity in organotypic hippocampal cultures: protection by EUK-8, a synthetic catalytic free radical scavenger. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996; 93(6): Pradeep AR, Ramchandraprasad MV, Bajaj P, Rao NS, Agarwal E. Protein carbonyl: An oxidative stress marker in gingival crevicular fluid in healthy, gingivitis, and chronic periodontitis subjects. Contemp Clin Dent. 2013; 4(1): Halliwell B. Free radicals and antioxidants: updating a personal view. Nutr Rev. 2012; 70(5): Wang X, Wang W, Li L, Perry G, Lee HG, Zhu X. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease. Biochim Biophys Acta. 2014; 1842(8): Kensler TW, Wakabayashi N, Biswal S. Cell survival responses to environmental stresses via the Keap1-Nrf2- ARE pathway. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007; 47: Itoh K, Tong KI, Yamamoto M. Molecular mechanism activating Nrf2-Keap1 pathway in regulation of adaptive response to electrophiles. Free Radic Biol Med. 2004; 36(10): Kobayashi M, Yamamoto M. Nrf2-Keap1 regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species. Adv Enzyme Regul. 2006; 46: Motohashi H, Yamamoto M. Nrf2-Keap1 defines a physiologically important stress response mechanism. Trends Mol Med. 2004; 10(11): Baird L, Dinkova-Kostova AT. The cytoprotective role of the Keap1-Nrf2 pathway. Arch Toxicol. 2011; 85(4): Dinkova-Kostova AT, Holtzclaw WD, Wakabayashi N. Keap1, the sensor for electrophiles and oxidants that regulates the phase 2 response, is a zinc metalloprotein. Biochemistry. 2005; 44(18): Stewart D, Killeen E, Naquin R, Alam S, Alam J. Degradation of transcription factor Nrf2 via the ubiquitin-proteasome pathway and stabilization by cadmium. J Biol Chem. 2003; 278(4): Yuan X, Xu C, Pan Z, Keum YS, Kim JH, Shen G, et al. Butylated hydroxyanisole regulates ARE-mediated gene expression via Nrf2 coupled with ERK and JNK signaling pathway in HepG2 cells. Mol Carcinog. 2006; 45(11): Zhang DD, Lo SC, Sun Z, Habib GM, Lieberman MW, Hannink M. Ubiquitination of Keap1, a BTB- Kelch substrate adaptor protein for Cul3, targets Keap1 for degradation by a proteasome-independent pathway. J Biol Chem. 2005; 280(34): Itoh K, Igarashi K, Hayashi N, Nishizawa M, Yamamoto M. Cloning and characterization of a novel erythroid cell-derived CNC family transcription factor heterodimerizing with the small Maf family proteins. Mol Cell Biol. 1995; 15(8): Kaspar JW, Jaiswal AK. An autoregulatory loop between Nrf2 and Cul3-Rbx1 controls their cellular abundance. J Biol Chem. 2010; 285(28): Lee OH, Jain AK, Papusha V, Jaiswal AK. An autoregulatory loop between stress sensors INrf2 and Nrf2 controls their cellular abundance. J Biol Chem. 2007; 282(50): Sun Z, Zhang S, Chan JY, Zhang DD. Keap1 controls postinduction repression of the Nrf2-mediated antioxidant response by escorting nuclear export of Nrf2. Mol Cell Biol. 2007; 27(18): Rhee SG, Chae HZ, Kim K. Peroxiredoxins: a historical overview and speculative preview of novel mechanisms and emerging concepts in cell signaling. Free Radic Biol Med. 2005; 38(12): Zhang M, An C, Gao Y, Leak RK, Chen J, Zhang F. Emerging roles of Nrf2 and phase II antioxidant enzymes in neuroprotection. Prog Neurobiol. 2013; 100: Bauer M, Bauer I. Heme oxygenase-1: redox regulation and role in the hepatic response to oxidative stress. Antioxid Redox Signal. 2002; 4(5): Schipper HM, Song W, Zukor H, Hascalovici JR, Zeligman D. Heme oxygenase-1 and neurodegeneration: expanding frontiers of engagement. J Neurochem. 2009; 110(2): Aoyama K, Watabe M, Nakaki T. Regulation of neuronal glutathione synthesis. J Pharmacol Sci. 2008; 153

10 دوره سوم شماره اول زمستان 1393 Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ] 108(3): Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2010; 362(4): Shanks M, Kivipelto M, Bullock R, Lane R. Cholinesterase inhibition: is there evidence for diseasemodifying effects? Curr Med Res Opin. 2009; 25(10): Chin SP, Buckle MJ, Chalmers DK, Yuriev E, Doughty SW. Toward activated homology models of the human M1 muscarinic acetylcholine receptor. J Mol Graph Model. 2014; 49: Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Tung YC, Quinlan M, Wisniewski HM, Binder LI. Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein tau (tau) in Alzheimer cytoskeletal pathology. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986; 83(13): Evin G, Weidemann A. Biogenesis and metabolism of Alzheimer's disease Abeta amyloid peptides. Peptides. 2002; 23(7): Lee SH, Kim Y, Kim HY, Kim YH, Kim MS, Kong JY, et al. Aminostyrylbenzofuran directly reduces oligomeric amyloid-beta and reverses cognitive deficits in Alzheimer transgenic mice. PLoS One. 2014; 9(4): e doi: /journal.pone Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. Alzheimer's disease. Lancet. 2006; 368(9533): Aydin D, Weyer SW, Muller UC. Functions of the APP gene family in the nervous system: insights from mouse models. Exp Brain Res. 2012; 217(3-4): Lichtenthaler SF, Haass C, Steiner H. Regulated intramembrane proteolysis--lessons from amyloid precursor protein processing. J Neurochem. 2011; 117(5): Zheng H, Koo EH. Biology and pathophysiology of the amyloid precursor protein. Mol Neurodegener. 2011; 6(1): 27. doi: / Goedert M, Spillantini MG. A century of Alzheimer's disease. Science. 2006; 314(5800): Hanger DP, Brion JP, Gallo JM, Cairns NJ, Luthert PJ, Anderton BH. Tau in Alzheimer's disease and Down's syndrome is insoluble and abnormally phosphorylated. Biochem J. 1991; 275 (Pt 1): Masters CL, Simms G, Weinman NA, Multhaup G, McDonald BL, Beyreuther K. Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985; 82(12): Markesbery WR, Lovell MA. Four-hydroxynonenal, a product of lipid peroxidation, is increased in the brain in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 1998; 19(1): Pratico D, Sung S. Lipid peroxidation and oxidative imbalance: early functional events in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2004; 6(2): Kim EJ, Kwon KJ, Park JY, Lee SH, Moon CH, Baik EJ. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor agonists on LPS-induced neuronal death in mixed cortical neurons: associated with inos and COX-2. Brain Res. 2002; 941(1-2): Matsuoka Y, Kitamura Y, Takahashi H, Tooyama I, Kimura H, Gebicke-Haerter PJ, et al. Interferon-gamma plus lipopolysaccharide induction of delayed neuronal apoptosis in rat hippocampus. Neurochem Int. 1999; 34(2): Peers C, Dallas ML, Boycott HE, Scragg JL, Pearson HA, Boyle JP. Hypoxia and neurodegeneration. Ann N Y Acad Sci. 2009; 1177: Cui K, Luo X, Xu K, Ven Murthy MR. Role of oxidative stress in neurodegeneration: recent developments in assay methods for oxidative stress and nutraceutical antioxidants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004; 28(5): Konishi T. Brain oxidative stress as basic target of antioxidant traditional oriental medicines. Neurochem Res. 2009; 34(4): Limon-Pacheco J, Gonsebatt ME. The role of antioxidants and antioxidant-related enzymes in protective responses to environmentally induced oxidative stress. Mutat Res. 2009; 674(1-2): Casadesus G, Smith MA, Zhu X, Aliev G, Cash AD, Honda K, et al. Alzheimer disease: evidence for a central pathogenic role of iron-mediated reactive oxygen species. J Alzheimers Dis. 2004; 6(2): Honda K, Casadesus G, Petersen RB, Perry G, Smith MA. Oxidative stress and redox-active iron in Alzheimer's disease. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1012: Smith MA, Harris PL, Sayre LM, Perry G. Iron accumulation in Alzheimer disease is a source of redoxgenerated free radicals. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94(18): Bush AI. The metallobiology of Alzheimer's disease. Trends Neurosci. 2003; 26(4):

11 مقاله مروري دوره سوم شماره اول زمستان 1393 Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ] 74. Doraiswamy PM, Finefrock AE. Metals in our minds: therapeutic implications for neurodegenerative disorders. Lancet Neurol. 2004; 3(7): Huang X, Moir RD, Tanzi RE, Bush AI, Rogers JT. Redox-active metals, oxidative stress, and Alzheimer's disease pathology. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1012: Colton CA, Chernyshev ON, Gilbert DL, Vitek MP. Microglial contribution to oxidative stress in Alzheimer's disease. Ann N Y Acad Sci. 2000; 899: Colton CA, Gilbert DL. Production of superoxide anions by a CNS macrophage, the microglia. FEBS Lett. 1987; 223(2): Eckert A, Keil U, Marques CA, Bonert A, Frey C, Schussel K, et al. Mitochondrial dysfunction, apoptotic cell death, and Alzheimer's disease. Biochem Pharmacol. 2003; 66(8): Head E, Garzon-Rodriguez W, Johnson JK, Lott IT, Cotman CW, Glabe C. Oxidation of Abeta and plaque biogenesis in Alzheimer's disease and Down syndrome. Neurobiol Dis. 2001; 8(5): Sultana R, Perluigi M, Butterfield DA. Protein oxidation and lipid peroxidation in brain of subjects with Alzheimer's disease: insights into mechanism of neurodegeneration from redox proteomics. Antioxid Redox Signal. 2006; 8(11-12): Grune T, Jung T, Merker K, Davies KJ. Decreased proteolysis caused by protein aggregates, inclusion bodies, plaques, lipofuscin, ceroid, and 'aggresomes' during oxidative stress, aging, and disease. Int J Biochem Cell Biol. 2004; 36(12): Grune T, Merker K, Sandig G, Davies KJ. Selective degradation of oxidatively modified protein substrates by the proteasome. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 305(3): Kumaran R, Kingsbury A, Coulter I, Lashley T, Williams D, de Silva R, et al. DJ-1 (PARK7) is associated with 3R and 4R tau neuronal and glial inclusions in neurodegenerative disorders. Neurobiol Dis. 2007; 28(1): Choi J, Sullards MC, Olzmann JA, Rees HD, Weintraub ST, Bostwick DE, et al. Oxidative damage of DJ-1 is linked to sporadic Parkinson and Alzheimer diseases. J Biol Chem. 2006; 281(16): Rizzu P, Hinkle DA, Zhukareva V, Bonifati V, Severijnen LA, Martinez D, et al. DJ-1 colocalizes with tau inclusions: a link between parkinsonism and dementia. Ann Neurol. 2004; 55(1): Zhou W, Zhu M, Wilson MA, Petsko GA, Fink AL. The oxidation state of DJ-1 regulates its chaperone activity toward alpha-synuclein. J Mol Biol. 2006; 356(4): Mecocci P, Mac Garvey U, Beal MF. Oxidative damage to mitochondrial DNA is increased in Alzheimer's disease. Ann Neurol. 1994; 36(5): Wang J, Xiong S, Xie C, Markesbery WR, Lovell MA. Increased oxidative damage in nuclear and mitochondrial DNA in Alzheimer's disease. J Neurochem. 2005; 93(4): Ding Q, Markesbery WR, Cecarini V, Keller JN. Decreased RNA, and increased RNA oxidation, in ribosomes from early Alzheimer's disease. Neurochem Res. 2006; 31(5): Nunomura A, Honda K, Takeda A, Hirai K, Zhu X, Smith MA, et al. Oxidative damage to RNA in neurodegenerative diseases. J Biomed Biotechnol. 2006; 2006(3): Lovell MA, Ehmann WD, Mattson MP, Markesbery WR. Elevated 4-hydroxynonenal in ventricular fluid in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 1997; 18(5): Volkel W, Sicilia T, Pahler A, Gsell W, Tatschner T, Jellinger K, et al. Increased brain levels of 4-hydroxy- 2-nonenal glutathione conjugates in severe Alzheimer's disease. Neurochem Int. 2006; 48(8): Lee SC, Dickson DW, Liu W, Brosnan CF. Induction of nitric oxide synthase activity in human astrocytes by interleukin-1 beta and interferon-gamma. J Neuroimmunol. 1993; 46(1-2): Shimohama S, Tanino H, Kawakami N, Okamura N, Kodama H, Yamaguchi T, et al. Activation of NADPH oxidase in Alzheimer's disease brains. Biochem Biophys Res Commun. 2000; 273(1): Smith MA, Richey Harris PL, Sayre LM, Beckman JS, Perry G. Widespread peroxynitrite-mediated damage in Alzheimer's disease. J Neurosci. 1997; 17(8): Wallace MN, Geddes JG, Farquhar DA, Masson MR. Nitric oxide synthase in reactive astrocytes adjacent to beta-amyloid plaques. Exp Neurol. 1997; 144(2): Hirai K, Aliev G, Nunomura A, Fujioka H, Russell RL, Atwood CS, et al. Mitochondrial abnormalities in Alzheimer's disease. J Neurosci. 2001; 21(9): Grivennikova VG, Vinogradov AD. Generation of 155

12 دوره سوم شماره اول زمستان 1393 Downloaded from shefayekhatam.ir at 14: on Saturday August 25th 2018 [ DOI: /acadpub.shefa ] superoxide by the mitochondrial Complex I. Biochim Biophys Acta. 2006; 1757(5-6): Manczak M, Anekonda TS, Henson E, Park BS, Quinn J, Reddy PH. Mitochondria are a direct site of A beta accumulation in Alzheimer's disease neurons: implications for free radical generation and oxidative damage in disease progression. Hum Mol Genet. 2006; 15(9): Reddy PH. Mitochondrial medicine for aging and neurodegenerative diseases. Neuromolecular Med. 2008; 10(4): Zhang W, Wang PJ, Sha HY, Ni J, Li MH, Gu GJ. Neural stem cell transplants improve cognitive function without altering amyloid pathology in an APP/PS1 double transgenic model of Alzheimer's disease. Mol Neurobiol. 2014; 50(2): Rosales-Corral S, Acuna-Castroviejo D, Tan DX, Lopez-Armas G, Cruz-Ramos J, Munoz R, et al. Accumulation of exogenous amyloid-beta peptide in hippocampal mitochondria causes their dysfunction: a protective role for melatonin. Oxid Med Cell Longev. 2012; 2012: doi: /2012/ Geremia E, Baratta D, Zafarana S, Giordano R, Pinizzotto MR, La Rosa MG, et al. Antioxidant enzymatic systems in neuronal and glial cell-enriched fractions of rat brain during aging. Neurochem Res. 1990; 15(7): Marcus DL, Strafaci JA, Freedman ML. Differential neuronal expression of manganese superoxide dismutase in Alzheimer's disease. Med Sci Monit. 2006; 12(1): BR Marcus DL, Thomas C, Rodriguez C, Simberkoff K, Tsai JS, Strafaci JA, et al. Increased peroxidation and reduced antioxidant enzyme activity in Alzheimer's disease. Exp Neurol. 1998; 150(1): Omar RA, Chyan YJ, Andorn AC, Poeggeler B, Robakis NK, Pappolla MA. Increased Expression but Reduced Activity of Antioxidant Enzymes in Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 1999; 1(3): Takahashi M, Dore S, Ferris CD, Tomita T, Sawa A, Wolosker H, et al. Amyloid precursor proteins inhibit heme oxygenase activity and augment neurotoxicity in Alzheimer's disease. Neuron. 2000; 28(2): Calabrese V, Sultana R, Scapagnini G, Guagliano E, Sapienza M, Bella R, et al. Nitrosative stress, cellular stress response, and thiol homeostasis in patients with Alzheimer's disease. Antioxid Redox Signal. 2006; 8(11-12): SantaCruz KS, Yazlovitskaya E, Collins J, Johnson J, De Carli C. Regional NAD(P)H:quinone oxidoreductase activity in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2004; 25(1): Delacourte A, Defossez A, Ceballos I, Nicole A, Sinet PM. Preferential localization of copper zinc superoxide dismutase in the vulnerable cortical neurons in Alzheimer's disease. Neurosci Lett. 1988; 92(3): Ramsey CP, Glass CA, Montgomery MB, Lindl KA, Ritson GP, Chia LA, et al. Expression of Nrf2 in neurodegenerative diseases. J Neuropathol Exp Neurol. 2007; 66(1): Kanninen K, Malm TM, Jyrkkanen HK, Goldsteins G, Keksa-Goldsteine V, Tanila H, et al. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 protects against beta amyloid. Mol Cell Neurosci. 2008; 39(3): Nouhi F, Tusi SK, Abdi A, Khodagholi F. Dietary supplementation with tbhq, an Nrf2 stabilizer molecule, confers neuroprotection against apoptosis in amyloid beta-injected rat. Neurochem Res. 2011; 36(5):