Θυρεοειδής αδένας. 8/5/18 Ε. Παρασκευά, Εργ. Φυσιολογίας, Τµήµα Ιατρικής Π.Θ.

Transcript

1 Θυρεοειδής αδένας 1

2 Θυρεοειδής αδένας Ø Παραγωγή θυρεοειδικών ορµονών ρύθµιση του µεταβολικού ρυθµού στους ιστούς Ø Παραγωγή καλσιτονίνης ρύθµιση του ασβεστίου στο αίµα 2

3 Ο θυρεοειδής αδένας εκκρίνει Τ3 & Τ4, υπό τον έλεγχο του υποθαλάµου & της υπόφυσης 3

4 Χαρακτηριστικά του Θυρεοειδούς Αδένα Λοβός Ισθµός 20gr στον ενήλικα Μπορεί να ψηλαφηθεί Θυρεοειδικό Θυλάκιο Παραθυλακοειδές Κύτταρο (Καλσιτονίνη) Θυλακοειδές κύτταρο (Θυρεοειδικές ορµόνες) Αιµοφόρο τριχοειδές Κολλοειδές Κάψα 4

5 Δοµή θυρεοειδούς αδένα Θυλάκια: Κολλοειδές: κύρια πρωτεΐνη είναι η θυρεοσφαιρίνη Θυλακοειδή κύτταρα: υπεύθυνα για την παγίδευση ιωδίου και σύνθεση θυρεοσφαιρίνης Ανάλογα µε τις ανάγκες, τα θυλακοειδή κύτταρα προσλαµβάνουν τη θυρεοσφαιρίνη και απελευθερώνουν τις θυρεοειδικές ορµόνες στο αίµα 5

6 Το θυρεοειδικό κύτταρο Έκκριση θυρεοσφαιρίνης στο κολλοειδές Ενδοκύττωση κολλοειδούς Σύντηξη κυστιδίων µε λυσοσωµάτια Έκκριση θυρεοειδικών ορµονών 6

7 Θυρεοειδικές ορµόνες Τυροσίνη + ιώδιο Τ 3 (βιολογικά δραστική) Τ 4 Το ιώδιο είναι απαραίτητο για τη σύνθεση των θυρεοειδικών ορµονών 8/5/18 7

8 Οµοιόσταση του Ιωδίου Απορρόφηση από τον γαστρεντερικό σωλήνα Πρόσληψη από Θυρεοειδή Νεφρούς Έκκριση Μεταβολισµός Απελευθέρωση Ελάχιστη απαιτούµενη ηµερήσια πρόσληψη ιωδίου: 150 µg Οι αποθηκευµένες στο κολλοειδές ορµόνες επαρκούν για 2 µήνες. 8

9 Σύνθεση & έκκριση θυρεοειδικών ορµονών: Λειτουργία των θυρεοειδικών κυττάρων 1.Παγίδευση ιωδίου & µεταφορά στο θυλάκιο 2.Σύνθεση & έκκριση θυρεοσφαιρίνης (TG) 3. Ιωδίωση & σύζευξη τυροσινών 4.Ενδοκύτωση κολλοειδούς, πρωτεόλυση 5. Έκκριση Τ3 & Τ4 90% Τ4 10% Τ3 8/5/18 Ε. Παρασκευά, 9

10 Σύνθεση & έκκριση θυρεοειδικών ορµονών Σύνθεση της θυρεοσφαιρίνης (ΤG) & έκκριση στο κολλοειδές Γλυκοπρωτεΐνη (ΜΒ>600 kda) Διαθέτει µικρό αριθµό καταλοίπων τυροσίνης (~100/µόριοTG) και λίγα από αυτά ιωδιώνονται (<20) και συζεύγνηνται 8/5/18 10

11 Σύνθεση & έκκριση θυρεοειδικών ορµονών Μεταφορά ιωδίου µέσω των κυττάρων του θυρεοειδούς NIS: συµµεταφορέας Na+/I- - βασοπλευρική µεµβράνη Δευτερογενής ενεργός µεταφορά Πολλά ανιόντα (υπερχλωρικό ClO4-, θειοκυανικό SCN-) ανταγωνίζονται την πρόσληψη Ι- από το θυρεοειδή Περδίνη: ανταλλάκτης Cl-/I- - κορυφαία µεµβράνη Σύνδροµο Pendred: δυσλειτουργία του θυρεοειδούς & κώφωση 8/5/

12 Σύνθεση & έκκριση θυρεοειδικών ορµονών Ιωδίωση & σύζευξη τυροσινών Θυρεοειδική υπεροξειδάση (TPO) Οξείδωση του Ι- σε ενεργό ιώδιο Ι Σύζευξη µε τυροσίνη / σχηµατισµός ΜΙΤ & DIT Σύνδεση ΜΙΤ & DIT 8/5/18 12

13 Φυσιολογικά πρότυπα ιωδίωσης των θυρεοειδικών ορµονών Οι θυρεοειδικές ορµόνες αποτελούνται από δύο συζευµένα ιωδιωµένα κατάλοιπα τυροσίνης Παραµένουν συνδεδεµένες στην θυρεοσφαιρίνη µε πεπτιδικούς δεσµούς DIT + DIT Τ 4 DIT + ΜIT Τ 3 Η Τ 3 είναι πιο δραστική από την Τ 4 ΜΙΤ + DIT rt 3 Η ανάστροφη Τ 3 (rt 3 ) δεν έχει γνωστή βιολογική δράση. Διαθέτει δύο άτοµα ιωδίου στον εξωτερικό βενζολικό δακτύλιο σε αντίθεση µε την Τ 3 που τα άτοµα ιωδίου είναι στον εσωτερικό βενζολικό δακτύλιο 13

14 Σύνθεση & έκκριση θυρεοειδικών ορµονών Ενδοκύτωση κολλοειδούς, πρωτεόλυση, έκκριση Τ3 & Τ4 Εγκόλπωση κολοειδούς Σύνδεση µε το λυσόσωµα πρωτεόλυση TG απελευθέρωση Τ3 & Τ4 Αφαίρεση Ι- από ΜΙΤ & DIT Διάχυση των Τ3 & Τ4 στην κυκλοφορία 8/5/18 14

15 Έκκριση και ενδοµετατροπές των θυρεοειδικών ορµονών Τ 4 : 90% του εκκριτικού προϊόντος του θυρεοειδούς Τ 4 σε Τ 3 στους ιστούς µg/ηµέρα ¾ της Τ 3 της κυκλοφορίας προκύπτουν από την περιφερειακή µετατροπή της Τ 4, κυρίως στο ήπαρ και τους νεφρούς Η 5 /3 αποϊωδινάση (D1, D2) (εξωτερικός δακτύλιος) παράγει Τ3 Η 5/3 αποϊωδινάση (D3) (εσωτερικός δακτύλιος) παράγει rt3 15

16 5 /3 αποϊωδινάση Τύπου 1 (D1): ήπαρ, νεφροί και θυρεοειδής. Είναι υπεύθυνη για την παραγωγή του µεγαλύτερου ποσοστού της Τ 3 που φτάνει στην κυκλοφορία Τύπου 2 (D2): υπόφυση, ΚΝΣ, φαιό λίπος και πλακούντα. Εµπλέκεται στη µετατροπή της Τ 4 σε Τ 3 στους ιστούς αυτούς Η Τ 3 που παράγεται στην υπόφυση εµπλέκεται στην παλίνδροµη αναστολή της απελευθέρωσης της θυρεοτροπίνης (θυρεοειδοτρόπου, TSH) ρύθµιση της παραγωγής Τ 4 και Τ 3 (αρνητική ανάδραση) 16

17 Κυκλοφορία θυρεοειδικών ορµονών στο αίµα Σύνδεση µε πρωτεΐνες του πλάσµατος: Δεσµευτική σφαιρίνη της θυροξίνης (TBG) αλβουµίνη, τρανσθυρετίνη (TTR) Τ 3 (99,5%) και Τ 4 (99,98%) είναι δεσµευµένες Μόνο η ελεύθερη ορµόνη ασκεί τις δράσεις των θυρεοειδικών ορµονών στους ιστούς-στόχους Η µέτρηση της ολικής Τ4 ή Τ3 στο αίµα δεν είναι χρήσιµη κλινικά ΤΒG: Υπεύθυνη για το µεγαλύτερο ποσοστό δέσµευσης της θυροξίνης στο πλάσµα Δεξαµενή θυρεοειδικών ορµονών à µικρή µεταβολή των δραστικών συγκεντρώσεων των ορµονών από λεπτό σε λεπτό Αποθήκη Τ4 διαθέσιµης για τη σύνθεση Τ3 Παράταση χρόνου ηµιζωής: Τ4 (8 ηµέρες) και Τ3 (24 ώρες) 17

18 Διακυµάνσεις στη συγκέντρωση των πρωτεϊνών σύνδεσης των θυρεοειδικών ορµονών TBG: κύηση, ηπατίτιδα, θεραπεία µε οιστρογόνα, χρόνια χρήση ηρωίνης, TBG : χρήση στεροειδών και νεφρωσικό σύνδροµο Παροδική µόνο αλλαγή στα επίπεδα των ελεύθερων Τ3 & Τ4 TBG Ολική T3, T4, RT3 Ελεύθερη T3, T4, RT3 TSH Υψηλή Υψηλή Φυσιολογική Φυσιολογική Χαμηλή Χαμηλή Φυσιολογική Φυσιολογική 18

19 Ρύθµιση της έκκρισης των Θυρεοειδικών Ορµονών Υποθαλαµο-υποφυσεο-θυρεοειδικός άξονας ΤRH: εκλυτική ορµόνη της θυρεοτροπίνης TSH: θυρεοτροπίνη 19

20 Επίδραση της Θυρεοτροπίνης (TSH) στο Θυρεοειδή Πρόσληψη ιωδίου Ιωδίωση θυρεοσφαιρίνης Σύζευξη ιωδιωµένων τυροσινών για σχηµατισµό Τ 3 και Τ 4 συνδεδεµένων στη θυρεοσφαιρίνη Ενδοκυττάρωση ιωδιωµένης θυρεοσφαιρίνης\πρωτεόλυση ιωδιωµένης θυρεοσφαιρίνης Έκκριση Τ 3 και Τ 4 στη κυκλοφορία Υπερπλασία θυρεοειδούς αδένα (τροφική δράση TSH) 20

21 TRH-TSH-TH TRH (υποθάλαµος) TSH (υπόφυση) - TH (θυρεοειδής) ΤΗ στο πλάσµα Μεγέθυνση του αδένα Αποτελεσµατικότερη χρήση ιωδίου (βρογχοκήλη ανεπάρκειας ιωδίου) Έλλειψη ιωδίου παραγωγή ΤΗ ΤΗ στο πλάσµα 21

22 Παράγοντες που επηρεάζουν την αύξηση του θυρεοειδούς Διέγερση TSH IGF-I EGF Αναστολή IFN-γ TNFα 8/5/18 22

23 Μηχανισµός δράσης των θυρεοειδικών ορµονών Οι ελεύθερες Τ 4 και Τ 3 εισέρχονται στα κύτταρα Δρουν µέσω πυρηνικών υποδοχέων Ετεροδιµερές THR-RXR Ασκούν δράσεις τόσο στο µεταβολισµό όσο και στην ανάπτυξη των ιστών Ενεργοποίηση ή καταστολή γονιδίων 23

24 Η Τ 3 είναι πιο σηµαντική βιολογικά από την Τ 4 Η συνολική συγκέντρωση της Τ 4 είναι 50 φορές µεγαλύτερη της Τ 3 Η Τ 3 έχει µεγαλύτερη βιολογική δραστικότητα επειδή: Η Τ 4 είναι συνδεδεµένη (0.02% ελεύθερη) σε µεγαλύτερο βαθµό από την Τ 3 (0.5% ελεύθερη) Τα κύτταρα στόχοι µετατρέπουν την Τ 4 (µετά την είσοδό της στο κυτταρόπλασµα) σε Τ 3 Ο υποδοχέας των θυρεοειδικών ορµονών στον πυρήνα έχει 10πλάσια συγγένεια για την Τ 3 παρά την Τ 4 (Το 90% των υποδοχέων καλύπτονται από την Τ 3 ) 24

25 Φυσιολογικές δράσεις θυρεοειδικών ορµονών ü Επίδραση στο µεταβολισµό και στην παραγωγή θερµότητας ü Συµπαθητικοµιµητική δράση ü Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστηµα ü Επίδραση στην ανάπτυξη και στο νευρικό σύστηµα 8/5/18 25

26 Ιστός Δράση Μηχανισμός Καρδιά Φυσιολογικές δράσεις θυρεοειδικών ορµονών Χρονοτρόπος/ Ινοτρόπος Λιπώδης ιστός Καταβολική é λιπόλυσης é β-αδρενεργικών υποδοχέων éαντιδραστικότητα στις κατεχολαμίνες émhc / é δραστικότητα ΑΤΡάσης Μυς Καταβολική é διάσπασης πρωτεϊνών Οστά Αναπτυξιακή Προώθηση σκελετικής ανάπτυξης Νευρικό σύστημα Αναπτυξιακή Προώθηση ανάπτυξης εγκεφάλου Έντερο Avαβολική é ρυθμός απορρόφησης υδατανθρακών Λιποπρωτεϊνες Aναβολική Σχηματισμός LDL υποδοχέων (êχοληστερόλης στο πλάσμα) Άλλοι Θερμιδογόνος é κατανάλωσης Ο 2 é μεταβολικού ρυθμού 26

27 Δράσεις των θυρεοειδικών ορµονών Οι πρωτογενείς δράσεις των θυρεοειδικών ορµονών είναι ü η αύξηση του βασικού µεταβολικού ρυθµού και ü ο συντονισµός της φυσιολογικής αύξησης και ανάπτυξης. 27

28 Μεταβολικός ρυθµός = η συνολική µεταβολική ενέργεια στη µονάδα του χρόνου Βασικός µεταβολικός ρυθµός (ΒΜΡ): απόλυτη ελάχιστη ενέργεια που δαπανάται σε κατάσταση ηρεµίας kcal/ kg ηµερησίως το µεγαλύτερο ποσοστό του δαπανάται από ü Καρδιά ü Ήπαρ ü Νεφρούς ü Εγκέφαλο 1 kcal = 25 kjoules = η θερµότητα που απαιτείται για την άνοδο της θερµοκρασίας 1lt νερού κατά 1 o C. 28

29 Οι θυρεοειδικές ορµόνες αυξάνουν τον βασικό µεταβολισµό Οι θυρεοειδικές ορµόνες αυξάνουν τον βασικό µεταβολισµό διεγείροντας τόσο τις καταβολικές όσο και τις αναβολικές οδούς των λιπών, υδατανθράκων και των πρωτεϊνών 29

30 Μηχανισµός αύξησης του µεταβολικού ρυθµού Ο πρωτογενής µηχανισµός µέσω του οποίου οι θυρεοειδικές ορµόνες αυξάνουν το µεταβολικό ρυθµό είναι η διέγερση «ανώφελων κύκλων». Κατά τους ανώφελους κύκλους πραγµατοποιείται ταυτόχρονα καταβολισµός (διάσπαση) και αναβολισµός (σύνθεση) των τριγλυκεριδίων και των πρωτεϊνών. Η διαδικασία αυτή µοιάζει σπάταλη, είναι όµως σηµαντική για την παραγωγή της θερµότητας του σώµατος. Οι θυρεοειδικές ορµόνες αυξάνουν την κατανάλωση οξυγόνου 30

31 Δραστηριότητα αντλίας Na + -K + Στο µυ, ήπαρ και νεφρούς η αυξηµένη κατανάλωση οξυγόνου συµβαδίζει µε αυξηµένη δραστηριότητα της αντλίας Na + -K + της πλασµατικής µεµβράνης Η Τ3 διεγείρει τη σύνθεση νέων µεταφορικών µονάδων αντλίας Na + -K + Η αύξηση της δραστικότητας της αντλίας Na + -K + της προϋποθέτει κατανάλωση ΑΤΡ à κατανάλωση οξυγόνου à παραγωγή θερµότητας 31

32 Θυρεοειδικές ορµόνες & Θερµογένεση: Φαιός Λιπώδης Ιστός Οι θυρεοειδικές ορµόνες αυξάνουν την παραγωγή θερµότητας στο φαιό λιπώδη ιστό. Ο φαιός λιπώδης ιστός αποσυνδέει την οξειδωτική φωσφορυλίωση από την παραγωγή ΑΤΡ στα µιτοχόνδρια: Κατανάλωση Ο 2 + παραγωγή θερµότητα - ΑΤΡ Η µορφή αυτή παραγωγής θερµότητας είναι διαθέσιµη & σηµαντική όχι µόνο στα νεογνά, όπως πιστεύαµε µέχρι τώρα, αλλά και στους ενήλικες θερµογενίνη 32

33 Θυρεοειδικές ορµόνες & Κατεχολαµίνες Οι θυρεοεικές αυξάνουν το ΒΜΡ αυξάνοντας τις θερµογενετικές δράσεις άλλων διεργασιών Τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορµονών δεν επηρεάζουν τα επίπεδα των κατεχολαµινών στο πλάσµα Η περίσσεια των θυρεοειδικών ορµονών αυξάνει την ευαισθησία των ιστών στη δράση των αδρενεργικών ορµονών (αυξηµένη έκφραση β αδρενεργικών υποδοχέων σε σκελετικό µυ, καρδιά και λιπώδη ιστό) Η αυξηµένη έκφραση των β-αδρενεργικών υποδοχέων ως απόκριση στις θυρεοειδικές ορµόνες είναι ένας έµµεσος µηχανισµός αύξησης του µεταβολικού ρυθµού. Η αυξηµένη δραστηριότητα του συµπαθητικού νευρικού συστήµατος και των επινεφριδίων διεγείρει τη µεταβολική δραστηριότητα σε αρκετούς ιστούς. 33

34 Οι θυρεοειδικές ορµόνες είναι απαραίτητες για τη φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη Οι θυρεοειδικές ορµόνες συµβάλουν στο συντονισµό της φυσιολογικής αύξησης και ανάπτυξης: Δράση στον άξονα GH-IGF-1 (οστά) Δράση ανεξάρτητη της GH (νευρικό). Για τη φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη στα παιδιά απαιτούνται επαρκή επίπεδα θυρεοειδικών ορµονών. Ανεπάρκεια θυρεοειδικών ορµονών στην παιδική ηλικία ΚΝΣ : κρετινισµός - µη αντιστρεπτή πνευµατική υστέρηση, Οστά: καθυστέρηση της ανάπτυξης και ωρίµανσης - νανισµός: αναστρέψιµος µε θεραπεία θυρεοειδικών ορµονών. Ø Στόχος της εξέτασης των νεογνών για υποθυρεοειδισµό, είναι να εκτιµηθεί η λειτουργία του θυρεοειδή 2-4 ηµέρες µετά τη γέννηση και να χορηγηθεί θεραπεία µέσα σε 2 εβδοµάδες από τη γέννηση. Οστική ηλικία 34

35 Υπερθυρεοειδισµός Πρωτογενής Δευτερογενής 35

36 Υπερθυρεοειδισµός Η πιο κοινή αιτία υπερέκκρισης θυρεοειδικών ορµονών είναι ο πρωτογενής υπερθυρεοειδισµός. ü όγκο στο θυρεοειδή αδένα ü αυτοάνοση κατάσταση - νόσος του Graves ü µεταλλάξεις που προκαλούν συνεχή ενεργοποίηση του υποδοχέα TSH ü αρχικά στάδια θυρεοειδίτιδας Hashimoto Δευτερογενής υπερθυρεοειδισµός ü υποφυσιακός όγκος που εκκρίνει TSH Εξωθυρεοειδικές ü Χορήγηση Τ3 ή Τ4 ü Έκτοπος θυρεοειδικός ιστός Συμπτώματα υπερέκκρισης θυρεοειδικών ορμονών υψηλός μεταβολικός ρυθμός απώλεια βάρους δυσανεξία στη ζέστη εφίδρωση απίσχναση των μυών υπερδιέγερσης του συμπαθητικού ταχυκαρδία τρόμος 36

37 Υπερθυρεοειδισµός (Νόσος Graves) ü αυτοάνοση κατάσταση - νόσος του Graves. Στη νόσο του Graves το ανοσοποιητικό σύστηµα παράγει διεγερτικές ανοσοσφαιρίνες του θυρεοειδούς: αγωνιστές του υποδοχέα της TSH, προκαλούν υπερέκκριση των θυρεοειδικών ορµονών και αύξηση του αδένα, βρογχοκήλη. Μερικοί ασθενείς µε νόσο του Graves παρουσιάζουν διόγκωση των οφθαλµών προς τα εµπρός: εξόφθαλµος 37

38 Τρόποι Αντιµετώπισης του Υπερθυρεοειδισµού Χορήγηση Αντι-θυρεοειδικών φαρµάκων (αναστολείς υπεροξειδάσης) Ραδιενεργού ιωδίου Χειρουργική αφαίρεση του θυρεοειδούς Η πρόσληψη ραδιενεργού ιωδίου χρησιµοποιείται επίσης διαγνωστικά για τη διάκριση ü Θερµών (λειτουργικών) & Ψυχρών (µη λειτουργικών) Όζων ü Φλεγµονής θυρεοειδούς & νόσου του Graves Thyroid scintigraph with 123 I Ψυχρός Όζος δεξιού λοβού 38

39 Υποθυρεοειδισµός Πρωτογενής Δευτερογενής 39

40 Υποθυρεοειδισµός Πολύ συχνή νόσος, 1-2% των ενηλίκων Οι δύο κύριες αιτίες πρωτογενούς υποθυρεοειδισµού είναι: 1. Η διατροφική έλλειψη ιωδίου. 2. Η θυρεοειδίτιδα Hashimoto: αυτοάνοση διαταραχή που προκαλεί καταστροφή των κυττάρων του θυρεοειδή. Στον ορό ασθενών ανιχνεύονται συχνά αυτοαντισώµατα κατά της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης και κατά της θυρεοσφαιρίνης. Βρογχοκήλη Μυξοίδηµα: σύνδροµο του οποίου οι κλινικές εκδηλώσεις είναι το παχύ τραχύ δέρµα και το περιφερικό οίδηµα (διήθηση του δέρµατος από παράγωγα σακχάρων που κατακρατούν νερό) Θεραπεία υποκατάστασης µε θυρεοειδικές ορµόνες Συµπτώµατα υποέκκρισης θυρεοειδικών ορµονών χαμηλός μεταβολικός ρυθμός αδικαιολόγητη αύξηση βάρος δερματικές αλλοιώσεις δυσανεξία στο κρύο περιφερικό οίδημα αργά αντανακλαστικά νοητική επιβράδυνση άλγος στις αρθρώσεις εύκολη κόπωση κατάθλιψη 8/5/18 40

41 Διαταραχές λειτουργίας του θυρεοειδούς Δυσλειτουργία Αίτιο Συγκέντρωση ορµονών στο πλάσµα Υποθυρεοειδισµός Ανεπάρκεια θυρεοειδούς ê Τ3 & Τ4, é ΤSΗ Υποθυρεοειδισµός Υποθυρεοειδισµός Διατροφική έλλειψη ιωδίου Ανεπάρκεια υποθαλάµου ή υπόφυσης ê Τ3 & Τ4, é ΤSΗ ê Τ3 & Τ4, ê ΤRΗ και/ή ê TSH Βρογχοκήλη NAI ΝΑΙ ΟΧΙ Υπερθυρεοειδισµός Παρουσία διεγερτικών αντισωµάτων (νόσος Graves) é Τ3 & Τ4, ê ΤSΗ Υπερθυρεοειδισµός Όγκος του θυρεοειδούς é Τ3 & Τ4, ê ΤSΗ Υπερθυρεοειδισµός Υπερέκκριση υποθαλάµου ή υπόφυσης é Τ3 & Τ4, é ΤRΗ και/ή é TSH ΝΑΙ ΟΧΙ * ΝΑΙ 8/5/18 41

42 Sherwood Εισαγωγή στη Φυσιολογία του ανθρώπου Κεφ Θυρεοειδής αδένας Ganong s :Ιατρική Φυσιολογία Κεφ. 19 Θυρεοειδής αδένας 42