SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Jedna obložena tableta sadrži 150 mikrograma levonorgestrela i 30 mikrograma etinilestradiola

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA ALAYA 0,15 mg/0,03 mg obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna obložena tableta sadrži 150 mikrograma levonorgestrela i 30 mikrograma etinilestradiola Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Jedna obložena tableta sadrži 32,6 mg laktoze hidrata Jedna obložena tableta sadrži 19,4 mg saharoze Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Obložena tableta Žuta, sjajna, okrugla, bikonveksna, obložena tableta. Tablete su promjera 5,7 mm i debljine 3,8 mm. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Oralna kontracepcija. 4.2 Doziranje i način primjene Put primjene: kroz usta Kako uzimati lijek Alaya Tablete se moraju uzimati svaki dan otprilike u isto vrijeme, ako je potrebno s malo tekućine, prema redoslijedu prikazanom na blister pakiranju. Dnevno se uzima po jedna tableta u neprekinutom nizu od dvadeset i jednog dana. Svako sljedeće pakiranje počinje se uzimati nakon sedmodnevnog razdoblja bez uzimanja tableta tijekom kojeg se obično javlja krvarenje. Ono obično počinje dva do tri dana nakon uzimanja posljednje tablete i ne mora prestati prije početka uzimanja sljedećeg pakiranja. Kako započeti uzimati lijek Alaya Nije bilo prethodne uporabe hormonskih kontraceptiva (u proteklom mjesecu) S uzimanjem tableta mora se početi prvog dana ženinog prirodnog ciklusa (prvi dan menstrualnog krvarenja). Prelazak s kombiniranog hormonskog kontraceptiva (kombinirani oralni kontraceptiv (KOK), vaginalni prsten ili transderamalni flaster) Žena mora započeti s lijekom Alaya po mogućnosti dan nakon posljednje aktivne tablete (posljednja tableta koja sadrži djelatne tvari) njenog prethodnog kombiniranog oralnog kontraceptiva, ali najkasnije dan nakon uobičajenog razdoblja bez tableta ili razdoblja s placebo tabletama njenog kombiniranog oralnog kontraceptiva. U slučaju korištenja vaginalnog prstena ili transdermalnog 1 H A L M E D

2 flastera, bilo bi najbolje početi uzimati Alaya tablete na dan uklanjanja prstena ili flastera, ali najkasnije na dan kada bi trebala biti sljedeća aplikacija. Prelazak s metode kontracepcije čistim progestagenom (tableta koja sadrži samo progestagen, injekcija, implantat) ili s intrauterinog sustava oslobađanja progestagena (IUS) Žena može prijeći bilo koji dan ciklusa s tablete koja sadrži samo progestagen (s implantata ili IUS-a na dan njegova uklanjanja, s injekcije na dan sljedeće injekcije), ali u svim tim slučajevima ženi treba savjetovati da koristi dodatnu metodu kontracepcije tijekom prvih sedam dana uzimanja tableta.(mehanička metoda, poput kondoma) Nakon pobačaja u prvom tromjesečju Žena može odmah početi uzimati tablete. Tada joj ne trebaju dodatne metode kontracepcije. Nakon poroda ili pobačaja u drugom tromjesečju Ženama treba savjetovati da s uzimanjem tableta započnu od 21. do 28. dana nakon poroda ili pobačaja u drugom tromjesečju. Ako se s uzimanjem tableta počne kasnije, ženi treba savjetovati da koristi dodatnu mehaničku metodu kontracepcije tijekom prvih sedam dana uzimanja tableta. Međutim, ako je već došlo do spolnog odnosa, treba isključiti trudnoću prije početka primjene kombiniranog oralnog kontraceptiva ili žena mora pričekati svoju prvu menstruaciju. Za žene koje doje vidjeti dio 4.6. Postupanje u slučaju propuštenih tableta Ako se s uzimanjem tablete kasni manje od 12 sati kontracepcijska zaštita nije smanjena. Žena mora uzeti tabletu čim se sjeti, a daljnje tablete uzeti u uobičajeno vrijeme. Ako se s uzimanjem tablete kasni više od 12 sati kontracepcijska zaštita može biti smanjena. U slučaju propuštenih tableta vodimo se sljedećim pravilima: 1. Uzimanje tableta ne smije se nikada prekidati dulje od sedam dana. 2. Sedam dana neprekidnog uzimanja tableta potrebno je da se održi odgovarajuća supresija osi hipotalamus-hipofiza-jajnici. U skladu s tim u svakodnevnoj praksi savjetuje se sljedeće: Tjedan 1 (dan 1-7) Korisnica mora uzeti posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti čak i ako to znači uzimanje dvije tablete u isto vrijeme. Potom nastavlja uzimati tablete u svoje uobičajeno vrijeme. Dodatno je tijekom sljedećih sedam, potrebno koristiti mehaničku metodu poput kondoma. Ako je došlo do spolnog odnosa u prethodnih sedam dana, potrebno je razmotriti mogućnost trudnoće. Što se više tableta propusti i što su one po rasporedu bliže redovitom razdoblju u kojem se tablete ne uzimaju, veći je rizik od trudnoće. Tjedan 2 (dan 8-14) Korisnica mora uzeti posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti čak i ako to znači uzimanje dvije tablete u isto vrijeme. Potom nastavlja uzimati tablete u svoje uobičajeno vrijeme. Pod uvjetom da je žena pravilno uzimala svoje tablete kroz sedam dana prije prve propuštene tablete, nema potrebe za 2 H A L M E D

3 primjenom dodatne metode kontracepcije. Međutim, ako je propustila više od jedne tablete, ženi treba savjetovati da koristi dodatne metode kontracepcije tijekom sljedećih sedam dana. Tjedan 3 (dan 15-21) Rizik smanjene pouzdanosti kontracepcije je neizbježan zbog nadolazećeg sedmodnevnog intervala bez uzimanja tableta. Međutim, prilagodbom rasporeda unosa tableta smanjenje kontracepcijske zaštite još uvijek se može spriječiti. Pridržavanjem bilo koje od dvije navedene opcije nema potrebe za korištenjem dodatnih metoda kontracepcije, pod uvjetom da je žena pravilno uzela sve tablete tijekom sedam dana koji su prethodili prvoj propuštenoj tableti. Ako to nije slučaj, treba slijediti prvu od ove dvije opcije i tijekom sljedećih sedam dana koristiti dodatne metode kontracepcije. 1. Korisnica mora uzeti posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti čak i ako to znači uzimanje dvije tablete u isto vrijeme. Potom nastavlja uzimati tablete u svoje uobičajeno vrijeme. Sljedeće blister pakiranje treba započeti čim se trenutno pakiranje dovrši, tj. ne smije biti pauze između uzimanja dva pakiranja. Nije vjerojatno da će se prijelomno krvarenje pojaviti prije kraja drugog pakiranja, ali može se pojaviti točkasto ili probojno krvarenje u dane kada se uzimaju tablete. 2. Ženi također može biti savjetovano da prekine uzimanje tableta iz trenutno korištenog blister pakiranja. Tada treba uslijediti razdoblje od sedam dana bez uzimanja tableta, uključujući i dane kada se propustilo uzeti tabletu i nakon toga nastaviti sa sljedećim pakiranjem. Ako je žena propustila uzeti tablete, a tijekom prvog normalnog razdoblja bez uzimanja tableta nije došlo do prijelomnog krvarenja, potrebno je razmotriti mogućnost trudnoće. Savjet u slučaju probavnih poremećaja U slučaju teških probavnih poremećaja (npr. povraćanje ili proljev), apsorpcija možda nije potpuna i treba primijeniti dodatne metode kontracepcije. Ako se povraćanje pojavi unutar 3-4 sata nakon uzimanja tablete, potrebno je čim prije uzeti novu (zamjensku) tabletu. Ako je moguće novu tabletu treba uzeti unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja tablete. Ako je prošlo više od 12 sati, vrijedi savjet u vezi propuštenih tableta naveden u dijelu 4.2, Postupanje u slučaju propuštenih tableta : Ako žena ne želi promijeniti svoj normalni raspored uzimanja tableta, mora uzimati dodatnu/e tabletu/e iz svog drugog blister pakiranja. Kako odgoditi prijelomno krvarenje Za odgodu menstruacije žena mora nastaviti s drugim blister pakiranjem lijeka Alaya bez sedmodnevnog razdoblja u kojem ne uzima tablete. Produljenje se može nastaviti koliko god se želi do kraja drugog pakiranja. Tijekom produljenja može se pojaviti probojno ili točkasto krvarenje. Redovito uzimanje lijeka Alaya potom se nastavlja nakon uobičajenih sedam dana bez uzimanja tableta. Da bi se menstruacija pomakla na neki drugi dan u tjednu nego što je bio prema dotadašnjem rasporedu ženi se može savjetovati da skrati nadolazeće razdoblje bez uzimanja tableta za onoliko dana za koliko želi. Što je kraće razdoblje bez uzimanja lijeka, veći je rizik da neće imati prijelomno krvarenje i da će se pojaviti probojno i točkasto krvarenje tijekom uzimanja tableta iz sljedećeg pakiranja (kao i kod odgode menstruacije). Posebne populacije Djeca Ovaj lijek se ne preporuča za primjenu kod djece. Primjena u žena mlađih od 16 godina temelji se na vrlo ograničenoj količini podataka. Bolesnici s oštećenjem bubrega Primjena lijeka Alaya kod žena s oštećenjem bubrega nije proučavana. 3 H A L M E D

4 Bolesnici s oštećenjem jetre Primjena lijeka Alaya kod žena s oštećenjem jetre nije proučavana. Kod žena s akutnom bolešću ili karcinomom jetre primjena lijeka je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatne tvari ili na bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Kombinirani oralni kontraceptivi (KOK) ne smiju se koristiti u slučaju bilo kojih stanja navedenih u nastavku. Ako se bilo koje stanje prvi puta javi tijekom uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva, potrebno je odmah prekinuti uzimanje lijeka. Venska tromboza postojeća ili u anamnezi (duboka venska tromboza, plućni embolija) Arterijska tromboza postojeća ili u anamnezi (npr. infarkt miokarda) ili prodromalna stanja (npr. angina pectoris i tranzitorna ishemijska ataka) Cerebrovaskularni incident, postojeći ili u anamnezi Prisutnost teških ili višestrukih faktora rizika za arterijsku trombozu: o šećerna bolest s vaskularnim simptomima o teška hipertenzija o teška dislipoproteinemija Nasljedna ili stečena predispozicija za vensku ili arterijsku trombozu, kao APC rezistencija, nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S, hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna protutijela (antikardiolipin protutijela, lupus antikoagulans) Pankreatitis ili anamneza pankreatitisa ako je povezana s teškom hipertrigliceridemijom teška bolest jetre, postojeća ili u anamnezi, sve dok se vrijednosti jetrene funkcije ne vrate u normalu (čak i kod Dubin-Johnsonova sindroma i Rotorova sindroma) tumori jetre, postojeći ili u anamnezi (benigni ili maligni) Utvrđeni ili suspektni maligniteti pod utjecajem spolnih steroida (npr., genitalnih organa ili dojki) Nedijagnosticirano vaginalno krvarenje migrene sa žarišnim neurološkim simptomima u anamnezi Utvrđena ili suspektna trudnoća 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Upozorenja Ako je prisutno ijedno od navedenih stanja/faktora rizika, potrebno je procijeniti korist kombiniranih oralnih kontraceptiva u odnosu na moguće rizike za svaku pojedinu ženu i raspraviti to sa ženom prije njene odluke o korištenju lijeka. U slučaju pogoršanja, egzacerbacije ili prve pojave bilo kojih od navedenih stanja ili faktora rizika, žena se mora obratiti svom liječniku. Liječnik potom treba odlučiti treba li prekinuti primjenu kombiniranih oralnih kontraceptiva. Cirkulatorni poremećaji Korištenje bilo kojeg od kombiniranih oralnih kontraceptiva nosi povećani rizik od nastanka venske tromboembolije (VTE) u usporedbi sa ne korištenjem istih. Pojačani rizik od VTE najviši je tijekom prve godine korištenja kombiniranog oralnog kontraceptiva kod žena koje nisu prije koristile kombinirane oralne kontraceptive. Epidemiološka ispitivanja pokazala su incidenciju VTE u žena s nepoznatim faktorima rizika za VTE koje koriste niske doze estrogena (<50 μg etinilestradiola u kombiniranim oralnim kontraceptivima) u rasponu od 20 slučajeva na žena-godina (za kombinirane oralne kontraceptive koji sadrže 4 H A L M E D

5 levonorgestrel) do 40 slučajeva na žena-godina (za kombinirane oralne kontraceptive koji sadrže dezogestrel/gestoden). To se može usporediti s 5 do 10 slučajeva na žena-godina za žene koje nisu uzimale lijek i 60 slučajeva na trudnoća. VTE je smrtonosan u 1-2% slučajeva. Epidemiološka su ispitivanja također povezala primjenu kombiniranih oralnih kontraceptiva s povećanim rizikom od arterijske (infarkt miokarda, tranzitorna ishemijska ataka) tromboembolije. Iznimno rijetko prijavljena je tromboza u drugim krvnim žilama, primjerice u jetrenoj, mezenteričkoj, bubrežnoj, cerebralnoj ili retinalnim venama i arterijama kod korisnica kontracepcijske tablete. Ne postoji suglasnost mišljenja u vezi toga da li je pojava tih događaja povezana s primjenom hormonskih kontraceptiva. Simptomi venskih ili arterijskih trombotičkih/tromboembolijskih događaja ili cerebrovaskularnog incidenta mogu uključivati: neuobičajena jednostrana bol nozi i/ili oticanje iznenadna jaka bol u prsima, bez obzira širi li se u lijevu ruku ili ne iznenadni gubitak zraka iznenadni napad kašlja bilo koja neuobičajena, teška, produljena glavobolja iznenadni djelomični ili potpuni gubitak vida diplopija nerazumljivi govor ili afazija vrtoglavica kolaps sa ili bez žarišnih napadaja slabost ili jako izražena otupjelost koja iznenada obuhvaća jednu stranu ili jedan dio tijela motoričke smetnje akutni abdomen. Rizik od komplikacija venske tromboze u korisnica kombiniranih oralnih kontraceptiva povećava se s: dobi pozitivnom obiteljskom anamnezom (venska tromboembolija ikada kod brata ili sestre ili roditelja u relativno ranoj dobi). Ako se sumnja na nasljednu predispoziciju, ženu treba uputiti specijalistu na savjetovanje prije odluke o primjeni bilo kojeg kombiniranog oralnog kontraceptiva. produljenom imobilizacijom, velikim kirurškim zahvatom, bilo kojim kirurškim zahvatom na nogama ili ozbiljnom traumom. U tim se situacijama savjetuje prekid primjene lijeka (u slučaju elektivnog kirurškog zahvata barem četiri tjedna unaprijed). Primjenu lijeka ne treba nastaviti sve dok ne prođu dva tjedna nakon potpune remobilizacije. Potrebno je razmotriti primjenu antikoagulativne terapije ako tablete kombiniranog oralnog kontraceptiva nisu prekinute unaprijed. pretilošću (indeks tjelesne mase preko 30 kg/m²) nema suglasnosti mišljenja o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili progresiji venske tromboze. Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog incidenta kod korisnika kombiniranih oralnih kontraceptiva raste s: dobi pušenjem (žene starije od 35 godina treba strogo savjetovati da ne puše ako žele koristiti kombinirane oralne kontraceptive) displipoproteinemijom hipertenzijom migrenom pretilošću (indeks tjelesne mase preko 30 kg/m²) 5 H A L M E D

6 pozitivnom obiteljskom anamnezom (arterijska tromboembolija čak i kod brata ili sestre ili roditelja u relativno ranoj dobi). Ako se sumnja na nasljednu predispoziciju, ženu treba uputiti specijalistu na savjetovanje prije odluke o primjeni bilo kojeg kombiniranog oralnog kontraceptiva. bolešću srčanih zalistaka atrijskom i srčanom fibrilacijom Prisutnost jednog ozbiljnog faktora rizika ili više faktora rizika za nastanak venske ili arterijske bolesti može značiti kontraindikaciju. Također treba uzeti u obzir i mogućnost terapije antikoagulansima. Korisnicama kombiniranih oralnih kontraceptiva treba posebno naglasiti da se obrate svom liječniku u slučaju mogućih simptoma tromboze. U slučaju suspektne ili potvrđene tromboze, primjenu kombiniranog oralnog kontraceptiva treba prekinuti. Potrebno je započeti s odgovarajućom alternativnom kontracepcijom zbog teratogenosti antikoagulativne terapije (kumarini). Potrebno je razmotriti povećani rizik od tromboembolije tijekom babinja (za informacije o Trudnoći i dojenju pogledajte dio 4.6). Druga medicinska stanja povezana sa negativnim učincima na krvožilnim sustav uključuju šećernu bolest, sistemski eritemski lupus, hemolitičko uremijski sindrom i kronične upalne bolesti crijeva (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) te anemiju srpastih stanica. Povećanje učestalosti ili težine migrene tijekom primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva (koja može biti prodromalni simptom cerebrovaskularnog događaja) može biti razlog za trenutni prekid primjene kombiniranog oralnog kontraceptiva. Tumori U nekim epidemiološkim ispitivanjima prijavljen je povećani rizik od karcinoma grlića maternice kod dugotrajnog korištenja kombiniranih oralnih kontraceptiva (> 5 godina), ali i dalje postoje neslaganja o tome u kojoj se mjeri ti rezultati mogu pripisati i interferirajućim učincima seksualnog ponašanja i drugim čimbenicima poput humanog papiloma virusa (HPV). Meta analiza iz 54 epidemiološka ispitivanja pokazala je da postoji blagi porast relativnog rizika (RR = 1,24) od karcinoma dojke dijagnosticiranog kod žena koje trenutno koriste kombinirane oralne kontraceptive. Povećani rizik postupno nestaje tijekom 10 godina nakon prestanka uporabe kombiniranih oralnih kontraceptiva. S obzirom da je karcinom dojke rijedak u žena mlađih od 40 godina, povećani broj dijagnoza karcinoma dojke kod trenutnih i nedavnih korisnika kombiniranih oralnih kontraceptiva malen je u odnosu na ukupni rizik od karcinoma dojke. Ta ispitivanja ne dokazuju uzročnu povezanost. Uočeni obrazac povećanog rizika može biti povezan s ranijom dijagnozom karcinoma dojke kod korisnica kombiniranih oralnih kontraceptiva, biološkim učinkom kombiniranih oralnih kontraceptiva ili kombinacijom oba faktora. Čini se da su karcinomi dojke dijagnosticirani kod žena koje su uzimale KOK klinički manje uznapredovali od karcinoma koji su dijagnosticirani kod osoba koje nisu nikada uzimale lijek. Kod korisnica kombiniranih oralnih kontraceptiva rijetko su prijavljeni benigni tumori jetre, a još rjeđe maligni tumori jetre. U izoliranim slučajevima ti su tumori uzrokovali po život opasna intraabdominalna krvarenja. Tumor jetre treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze kada se kod žena koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive javlja jaka bol u gornjem dijelu abdomena, povećanje jetre ili znakovi intraabdominalnog krvarenja. Uz primjenu visokodozirnih kombiniranih oralnih kontraceptiva (50 μg etinilestradiola), rizik od karcinoma endometrija i jajnika je smanjen. Još uvijek je potrebno potvrditi odnosi li se to i na niskodozirne kombinirane oralne kontraceptive. 6 H A L M E D

7 Ostala stanja Žene s hipertrigliceridemijom ili obiteljskom anamnezom hipertrigliceridemije mogu biti pod povećanim rizikom od nastanka pankreatitisa tijekom primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva. Iako su mala povišenja krvnog tlaka zabilježena u mnogih žena koje su uzimale kombinirane oralne kontraceptive, klinički značajna povišenja su rijetka. Samo u tim rijetkim slučajevima trenutni prekid primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva je opravdan. Ako tijekom primjene kombiniranog oralnog kontraceptiva kod žena s prethodno postojećom hipertenzijom, kontinuirano povišene vrijednosti krvnog tlaka ili značajni porast krvnog tlaka ne reagira primjereno na antihipertenzivnu terapiju, primjenu kombiniranog oralnog kontraceptiva treba prekinuti. Kada se to smatra prikladnim, može se nastaviti primjena kombiniranog oralnog kontraceptiva ako se uz terapiju antihipertenzivima postignu normalne vrijednosti krvnog tlaka. U trudnoći i pri primjeni kombiniranih oralnih kontraceptiva zabilježena je pojava ili pogoršanje sljedećih stanja, ali dokaz o povezanosti s primjenom kombiniranih oralnih kontraceptiva nije do kraja razjašnjen:: žutica i/ili pruritus povezan s kolestazom; kamenci u žučnom mjehuru; porfirija; sistemski eritemski lupus; hemolitičko uremijski sindrom; Sydenhamova korea; gestacijski herpes;gubitak sluha povezan s otosklerozom. Kod žena s nasljednim angioedemom egzogeni estrogeni mogu inducirati ili pogoršati simptome angioedema. Akutni ili kronični poremećaji jetrene funkcije mogu iziskivati prekid primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva sve dok se markeri jetrenih funkcija ne vrate na normalnu razinu. Ponovna pojava kolestatske žutice i/ili pruritusa povezanog s kolestazom koji se prethodno javljao tijekom trudnoće ili tijekom prethodne primjene spolnih steroida iziskuje prekid primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva. Iako kombinirani oralni kontraceptivi mogu imati utjecaj na perifernu inzulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze, nema dokaza da bi se terapijski režim u dijabetičara koji uzimaju niske doze kombiniranih oralnih kontraceptiva (koji sadrže manje od 0,05 mg etinilestradiola) trebao mijenjati. Međutim, žene s dijabetesom treba pomno nadzirati, osobito u početnoj fazi primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva. Tijekom primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva zabilježeno je pogoršanje endogene depresije, epilepsije, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa Kloazma se može povremeno javiti, osobito kod žena s anamnezom kloazme u trudnoći. Žene sklone kloazmi trebaju izbjegavati izloženost suncu ili ultraljubičastom zračenju dok uzimaju kombinirane oralne kontraceptive. Liječnički pregled/savjetovanje Prije početka ili ponovnog uvođenja lijeka Alaya u terapiju treba uzeti potpunu medicinsku anamnezu (uključujući obiteljsku anamnezi) te isključiti trudnoću. Potrebno je izmjeriti krvni tlak i obaviti tjelesni pregled vodeći se kontraindikacijama (vidjeti dio 4.3) i upozorenjima (vidjeti dio 4.4). Ženu također treba uputiti da pažljivo pročita uputu o lijeku i da se pridržava danih savjeta. Učestalost i priroda pregleda treba se temeljiti na utvrđenim smjernicama prakse i biti prilagođena svakoj ženi posebno. Ženama treba savjetovati da oralni kontraceptivi ne štite od infekcija virusom HIV (AIDS/SIDA) i drugih spolno prenosivih bolesti. 7 H A L M E D

8 Smanjena djelotvornost Djelotvornost kombiniranih oralnih kontraceptiva može biti smanjena, u slučaju, primjerice, propuštene tablete s djelatnom tvari (vidjeti dio 4.2), probavnih poremećaja (vidjeti dio 4.2) ili istovremene primjene drugih lijekova (vidjeti dio 4.5). Smanjena kontrola ciklusa Tijekom primjene svih kombiniranih oralnih kontraceptiva može se javiti nepravilno krvarenje (točkasto ili probojno krvarenje) osobito tijekom prvih mjeseci primjene. Stoga procjena bilo kojeg neredovitog krvarenja ima smisla tek nakon razdoblja prilagodbe od oko tri ciklusa. Ako se nepravilnosti u krvarenju nastave ili se pojave nakon prethodno redovitih ciklusa potrebno je razmotriti nehormonske uzroke te primijeniti odgovarajuće dijagnostičke mjere za isključivanje maligniteta ili trudnoće. To može uključivati i kiretažu. Kod nekih žena prijelomno krvarenje možda se neće dogoditi tijekom razdoblja u kojem se tablete ne uzimaju. Ako su kombinirani oralni kontraceptivi uzimani u skladu s uputama opisanim u dijelu 4.2, nije vjerojatno da je žena trudna. No, ako kombinirani oralni kontraceptivi nisu uzimani prema tim uputama prije prvog izostanka krvarenja ili ako su izostala dva prijelomna krvarenja prije nastavka primjene KOK potrebno je isključiti trudnoću. Mjere opreza kod primjene Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat i saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze ili fruktoze, nedostatkom Lapp laktaze, nedostatkom saharoza-izomaltaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne smiju uzimati ovaj lijek (vidjeti dio 2). 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Napomena: Za identifikaciju potencijalnih interakcija potrebno je proučiti informacije o propisivanju konkomitantnih lijekova. Utjecaj drugih lijekova na lijek Alaya Interakcije između oralnih kontraceptiva i drugih lijekova mogu uzrokovati probojno krvarenje i/ili izostanak djelovanja kontraceptiva. U literaturi su zabilježene sljedeće interakcije. Metabolizam jetre Interakcije se mogu pojaviti s lijekovima koji induciraju jetrene enzime što može rezultirati povećanim klirensom spolnih hormona (npr. fenitoin, barbiturati, primidon, karbamazepin, rifampicin, bosentan i lijekovi za HIV (npr, ritonavir, nevirapin) i moguće također okskarbazepin, topiramat, felbamat, grizeofulvin i preparati koji sadrže biljni lijek gospinu travu (hypericum perforatum)). Maksimalna enzimska indukcija općenito se postiže za otprilike 10 dana, ali nakon prekida terapije može biti održana tijekom najmanje 4 tjedna. Interferencija s enterohepatičkom cirkulacijom Izostanak djelovanja kontraceptiva također je prijavljen s istodobnom primjenom antibiotika poput penicilina i tetraciklina. Mehanizam ovog učinka nije razjašnjen. Postupak kod istodobne primjene Žene na kratkotrajnoj terapiji s bilo kojim od navedenih skupina lijekova ili pojedinačnim djelatnim tvarima (lijek koji inducira jetreni enzim) osim rifampicina moraju privremeno koristiti dodatnu 8 H A L M E D

9 mehaničku metodu kontracepcije pored kombiniranih oralnih kontraceptiva, tijekom istodobne primjene lijekova i tijekom sljedećih sedam dana nakon prekida uzimanja drugih lijekova. Žene koje su na terapiji rifampicinom dodatnu mehaničku metodu kontracepcije uz kombinirane oralne kontraceptive trebaju koristiti tijekom vremena primjene rifampicina i tijekom sljedećih 28 dana nakon prekida terapije.. Ženama na dugoročnoj terapiji djelatnim tvarima koje induciraju jetrene enzime, preporučuje se druga pouzdana, nehormonska metoda kontracepcije. Žene na terapiji antibioticima (osim rifampicina, vidjeti prethodni tekst) moraju koristiti mehaničku metodu tijekom terapije i sljedećih sedam dana nakon prekida primjene antibiotika. Ako istovremena primjena lijeka teče nakon što je žena uzela sve tablete u blister pakiranju kombiniranih oralnih kontraceptiva sa sljedećim pakiranjem kombiniranih oralnih kontraceptiva treba započeti odmah bez uobičajenog razdoblja u kojem se ne uzimaju tablete. Utjecaj lijeka Alaya na druge lijekove Oralni kontraceptivi mogu utjecati na metabolizam određenih drugih djelatnih tvari. U skladu s tim mogući su ili porast koncentracija u plazmi i tkivu (npr. ciklosporin, diazepam, teofilin i glukokortikoid) ili pad koncentracije (npr.lamotrigin, lorazepam, morfin, paracetamol i klofibrat). Laboratorijski testovi Primjena kontracepcijskih steroida može utjecati na rezultate određenih laboratorijskih testova uključujući biokemijske parametre funkije jetre, štitne žlijezde, funkcije bubrega i nadbubrežne žlijezde, razine (nosača) proteina u plazmi npr. globulina koji veže kortikosteroide i frakcije lipida/lipoproteina, parametre metabolizma ugljikohidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Promjene uglavnom ostaju unutar referentnih laboratorijskih vrijednosti. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Alaya nije indicirana tijekom trudnoće. Ako se trudnoća dogodi tijekom primjene lijeka Alaya, potrebno je odmah prekinuti uzimanje lijeka. Opsežna epidemiološka ispitivanja nisu otkrila ni povećani rizik od prirođenih mana kod djece žena koje su koristile kombinirane oralne kontraceptive prije trudnoće niti teratogeni učinak kada su se kombinirani oralni kontraceptivi slučajno uzimali tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su neželjene učinke tijekom trudnoće i dojenja (vidjeti dio 5.3). Na temelju podataka o životinjama, neželjeni učinci nastali utjecajem hormonskih djelatnih komponenti ne mogu se isključiti. Međutim, opće iskustvo s kombiniranim oralnim kontraceptivima korištenim tijekom trudnoće nije dokazalo stvarni štetni učinak kod ljudi. Dostupni podaci o primjeni lijeka Alaya tijekom trudnoće previše su ograničeni da bi omogućili zaključke o negativnim učincima lijeka Alaya na trudnoću, zdravlje fetusa ili novorođenčeta. Dosada nisu dostupni nikakvi relevantni epidemiološki podaci. Dojenje Kombinirani oralni kontraceptivi mogu utjecati na dojenje jer mogu smanjiti količinu i promijeniti sastav majčinog mlijeka. Stoga se primjena kombiniranih oralnih kontraceptiva ne preporuča sve dok dojilja potpuno ne prestane dojiti dijete. Male količine steroidnih kontraceptiva i/ili njihovih metabolita mogu se izlučivati u mlijeko tijekom korištenja kombiniranih oralnih kontraceptiva. Te količine mogu utjecati na dijete. 9 H A L M E D

10 4.7 Utjecaji na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Alaya ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. 4.8 Nuspojave Vrlo česte nuspojave ( 1/10) kod uzimanja lijeka Alaya su glavobolje (uključujući migrenu) i točkasto krvarenje između ciklusa ili intermenstrualno krvarenje. Sljedeće su nuspojave uočene kod uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol/levonorgestrel: Klase učestalosti su definirane kako sljedi: Vrlo često: 1/10 Često: 1/100 i < 1/10 Manje često: 1/1000 i < 1/100 Rijetko: 1/ i < 1/1 000 Vrlo rijetko: < 1/ Sustav organa Infekcije i infestacije Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Poremećaji imunološkog sustava Poremećaji metabolizma i prehrane Vaginalna infekcija, uključujući kandidijazu Učestalost neželjenih učinaka često manje često rijetko vrlo rijetko promjene apetita (porast ili pad), zadržavanje tekućine preosjetljivost poremećaj tolerancije glukoze Hepatocelularni karcinom Urtikarija, angioedem, jaka anafilaktička reakcija Psihijatrijski poremećaji Poremećaji živčanog sustava Promjene raspoloženja uključujući depresiju, smanjen i povećan libido Glavobolja, nervoza, omaglica i migrena vrtoglavica Poremećaji oka Oštećenje vida intolerancija na kontaktne leće Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Plućna embolija 10 H A L M E D

11 Poremećaji probavnog sustava Poremećaji jetre i žuči Poremećaji kože i potkožnog tkiva Krvožilni poremećaji Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Opći poremećaji reakcije na mjestu primjene Pretrage Mučnina, povraćanje, bol u trbuhu akne Bol u dojkama, osjetljivost dojki, uvećanje dojki, Iscjedak iz dojki, dismenoreja, promijenjeni tijek menstrualnog ciklusa, poremećaji vrata maternice i cervikalnog iscjetka, amenoreja Zadržavanje tekućine/edem promjene u tjelesnoj težini (porast ili pad), Grčevi u trbuhu i flatulencija Osip, kloazma (melazma) potencijalno perzistenta, hirzutizam, alopecija Porast tlaka krvi, abnormalne vrijednosti lipida uključujući hipertrigliceridemiju Kolestatska žutica Nodozni eritem arterijska embolija venska embolija krvni ugrušci u veni ili arteriji (srčani udar, moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka (TIA), Krvni ugrušci u jetri, trbuhu/crijevi ma, bubrezima ili oku, štetni krvni ugrušci (u nozi ili stopalu (DVT)) Pad razine folata u krvi Multiformni eritem Za ozbiljne nuspojave poput tromboembolijskih poremećaja, tumora jetre, karcinoma grlića maternice i karcinoma dojke kod korisnica kombiniranih oralnih kontraceptiva pogledajte dio 4.4. Sljedeće nuspojave prijavljene su kod žena koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive. Učestalost tih nuspojava ne može se procijeniti na temelju izvješća. 11 H A L M E D

12 - optički neuritis (može uzrokovati parcijalni ili potpuni gubitak vida), retinalna vaskularna tromboza - pogoršanje varikoznih vena - pankreatitis uz istovremenu tešku hipertrigliceridemiju, - ishemični kolitis - oštećenje jetre (primjerice hepatitis, disfunkcija jetre) - poremećaji žuči uključujući žučne kamence (kombinirani oralni kontraceptivi mogu uzrokovati pojavu poremećaja žuči ili pogoršanje prethodno postojećih poremećaja žuči) - hemolitički uremijski sindrom, - gestacijski herpes - otoskleroza - pogoršanje sistemskog eritemskog lupusa - pogoršanje porfirije - pogoršanje Sydenhamove koreje - pogoršanje kronične upalne bolesti crijeva (Crohnova bolest i ulcerozni kolitis) Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V*. 4.9 Predoziranje Dosada još nije bilo iskustva predoziranja s lijekom Alaya. Na temelju općeg iskustva s kombiniranim oralnim kontraceptivima, simptomi koji se mogu pojaviti u ovom slučaju su: mučnina, povraćanje te u mladih djevojaka blago vaginalno krvarenje. Nema antidota, a liječenje treba biti simptomatsko. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Progesteroni i estrogeni, fiksna kombinacija ATK kod: G03AA07 Tableta Alaya je kombinirani oralni kontraceptiv te sadrži etinilestradiol (EE) i levonorgestrel. Etinilestradiol Etinilestradiol je oralni sintetski estrogen. Slično prirodnom estradiolu, etinilestradiol ima proliferacijski učinak na epitel ženskih genitalija. Stimulira stvaranje cervikalne sluzi i smanjuje njezin viskozitet. Etinilestradiol potiče rast mliječnih kanalića i inhibira laktaciju. Etinilestradiol također povećava izvanstaničnu retenciju tekućine i utječe na metabolizam lipida i ugljikohidrata, hemostazu, sustav renin-angiotenzin-aldosteron i vezne proteine seruma. Levonorgestrel Levonorgestrel ima progestagenske učinke na sekretornu konverziju endometrija. Levonorgestrel koči sekreciju gonadotropina u prednjim režnjevima hipofize. Pored toga, levonorgestrel ima antiestrogene te slabe androgene učinke. 5.2 Farmakokinetička svojstva Levonorgestrel Apsorpcija 12 H A L M E D

13 Levonorgestrel se apsorbira brzo i potpuno nakon peroralne primjene, a maksimalne koncentracije levonorgestrela u serumu od približno 4-6 ng/ml dosežu se približno 2 sata nakon uzimanja lijeka. Bioraspoloživost je gotovo 90%. Distribucija Levonorgestrel je vezan na serumski albumin i globulin koji veže spolni hormon (SHBG). Samo 1,1% ukupne koncentracije lijeka u serumu je u obliku slobodnog steroida, približno 65% specifično je vezano na SHBG, a približno 35% nespecifično je vezano na albumin. Porast koncentracije SHBG induciran etilnilestradiolom utječe na relativnu distribuciju levonorgestrela u različitim proteinskim frakcijama. Indukcija veznog proteina uzrokuje porast u frakciji vezanoj na SHBG i pad frakcije vezane na albumin. Prividni volumen distribucije levonorgestrela je 129 l nakon jednog doziranja. Biotransformacija Levonorgestrel se prvenstveno metabolizira redukcijom na 4-3-okso skupini i hidroksilacijom na položajima 2α, 1β i 16β te potom konjugacijom. Većina metabolita koja cirkulira u krvi su sulfati 3α, 5β-tetrahidrolevo norgestrela te se prvenstveno izlučuju u obliku glukuronida. Dio nepromijenjenog levonorgestrela također cirkulira kao 17β-sulfat. Metabolička eliminacija može varirati interindividualno na više načina i može objasniti neke od velikih fluktuacija uočenih u koncentracijama levonorgestrela kod korisnika. Eliminacija Serumske razine levonorgestrela eliminiraju se kroz dvije faze. Terminalna faza označena je poluživotom od približno 25 sati. Levonorgestrel i njegovi metaboliti eliminiraju se uglavnom urinom (40%-68%) i približno 16%-48% u fecesu. Etinilestradiol Apsorpcija Peroralno primijenjeni etinilestradiol apsorbira se brzo i potpuno. Vršne koncentracije u serumu su oko 33 pg/ml i dosežu se unutar 1-2 sata nakon pojedinačne peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost kao rezultat predsistematske konjugacije i metabolizma prvog prolaska kroz jetru iznosi približno 60%. Istovremeni unos hrane smanjio je bioraspoloživost etinilestradiola kod približno 25% ispitanica dok kod ostalih nije uočena promjena. Distribucija Serumske razine etinilestradiola smanjuju se u 2 faze, a faza terminalnog odlaganja okarakterizirana je poluživotom od približno 24 sata. Etinilestradiol se veže jako, ali nespecifično na serumski albumin (približno 98,5 %) i inducira porast serumskih koncentracija SHBG i globulina koji veže kortikoide (CBG). Određen je prividni volumen distribucije od približno 5 l/kg. Biotransformacija Etinilestradiol je predmet predsistemske konjugacije i u sluznici tankog crijeva i u jetri. Etinilestradiol primarno se metabolizira aromatskom hidroksilacijom, ali nastaje široki raspon hidroksiliranih i metiliranih metabolita i oni su prisutni kao slobodni metaboliti i kao konjugati glukoronida i sulfata. Brzina metaboličke eliminacije etinilestradiola iznosi približno 5 ml/min/kg. Eliminacija Etinilestradiol se ne izlučuje u nepromijenjenom obliku u nekoj značajnoj mjeri. Metaboliti etinilestradiola izlučuju se u omjeru mokraća/žuč od 4:6. Poluživot izlučivanja metabolita je približno 1 dan. Ravnotežna stanja Ravnotežna stanja postižu se tijekom druge polovice ciklusa liječenja, a serumske razine etinilestradiola akumuliraju se uz faktor približno 2,0 do 2,3. 13 H A L M E D

14 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti Profil toksičnosti etinilestradiola i levonorgestrela dobro je poznat. Rezultati ispitivanja na životinjama s estrogenom imaju samo ograničenu predikativnu vrijednost za primjenu na ljudima zbog izraženih razlika između vrsta. Etinilestradiol pokazao je embrioletalni učinak na eksperimentalnim životinjama pri relativno niskim dozama; uočene su malformacije urogenitalnog trakta i feminizacija muških fetusa; levonorgestrel je pokazao embrioletalni učinak na životinjskim eksperimentima i učinak virilizacije na ženske fetuse pri višim dozama. Reproduktivna toksikološka ispitivanja u štakora, miševa i kunića nisu ukazale na bilo kakvu indikaciju teratogenog učinka. Neklinički podaci za etinilestradiol i levonorgestrel iz standardnih ispitivanja o kroničnoj toksičnosti, genotoksičnosti i kancerogenom potencijalu ne ukazuju na ikakve relevantne rizike za ljude uz iznimku onih koji su već opisani u drugim dijelovima sažetka opisa svojstava lijeka. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra tablete: laktoza hidrat kukuruzni škrob povidon 30 talk magnezijev stearat Obloga tablete: saharoza povidon 90 makrogoli kalcijev karbonat talk titanijev dioksid (E 171) željezov oksid, žuti (E 172) glicerol 85 % montan glikolni vosak 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 3 godine. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ne čuvati na temperaturi iznad 25 C. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika PVC/aluminij blister pakiranja. Veličine pakiranja: 21 obložena tableta 3 x 21 obložena tableta 6 x 21 obložena tableta 14 H A L M E D

15 Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje Nema posebnih zahtjeva. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEK U PROMET Heaton k.s. Na Pankráci Prag Češka Republika 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET HR-H DATUM PRVOG ODOBRENJA/OBNOVE ODOBRENJA 11. lipnja 2015./- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA /- 15 H A L M E D