I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Transcript

1 I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1

2 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Relvar Ellipta 92 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks inhaleeritav pihustatud annus (annus, mis väljub huulikust) sisaldab 92 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). See vastab doseeritud annusele 100 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 25 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). Teadaolevat toimet omavad abiained: Iga pihustatud annus sisaldab ligikaudu 25 mg laktoosi (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik RAVIMVORM Annustatud inhalatsioonipulber (Inhalatsioonipulber). Valge pulber helehallis inhalaatoris, millel on kollane huuliku kate ja annuselugeja. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Astma Relvar Ellipta on näidustatud astma regulaarseks raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kui pikatoimelise beeta 2-agonisti ja inhaleeritava glükokortikosteroidi kombinatsioonpreparaadi kasutamine on sobiv: patsientidel, kellel inhaleeritavad glükokortikosteroidid ja vastavalt vajadusele inhaleeritavad lühitoimelised beeta 2-agonistid ei taga piisavat kontrolli astmanähtude üle; patsientidel, kellel on juba saavutatud piisav kontroll inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise beeta 2-agonistiga. KOK (krooniline obstruktiivne kopsuhaigus) Relvar Ellipta on näidustatud kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel, kellel pärast bronhodilataatori kasutamist on FEV 1 <70% eeldatavast normist ning regulaarsest bronhodilataator-ravist hoolimata on esinenud haiguse ägenemisi. 4.2 Annustamine ja manustamisviis Annustamine Astma Astmaga patsientidele tuleb määrata Relvar Ellipta tugevus, mis sisaldab nende haiguse raskusele vastavas annuses flutikasoonfuroaati (FF). Arstid peavad olema teadlikud sellest, et astmaga patsientidel on flutikasoonfuroaadi (FF) annusel 100 mikrogrammi üks kord ööpäevas ligikaudu samaväärne toime nagu flutikasoonpropionaadi (FP) annusel 250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, samal ajal kui FF annusel 2

3 200 mikrogrammi üks kord ööpäevas on ligikaudu samaväärne toime nagu FP annusel 500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas. Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest Relvar Ellipta algannust (92/22 mikrogrammi inhalatsioon üks kord ööpäevas) tuleks kaaluda täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kes vajavad väikeses või keskmises annuses inhaleeritavat kortikosteroidi kombinatsioonis pikatoimelise beeta 2-agonistiga. Kui Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi ei taga piisavat kontrolli haigusnähtude üle, võib annust suurendada 184/22 mikrogrammini, mis võib viia astma kontrolli täiendava paranemiseni. Tervishoiutöötaja peab patsiente regulaarselt uuesti hindama, et kasutatav flutikasoonfuroaadi/vilanterooli tugevus oleks optimaalne ja seda tohib muuta ainult arsti korraldusel. Annust tuleb järk-järgult vähendada väikseima annuseni, mille puhul püsib tõhus kontroll haigusnähtude üle. Relvar Ellipta 184/22 mikrogrammi kasutamist tuleks kaaluda täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kes vajavad suuremas annuses inhaleeritavat kortikosteroidi kombinatsioonis pikatoimelise beeta 2-agonistiga. Patsientidel ilmneb kopsufunktsiooni paranemine tavaliselt 15 minuti jooksul pärast Relvar Ellipta inhaleerimist. Samas tuleb patsienti teavitada sellest, et astmanähtude kontrolli all hoidmiseks tuleb ravimit kasutada regulaarselt iga päev ja kasutamist tuleb jätkata isegi juhul, kui sümptomid puuduvad. Kui annuste vahelisel ajal tekivad sümptomid, tuleb kiire toime saavutamiseks manustada inhaleeritavat lühitoimelist beeta 2-agonisti. Alla 12-aastased lapsed Relvar Ellipta ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta astma näidustusel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. KOK Täiskasvanud alates 18 aasta vanusest Üks inhalatsioon (Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi) üks kord ööpäevas. Relvar Ellipta 184/22 mikrogrammi ei ole näidustatud KOKiga patsientidele. Annusel 184/22 mikrogrammi puudub lisatoime 92/22-mikrogrammise annusega võrreldes ning suureneb risk pneumoonia ja kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsientidel ilmneb kopsufunktsiooni paranemine tavaliselt minuti jooksul pärast Relvar Ellipta inhaleerimist. Lapsed Puudub Relvar Ellipta asjakohane kasutus lastel KOKi näidustusel. Patsientide erigrupid Eakad patsiendid (üle 65-aastased) Nendel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Nendel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). 3

4 Maksakahjustus Kerge, keskmise ja raske maksakahjustusega isikutel läbi viidud uuringud on näidanud flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni (nii C max kui AUC) suurenemist (vt lõik 5.2). Ettevaatlik peab olema maksakahjustusega patsientide ravimisel, kellel võib olla suurem risk kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on maksimaalne annus 92/22 mikrogrammi (vt lõik 4.4). Manustamisviis Relvar Ellipta on ette nähtud ainult inhalatsiooni teel manustamiseks. Ravimit tuleb manustada iga päev samal kellaajal. Arst teeb lõpliku otsuse selle kohta, kas ravimit manustatakse hommikul või õhtul. Kui annus jääb manustamata, tuleb järgmine annus manustada tavalisel ajal järgmisel päeval. Kui inhalaatorit hoitakse külmkapis, peab sellel laskma saavutada toatemperatuuri vähemalt tunni jooksul enne kasutamist. Inhalalaatori esmakordsel kasutamisel ei ole vaja kontrollida, kas see on töökorras, samuti ei ole seda vaja eriviisil kasutamiseks ette valmistada. Järgida tuleb samm-sammulisi juhiseid. Ellipta inhalaator on pakendatud alusele, mis sisaldab niiskuse sidumiseks kuivatusaine pakikest. Kuivatusaine pakike tuleb ära visata, seda ei tohi avada, süüa ega inhaleerida. Patsienti tuleb juhendada, et ta ei avaks alust enne, kui on valmis annust inhaleerima. Kui inhalaator eemaldatakse aluselt, on see suletud asendis. Inhalaatori etiketile selleks ettenähtud kohta tuleb kirjutada Kasutada kuni kuupäev. Kasutada kuni kuupäev on 6 nädalat pärast aluse avamise kuupäeva. Pärast seda kuupäeva ei tohi inhalaatorit enam kasutada. Aluse võib ära visata pärast selle esmakordset avamist. Pärast inhalatsiooni peavad patsiendid suud veega loputama ilma vett alla neelamata. 30 annust (30 päeva varu) sisaldava Ellipta inhalaatori kohta allpool toodud samm-sammulised juhised kehtivad ka 14 annust (14 päeva varu) sisaldava Ellipta inhalaatori kasutamisel. Kasutamisjuhend 1. Enne alustamist lugege läbi järgnev teave Kui inhalaatori kaas avatakse ja suletakse ilma ravimit inhaleerimata, läheb annus kaduma. See annus jääb turvaliselt inhalaatorisse alles, kuid seda ei saa enam manustada. Ühe inhalatsiooniga ei ole võimalik kogemata manustada liiga palju ravimit või kahekordset annust. 4

5 2. Kuidas annust ette valmistada Kui olete valmis annust inhaleerima, avage kaas. Ärge inhalaatorit raputage. Lükake kaas alla, kuni kostub klõps. Ravim on nüüd inhaleerimiseks valmis. Selle kinnituseks väheneb number annuselugejal 1 võrra. Kui klõpsu kuuldes number annuselugejal ei vähene, siis inhalaator ravimit ei väljasta. Minge sellega nõu küsimiseks tagasi apteeki. 3. Kuidas ravimit inhaleerida Hoidke inhalaatorit suust eemal ja hingake välja nii sügavalt kui on mugav. Ärge hingake välja inhalaatorisse. 5

6 Pange huulik huulte vahele ja sulgege huuled tihedalt selle ümber. Ärge sulgege sõrmedega õhuavasid. Hingake üks kord pikalt, ühtlaselt ja sügavalt sisse. Hoidke hinge kinni nii kaua kui võimalik (vähemalt sekundit). Eemaldage inhalaator suust. Hingake aeglaselt ja rahulikult välja. Te ei pruugi tunda ravimit ega selle maitset, isegi kui kasutate inhalaatorit õigesti. Kui soovite huulikut puhastada, kasutage selleks kuiva pabersalvrätti enne kaane sulgemist. 4. Sulgege inhalaator ja loputage suud Lükake kaas ülespoole nii kaugele kui võimalik, et huulik katta. Pärast inhalaatori kasutamist loputage suud veega, mitte alla neelata. Nii tekivad väiksema tõenäosusega sellised kõrvaltoimed nagu suu või kurgu valulikkus. 6

7 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Haiguse süvenemine Flutikasoonfuroaati/vilanterooli ei tohi kasutada ägedate astmanähtude või KOKi ägenemise raviks, sellisel juhul tuleb kasutada lühitoimelist bronhodilataatorit. Lühitoimeliste bronhodilataatorite suurenenud kasutamine sümptomite leevendamiseks näitab seisundi halvenemist ning patsiendi seisundit peab hindama arst. Patsiendid ei tohi astma või KOKi ravi flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga lõpetada ilma arstliku järelevalveta, sest pärast ravi lõpetamist võivad sümptomid uuesti tekkida. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kasutamise ajal võivad tekkida astmaga seotud kõrvaltoimed ja ägenemised. Patsiente tuleb juhendada, et nad jätkaksid ravi, kuid pöörduksid arsti poole, kui astmanähud ei ole kontrolli all või süvenevad pärast Relvar Ellipta ga ravi alustamist. Paradoksaalne bronhospasm Tekkida võib paradoksaalne bronhospasm, mis väljendub kohe pärast ravimi inhaleerimist vilistava hingamise süvenemisena. Selle raviks tuleb otsekohe manustada lühitoimelist inhaleeritavat bronhodilataatorit. Relvar Ellipta kasutamine tuleb otsekohe katkestada, hinnata patsiendi seisundit ning vajadusel alustada alternatiivset ravi. Kardiovaskulaarsed toimed Sümpatomimeetiliste ravimite, kaasa arvatud Relvar Ellipta kasutamisel on täheldatud kardiovaskulaarseid toimeid, näiteks südame rütmihäireid nagu supraventrikulaarne tahhükardia ja ekstrasüstoolia. Mõõduka KOKi ja kardiovaskulaarsete haiguste anamneesi või kardiovaskulaarsete haiguste suurema riskiga patsientidega tehtud platseebokontrolliga uuringus puudus flutikasoonfuroaati/vilanterooli kasutanud patsientidel kardiovaskulaarsete toimete riski suurenemine platseeboga võrreldes (vt lõik 5.1). Siiski peab flutikasoonfuroaati/vilanterooli kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on raske kardiovaskulaarne haigus või südame rütmihäired, türeotoksikoos, korrigeerimata hüpokaleemia või eelsoodumus seerumi kaaliumisisalduse vähenemiseks. Maksakahjustusega patsiendid Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb kasutada 92/22-mikrogrammist annust ning patsiente tuleb jälgida kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2). Kortikosteroidide süsteemsed toimed Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel võivad ilmneda süsteemsed toimed, eriti suurte annuste pikaajalisel kasutamisel. Süsteemsete toimete teke on palju vähem tõenäoline kui suukaudsete kortikosteroidide kasutamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on Cushingi sündroom, Cushingi sündroomile sarnased sümptomid, neerupealiste funktsiooni pärssimine, luu mineraalse tiheduse vähenemine, kasvupeetus lastel ja noorukitel, katarakt ja glaukoom ning harvem erinevad psühholoogilised või käitumuslikud muutused, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel). Flutikasoonfuroaati/vilanterooli tuleb ettevaatlikult kasutada kopsutuberkuloosi või krooniliste või ravimata infektsioonidega patsientidel. 7

8 Nägemishäired Süsteemsete ja toopiliste kortikosteroidide kasutamisel võivad tekkida nägemishäired. Kui patsiendil tekivad sümptomid nagu ähmane nägemine või muud nägemishäired, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti juurde võimalike põhjuste hindamiseks, milleks võivad olla katarakt, glaukoom või harvaesinevad haigused, näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia, millest on teatatud pärast süsteemsete ja toopiliste kortikosteroidide kasutamist. Hüperglükeemia Diabeetikutel on kirjeldatud veresuhkru taseme tõusu ning sellega tuleb arvestada ravimi määramisel diabeedi anamneesiga patsientidele. Pneumoonia KOKiga patsientidel Inhaleeritavate kortikosteroididega ravitud KOK-iga patsientidel on täheldatud pneumoonia, sealhulgas haiglaravi vajava pneumoonia esinemissageduse suurenemist. Leitud on mõningaid tõendeid pneumoonia tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel, aga seda ei ole kõigi uuringute lõikes lõplikult tõestatud. Puuduvad veenvad kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidpreparaatide klassisiseste erinevuste kohta seoses pneumoonia tekkeriski raskusastmega. Arstid peavad jääma valvsaks võimaliku pneumoonia tekkimise suhtes KOK-iga patsientidel, sest selliste infektsioonide kliinilised tunnused kattuvad KOK-i ägenemise sümptomitega. KOK-iga patsientide pneumoonia tekkeriski tegurite hulka kuuluvad suitsetamine, kõrgem iga, madal kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK. Pneumoonia astmaga patsientidel Suurema annuse kasutamisel esines astmahaigetel sageli pneumooniat. Pneumoonia esinemissagedus 184/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaati/vilanterooli saanud astmaga patsientidel oli arvuliselt suurem kui 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaati/vilanterooli või platseebot saanutel (vt lõik 4.8). Riskifaktoreid ei ole tuvastatud. Abiained Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Kliiniliselt oluliste koostoimete teke flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ei ole tõenäoline inhalatsiooni teel manustamise järgselt saavutatavate madalate plasmakontsentratsioonide tõttu. Koostoimed beetablokaatoritega Beeta 2-adrenoblokaatorid võivad nõrgestada või antagoniseerida beeta 2-agonistide toimet. Mitteselektiivsete ja selektiivsete beeta 2-adrenoblokaatorite samaaegset kasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui nende kasutamiseks on tungivad põhjused. Koostoimed CYP3A4 inhibiitoritega Flutikasoonfuroaat ja vilanterool metaboliseeruvad mõlemad kiiresti ulatuslikul esmasel maksapassaažil, mida vahendab maksaensüüm CYP3A4. 8

9 Ettevaatlik peab olema manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir, kobitsistaati sisaldavad ravimid), sest suureneda võib nii flutikasoonfuroaadi kui ka vilanterooli süsteemne ekspositsioon. Koosmanustamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu kaalub üles süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete suurenenud ohu ning sellisel juhul tuleb patsiente jälgida süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete suhtes. Tervetel isikutel viidi läbi korduvate annustega CYP3A4 ravimite koostoime uuring, kus kasutati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsiooni (184/22 mikrogrammi) ja tugevat CYP3A4 inhibiitorit ketokonasooli (400 mg). Koosmanustamise tulemusena suurenesid flutikasoonfuroaadi keskmised AUC (0-24) ja C max väärtused vastavalt 36% ja 33%. Flutikasoonfuroaadi ekspositsiooni suurenemist seostati seerumi kortisoolisisalduse tunni kaalutud keskmise 27% vähenemisega. Koosmanustamise tulemusena suurenesid vilanterooli keskmised AUC (0-t) ja C max väärtused vastavalt 65% ja 22%. Vilanterooli ekspositsiooni suurenemist ei seostatud beeta 2-agonistiga seotud süsteemsete toimete suurenemisega südame löögisagedusele, vere kaaliumisisaldusele või QTcF intervallile. Koostoimed P-glükoproteiini inhibiitoritega Flutikasoonfuroaat ja vilanterool on mõlemad P-glükoproteiini (P-gp) substraadid. Kliinilis-farmakoloogilises uuringus tervete isikutega, kellele manustati samaaegselt vilanterooli ja tugevat P-gp ja mõõdukat CYP3A4 inhibiitorit verapamiili, ei ilmnenud olulist mõju vilanterooli farmakokineetikale. Kliinilis-farmakoloogilisi uuringuid spetsiifilise P-gp inhibiitori ja flutikasoonfuroaadiga ei ole läbi viidud. Sümpatomimeetilised ravimid Teiste sümpatomimeetiliste ravimite samaaegsel manustamisel (üksinda või osana kombinatsioonravist) võivad sageneda flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kõrvaltoimed. Relvar Ellipta t ei tohi kasutada koos teiste pikatoimeliste beeta 2-agonistidega või pikatoimelisi beeta 2-agoniste sisaldavate ravimpreparaatidega. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Rasedus Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ravimi kontsentratsioonide puhul, mis ei ole kliiniliselt asjakohased (vt lõik 5.3). Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooltrifenataadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli manustamist rasedale tuleks kaaluda vaid juhul, kui oodatav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele. Imetamine Flutikasoonfuroaadi või vilanterooltrifenataadi ja/või metaboliitide rinnapiima eritumise kohta ei ole piisavalt andmeid. Samas on teisi kortikosteroide ja beeta 2-agoniste leitud rinnapiimast (vt lõik 5.3). Riski rinnapiimatoidul vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga, arvestades rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele. Fertiilsus Inimestelt saadud fertiilsusandmed puuduvad. Loomkatsetes ei ilmnenud flutikasoonfuroaadi/vilanterooltrifenataadi toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). 9

10 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Flutikasoonfuroaadil või vilanteroolil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. 4.8 Kõrvaltoimed Ohutusandmete kokkuvõte Flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse määramisel kasutati andmeid suurtest astma ja KOKi kliinilistest uuringutest. Astma kliinilises arendusprogrammis kaasati kõrvaltoimete kombineeritud hindamisse kokku 7034 patsienti. KOKi kliinilises arendusprogrammis kaasati kõrvaltoimete kombineeritud hindamisse kokku 6237 patsienti. Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli puhul kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid peavalu ja nasofarüngiit. Välja arvatud pneumoonia ja luumurdude osas, oli ohutusprofiil astma ja KOKiga patsientidel sarnane. Kliinilistes uuringutes täheldati pneumooniat ja luumurde sagedamini KOKi haigetel. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni <1/100); harv ( 1/ kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. 10

11 Organsüsteemi klass Kõrvaltoime(d) Esinemissagedus Infektsioonid ja Pneumoonia* Sage infestatsioonid Ülemiste hingamisteede infektsioon Immuunsüsteemi häired Bronhiit Gripp Suuõõne ja neelu kandidiaas Ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaksia, angioödeem, lööve ja urtikaaria Harv Psühhiaatrilised häired Ärevus Harv Närvisüsteemi häired Peavalu Treemor Väga sage Harv Silma kahjustused Ähmane nägemine (vt lõik 4.4) Aeg-ajalt Südame häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ekstrasüstolid Südamepekslemine Tahhükardia Nasofarüngiit Paradoksaalne bronhospasm Suu-neelu valu Sinusiit Farüngiit Nohu Köha Häälekähedus Aeg-ajalt Harv Harv Väga sage Harv Sage Seedetrakti häired Kõhuvalu Sage Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Liigesvalu Seljavalu Luumurrud** Lihaskrambid Palavik Sage Sage *, ** Vt allpool Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus * Pneumoonia (vt lõik 4.4) Kahe ühesuguse üheaastase uuringu (mõõduka kuni raske KOKi haigetel (bronhodilataatori manustamise järgne keskmine eeldatav FEV 1 väärtus oli 45%, standardhälve (SD) 13%), kellel oli eelneva aasta jooksul olnud ägenemine, n = 3255) kombineeritud analüüsi põhjal oli pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta 97,9 FF/VI 184/22, 85,7 FF/VI 92/22 ja 42,3 VI 22 grupis. Raskekujulise pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta oli vastavalt 33,6, 35,5 ja 7,6, samal ajal kui tõsise pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta oli 35,1 FF/VI 184/22, 42,9 FF/VI 92/22, 12,1 VI 22 puhul. Viimasena oli 11

12 surmaga lõppenud pneumoonia ekspositsiooni järgi kohandatud juhtude arv 8,8 FF/VI 184/22 versus 1,5 FF/VI 92/22 ja 0 VI 22 puhul. Mõõduka KOKi (bronhodilataatori manustamise järgne keskmine eeldatav FEV 1 väärtus 60%, SD 6%) ja kardiovaskulaarse haiguse anamneesi või kardiovaskulaarse haiguse suurenenud riskiga patsientidel tehtud platseebokontrolliga uuringus (SUMMIT) oli pneumoonia esinemissagedus FF/VI, FF, VI ja platseebo rühmades järgmine: kõrvalnähud (6%, 5%, 4%, 5%); tõsised kõrvalnähud (3%, 4%, 3%, 3%); pneumooniast tingitud raviaegsed surmajuhtumid (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%); ekspositsioonile kohandatud määrad (1000 raviaasta kohta) olid järgmised: kõrvalnähud (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); tõsised kõrvalnähud (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); pneumooniast tingitud raviaegsed surmajuhtumid (1,8; 1,5; 0,9; 1,4). 11 astma uuringu (7034 patsienti) kombineeritud analüüsi põhjal oli pneumoonia esinemissagedus 1000 patsiendiaasta kohta 18,4 FF/VI 184/22 versus 9,6 FF/VI 92/22 ja 8,0 platseebo grupis. ** Luumurrud Kahes ühesuguses 12-kuulises uuringus kokku 3255 KOKiga patsiendil oli luumurdude esinemissagedus üldiselt madal kõikides ravigruppides, suurema esinemissagedusega kõikides Relvar Ellipta gruppides (2%) võrreldes vilanterooli 22 mikrogrammi grupiga (<1%). Kuigi luumurde esines rohkem Relvar Ellipta gruppides kui vilanterooli 22 mikrogrammi grupis, oli kortikosteroidide kasutamisega tüüpiliselt seotud luumurdude (nt lülisamba kompressioonmurrud/torakolumbaalosa lülimurrud, puusaluu ja puusanapa murrud) esinemissagedus Relvar Ellipta ja vilanterooli ravigruppides <1%. Uuringus SUMMIT oli kõigi luumurdude esinemissagedus FF/VI, FF, VI ja platseebo rühmades igas rühmas 2%. Tavaliselt inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisega seostatavate luumurdude esinemissagedus kõigis rühmades oli vähem kui 1%. Kõigi luumurdude ekspositsioonile kohandatud määrad (1000 raviaasta kohta) olid vastavalt 13,6; 12,8; 13,2 ja 11,2. Tavaliselt inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisega seostatavate luumurdude ekspositsioonile kohandatud määrad olid vastavalt 3,4; 3,9; 2,4 ja 2,1. 11 astma uuringu (7034 patsienti) kombineeritud analüüsi põhjal oli luumurdude esinemissagedus <1% ja need olid tavaliselt seotud traumaga. Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu. 4.9 Üleannustamine Sümptomid Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üleannustamisel võivad ilmneda üksikkomponentide toimest tingitud nähud ja sümptomid, kaasa arvatud need, mida on täheldatud teiste beeta 2-agonistide üleannustamisel ning mis on kooskõlas inhaleeritavate kortikosteroidide teadaolevate klassiefektidega (vt lõik 4.4). Ravi Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral kasutatakse toetavat ravi, vajadusel koos vastava jälgimisega. Kardioselektiivset beetablokaadi tuleks kaaluda ainult vilanterooli väljendunud üleannustamisnähtude korral, mis on kliiniliselt olulised ning ei allu toetavatele meetmetele. Bronhospasmi anamneesiga patsientidel peab kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamisel olema ettevaatlik. Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või riikliku mürgistuskeskuse (kui see on olemas) soovitustest. 12

13 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: Hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilised ained kombinatsioonis kortikosteroidide või teiste ainetega, v.a antikolinergilised, ATC-kood: R03AK10. Toimemehhanism Flutikasoonfuroaat ja vilanterool esindavad kahte ravimite rühma (sünteetiline kortikosteroid ja selektiivne pikatoimeline beeta 2-agonist). Farmakodünaamilised toimed Flutikasoonfuroaat Flutikasoonfuroaat on tugeva põletikuvastase toimega sünteetiline trifluoritud kortikosteroid. Flutikasoonfuroaadi täpne toimemehhanism astma ja KOKi sümptomite korral on teadmata. Kortikosteroidid avaldavad mitmesuguseid toimeid paljudele rakutüüpidele (nt eosinofiilidele, makrofaagidele, lümfotsüütidele) ja mediaatoritele (nt põletiku tekkes osalevatele tsütokiinidele ja kemokiinidele) Vilanterooltrifenataat Vilanterooltrifenataat on pikatoimeline beeta 2-agonist (LABA). Beeta 2-agonistide toimeainete, kaasa arvatud vilanterooltrifenataadi farmakoloogilised toimed on vähemalt osaliselt tingitud intratsellulaarse adenülaattsüklaasi stimulatsioonist. See on ensüüm, mis katalüüsib adenosiintrifosfaadi (ATP) konversiooni tsükliliseks 3,5 -adenosiinmonofosfaadiks (tsükliline AMP). Tsüklilise AMP sisalduse suurenemine põhjustab bronhide silelihaste lõõgastumist ja pärsib kiiret tüüpi ülitundlikkusega seotud mediaatorite vabanemist rakkudest, eeskätt nuumrakkudest. Kortikosteroidide ja LABAde vahel toimuvad molekulaarsed interaktsioonid, kus steroidid aktiveerivad beeta 2-retseptorite geeni, suurendades retseptorite arvu ja sensitiivsust, ning LABAd valmistavad glükokortikoidretseptorid ette steroidsõltuvaks aktivatsiooniks ja soodustavad translokatsiooni rakutuumas. Need sünergistlikud interaktsioonid kajastuvad suuremas põletikuvastases toimes, mida on demonstreeritud in vitro ja in vivo paljudes põletikurakkudes, millel on roll nii astma kui KOKi patofüsioloogias. KOKiga patsientidelt võetud perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes täheldati kliiniliste annuste juures saavutatavate kontsentratsioonide korral flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsiooni kasutamise korral suuremat põletikuvastast toimet kui ainult flutikasoonfuroaadiga. LABA komponendi tugevdatud põletikuvastane toime oli sarnane teiste ICS-i/LABA kombinatsioonidega. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Astma Kolmes erineva kestusega III faasi randomiseeritud topeltpimedas uuringus (HZA106827, HZA ja HZA106837) hinnati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ohutust ja efektiivsust püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel. Kõik uuritavad olid vähemalt 12 nädala jooksul enne 1. visiiti kasutanud inhaleeritavat kortikosteroidi (ICS) koos LABAga või ilma. Uuringus HZA oli kõikidel patsientidel 1. visiidile eelneval aastal esinenud vähemalt üks ägenemine, mis vajas ravi suukaudsete kortikosteroididega. Uuring HZA oli 12-nädalase kestusega ja hindas flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi [n=201] ja FF 92 mikrogrammi [n=205] efektiivsust võrreldes platseeboga [n=203], mida kõiki manustati üks kord ööpäevas. HZA oli 24-nädalane uuring, mis hindas üks kord ööpäevas manustatud flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 184/22 mikrogrammi [n=197] ja FF 184 mikrogrammi [n=194] efektiivsust võrreldes kaks korda ööpäevas manustatud 500 mikrogrammi FP-ga [n=195]. 13

14 Uuringutes HZA106827/HZA olid efektiivsuse esmased kaastulemusnäitajad visiidil mõõdetud minimaalse (bronhodilataatori ja annuse manustamise eelse) FEV 1 muutus ravieelsest väärtusest raviperioodi lõpus kõikidel uuritavatel ning annuse manustamise järgse tunni jooksul mõõdetud järjestikuste FEV 1 väärtuste kaalutud keskmine uuritavate alagrupis raviperioodi lõppedes. Teiseseks tulemusnäitajaks oli raviaegsete hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes. Tabelis 1 on kirjeldatud nende uuringute esmaste ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate tulemusi. Tabel 1 Esmaste ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate tulemused uuringutes HZA ja HZA Uuringu nr HZA HZA FF/VI* raviannus (mikrogrammides) FF/VI 184/22 üks kord ööpäevas vs FF 184 üks kord ööpäevas FF/VI 184/22 üks kord ööpäevas vs FP 500 kaks korda ööpäevas FF/VI 92/22 üks kord ööpäevas vs FF 92 üks kord ööpäevas FF/VI 92/22 üks kord ööpäevas vs platseebo üks kord ööpäevas Minimaalse FEV 1 viimase edasikantud väärtuse (LOCF) muutus ravieelsest väärtusest Ravierinevus p-väärtus (95% CI) 193 ml p<0,001 (108, 277) 210 ml p<0,001 (127, 294) 36 ml p=0,405 (-48, 120) 172 ml p<0,001 (87, 258) Annuse manustamise järgse tunni järjestikuste FEV 1 väärtuste kaalutud keskmine Ravierinevus p-väärtus (95% CI) 136 ml p=0,048 (1, 270) 206 ml p=0,003 (73, 339) 116 ml p=0,06 (-5, 236) 302 ml p<0,001 (178, 426) Hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes Ravierinevus p-väärtus (95% CI) 11,7% p<0,001 (4,9, 18,4) 6,3% p=0,067 (-0,4, 13,1) 10,6% p<0,001 (4,3, 16,8) Sümptomivabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes Ravierinevus p-väärtus (95% CI) 8,4% p=0,010 (2,0, 14,8) 4,9% p=0,137 (-1,6, 11,3) 12,1% p<0,001 (6,2, 18,1) Ennelõunase ekspiratoorse tippvoolu muutus ravieelsest väärtusest Ravierinevus p-väärtus (95% CI) 33,5 l/min p<0,001 (22,3, 41,7) 32,9 l/min p<0,001 (24,8, 41,1) 14,6 l/min p<0,001 (7,9, 21,3) Pärastlõunase ekspiratoorse tippvoolu muutus ravieelsest väärtusest Ravierinevus p-väärtus (95% CI) 30,7 l/min p<0,001 (22,5, 38,9) 26,2 l/min p<0,001 (18,0, 34,3) 12,3 l/min p<0,001 (5,8, 18,8) *FF/VI = flutikasoonfuroaat/vilanterool 19,3% p<0,001 (13,0, 25,6) 18,0% p<0,001 (12,0, 23,9) 33,3 l/min p<0,001 (26,5, 40,0) 28,2 l/min p<0,001 (21,7, 34,8) Uuringus HZA oli ravi kestus erinev (minimaalselt 24 nädalast kuni maksimaalselt 76 nädalani; enamus patsiente sai ravi vähemalt 52 nädala jooksul). Uuringus HZA randomiseeriti patsiendid saama kas flutikasoonfuroaati/vilanterooli annuses 92/22 mikrogrammi [n=1009] või flutikasoonfuroaati annuses 92 mikrogrammi [n=1010], mida mõlemat manustati üks kord ööpäevas. Uuringus HZA oli esmane tulemusnäitaja aeg esimese raske astma ägenemise tekkimiseni. Rasket astma ägenemist määratleti kui astma süvenemist, millega kaasnes vajadus kasutada süsteemseid kortikosteroide vähemalt 3 päeva vältel või haiglaravi või erakorralise meditsiini osakonna külastamise vajadus astma tõttu, mis vajas ravi süsteemsete kortikosteroididega. Teisese tulemusnäitajana hinnati ka minimaalse FEV 1 kohandatud keskmist muutust ravieelsest väärtusest. Uuringus HZA vähenes raske astma ägenemise tekkerisk flutikasoonfuroaati/vilanterooli annuses 92/22 mikrogrammi saanud patsientidel 20% võrra võrreldes ainult FF 92 mikrogrammi kasutamisega (riski 14

15 suhtarv 0,795, p=0,036, 95% CI 0,642, 0,985). Raskete astma ägenemiste esinemissagedus patsiendi kohta aastas oli 0,19 FF 92 mikrogrammi grupis (ligikaudu 1 ägenemine iga 5 aasta kohta) ja 0,14 flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi grupis (ligikaudu 1 ägenemine iga 7 aasta kohta). Ägenemiste esinemissageduse suhe flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi versus FF 92 mikrogrammi puhul oli 0,755 (95% CI 0,603, 0,945). See tähendab raskete astma ägenemiste esinemissageduse 25% vähenemist flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammiga ravitud uuritavatel FF 92 mikrogrammiga võrreldes (p=0,014). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 24 tunni bronhe lõõgastav toime püsis üheaastase raviperioodi kestel ning puudusid toime nõrgenemise ilmingud (tahhüfülaksia). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi kasutamisel täheldati järjekindlalt minimaalse FEV 1 väärtuse paranemist ml võrra nädalatel 12, 36 ja 52 ning uuringu lõpus FF 92 mikrogrammiga võrreldes (p<0,001 95% CI 52, 126 ml uuringu lõpus). 44%-l flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi grupi patsientidest esines ravi lõpus hea kontroll haigusnähtude üle (ACQ7 0,75) võrreldes 36% uuritavatega FF 92 mikrogrammi grupis (p<0,001 05% CI 1,23, 1,82). Salmeterooli/flutikasoonpropionaadi kombinatsiooniga võrdlevad uuringud 24-nädalases uuringus (HZA113091) püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel, kelle astmanähud ei olnud kontrolli all, demonstreeriti nii flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi manustamisel üks kord ööpäevas õhtuti kui salmeterooli/fp 50/250 mikrogrammi manustamisel kaks korda päevas kopsufunktsiooni paranemist ravieelsega võrreldes tunni FEV 1 kaalutud keskmise väärtuse kohandatud keskmine suurenemine ravi tulemusena, mis oli 341 ml (flutikasoonfuroaat/vilanterool) ja 377 ml (salmeterool/fp), näitas kopsufunktsiooni üldist paranemist 24 tunni jooksul mõlema ravi puhul. Kohandatud keskmine ravierinevus -37 ml gruppide vahel ei olnud statistiliselt oluline (p=0,162). Minimaalse FEV 1 osas saavutasid flutikasoonfuroaadi/vilanterooli grupi uuritavad vähimruutude (LS) keskmise muutuse 281 ml ravieelsega võrreldes ning salmeterooli/fp grupi uuritavatel oli vastav muutus 300 ml; kohandatud keskmise väärtuse erinevus -19 ml (95% CI: -0,073, 0,034) ei olnud statistiliselt oluline (p=0,485). Randomiseeritud topeltpime paralleelsete rühmadega 24-nädalane uuring (201378) viidi läbi selleks, et demonstreerida flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 üks kord ööpäevas ja salmeterooli/fp 50/250 kaks korda ööpäevas samaväärsust (kasutades minimaalse FEV 1 piirväärtust -100 ml) täiskasvanutel ja noorukitel, kelle astmanähud olid hästi kontrolli all pärast 4 nädalat kestnud ravi avatud sildiga salmeterooli/fp 50/250-ga kaks korda ööpäevas (N=1504). Uuritavatel, kes randomiseeriti saama üks kord ööpäevas FF/VI-ravi, säilis võrreldav kopsufunktsioon kaks korda ööpäevas salmeterooli/fp-ravi saama randomiseeritud uuritavatega [minimaalse FEV 1 erinevus +19 ml (95% CI: -11, 49)]. Võrdlusuuringuid ei ole läbi viidud salmeterooli/fp või teiste inhaleeritava kortikosteroidi/laba kombinatsioonidega, et võrrelda asjakohaselt toimet astma ägenemistele. Flutikasoonfuroaadi monoteraapia 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring (FFA112059) hindas FF 92 mikrogrammi üks kord ööpäevas [n=114] ja FP 250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas [n=114] ohutust ja efektiivsust võrreldes platseeboga ]n=115] püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel. Kõik uuritavad pidid olema kasutanud stabiilses annuses inhaleeritavat kortikosteroidi vähemalt 4 nädala jooksul enne 1. visiiti (skriiningvisiit) ning LABAde kasutamine ei olnud 1. visiidile eelneva 4 nädala jooksul lubatud. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli visiidil mõõdetud minimaalse (bronhodilataatori ja annuse manustamise eelse) FEV 1 muutus ravieelsest väärtusest raviperioodi lõpus. Teiseseks tulemusnäitajaks oli hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes 24-nädalase raviperioodi jooksul. 24. nädalal oli FF ja FP toimel minimaalne FEV 1 suurenenud vastavalt 146 ml (95% CI 36, 257 ml, p=0,009) ja 145 ml (95% CI 33, 257 ml, p=0,011) võrreldes platseeboga. Nii FF kui FP toimel suurenes 24-tunniste hooravimi vabade perioodide protsent vastavalt 14,8% (95% CI 6,9, 22,7, p<0,001) ja 17,9% (95% CI 10,0, 25,7, p<0,001) platseeboga võrreldes. 15

16 Provokatsioonitest allergeeniga Kerge astmaga patsientidel läbi viidud korduvate annuste platseebokontrolliga, nelja uuringurühmaga, ristuva ülesehitusega uuringus (HZA113126) hinnati 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli bronhoprotektiivset toimet inhaleeritava allergeeni suhtes tekkivale varasele ja hilisele astmaatilisele reaktsioonile. Patsiendid randomiseeriti saama flutikasoonfuroaati/vilanterooli 92/22 mikrogrammi, flutikasoonfuroaati 92 mikrogrammi, vilanterooli 22 mikrogrammi või platseebot üks kord ööpäevas 21 päeva jooksul, millele järgnes provokatsoonitest allergeeniga 1 tund pärast viimase annuse manustamist. Allergeenina kasutati kodutolmulesta, kassi kõõma või kase õietolmu; valik tehti individuaalsete skriiningtestide alusel. Järjestikuseid FEV 1 mõõtmistulemusi võrreldi enne provokatsioonitesti saadud väärtustega, mis mõõdeti pärast füsioloogilise lahuse inhalatsiooni (algväärtus). Üldiselt täheldati suurimat toimet varasele astmaatilisele reaktsioonile flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi puhul võrreldes ainult FF 92 mikrogrammi või vilanterooli 22 mikrogrammiga. Nii flutikasoonfuroaat/vilanterool 92/22 mikrogrammi kui FF 92 mikrogrammi hoidsid praktiliselt ära hilise astmaatilise reaktsiooni tekke võrreldes ainult vilanterooliga. Flutikasoonfuroaat/vilanterool 92/22 mikrogrammi tagas oluliselt suurema kaitse allergeenist põhjustatud bronhide hüperreaktiivsuse eest võrreldes flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli monoteraapiaga, hinnatuna 22. päeval tehtud metakoliini provokatsioonitesti alusel. Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus KOKi kliiniline arendusprogramm sisaldas 12-nädalast (HZC113107), kahte 6-kuulist (HZC112206, HZC112207), kahte üheaastast (HZC102970, HZC102871) ja ühte > 1-aastast uuringut (SUMMIT). Need olid randomiseeritud kontrollitud uuringut KOKi kliinilise diagnoosiga patsientidel. Nendes uuringutes hinnati kopsufunktsiooni, hingeldust ning mõõdukaid ja raskeid ägenemisi. Kuuekuulised uuringud HZC ja HZC olid 24-nädalased randomiseeritud, topeltpimedad, platseebokontrolliga, paralleelsete rühmadega uuringud, mis võrdlesid kombinatsiooni toimet ainult vilanterooli ja flutikasoonfuroaadiga ning platseeboga. Uuringus HZC hinnati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 46/22 mikrogrammi [n=206] ja flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi [n=206] efektiivsust võrreldes FF 92 mikrogrammi [n=206], vilanterooli 22 mikrogrammi [n=205] ja platseeboga [n=207], mida kõiki manustati üks kord ööpäevas. Uuringus HZC hinnati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi [n=204] ja flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 184/22 mikrogrammi [n=205] efektiivsust võrreldes FF 92 mikrogrammi [n=204], FF 184 mikrogrammi [n=203] ja vilanterooli 22 mikrogrammi [n=203] ning platseeboga [n=205], mida kõiki manustati üks kord ööpäevas. Kõikidel patsientidel pidi olema skriiningu ajal suitsetamise anamnees vähemalt 10 pakkaastat; salbutamooli manustamise järgne FEV 1/FVC suhe 0,70; salbutamooli manustamise järgne FEV 1 70% eeldatavast normist ning mmrc (Modified Medical Research Council) düspnoe skoor 2 (skaalal 0...4). Uuringutes HZC ja HZC oli skriiningu ajal keskmine bronhodilataatori manustamise eelne FEV 1 vastavalt 42,6% ja 43,6% eeldatavast normist ning keskmine obstruktsiooni pöörduvus 15,9% ja 12,0%. Mõlemas uuringus olid esmased kaastulemusnäitajad kaalutud keskmine FEV 1 nullist 4 tunnini pärast annuse manustamist 168. päeval ning annuse-eelse minimaalse FEV 1 muutus algväärtusest 169. päeval. Mõlema uurigu kombineeritud analüüs näitas kopsufunktsiooni kliiniliselt märkimisväärset paranemist flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi kasutamisel päeval oli flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi ja vilanterooli toimel kohandatud keskmine minimaalne FEV 1 platseeboga võrreldes suurenenud vastavalt 129 ml (95% CI: 91, 167 ml, p<0,001) ja 83 ml (95% CI: 46, 121 ml, p<0,001) võrra. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi toimel suurenes minimaalne FEV 1 vilanterooliga võrreldes 46 ml võrra (95% CI: 8, 83 ml, p=0,017) päeval suurenes flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi ja vilanterooli toimel kohandatud keskmine FEV tunni kaalutud keskmine platseeboga võrreldes vastavalt 193 ml (95% CI: 156, 230 ml, p<0,001) ja 145 ml (95% CI: 108, 181 ml, p<0,001) võrra. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi toimel suurenes kohandatud keskmine FEV tunni kaalutud keskmine 148 ml võrra ainult flutikasoonfuroaadiga võrreldes (95% CI: 112, 184 ml, p<0,001). 16

17 12-kuulised uuringud Uuringud HZC ja HZC olid 52-nädalased randomiseeritud, topeltpimedad, paralleelsete rühmadega uuringud, mis võrdlesid 184/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli, 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ja 46/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli toimet 22 mikrogrammi vilanterooli toimega, mida kõiki manustati üks kord ööpäevas, nende mõju mõõdukate/raskete ägenemiste aastasele esinemissagedusele KOKiga uuritavatel, kellel oli suitsetamise anamnees vähemalt 10 pakkaastat, salbutamooli manustamise järgne FEV 1/FVC suhe 0,70 ja salbutamooli manustamise järgne FEV 1 70% eeldatavast normist ning kellel oli 1. visiidile eelnenud 12 kuu jooksul esinenud 1 KOKi ägenemine, mis vajas ravi antibiootikumide ja/või suukaudsete kortikosteroididega või haiglaravi. Esmane tulemusnäitaja oli mõõdukate ja raskete ägenemiste aastane esinemissagedus. Mõõdukaid/raskeid ägenemisi määratleti kui sümptomite süvenemist, mis vajasid ravi suukaudsete kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega või hospitaliseerimist. Mõlemas uuringus oli 4-nädalane sissejuhatav periood, mille jooksul kõik uuritavad said avatud uuringus salmeterooli/flutikasoonpropionaati 50/250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, et standardiseerida KOKi farmakoteraapia ja stabiliseerida haigus enne randomiseerimist 52 nädalaks pimeuuringu ravimit saama. Enne sissejuhatavat perioodi jätsid uuritavad ära eelnevalt kasutatud KOKi ravimid peale lühitoimeliste bronhodilataatorite. Raviperioodi jooksul ei olnud lubatud inhaleeritavate pikatoimeliste bronhodilataatorite (beeta 2-agonistide ja antikoliinergiliste ravimite), ipratroopiumi/salbutamooli kombinatsioonpreparaatide, suukaudsete beeta 2-agonistide ja teofülliini preparaatide samaaegne kasutamine. Suukaudsete kortikosteroidide ja antibiootikumide kasutamine oli lubatud KOKi ägenemiste raviks vastavalt asjakohastele ravijuhistele. Uuringute kestel kasutasid uuritavad salbutamooli vastavalt vajadusele. Mõlema uuringu tulemused näitasid, et 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üks kord ööpäevas kasutamise tulemuseks oli mõõdukate/raskete KOKi ägenemiste madalam aastane esinemissagedus kui vilanterooli puhul (tabel 2). 17

18 Tabel 2: Ägenemiste esinemissageduse analüüs pärast 12 ravikuud HZC HZC HZC ja HZC kombineeritult Flutikasoon- Flutikasoon- Flutikasoonfuroaat/ furoaat/ furoaat/ Vilanteroo Vilanterool Vilanterool vilanterool vilanterool vilanterool l (n=409) (n=409) (n=818) Tulemusnäitaja 92/22 92/22 92/22 (n=403) (n=403) (n=806) Mõõdukad ja rasked ägenemised Kohandatud keskmine aastane esinemissagedus 1,14 0,90 1,05 0,70 1,11 0,81 Suhe vs. VI 95% CI p-väärtus % vähenemine 95% CI Aastase arvu absoluutne erinevus vs. VI 95% CI Aeg esimese ägenemiseni: Riski suhtarv (95% CI) % riski vähenemine 0,79 (0,64,0,97) 0, (3, 36) 0,24 (0,03, 0,41) 0,80 (0,66, 0,99) 20 0,66 (0,54, 0,81) <0, (19,46) 0,36 (0,20, 0,48) 0,72 (0,59, 0,89) 28 0,73 (0,63, 0,84) <0, (16, 37) 0,30 (0,18, 0,41) 0,76 (0,66, 0,88) 24 p-väärtus 0,036 0,002 p<0,001 Uuringute HZC ja HZC kombineeritud analüüs 52. nädalal näitas kohandatud keskmise minimaalse FEV 1 paranemist (42 ml 95% CI: 19, 64 ml, p<0,001), kui 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaati/vilanterooli võrreldi 22 mikrogrammi vilanterooliga. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 24 tunni bronhe lõõgastav toime püsis alates esimesest annusest üheaastase raviperioodi kestel ilma toime nõrgenemise (tahhüfülaksia) ilminguteta. Üldiselt esinesid kahes uuringus kombineeritult skriiningu ajal kardiovaskulaarne anamnees/riskifaktorid 2009 patsiendil (62%). Kardiovaskulaarse anamneesi/riskifaktorite esinemissagedus oli ravigruppide lõikes sarnane. Kõige enam esines patsientidel hüpertensiooni (46%), millele järgnesid hüperkolesteroleemia (29%) ja diabeet (12%). Selles alagrupis täheldati sarnast toimet mõõdukate ja raskete ägenemiste vähendamisel nagu üldpopulatsioonis. Kardiovaskulaarse anamneesi/riskifaktoritega patsientidel oli 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi kasutamise tulemusena mõõdukate/raskete KOKi ägenemiste aastane esinemissagedus oluliselt väiksem kui vilanterooli puhul (kohandatud keskmine aastane esinemissagedus vastavalt 0,83 ja 1,18, 30% vähenemine (95% CI 16, 42%, p<0,001)). Paranemist täheldati selles alagrupis ka 52. nädalal, kui võrreldi 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ja 22 mikrogrammi vilanterooli toimet minimaalse FEV 1 väärtuse kohandatud keskmisele (44 ml 95% CI: 15, 73 ml, p=0,003). > 1-aastase kestusega uuringud SUMMIT oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime uuring, milles patsiendil võrreldi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 g annuse toimet elulemusele platseeboga võrreldes. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kõikidest põhjustest tingitud suremus ja teisene tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarsete 18

19 toimete (raviaegne kardiovaskulaarne suremus, müokardiinfarkt, insult, ebastabiilne stenokardia või transitoorne isheemiline atakk) koondnäitaja. Enne randomiseerimist pidid uuritavat uuringu alguses lõpetama KOKi senise ravi, milleks olid pikatoimelised bronhodilataatorid pluss inhaleeritavad kortikosteroidid (28% patsientidest), ainult pikatoimelised bronhodilataatorid (11%) ja ainult inhaleeritavad kortikosteroidid (4%). Seejärel randomiseeriti uuritavad kasutama kas flutikasoonfuroaati/vilanterooli 92/22 g annust, flutikasoonfuroaadi 92 g annust, vilanterooli 22 g annust või platseebot ning uuritavad kasutasid ravi keskmiselt 1,7 aastat (SD = 0,9 aastat). Uuritavatel oli mõõdukas KOK (bronhodilataatori manustamise järgne keskmine eeldatav FEV 1 oli 60% [SD = 6%]) ja anamneesis kardiovaskulaarne haigus või kardiovaskulaarse haiguse suurenenud risk. Uuringule eelneva 12 kuu jooksul ei esinenud KOKi ägenemisi 61% uuritavatest; 39% uuritavates teatas 1 KOKi mõõdukast/raskest ägenemisest. Kõikidest põhjustest tingitud suremus oli flutikasoonfuroaadi/vilanterooli rühmas 6,0%, platseeborühmas 6,7%, flutikasoonfuroaadi rühmas 6,1% ja vilanterooli rühmas 6,4%. Ekspositsioonile kohandatud kõikidest põhjustest tingitud suremus oli 100 patsiendiaasta kohta flutikasoonfuroaadi/vilanterooli rühmas 3,1% aastas, platseeborühmas 3,5% aastas, flutikasoonfuroaadi rühmas 3,2% aastas ja vilanterooli rühmas 3,4% aastas. Suremuse risk flutikasoonfuroaadi/vilanterooli rühmas ei erinenud oluliselt platseeborühmast (HR 0,88; 95% CI: 0,74 kuni 1,04; p = 0,137), flutikasoonfuroaadi rühmast (HR 0,96; 95% CI: 0,81 kuni 1,15; p = 0,681) ega vilanterooli rühmast (HR 0,91; 95% CI: 0,77 kuni 1,09; p = 0,299). Kardiovaskulaarsete toimete koondnäitaja esinemise risk flutikasoonfuroaadi/vilanterooli rühmas ei erinenud oluliselt platseeborühmast (HR 0,93; 95% CI: 0,75 kuni 1,14), flutikasoonfuroaadi rühmast (HR 1,03; 95% CI: 0,83 kuni 1,28) ega vilanterooli rühmast (HR 0,94; 95% CI: 0,76 kuni 1,16). Salmeterooli/flutikasoonpropionaadi kombinatsioonidega võrdlevad uuringud 12-nädalases uuringus (HZC113107) KOKiga patsientidel ilmnes kopsufunktsiooni paranemine ravieelsega võrreldes nii 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli manustamisel üks kord ööpäevas hommikul kui salmeterooli/fp 50/500 mikrogrammi manustamisel kaks korda ööpäevas tunni FEV 1 kaalutud keskmise väärtuse kohandatud keskmine suurenemine, mis oli 130 ml (flutikasoonfuroaat/vilanterool) ja 108 ml (salmeterool/fp) ravi tulemusena, näitas kopsufunktsiooni üldist paranemist 24 tunni jooksul mõlema ravi puhul. Kohandatud keskmine ravierinevus 22 ml (95% CI: -18, 63 ml) gruppide vahel ei olnud statistiliselt oluline (p=0,282). Minimaalse FEV 1 kohandatud keskmine muutus ravieelsega võrreldes oli 85. päeval 111 ml flutikasoonfuroaadi/vilanterooli grupis ja 88 ml salmeterooli/fp grupis; erinevus 23 ml (95% CI: -20, 66) ravigruppide vahel ei olnud kliiniliselt ega statistiliselt oluline (p=0,294). Ei ole läbi viidud võrdlusuuringuid salmeterooli/fp või teiste bronhodilataatoritega, et asjakohaselt võrrelda toimet KOKi ägenemistele. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Relvar Ellipta ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KOKi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Relvar Ellipta ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta astma korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). 5.2 Farmakokineetilised omadused Imendumine Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli absoluutne biosaadavus inhalatsiooni teel manustades oli keskmiselt 15,2% ja 27,3%. Nii flutikasoonfuroaadi kui vilanterooli suukaudne biosaadavus oli madal, keskmiselt 19

20 vastavalt 1,26% ja <2%. Madala suukaudse biosaadavuse tõttu on inhalatsiooni teel manustamise järgselt flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli süsteemne ekspositsioon peamiselt tingitud kopsudesse inhaleeritud annuse teatud osa imendumisest. Jaotumine Pärast intravenoosset manustamist jaotuvad flutikasoonfuroaat ja vilanterool ulatuslikult, keskmine jaotusruumala püsiseisundi faasis on vastavalt 661 l ja 165 l. Flutikasoonfuroaat ja vilanterool seonduvad erütrotsüütidega vähesel määral. In vitro oli flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli seonduvus inimese plasmavalkudega suur, keskmiselt vastavalt >99,6% ja 93,9%. In vitro ei vähenenud plasmavalkudega seonduvuse ulatus neeru- või maksakahjustusega uuritavatel. Flutikasoonfuroaat ja vilanterool on P-glükoproteiini (P-gp) substraadid, kuid flutikasoonfuroaadi/vilanterooli manustamisel koos P-gp inhibiitoritega ei muutu tõenäoliselt flutikasoonfuroaadi või vilanterooli süsteemne ekspositsioon, sest mõlemad on hästi imenduvad molekulid. Biotranformatsioon In vitro andmete alusel vahendab nii flutikasoonfuroaadi kui vilanterooli põhilisi metabolismi radu inimesel peamiselt CYP3A4. Flutikasoonfuroaat metaboliseerub peamiselt S-fluorometüülkarbotioaatrühma hüdrolüüsi teel metaboliitideks, millel on oluliselt väiksem kortikosteroidne aktiivsus. Vilanterool metaboliseerub peamiselt O-dealküülimise teel erinevateks metaboliitideks, millel on oluliselt väiksem 1- ja 2-agonisti aktiivsus. Eritumine Pärast suukaudset manustamist eritus flutikasoonfuroaat inimestel peamiselt metabolismi teel. Metaboliidid eritusid peaaegu täielikult väljaheitega, uriiniga eritus alla 1% radioaktiivselt märgistatud annusest. Inimestel läbi viidud radioaktiivselt märgistatud ravimi suukaudse manustamise uuringus eritus vilanterool pärast suukaudset manustamist peamiselt metabolismi teel, metaboliidid eritusid uriini ja roojaga (vastavalt ligikaudu 70% ja 30% radioaktiivselt märgistatud annusest). Vilanterooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ühekordset inhalatsiooni oli keskmiselt 2,5 tundi. Vilanterooli kumulatsiooni toimiv poolväärtusaeg, mis määrati kindlaks vilanterooli korduvate 25-mikrogrammiste annuste inhaleerimisel, oli astmahaigetel 16,0 tundi ja KOKi haigetel 21,3 tundi. Lapsed Puuduvad annuse muutmise soovitused noorukitel (alates 12 aasta vanusest). Alla 12-aastastel patsientidel ei ole flutikasoonfuroaadi/vilanterooli farmakokineetikat uuritud. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud. Patsientide erigrupid Eakad patsiendid (> 65-aastased) Vanuse mõju flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli farmakokineetikale hinnati KOKi ja astma III faasi uuringutes. Puudusid tõendid vanuse ( aastat) mõju kohta flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli farmakokineetikale astmahaigetel. Puudusid tõendid vanuse mõju kohta flutikasoonfuroaadi farmakokineetikale KOKi haigetel, samal ajal kui uuritud vanusevahemikus aastat täheldati vilanterooli AUC (0-24) suurenemist (37%). Madala kehakaaluga (35 kg) eakal isikul (vanuses 84 aastat) on vilanterooli prognoositav AUC (0-24) 35% kõrgem populatsiooni keskmisest (60-aastane KOKi haige kehakaaluga 70 kg), samal ajal kui C max ei muutu. Need erinevused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised. Astma ja KOKiga isikutel puuduvad annuse muutmise soovitused. 20

21 Neerukahjustus Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kliinilis-farmakoloogiline uuring näitas, et raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ei suurenenud olulisel määral flutikasoonfuroaadi või vilanterooli ekspositsioon, samuti ei olnud enam väljendunud kortikosteroidi ega beeta 2-agonisti süsteemsed toimed tervete isikutega võrreldes. Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Hemodialüüsi toimeid ei ole uuritud. Maksakahjustus Pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli korduvat manustamist 7 päeva jooksul täheldati maksakahjustusega isikutel (Child-Pugh A, B või C) tervete isikutega võrreldes flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni suurenemist (kuni kolm korda mõõdetuna AUC (0 24) alusel). Flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni suurenemisega mõõduka maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh B; flutikasoonfuroaat/vilanterool 184/22 mikrogrammi) kaasnes seerumi kortisoolisisalduse vähenemine keskmiselt 34% tervete isikutega võrreldes. Annuse järgi normaliseeritud flutikasoonfuroaadi süsteemne ekspositsioon oli sarnane mõõduka ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh B või C) uuritavatel. Pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli korduvat manustamist 7 päeva jooksul ei täheldatud vilanterooli süsteemse ekspositsiooni (C max ja AUC) olulist suurenemist kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh A, B või C). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsioonil ei olnud kliiniliselt olulist mõju beeta-adrenergilistele süsteemsetele toimetele (südame löögisagedus või seerumi kaaliumisisaldus) kerge või mõõduka maksakahjustuse (vilanterool, 22 mikrogrammi) või raske maksakahjustuse (vilanterool,12,5 mikrogrammi) korral tervete isikutega võrreldes. Muud erigrupid Astmaga uuritavate seas olid flutikasoonfuroaadi AUC (0-24) väärtused Ida-Aasia, Jaapani ja Kagu-Aasia päritolu uuritavatel ( % uuritavatest) keskmiselt % suuremad teiste etniliste gruppidega võrreldes. Samas puudusid tõendid selle kohta, et antud populatsioonis täheldatud suurema süsteemse ekspositsiooniga oleks kaasnenud suurem toime 24 tunni kortisooli eritumisele uriiniga. Aasia päritolu uuritavatel on vilanterooli prognoositav C max keskmiselt % suurem ja AUC (0-24) võrreldav teistesse etnilistesse gruppidesse kuuluvate uuritavatega. Samas puudusid andmed selle kohta, et suuremad vilanterooli C max väärtused põhjustaksid kliiniliselt olulisi toimeid südame löögisagedusele. KOKiga uuritavate seas olid flutikasoonfuroaadi AUC (0-24) väärtused Ida-Aasia, Jaapani ja Kagu-Aasia päritolu uuritavatel ( % uuritavatest) keskmiselt % suuremad valge rassi esindajatega võrreldes. Samas puudusid tõendid selle kohta, et antud populatsioonis täheldatud suurema süsteemse ekspositsiooniga oleks kaasnenud suurem toime 24 tunni kortisooli eritumisele uriiniga. Puudus rassi mõju vilanterooli farmakokineetilistele näitajatele KOKiga uuritavatel. Sugu, kehakaal ja KMI III faasi, mis hõlmas 1213 astmaga uuritavat (712 naist) ja 1225 KOKiga uuritavat (392 naist), populatsiooni farmakokineetilise analüüsi andmete põhjal puudusid tõendid soo, kehakaalu või KMI (kehamassiindeksi) mõju kohta flutikasoonfuroaadi farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 856 astmaga uuritavat (500 naist) ja 1091 KOKiga uuritavat (340 naist), puudusid tõendid soo, kehakaalu või KMI mõju kohta vilanterooli farmakokineetikale Soo, kehakaalu või KMI põhjal ei ole vaja annust muuta. 21

22 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Flutikasoonfuroaadi või vilanterooli mittekliinilistes uuringutes täheldatud farmakoloogilised ja toksikoloogilised toimed oli sellised, mida tüüpiliselt seostatakse glükokortikosteroidide või beeta 2-agonistidega. Flutikasoonfuroaadi manustamisel kombinatsioonis vilanterooliga ei täheldatud olulisi uusi toksilisuse ilminguid. Genotoksilisus ja kartsinogeensus Flutikasoonfuroaat Flutikasoonfuroaat ei olnud genotoksiline standardsetes uuringutes ega kartsinogeenne eluaegse inhalatsiooni uuringutes rottidel või hiirtel ekspositsiooni väärtuste juures, mis on sarnased inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatuga (AUC põhjal). Vilanterooltrifenataat Genotoksilisuse uuringutes ei olnud vilanterool (alfa-fenüültsinnamaadina) ja trifenüüläädikhape genotoksilised, mis näitab, et vilanterool (trifenataadina) ei ole inimestel genotoksiline. Kooskõlas teiste beeta 2-agonistide puhul saadud leidudega, põhjustas vilanterooltrifenataat eluaegse inhalatsiooni uuringutes proliferatiivseid toimeid emaste rottide ja hiirte reproduktiivorganites ja roti hüpofüüsis. Rottidel või hiirtel ei täheldatud kasvajate esinemissageduse suurenemist ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 2 ja 30 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatust (AUC põhjal). Reproduktsioonitoksilisus Flutikasoonfuroaat Pärast flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli kombineeritud manustamist inhalatsiooni teel olid rottidel täheldatud toimed sarnased ainult flutikasoonfuroaadi kasutamisel täheldatud toimetega. Flutikasoonfuroaat ei olnud rottidele ja küülikutele teratogeenne, kuid põhjustas emasloomale toksiliste annuste puhul rottidel hilinenud arengut ja aborte küülikutel. Puudus toime rottide arengule ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid ligikaudu 3 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatud väärtustest (AUC põhjal). Vilanterooltrifenataat Vilanterooltrifenataat ei olnud rottidele teratogeenne. Inhalatsiooni uuringutes küülikutel põhjustas vilanterooltrifenataat toimeid, mis olid sarnased teiste beeta 2-agonistide puhul täheldatuga (suulaelõhe, avatud silmalaud, rinnaku arenguhäired ja jäsemete fleksioon/malrotatsioon). Subkutaansel manustamisel puudusid toimed ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 84 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatud väärtustest (AUC põhjal). Nii flutikasoonfuroaadil kui vilanterooltrifenataadil puudus ebasoodne toime rottide fertiilsusele või pre- ja postnataalsele arengule. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat 22

23 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg 2 aastat Kõlblikkusaeg peale aluse avamist: 6 nädalat. 6.4 Säilitamise eritingimused Hoida temperatuuril kuni 25 C. Kui inhalaatorit säilitatakse külmkapis, peab seda enne kasutamist vähemalt tund aega hoidma toatemperatuuril. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Etiketile selleks ettenähtud kohta kirjutada kuupäev, mil inhalaator tuleb ära visata. Kuupäev tuleb lisada niipea, kui inhalaator on aluselt eemaldatud. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu Inhalaator koosneb helehallist korpusest, kollasest huuliku kaanest ja annuselugejast, mis on pakendatud fooliumlaminaadist alusele, mis sisaldab silikageeli kuivatusaine kotikest. Alus on hermeetiliselt suletud eemaldatava fooliumkattega. Inhalaator on mitmekomponendiline seade, mille valmistamisel kasutatud materjalid on polüpropüleen, kõrgtihe polüetüleen, polüoksümetüleen, polübutüleentereftalaat, akrüülnitriilbutadieenstüreen, polükarbonaat ja roostevaba teras. Inhalaator sisaldab kahte alumiiniumfooliumlaminaadist riba 14 või 30 annusega. Pakendi suurused: 14 või 30 annust sisaldavad inhalaatorid. Multipakendis on 3 x 30 annusega inhalaatorit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. 7. MÜÜGILOA HOIDJA Glaxo Group Limited. 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ühendkuningriik. 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) EU/1/13/886/001 EU/1/13/886/002 EU/1/13/886/ ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. november 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23

24 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel 24

25 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Relvar Ellipta 184 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks inhaleeritav pihustatud annus (annus, mis väljub huulikust) sisaldab 184 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). See vastab doseeritud annusele 200 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 25 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). Teadaolevat toimet omavad abiained: Iga pihustatud annus sisaldab ligikaudu 25 mg laktoosi (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik RAVIMVORM Annustatud inhalatsioonipulber (Inhalatsioonipulber). Valge pulber helehallis inhalaatoris, millel on kollane huuliku kate ja annuselugeja. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Astma Relvar Ellipta on näidustatud astma regulaarseks raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kui pikatoimelise beeta 2-agonisti ja inhaleeritava kortikosteroidi kombinatsioonpreparaadi kasutamine on sobiv: patsientidel, kellel inhaleeritavad kortikosteroidid ja vastavalt vajadusele inhaleeritavad lühitoimelised beeta 2-agonistid ei taga piisavat kontrolli astmanähtude üle; patsientidel, kellel eraldi manustatud inhaleeritav kortikosteroid ja pikatoimeline beeta 2-agonist on juba taganud piisava kontrolli astmanähtude üle. 4.3 Annustamine ja manustamisviis Annustamine Astma Astmaga patsientidele tuleb määrata Relvar Ellipta tugevus, mis sisaldab nende haiguse raskusele vastavas annuses flutikasoonfuroaati (FF). Arstid peavad olema teadlikud sellest, et astmaga patsientidel on flutikasoonfuroaadi (FF) annusel 100 mikrogrammi üks kord ööpäevas ligikaudu samaväärne toime nagu flutikasoonpropionaadi (FP) annusel 250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, samal ajal kui FF annusel 200 mikrogrammi üks kord ööpäevas on ligikaudu samaväärne toime nagu FP annusel 500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas. Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest Relvar Ellipta algannust (92/22 mikrogrammi inhalatsioon üks kord ööpäevas) tuleks kaaluda täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kes vajavad väikeses või keskmises annuses inhaleeritavat 25

26 kortikosteroidi kombinatsioonis pikatoimelise beeta 2-agonistiga. Kui Relvar Ellipta 92/22 mikrogrammi ei taga piisavat kontrolli haigusnähtude üle, võib annust suurendada 184/22 mikrogrammini, mis võib viia astma kontrolli täiendava paranemiseni. Tervishoiutöötaja peab patsiente regulaarselt uuesti hindama, et kasutatav flutikasoonfuroaadi/vilanterooli tugevus oleks optimaalne ja seda tohib muuta ainult arsti korraldusel. Annust tuleb järk-järgult vähendada väikseima annuseni, mille puhul püsib tõhus kontroll haigusnähtude üle. Relvar Ellipta 184/22 mikrogrammi kasutamist tuleks kaaluda täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kes vajavad suuremas annuses inhaleeritavat kortikosteroidi kombinatsioonis pikatoimelise beeta 2-agonistiga. Patsientidel ilmneb kopsufunktsiooni paranemine tavaliselt 15 minuti jooksul pärast Relvar Ellipta inhaleerimist. Samas tuleb patsienti teavitada sellest, et astmanähtude kontrolli all hoidmiseks tuleb ravimit kasutada regulaarselt iga päev ja kasutamist tuleb jätkata isegi juhul, kui sümptomid puuduvad. Kui annuste vahelisel ajal tekivad sümptomid, tuleb kiire toime saavutamiseks manustada inhaleeritavat lühitoimelist beeta 2-agonisti. Maksimaalne soovitatav annus on Relvar Ellipta 184/22 mikrogrammi üks kord ööpäevas. Alla 12-aastased lapsed Relvar Ellipta ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta astma näidustusel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Patsientide erigrupid Eakad patsiendid (üle 65-aastased) Nendel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Nendel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Maksakahjustus Kerge, keskmise ja raske maksakahjustusega isikutel läbi viidud uuringud on näidanud flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni (nii C max kui AUC) suurenemist (vt lõik 5.2). Ettevaatlik peab olema maksakahjustusega patsientide ravimisel, kellel võib olla suurem risk kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on maksimaalne annus 92/22 mikrogrammi (vt lõik 4.4). Manustamisviis Relvar Ellipta on ette nähtud ainult inhalatsiooni teel manustamiseks. Ravimit tuleb manustada iga päev samal kellaajal. Arst teeb lõpliku otsuse selle kohta, kas ravimit manustatakse hommikul või õhtul. Kui annus jääb manustamata, tuleb järgmine annus manustada tavalisel ajal järgmisel päeval. Kui inhalaatorit hoitakse külmkapis, peab sellel laskma saavutada toatemperatuuri vähemalt tunni jooksul enne kasutamist. 26

27 Inhalalaatori esmakordsel kasutamisel ei ole vaja kontrollida, kas see on töökorras, samuti ei ole seda vaja eriviisil kasutamiseks ette valmistada. Järgida tuleb samm-sammulisi juhiseid. Ellipta inhalaator on pakendatud alusele, mis sisaldab niiskuse sidumiseks kuivatusaine pakikest. Kuivatusaine pakike tuleb ära visata, seda ei tohi avada, süüa ega inhaleerida. Patsienti tuleb juhendada, et ta ei avaks alust enne, kui on valmis annust inhaleerima. Kui inhalaator eemaldatakse aluselt, on see suletud asendis. Inhalaatori etiketile selleks ettenähtud kohta tuleb kirjutada Kasutada kuni kuupäev. Kasutada kuni kuupäev on 6 nädalat pärast aluse avamise kuupäeva. Pärast seda kuupäeva ei tohi inhalaatorit enam kasutada. Aluse võib ära visata pärast selle esmakordset avamist. Pärast inhalatsiooni peavad patsiendid suud veega loputama ilma vett alla neelamata. 30 annust (30 päeva varu) sisaldava Ellipta inhalaatori kohta allpool toodud samm-sammulised juhised kehtivad ka 14 annust (14 päeva varu) sisaldava Ellipta inhalaatori kasutamisel. Kasutamisjuhend 1. Enne alustamist lugege läbi järgnev teave Kui inhalaatori kaas avatakse ja suletakse ilma ravimit inhaleerimata, läheb annus kaduma. See annus jääb turvaliselt inhalaatorisse alles, kuid seda ei saa enam manustada. Ühe inhalatsiooniga ei ole võimalik kogemata manustada liiga palju ravimit või kahekordset annust. 2. Kuidas annust ette valmistada Kui olete valmis annust inhaleerima, avage kaas. Ärge inhalaatorit raputage. Lükake kaas alla, kuni kostub klõps. Ravim on nüüd inhaleerimiseks valmis. Selle kinnituseks väheneb number annuselugejal 1 võrra. 27

28 Kui klõpsu kuuldes number annuselugejal ei vähene, siis inhalaator ravimit ei väljasta. Minge sellega nõu küsimiseks tagasi apteeki. 3. Kuidas ravimit inhaleerida Hoidke inhalaatorit suust eemal ja hingake välja nii sügavalt kui on mugav. Ärge hingake välja inhalaatorisse. Pange huulik huulte vahele ja sulgege huuled tihedalt selle ümber. Ärge sulgege sõrmedega õhuavasid. Hingake üks kord pikalt, ühtlaselt ja sügavalt sisse. Hoidke hinge kinni nii kaua kui võimalik (vähemalt sekundit). Eemaldage inhalaator suust. Hingake aeglaselt ja rahulikult välja. Te ei pruugi tunda ravimit ega selle maitset, isegi kui kasutate inhalaatorit õigesti. Kui soovite huulikut puhastada, kasutage selleks kuiva pabersalvrätti enne kaane sulgemist. 28

29 4. Sulgege inhalaator ja loputage suud Lükake kaas ülespoole nii kaugele kui võimalik, et huulik katta. Pärast inhalaatori kasutamist loputage suud veega, mitte alla neelata. Nii tekivad väiksema tõenäosusega sellised kõrvaltoimed nagu suu või kurgu valulikkus. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Haiguse süvenemine Flutikasoonfuroaati/vilanterooli ei tohi kasutada ägedate astmanähtude raviks, sellisel juhul tuleb kasutada lühitoimelist bronhodilataatorit. Lühitoimeliste bronhodilataatorite suurenenud kasutamine sümptomite leevendamiseks näitab seisundi halvenemist ning patsiendi seisundit peab hindama arst. Patsiendid ei tohi astma ravi flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga lõpetada ilma arstliku järelevalveta, sest pärast ravi lõpetamist võivad sümptomid uuesti tekkida. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kasutamise ajal võivad tekkida astmaga seotud kõrvaltoimed ja ägenemised. Patsiente tuleb juhendada, et nad jätkaksid ravi, kuid pöörduksid arsti poole, kui astmanähud ei ole kontrolli all või süvenevad pärast Relvar Ellipta ga ravi alustamist. Paradoksaalne bronhospasm Tekkida võib paradoksaalne bronhospasm, mis väljendub kohe pärast ravimi inhaleerimist vilistava hingamise süvenemisena. Selle raviks tuleb otsekohe manustada lühitoimelist inhaleeritavat bronhodilataatorit. Relvar Ellipta kasutamine tuleb otsekohe katkestada, hinnata patsiendi seisundit ning vajadusel alustada alternatiivset ravi. Kardiovaskulaarsed toimed Sümpatomimeetiliste ravimite, kaasa arvatud Relvar Ellipta kasutamisel on täheldatud kardiovaskulaarseid toimeid, näiteks südame rütmihäireid nagu supraventrikulaarne tahhükardia ja ekstrasüstoolia. Mõõduka 29

30 KOKi ja kardiovaskulaarsete haiguste anamneesi või kardiovaskulaarsete haiguste suurema riskiga patsientidega tehtud platseebokontrolliga uuringus puudus flutikasoonfuroaati/vilanterooli kasutanud patsientidel kardiovaskulaarsete toimete riski suurenemine platseeboga võrreldes (vt lõik 5.1). Siiski peab flutikasoonfuroaati/vilanterooli kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on raske kardiovaskulaarne haigus või südame rütmihäired, türeotoksikoos, korrigeerimata hüpokaleemia või eelsoodumus seerumi kaaliumisisalduse vähenemiseks. Maksakahjustusega patsiendid Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb kasutada 92/22-mikrogrammist annust ning patsiente tuleb jälgida kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2). Kortikosteroidide süsteemsed toimed Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel võivad ilmneda süsteemsed toimed, eriti suurte annuste pikaajalisel kasutamisel. Süsteemsete toimete teke on palju vähem tõenäoline kui suukaudsete kortikosteroidide kasutamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on Cushingi sündroom, Cushingi sündroomile sarnased sümptomid, neerupealiste funktsiooni pärssimine, luu mineraalse tiheduse vähenemine, kasvupeetus lastel ja noorukitel, katarakt ja glaukoom ning harvem erinevad psühholoogilised või käitumuslikud muutused, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel). Flutikasoonfuroaati/vilanterooli tuleb ettevaatlikult kasutada kopsutuberkuloosi või krooniliste või ravimata infektsioonidega patsientidel. Nägemishäired Süsteemsete ja toopiliste kortikosteroidide kasutamisel võivad tekkida nägemishäired. Kui patsiendil tekivad sümptomid nagu ähmane nägemine või muud nägemishäired, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti juurde võimalike põhjuste hindamiseks, milleks võivad olla katarakt, glaukoom või harvaesinevad haigused, näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia, millest on teatatud pärast süsteemsete ja toopiliste kortikosteroidide kasutamist. Hüperglükeemia Diabeetikutel on kirjeldatud veresuhkru taseme tõusu ning sellega tuleb arvestada ravimi määramisel diabeedi anamneesiga patsientidele. Pneumoonia KOKiga patsientidel Inhaleeritavate kortikosteroididega ravitud KOK-iga patsientidel on täheldatud pneumoonia, sealhulgas haiglaravi vajava pneumoonia esinemissageduse suurenemist. Leitud on mõningaid tõendeid pneumoonia tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel, aga seda ei ole kõigi uuringute lõikes lõplikult tõestatud. Puuduvad veenvad kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidpreparaatide klassisiseste erinevuste kohta seoses pneumoonia tekkeriski raskusastmega. Arstid peavad jääma valvsaks võimaliku pneumoonia tekkimise suhtes KOK-iga patsientidel, sest selliste infektsioonide kliinilised tunnused kattuvad KOK-i ägenemise sümptomitega. KOK-iga patsientide pneumoonia tekkeriski tegurite hulka kuuluvad suitsetamine, kõrgem iga, madal kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK. Pneumoonia astmaga patsientidel Suurema annuse kasutamisel esines astmahaigetel sageli pneumooniat. Pneumoonia esinemissagedus 184/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaati/vilanterooli saanud astmaga patsientidel oli arvuliselt suurem kui 30

31 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaati/vilanterooli või platseebot saanutel (vt lõik 4.8). Riskifaktoreid ei ole tuvastatud. Abiained Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Kliiniliselt oluliste koostoimete teke flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ei ole tõenäoline inhalatsiooni teel manustamise järgselt saavutatavate madalate plasmakontsentratsioonide tõttu. Koostoimed beetablokaatoritega Beeta 2-adrenoblokaatorid võivad nõrgestada või antagoniseerida beeta 2-agonistide toimet. Mitteselektiivsete ja selektiivsete beeta 2-adrenoblokaatorite samaaegset kasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui nende kasutamiseks on tungivad põhjused. Koostoimed CYP3A4 inhibiitoritega Flutikasoonfuroaat ja vilanterool metaboliseeruvad mõlemad kiiresti ulatuslikul esmasel maksapassaažil, mida vahendab maksaensüüm CYP3A4. Ettevaatlik peab olema manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir, kobitsistaati sisaldavad ravimid), sest suureneda võib nii flutikasoonfuroaadi kui ka vilanterooli süsteemne ekspositsioon. Koosmanustamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu kaalub üles süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete suurenenud ohu ning sellisel juhul tuleb patsiente jälgida süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete suhtes. Tervetel isikutel viidi läbi korduvate annustega CYP3A4 ravimite koostoime uuring, kus kasutati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsiooni (184/22 mikrogrammi) ja tugevat CYP3A4 inhibiitorit ketokonasooli (400 mg). Koosmanustamise tulemusena suurenesid flutikasoonfuroaadi keskmised AUC (0-24) ja C max väärtused vastavalt 36% ja 33%. Flutikasoonfuroaadi ekspositsiooni suurenemist seostati seerumi kortisoolisisalduse tunni kaalutud keskmise 27% vähenemisega. Koosmanustamise tulemusena suurenesid vilanterooli keskmised AUC (0-t) ja C max väärtused vastavalt 65% ja 22%. Vilanterooli ekspositsiooni suurenemist ei seostatud beeta 2-agonistiga seotud süsteemsete toimete suurenemisega südame löögisagedusele, vere kaaliumisisaldusele või QTcF intervallile. Koostoimed P-glükoproteiini inhibiitoritega Flutikasoonfuroaat ja vilanterool on mõlemad P-glükoproteiini (P-gp) substraadid. Kliinilis-farmakoloogilises uuringus tervete isikutega, kellele manustati samaaegselt vilanterooli ja tugevat P-gp ja mõõdukat CYP3A4 inhibiitorit verapamiili, ei ilmnenud olulist mõju vilanterooli farmakokineetikale. Kliinilis-farmakoloogilisi uuringuid spetsiifilise P-gp inhibiitori ja flutikasoonfuroaadiga ei ole läbi viidud. Sümpatomimeetilised ravimid Teiste sümpatomimeetiliste ravimite samaaegsel manustamisel (üksinda või osana kombinatsioonravist) võivad sageneda flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kõrvaltoimed. Relvar Ellipta t ei tohi kasutada koos teiste pikatoimeliste beeta 2-agonistidega või pikatoimelisi beeta 2-agoniste sisaldavate ravimpreparaatidega. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. 31

32 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Rasedus Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ravimi kontsentratsioonide puhul, mis ei ole kliiniliselt asjakohased (vt lõik 5.3). Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooltrifenataadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli manustamist rasedale tuleks kaaluda vaid juhul, kui oodatav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele. Imetamine Flutikasoonfuroaadi või vilanterooltrifenataadi ja/või metaboliitide rinnapiima eritumise kohta ei ole piisavalt andmeid. Samas on teisi kortikosteroide ja beeta 2-agoniste leitud rinnapiimast (vt lõik 5.3). Riski rinnapiimatoidul vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga, arvestades rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele. Fertiilsus Inimestelt saadud fertiilsusandmed puuduvad. Loomkatsetes ei ilmnenud flutikasoonfuroaadi/vilanterooltrifenataadi toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Flutikasoonfuroaadil või vilanteroolil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. 4.8 Kõrvaltoimed Ohutusandmete kokkuvõte Flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse määramisel kasutati andmeid suurtest astma ja KOKi kliinilistest uuringutest. Astma kliinilises arendusprogrammis kaasati kõrvaltoimete kombineeritud hindamisse kokku 7034 patsienti. KOKi kliinilises arendusprogrammis kaasati kõrvaltoimete kombineeritud hindamisse kokku 6237 patsienti. Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli puhul kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid peavalu ja nasofarüngiit. Välja arvatud pneumoonia ja luumurdude osas, oli ohutusprofiil astma ja KOKiga patsientidel sarnane. Kliinilistes uuringutes täheldati pneumooniat ja luumurde sagedamini KOKi haigetel. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni <1/100); harv ( 1/ kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. 32

33 Organsüsteemi klass Kõrvaltoime(d) Esinemissagedus Infektsioonid ja Pneumoonia* Sage infestatsioonid Ülemiste hingamisteede infektsioon Immuunsüsteemi häired Bronhiit Gripp Suuõõne ja neelu kandidiaas Ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaksia, angioödeem, lööve ja urtikaaria Harv Psühhiaatrilised häired Ärevus Harv Närvisüsteemi häired Peavalu Treemor Väga sage Harv Silma kahjustused Ähmane nägemine (vt lõik 4.4) Aeg-ajalt Südame häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ekstrasüstolid Südamepekslemine Tahhükardia Nasofarüngiit Paradoksaalne bronhospasm Suu-neelu valu Sinusiit Farüngiit Nohu Köha Häälekähedus Aeg-ajalt Harv Harv Väga sage Harv Sage Seedetrakti häired Kõhuvalu Sage Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Liigesvalu Seljavalu Luumurrud** Lihaskrambid Palavik Sage Sage *, ** Vt allpool Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus * Pneumoonia (vt lõik 4.4) Kahe ühesuguse üheaastase uuringu (mõõduka kuni raske KOKi haigetel (bronhodilataatori manustamise järgne keskmine eeldatav FEV 1 väärtus oli 45%, standardhälve (SD) 13%), kellel oli eelneva aasta jooksul olnud ägenemine, n = 3255) kombineeritud analüüsi põhjal oli pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta 97,9 FF/VI 184/22, 85,7 FF/VI 92/22 ja 42,3 VI 22 grupis. Raskekujulise pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta oli vastavalt 33,6, 35,5 ja 7,6, samal ajal kui tõsise pneumoonia juhtude arv 33

34 1000 patsiendiaasta kohta oli 35,1 FF/VI 184/22, 42,9 FF/VI 92/22, 12,1 VI 22 puhul. Viimasena oli surmaga lõppenud pneumoonia ekspositsiooni järgi kohandatud juhtude arv 8,8 FF/VI 184/22 versus 1,5 FF/VI 92/22 ja 0 VI 22 puhul. Mõõduka KOKi (bronhodilataatori manustamise järgne keskmine eeldatav FEV 1 väärtus 60%, SD 6%) ja kardiovaskulaarse haiguse anamneesi või kardiovaskulaarse haiguse suurenenud riskiga patsientidel tehtud platseebokontrolliga uuringus (SUMMIT) oli pneumoonia esinemissagedus FF/VI, FF, VI ja platseebo rühmades järgmine: kõrvalnähud (6%, 5%, 4%, 5%); tõsised kõrvalnähud (3%, 4%, 3%, 3%); pneumooniast tingitud raviaegsed surmajuhtumid (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%); ekspositsioonile kohandatud määrad (1000 raviaasta kohta) olid järgmised: kõrvalnähud (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); tõsised kõrvalnähud (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); pneumooniast tingitud raviaegsed surmajuhtumid (1,8; 1,5; 0,9; 1,4). 11 astma uuringu (7034 patsienti) kombineeritud analüüsi põhjal oli pneumoonia esinemissagedus 1000 patsiendiaasta kohta 18,4 FF/VI 184/22 versus 9,6 FF/VI 92/22 ja 8,0 platseebo grupis. ** Luumurrud Kahes ühesuguses 12-kuulises uuringus kokku 3255 KOKiga patsiendil oli luumurdude esinemissagedus üldiselt madal kõikides ravigruppides, suurema esinemissagedusega kõikides Relvar Ellipta gruppides (2%) võrreldes vilanterooli 22 mikrogrammi grupiga (<1%). Kuigi luumurde esines rohkem Relvar Ellipta gruppides kui vilanterooli 22 mikrogrammi grupis, oli kortikosteroidide kasutamisega tüüpiliselt seotud luumurdude (nt lülisamba kompressioonmurrud/torakolumbaalosa lülimurrud, puusaluu ja puusanapa murrud) esinemissagedus Relvar Ellipta ja vilanterooli ravigruppides <1%. Uuringus SUMMIT oli kõigi luumurdude esinemissagedus FF/VI, FF, VI ja platseebo rühmades igas rühmas 2%. Tavaliselt inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisega seostatavate luumurdude esinemissagedus kõigis rühmades oli vähem kui 1%. Kõigi luumurdude ekspositsioonile kohandatud määrad (1000 raviaasta kohta) olid vastavalt 13,6; 12,8; 13,2 ja 11,2. Tavaliselt inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisega seostatavate luumurdude ekspositsioonile kohandatud määrad olid vastavalt 3,4; 3,9; 2,4 ja 2,1. 11 astma uuringu (7034 patsienti) kombineeritud analüüsi põhjal oli luumurdude esinemissagedus <1% ja need olid tavaliselt seotud traumaga. Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu. 4.9 Üleannustamine Sümptomid Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üleannustamisel võivad ilmneda üksikkomponentide toimest tingitud nähud ja sümptomid, kaasa arvatud need, mida on täheldatud teiste beeta 2-agonistide üleannustamisel ning mis on kooskõlas inhaleeritavate kortikosteroidide teadaolevate klassiefektidega (vt lõik 4.4). Ravi Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral kasutatakse toetavat ravi, vajadusel koos vastava jälgimisega. Kardioselektiivset beetablokaadi tuleks kaaluda ainult vilanterooli väljendunud üleannustamisnähtude korral, mis on kliiniliselt olulised ning ei allu toetavatele meetmetele. Bronhospasmi anamneesiga patsientidel peab kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamisel olema ettevaatlik. Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või riikliku mürgistuskeskuse (kui see on olemas) soovitustest. 34

35 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: Hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilised ained kombinatsioonis kortikosteroidide või teiste ainetega, v.a antikolinergilised, ATC-kood: R03AK10. Toimemehhanism Flutikasoonfuroaat ja vilanterool esindavad kahte ravimite rühma (sünteetiline kortikosteroid ja selektiivne pikatoimeline beeta 2-agonist). Farmakodünaamilised toimed Flutikasoonfuroaat Flutikasoonfuroaat on tugeva põletikuvastase toimega sünteetiline trifluoritud kortikosteroid. Flutikasoonfuroaadi täpne toimemehhanism astma ja KOKi sümptomite korral on teadmata. Kortikosteroidid avaldavad mitmesuguseid toimeid paljudele rakutüüpidele (nt eosinofiilidele, makrofaagidele, lümfotsüütidele) ja mediaatoritele (nt põletiku tekkes osalevatele tsütokiinidele ja kemokiinidele) Vilanterooltrifenataat Vilanterooltrifenataat on pikatoimeline beeta 2-agonist (LABA). Beeta 2-agonistide toimeainete, kaasa arvatud vilanterooltrifenataadi farmakoloogilised toimed on vähemalt osaliselt tingitud intratsellulaarse adenülaattsüklaasi stimulatsioonist. See on ensüüm, mis katalüüsib adenosiintrifosfaadi (ATP) konversiooni tsükliliseks 3,5 -adenosiinmonofosfaadiks (tsükliline AMP). Tsüklilise AMP sisalduse suurenemine põhjustab bronhide silelihaste lõõgastumist ja pärsib kiiret tüüpi ülitundlikkusega seotud mediaatorite vabanemist rakkudest, eeskätt nuumrakkudest. Kortikosteroidide ja LABAde vahel toimuvad molekulaarsed interaktsioonid, kus steroidid aktiveerivad beeta 2-retseptorite geeni, suurendades retseptorite arvu ja sensitiivsust, ning LABAd valmistavad glükokortikoidretseptorid ette steroidsõltuvaks aktivatsiooniks ja soodustavad translokatsiooni rakutuumas. Need sünergistlikud interaktsioonid kajastuvad suuremas põletikuvastases toimes, mida on demonstreeritud in vitro ja in vivo paljudes põletikurakkudes, millel on roll nii astma kui KOKi patofüsioloogias. KOKiga patsientidelt võetud perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes täheldati kliiniliste annuste juures saavutatavate kontsentratsioonide korral flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsiooni kasutamise korral suuremat põletikuvastast toimet kui ainult flutikasoonfuroaadiga. LABA komponendi tugevdatud põletikuvastane toime oli sarnane teiste ICS-i/LABA kombinatsioonidega. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Astma Kolmes erineva kestusega III faasi randomiseeritud topeltpimedas uuringus (HZA106827, HZA ja HZA106837) hinnati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ohutust ja efektiivsust püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel. Kõik uuritavad olid vähemalt 12 nädala jooksul enne 1. visiiti kasutanud inhaleeritavat kortikosteroidi (ICS) koos LABAga või ilma. Uuringus HZA oli kõikidel patsientidel 1. visiidile eelneval aastal esinenud vähemalt üks ägenemine, mis vajas ravi suukaudsete kortikosteroididega. Uuring HZA oli 12-nädalase kestusega ja hindas flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi [n=201] ja FF 92 mikrogrammi [n=205] efektiivsust võrreldes platseeboga [n=203], mida kõiki manustati üks kord ööpäevas. HZA oli 24-nädalane uuring, mis hindas üks kord ööpäevas manustatud flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 184/22 mikrogrammi [n=197] ja FF 184 mikrogrammi [n=194] efektiivsust võrreldes kaks korda ööpäevas manustatud 500 mikrogrammi FP-ga [n=195]. 35

36 Uuringutes HZA106827/HZA olid efektiivsuse esmased kaastulemusnäitajad visiidil mõõdetud minimaalse (bronhodilataatori ja annuse manustamise eelse) FEV 1 muutus ravieelsest väärtusest raviperioodi lõpus kõikidel uuritavatel ning annuse manustamise järgse tunni jooksul mõõdetud järjestikuste FEV 1 väärtuste kaalutud keskmine uuritavate alagrupis raviperioodi lõppedes. Teiseseks tulemusnäitajaks oli raviaegsete hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes. Tabelis 1 on kirjeldatud nende uuringute esmaste ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate tulemusi. Tabel 1 Esmaste ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate tulemused uuringutes HZA ja HZA Uuringu nr HZA HZA FF/VI* raviannus (mikrogrammides) FF/VI 184/22 üks kord ööpäevas vs FF 184 üks kord ööpäevas FF/VI 184/22 üks kord ööpäevas vs FP 500 kaks korda ööpäevas FF/VI 92/22 üks kord ööpäevas vs FF 92 üks kord ööpäevas FF/VI 92/22 üks kord ööpäevas vs platseebo üks kord ööpäevas Minimaalse FEV 1 viimase edasikantud väärtuse (LOCF) muutus ravieelsest väärtusest Ravierinevus p-väärtus (95% CI) 193 ml p<0,001 (108, 277) 210 ml p<0,001 (127, 294) 36 ml p=0,405 (-48, 120) 172 ml p<0,001 (87, 258) Annuse manustamise järgse tunni järjestikuste FEV 1 väärtuste kaalutud keskmine Ravierinevus p-väärtus (95% CI) 136 ml p=0,048 (1, 270) 206 ml p=0,003 (73, 339) 116 ml p=0,06 (-5, 236) 302 ml p<0,001 (178, 426) Hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes Ravierinevus p-väärtus (95% CI) 11,7% p<0,001 (4,9, 18,4) 6,3% p=0,067 (-0,4, 13,1) 10,6% p<0,001 (4,3, 16,8) Sümptomivabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes Ravierinevus p-väärtus (95% CI) 8,4% p=0,010 (2,0, 14,8) 4,9% p=0,137 (-1,6, 11,3) 12,1% p<0,001 (6,2, 18,1) Ennelõunase ekspiratoorse tippvoolu muutus ravieelsest väärtusest Ravierinevus p-väärtus (95% CI) 33,5 l/min p<0,001 (22,3, 41,7) 32,9 l/min p<0,001 (24,8, 41,1) 14,6 l/min p<0,001 (7,9, 21,3) Pärastlõunase ekspiratoorse tippvoolu muutus ravieelsest väärtusest Ravierinevus p-väärtus (95% CI) 30,7 l/min p<0,001 (22,5, 38,9) 26,2 l/min p<0,001 (18,0, 34,3) 12,3 l/min p<0,001 (5,8, 18,8) *FF/VI = flutikasoonfuroaat/vilanterool 19,3% p<0,001 (13,0, 25,6) 18,0% p<0,001 (12,0, 23,9) 33,3 l/min p<0,001 (26,5, 40,0) 28,2 l/min p<0,001 (21,7, 34,8) Uuringus HZA oli ravi kestus erinev (minimaalselt 24 nädalast kuni maksimaalselt 76 nädalani; enamus patsiente sai ravi vähemalt 52 nädala jooksul). Uuringus HZA randomiseeriti patsiendid saama kas flutikasoonfuroaati/vilanterooli annuses 92/22 mikrogrammi [n=1009] või flutikasoonfuroaati annuses 92 mikrogrammi [n=1010], mida mõlemat manustati üks kord ööpäevas. Uuringus HZA oli esmane tulemusnäitaja aeg esimese raske astma ägenemise tekkimiseni. Rasket astma ägenemist määratleti kui astma süvenemist, millega kaasnes vajadus kasutada süsteemseid kortikosteroide vähemalt 3 päeva vältel või haiglaravi või erakorralise meditsiini osakonna külastamise vajadus astma tõttu, mis vajas ravi süsteemsete kortikosteroididega. Teisese tulemusnäitajana hinnati ka minimaalse FEV 1 kohandatud keskmist muutust ravieelsest väärtusest. 36

37 Uuringus HZA vähenes raske astma ägenemise tekkerisk flutikasoonfuroaati/vilanterooli annuses 92/22 mikrogrammi saanud patsientidel 20% võrra võrreldes ainult FF 92 mikrogrammi kasutamisega (riski suhtarv 0,795, p=0,036, 95% CI 0,642, 0,985). Raskete astma ägenemiste esinemissagedus patsiendi kohta aastas oli 0,19 FF 92 mikrogrammi grupis (ligikaudu 1 ägenemine iga 5 aasta kohta) ja 0,14 flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi grupis (ligikaudu 1 ägenemine iga 7 aasta kohta). Ägenemiste esinemissageduse suhe flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi versus FF 92 mikrogrammi puhul oli 0,755 (95% CI 0,603, 0,945). See tähendab raskete astma ägenemiste esinemissageduse 25% vähenemist flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammiga ravitud uuritavatel FF 92 mikrogrammiga võrreldes (p=0,014). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 24 tunni bronhe lõõgastav toime püsis üheaastase raviperioodi kestel ning puudusid toime nõrgenemise ilmingud (tahhüfülaksia). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi kasutamisel täheldati järjekindlalt minimaalse FEV 1 väärtuse paranemist ml võrra nädalatel 12, 36 ja 52 ning uuringu lõpus FF 92 mikrogrammiga võrreldes (p<0,001 95% CI 52, 126 ml uuringu lõpus). 44%-l flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi grupi patsientidest esines ravi lõpus hea kontroll haigusnähtude üle (ACQ7 0,75) võrreldes 36% uuritavatega FF 92 mikrogrammi grupis (p<0,001 05% CI 1,23, 1,82). Salmeterooli/flutikasoonpropionaadi kombinatsiooniga võrdlevad uuringud 24-nädalases uuringus (HZA113091) püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel, kelle astmanähud ei olnud kontrolli all, demonstreeriti nii flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi manustamisel üks kord ööpäevas õhtuti kui salmeterooli/fp 50/250 mikrogrammi manustamisel kaks korda päevas kopsufunktsiooni paranemist ravieelsega võrreldes tunni FEV 1 kaalutud keskmise väärtuse kohandatud keskmine suurenemine ravi tulemusena, mis oli 341 ml (flutikasoonfuroaat/vilanterool) ja 377 ml (salmeterool/fp), näitas kopsufunktsiooni üldist paranemist 24 tunni jooksul mõlema ravi puhul. Kohandatud keskmine ravierinevus -37 ml gruppide vahel ei olnud statistiliselt oluline (p=0,162). Minimaalse FEV 1 osas saavutasid flutikasoonfuroaadi/vilanterooli grupi uuritavad vähimruutude (LS) keskmise muutuse 281 ml ravieelsega võrreldes ning salmeterooli/fp grupi uuritavatel oli vastav muutus 300 ml; kohandatud keskmise väärtuse erinevus -19 ml (95% CI: -0,073, 0,034) ei olnud statistiliselt oluline (p=0,485). Randomiseeritud topeltpime paralleelsete rühmadega 24-nädalane uuring (201378) viidi läbi selleks, et demonstreerida flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 üks kord ööpäevas ja salmeterooli/fp 50/250 kaks korda ööpäevas samaväärsust (kasutades minimaalse FEV 1 piirväärtust -100 ml) täiskasvanutel ja noorukitel, kelle astmanähud olid hästi kontrolli all pärast 4 nädalat kestnud ravi avatud sildiga salmeterooli/fp 50/250-ga kaks korda ööpäevas (N=1504). Uuritavatel, kes randomiseeriti saama üks kord ööpäevas FF/VI-ravi, säilis võrreldav kopsufunktsioon kaks korda ööpäevas salmeterooli/fp-ravi saama randomiseeritud uuritavatega [minimaalse FEV 1 erinevus +19 ml (95% CI: -11, 49)]. Võrdlusuuringuid ei ole läbi viidud salmeterooli/fp või teiste inhaleeritava kortikosteroidi/laba kombinatsioonidega, et võrrelda asjakohaselt toimet astma ägenemistele. Flutikasoonfuroaadi monoteraapia 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring (FFA112059) hindas FF 92 mikrogrammi üks kord ööpäevas [n=114] ja FP 250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas [n=114] ohutust ja efektiivsust võrreldes platseeboga ]n=115] püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel. Kõik uuritavad pidid olema kasutanud stabiilses annuses inhaleeritavat kortikosteroidi vähemalt 4 nädala jooksul enne 1. visiiti (skriiningvisiit) ning LABAde kasutamine ei olnud 1. visiidile eelneva 4 nädala jooksul lubatud. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli visiidil mõõdetud minimaalse (bronhodilataatori ja annuse manustamise eelse) FEV 1 muutus ravieelsest väärtusest raviperioodi lõpus. Teiseseks tulemusnäitajaks oli hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes 24-nädalase raviperioodi jooksul. 24. nädalal oli FF ja FP toimel minimaalne FEV 1 suurenenud vastavalt 146 ml (95% CI 36, 257 ml, p=0,009) ja 145 ml (95% CI 33, 257 ml, p=0,011) võrreldes platseeboga. Nii FF kui FP toimel suurenes 24-tunniste hooravimi vabade perioodide protsent vastavalt 14,8% (95% CI 6,9, 22,7, p<0,001) ja 17,9% (95% CI 10,0, 25,7, p<0,001) platseeboga võrreldes. 37

38 Provokatsioonitest allergeeniga Kerge astmaga patsientidel läbi viidud korduvate annuste platseebokontrolliga, nelja uuringurühmaga, ristuva ülesehitusega uuringus (HZA113126) hinnati 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli bronhoprotektiivset toimet inhaleeritava allergeeni suhtes tekkivale varasele ja hilisele astmaatilisele reaktsioonile. Patsiendid randomiseeriti saama flutikasoonfuroaati/vilanterooli 92/22 mikrogrammi, flutikasoonfuroaati 92 mikrogrammi, vilanterooli 22 mikrogrammi või platseebot üks kord ööpäevas 21 päeva jooksul, millele järgnes provokatsoonitest allergeeniga 1 tund pärast viimase annuse manustamist. Allergeenina kasutati kodutolmulesta, kassi kõõma või kase õietolmu; valik tehti individuaalsete skriiningtestide alusel. Järjestikuseid FEV 1 mõõtmistulemusi võrreldi enne provokatsioonitesti saadud väärtustega, mis mõõdeti pärast füsioloogilise lahuse inhalatsiooni (algväärtus). Üldiselt täheldati suurimat toimet varasele astmaatilisele reaktsioonile flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi puhul võrreldes ainult FF 92 mikrogrammi või vilanterooli 22 mikrogrammiga. Nii flutikasoonfuroaat/vilanterool 92/22 mikrogrammi kui FF 92 mikrogrammi hoidsid praktiliselt ära hilise astmaatilise reaktsiooni tekke võrreldes ainult vilanterooliga. Flutikasoonfuroaat/vilanterool 92/22 mikrogrammi tagas oluliselt suurema kaitse allergeenist põhjustatud bronhide hüperreaktiivsuse eest võrreldes flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli monoteraapiaga, hinnatuna 22. päeval tehtud metakoliini provokatsioonitesti alusel. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Relvar Ellipta ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta astma korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). 5.2 Farmakokineetilised omadused Imendumine Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli absoluutne biosaadavus inhalatsiooni teel manustades oli keskmiselt 15,2% ja 27,3%. Nii flutikasoonfuroaadi kui vilanterooli suukaudne biosaadavus oli madal, keskmiselt vastavalt 1,26% ja <2%. Madala suukaudse biosaadavuse tõttu on inhalatsiooni teel manustamise järgselt flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli süsteemne ekspositsioon peamiselt tingitud kopsudesse inhaleeritud annuse teatud osa imendumisest. Jaotumine Pärast intravenoosset manustamist jaotuvad flutikasoonfuroaat ja vilanterool ulatuslikult, keskmine jaotusruumala püsiseisundi faasis on vastavalt 661 l ja 165 l. Flutikasoonfuroaat ja vilanterool seonduvad erütrotsüütidega vähesel määral. In vitro oli flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli seonduvus inimese plasmavalkudega suur, keskmiselt vastavalt >99,6% ja 93,9%. In vitro ei vähenenud plasmavalkudega seonduvuse ulatus neeru- või maksakahjustusega uuritavatel. Flutikasoonfuroaat ja vilanterool on P-glükoproteiini (P-gp) substraadid, kuid flutikasoonfuroaadi/vilanterooli manustamisel koos P-gp inhibiitoritega ei muutu tõenäoliselt flutikasoonfuroaadi või vilanterooli süsteemne ekspositsioon, sest mõlemad on hästi imenduvad molekulid. Biotranformatsioon In vitro andmete alusel vahendab nii flutikasoonfuroaadi kui vilanterooli põhilisi metabolismi radu inimesel peamiselt CYP3A4. Flutikasoonfuroaat metaboliseerub peamiselt S-fluorometüülkarbotioaatrühma hüdrolüüsi teel metaboliitideks, millel on oluliselt väiksem kortikosteroidne aktiivsus. Vilanterool metaboliseerub peamiselt O-dealküülimise teel erinevateks metaboliitideks, millel on oluliselt väiksem 1- ja 2-agonisti aktiivsus. Eritumine Pärast suukaudset manustamist eritus flutikasoonfuroaat inimestel peamiselt metabolismi teel. Metaboliidid eritusid peaaegu täielikult väljaheitega, uriiniga eritus alla 1% radioaktiivselt märgistatud annusest. 38

39 Inimestel läbi viidud radioaktiivselt märgistatud ravimi suukaudse manustamise uuringus eritus vilanterool pärast suukaudset manustamist peamiselt metabolismi teel, metaboliidid eritusid uriini ja roojaga (vastavalt ligikaudu 70% ja 30% radioaktiivselt märgistatud annusest). Vilanterooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ühekordset inhalatsiooni oli keskmiselt 2,5 tundi. Vilanterooli kumulatsiooni toimiv poolväärtusaeg, mis määrati kindlaks vilanterooli korduvate 25-mikrogrammiste annuste inhaleerimisel, oli astmahaigetel 16,0 tundi ja KOKi haigetel 21,3 tundi. Lapsed Puuduvad annuse muutmise soovitused noorukitel (alates 12 aasta vanusest). Alla 12-aastastel patsientidel ei ole flutikasoonfuroaadi/vilanterooli farmakokineetikat uuritud. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud. Patsientide erigrupid Eakad patsiendid (> 65-aastased) Vanuse mõju flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli farmakokineetikale hinnati KOKi ja astma III faasi uuringutes. Puudusid tõendid vanuse ( aastat) mõju kohta flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli farmakokineetikale astmahaigetel. Astma ja KOKiga isikutel puuduvad annuse muutmise soovitused. Neerukahjustus Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kliinilis-farmakoloogiline uuring näitas, et raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ei suurenenud olulisel määral flutikasoonfuroaadi või vilanterooli ekspositsioon, samuti ei olnud enam väljendunud kortikosteroidi ega beeta 2-agonisti süsteemsed toimed tervete isikutega võrreldes. Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Hemodialüüsi toimeid ei ole uuritud. Maksakahjustus Pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli korduvat manustamist 7 päeva jooksul täheldati maksakahjustusega isikutel (Child-Pugh A, B või C) tervete isikutega võrreldes flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni suurenemist (kuni kolm korda mõõdetuna AUC (0 24) alusel). Flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni suurenemisega mõõduka maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh B; flutikasoonfuroaat/vilanterool 184/22 mikrogrammi) kaasnes seerumi kortisoolisisalduse vähenemine keskmiselt 34% tervete isikutega võrreldes. Annuse järgi normaliseeritud flutikasoonfuroaadi süsteemne ekspositsioon oli sarnane mõõduka ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh B või C) uuritavatel. Pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli korduvat manustamist 7 päeva jooksul ei täheldatud vilanterooli süsteemse ekspositsiooni (C max ja AUC) olulist suurenemist kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh A, B või C). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsioonil ei olnud kliiniliselt olulist mõju beeta-adrenergilistele süsteemsetele toimetele (südame löögisagedus või seerumi kaaliumisisaldus) kerge või mõõduka maksakahjustuse (vilanterool, 22 mikrogrammi) või raske maksakahjustuse (vilanterool,12,5 mikrogrammi) korral tervete isikutega võrreldes. 39

40 Muud erigrupid Astmaga uuritavate seas olid flutikasoonfuroaadi AUC (0-24) väärtused Ida-Aasia, Jaapani ja Kagu-Aasia päritolu uuritavatel ( % uuritavatest) keskmiselt % suuremad teiste etniliste gruppidega võrreldes. Samas puudusid tõendid selle kohta, et antud populatsioonis täheldatud suurema süsteemse ekspositsiooniga oleks kaasnenud suurem toime 24 tunni kortisooli eritumisele uriiniga. Aasia päritolu uuritavatel on vilanterooli prognoositav C max keskmiselt % suurem ja AUC (0-24) võrreldav teistesse etnilistesse gruppidesse kuuluvate uuritavatega. Samas puudusid andmed selle kohta, et suuremad vilanterooli C max väärtused põhjustaksid kliiniliselt olulisi toimeid südame löögisagedusele. Sugu, kehakaal ja KMI III faasi, mis hõlmas 1213 astmaga uuritavat (712 naist) ja 1225 KOKiga uuritavat (392 naist), populatsiooni farmakokineetilise analüüsi andmete põhjal puudusid tõendid soo, kehakaalu või KMI (kehamassiindeksi) mõju kohta flutikasoonfuroaadi farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 856 astmaga uuritavat (500 naist), puudusid tõendid soo, kehakaalu või KMI mõju kohta vilanterooli farmakokineetikale Soo, kehakaalu või KMI põhjal ei ole vaja annust muuta. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Flutikasoonfuroaadi või vilanterooli mittekliinilistes uuringutes täheldatud farmakoloogilised ja toksikoloogilised toimed oli sellised, mida tüüpiliselt seostatakse glükokortikosteroidide või beeta 2-agonistidega. Flutikasoonfuroaadi manustamisel kombinatsioonis vilanterooliga ei täheldatud olulisi uusi toksilisuse ilminguid. Genotoksilisus ja kartsinogeensus Flutikasoonfuroaat Flutikasoonfuroaat ei olnud genotoksiline standardsetes uuringutes ega kartsinogeenne eluaegse inhalatsiooni uuringutes rottidel või hiirtel ekspositsiooni väärtuste juures, mis on sarnased inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatuga (AUC põhjal). Vilanterooltrifenataat Genotoksilisuse uuringutes ei olnud vilanterool (alfa-fenüültsinnamaadina) ja trifenüüläädikhape genotoksilised, mis näitab, et vilanterool (trifenataadina) ei ole inimestel genotoksiline. Kooskõlas teiste beeta 2-agonistide puhul saadud leidudega, põhjustas vilanterooltrifenataat eluaegse inhalatsiooni uuringutes proliferatiivseid toimeid emaste rottide ja hiirte reproduktiivorganites ja roti hüpofüüsis. Rottidel või hiirtel ei täheldatud kasvajate esinemissageduse suurenemist ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 2 ja 30 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatust (AUC põhjal). Reproduktsioonitoksilisus Flutikasoonfuroaat Pärast flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli kombineeritud manustamist inhalatsiooni teel olid rottidel täheldatud toimed sarnased ainult flutikasoonfuroaadi kasutamisel täheldatud toimetega. Flutikasoonfuroaat ei olnud rottidele ja küülikutele teratogeenne, kuid põhjustas emasloomale toksiliste annuste puhul rottidel hilinenud arengut ja aborte küülikutel. Puudus toime rottide arengule ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid ligikaudu 3 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatud väärtustest (AUC põhjal). 40

41 Vilanterooltrifenataat Vilanterooltrifenataat ei olnud rottidele teratogeenne. Inhalatsiooni uuringutes küülikutel põhjustas vilanterooltrifenataat toimeid, mis olid sarnased teiste beeta 2-agonistide puhul täheldatuga (suulaelõhe, avatud silmalaud, rinnaku arenguhäired ja jäsemete fleksioon/malrotatsioon). Subkutaansel manustamisel puudusid toimed ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 84 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatud väärtustest (AUC põhjal). Nii flutikasoonfuroaadil kui vilanterooltrifenataadil puudus ebasoodne toime rottide fertiilsusele või pre- ja postnataalsele arengule. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg 2 aastat Kõlblikkusaeg peale aluse avamist: 6 nädalat. 6.4 Säilitamise eritingimused Hoida temperatuuril kuni 25 C. Kui inhalaatorit säilitatakse külmkapis, peab seda enne kasutamist vähemalt tund aega hoidma toatemperatuuril. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Etiketile selleks ettenähtud kohta kirjutada kuupäev, mil inhalaator tuleb ära visata. Kuupäev tuleb lisada niipea, kui inhalaator on aluselt eemaldatud. 6.6 Pakendi iseloomustus ja sisu Inhalaator koosneb helehallist korpusest, kollasest huuliku kaanest ja annuselugejast, mis on pakendatud fooliumlaminaadist alusele, mis sisaldab silikageeli kuivatusaine kotikest. Alus on hermeetiliselt suletud eemaldatava fooliumkattega. Inhalaator on mitmekomponendiline seade, mille valmistamisel kasutatud materjalid on polüpropüleen, kõrgtihe polüetüleen, polüoksümetüleen, polübutüleentereftalaat, akrüülnitriilbutadieenstüreen, polükarbonaat ja roostevaba teras. Inhalaator sisaldab kahte alumiiniumfooliumlaminaadist riba 14 või 30 annusega. Pakendi suurused: 14 või 30 annust sisaldavad inhalaatorid. Multipakendis on 3 x 30 annusega inhalaatorit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. 41

42 7. MÜÜGILOA HOIDJA Glaxo Group Limited. 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ühendkuningriik. 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) EU/1/13/886/004 EU/1/13/886/005 EU/1/13/886/ ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. november 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel 42

43 II LISA A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD 43

44 A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Glaxo Operations UK Ltd. (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware, Hertfordshire SG12 0DJ Ühendkuningriik Glaxo Operations UK Ltd (trading as GlaxoWellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, County Durham DL12 8DT, Ühendkuningriik. Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress. B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Retseptiravim. C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED Perioodilised ohutusaruanded Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk. 44

45 III LISA PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT 45

46 A. PAKENDI MÄRGISTUS 46

47 VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP (AINULT ÜKSIKPAKENDID JA MITMIKPAKEND) 92/22 mikrogrammi 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Relvar Ellipta 92 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber flutikasoonfuroaat/vilanterool 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Üks manustatav annus sisaldab 92 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). 3. ABIAINED Sisaldab ka laktoosi ja magneesiumstearaati. 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS Annustatud inhalatsioonipulber. 14 annust 30 annust 3 x 30 annust Üks 14 annusega inhalaator Üks 30 annusega inhalaator Mitmikpakend: 90 (3 x 30) annust 5. MANUSTAMISVIIS JA TEE(D) ÜKS KORD PÄEVAS Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 47

48 8. KÕLBLIKKUSAEG Kõlblik kuni: Kasutamisaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat. 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ühendkuningriik. 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) EU/1/13/886/001 EU/1/13/886/002 EU/1/13/886/ PARTII NUMBER Partii nr: 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS) relvar ellipta 92: AINULAADNE IDENTIFIKAATOR 2D-VÖÖTKOOD Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. 18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR INIMLOETAVAD ANDMED PC: SN: NN: 48

49 VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP (AINULT ÜKSIKPAKENDID JA MITMIKPAKEND) 184/22 mikrogrammi 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Relvar Ellipta 184 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber flutikasoonfuroaat/vilanterool 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Üks manustatav annus sisaldab 184 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). 3. ABIAINED Sisaldab ka laktoosi ja magneesiumstearaati. 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS Annustatud inhalatsioonipulber. 14 annust 30 annust 3 x 30 annust Üks 14 annusega inhalaator Üks 30 annusega inhalaator Mitmikpakend: 90 (3 x 30) annust 5. MANUSTAMISVIIS JA TEE(D) ÜKS KORD PÄEVAS Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 49

50 8. KÕLBLIKKUSAEG Kõlblik kuni: Kasutamisaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat. 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ühendkuningriik. 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) EU/1/13/886/004 EU/1/13/886/005 EU/1/13/886/ PARTII NUMBER Partii nr: 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS) relvar ellipta 184: AINULAADNE IDENTIFIKAATOR 2D-VÖÖTKOOD Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. 18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR INIMLOETAVAD ANDMED PC: SN: NN: 50

51 VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VAHEVÄLISPAKEND (ILMA BLUE BOX ITA - AINULT MITMIKPAKEND) 92/22 mikrogrammi 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Relvar Ellipta 92 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber flutikasoonfuroaat/vilanterool 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Üks manustatav annus sisaldab 92 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). 3. ABIAINED Sisaldab ka laktoosi ja magneesiumstearaati. 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS 30 annust Üks 30 annusega inhalaator. Mitmikpakendi komponent, ei müüda eraldi. 5. MANUSTAMISVIIS JA TEE(D) ÜKS KORD PÄEVAS Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 8. KÕLBLIKKUSAEG Kõlblik kuni: Kasutamisaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat. 51

52 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ühendkuningriik. 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) EU/1/13/886/ PARTII NUMBER Partii nr: 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS) relvar ellipta 92: AINULAADNE IDENTIFIKAATOR 2D-VÖÖTKOOD 18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR INIMLOETAVAD ANDMED 52

53 VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VAHEVÄLISPAKEND (ILMA BLUE BOX ITA - AINULT MITMIKPAKEND) 184/22 mikrogrammi 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Relvar Ellipta 184 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber flutikasoonfuroaat/vilanterool 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Üks manustatav annus sisaldab 184 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). 3. ABIAINED Sisaldab ka laktoosi ja magneesiumstearaati. 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS 30 annust Üks 30 annusega inhalaator. Mitmikpakendi komponent, ei müüda eraldi. 5. MANUSTAMISVIIS JA TEE(D) ÜKS KORD PÄEVAS Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 8. KÕLBLIKKUSAEG Kõlblik kuni: Kasutamisaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat. 53

54 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ühendkuningriik. 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) EU/1/13/886/ PARTII NUMBER Partii nr: 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS) relvar ellipta 184: AINULAADNE IDENTIFIKAATOR 2D-VÖÖTKOOD 18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR INIMLOETAVAD ANDMED 54

55 MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL ALUSE ETIKETT 92/22 mikrogrammi 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Relvar Ellipta 92 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber flutikasoonfuroaat/vilanterool 2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI GSK logo 3. KÕLBLIKKUSAEG EXP 4. PARTII NUMBER Lot 5. MUU Mitte avada enne, kui olete valmis ravimit inhaleerima. Kasutamisaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat. 14 annust 30 annust 55

56 MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL ALUSE ETIKETT 184/22 mikrogrammi 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Relvar Ellipta 184 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber flutikasoonfuroaat/vilanterool 2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI GSK logo 3. KÕLBLIKKUSAEG EXP 4. PARTII NUMBER Lot 5. MUU Mitte avada enne, kui olete valmis ravimit inhaleerima. Kasutamisaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat. 14 annust 30 annust 56

57 MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL INHALAATORI ETIKETT 92/22 mikrogrammi 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D) Relvar Ellipta 92 mikrogrammi/22 mikrogrammi inhalatsioonipulber flutikasoonfuroaat/vilanterool Inhalatsioon 2. KÕLBLIKKUSAEG EXP Kasutamisaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat. Kasutada kuni: 3. PARTII NUMBER Lot 4. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI 14 annust 30 annust 57

58 MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL INHALAATORI ETIKETT 184/22 mikrogrammi 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D) Relvar Ellipta 184 mikrogrammi/22 mikrogrammi inhalatsioonipulber flutikasoonfuroaat/vilanterool Inhalatsioon 2. KÕLBLIKKUSAEG EXP Kasutamisaegne kõlblikkusaeg: 6 nädalat. Kasutada kuni: 3. PARTII NUMBER Lot 4. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI 14 annust 30 annust 58

59 B. PAKENDI INFOLEHT 59

60 Pakendi infoleht: teave kasutajale Relvar Ellipta 92 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber Relvar Ellipta 184 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber Flutikasoonfuroaat/vilanterool Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. - Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. - Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. - Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord 1. Mis ravim on Relvar Ellipta ja milleks seda kasutatakse 2. Mida on vaja teada enne Relvar Ellipta kasutamist 3. Kuidas Relvar Ellipta t kasutada 4. Võimalikud kõrvaltoimed 5. Kuidas Relvar Ellipta t säilitada 6. Pakendi sisu ja muu teave Samm-sammulised juhised 1. Mis ravim on Relvar Ellipta ja milleks seda kasutatakse Relvar Ellipta sisaldab kahte toimeainet: flutikasoonfuroaati ja vilanterooli. Relvar Ellipta on saadaval kahe erineva tugevusena: flutikasoonfuroaat 92 mikrogrammi/vilanterool 22 mikrogrammi ja flutikasoonfuroaat 184 mikrogrammi/vilanterool 22 mikrogrammi. 92/22-mikrogrammist tugevust kasutatakse kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) regulaarseks raviks täiskasvanutel ning astma regulaarseks raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest. 184/22-mikrogrammist tugevust kasutatakse astma raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest. 184/22-mikrogrammine tugevus ei ole heaks kiidetud KOKi raviks. Relvar Ellipta t peab kasutama iga päev ja mitte ainult hingamisraskuse või muude KOKi või astma nähtude ilmnemisel. Seda ei tohi kasutada järsku tekkiva hingelduse või vilistava hingamise leevendamiseks. Kui teil tekib selline hoog, peate kasutama kiiretoimelist inhalaatorit (näiteks salbutamooli). Kui teil ei ole kiiretoimelist inhalaatorit, võtke ühendust oma arstiga. Flutikasoonfuroaat kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse kortikosteroidideks (sageli lihtsalt steroidideks). Kortikosteroidid vähendavad põletikku. Need vähendavad turset ja ärritust kopsudes asuvates väikestes hingamisteedes, mille tulemusena väheneb järk-järgult hingamisraskus. Kortikosteroidid aitavad ka ära hoida astmahoogusid ja KOKi ägenemist. Vilanterool kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse pikatoimelisteks bronhilõõgastiteks. See lõõgastab lihaseid väikeste hingamisteede seintes, aidates avada hingamisteed ja kergendades õhu liikumist kopsudesse ja välja. Regulaarsel kasutamisel aitab see hoida väikesed hingamisteed avatuna. Kui te kasutate regulaarselt nimetatud kahte toimeainet koos, aitab see hoida hingamisraskused kontrolli all paremini kui kumbki ravim üksinda. 60

61 Astma on tõsine pikaajaline kopsuhaigus, mille puhul pingulduvad lihased väiksemate hingamisteede seintes (bronhide ahenemine ehk bronhokonstriktsioon) ning tekib turse ja ärritus (põletik). Sümptomid tekivad ja kaovad ning nendeks on hingeldus, vilistav hingamine, rindkere pingsus ja köha. On tõestatud, et Relvar Ellipta vähendab astma ägenemisi ja sümptomeid. Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK) on tõsine pikaajaline kopsuhaigus, mille puhul hingamisteed muutuvad põletikuliseks ja nende seinad paksenevad. Haigusnähtudeks on hingeldus, köha, ebamugavustunne rindkeres ja limaeritusega köha. On tõestatud, et Relvar Ellipta vähendab KOKi ägenemisi. 2. Mida on vaja teada enne Relvar Ellipta kasutamist Ärge kasutage Relvar Ellipta t - kui olete flutikasoonfuroaadi, vilanterooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Kui arvate, et ülaltoodu kehtib teie kohta, ärge kasutage Relvar Ellipta t enne, kui olete nõu pidanud oma arstiga. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Relvar Ellipta kasutamist pidage nõu oma arstiga: - kui te põete maksahaigust, sest teil võivad suurema tõenäosusega tekkida kõrvaltoimed. Kui teil on mõõdukas või raske maksahaigus, piirab arst teie annust, määrates Relvar Ellipta väiksema tugevuse (92/22 mikrogrammi üks kord ööpäevas). - kui teil on probleeme südamega või kõrge vererõhk. - kui teil on kopsutuberkuloos või mõni pikaajaline või ravimita infektsioon. - kui teil on diabeet. - kui teil on kilpnäärmeprobleemid. - kui teie veres on madal kaaliumisisaldus. - kui teil esineb ähmane nägemine või teised nägemishäired. Kui arvate, et midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Vahetult pärast ravimi manustamist tekkivad hingamisraskused Kui teil tekib hingamisraskus või vilistava hingamise süvenemine vahetult pärast Relvar Ellipta kasutamist, lõpetage ravimi kasutamine ja pöörduge otsekohe arsti poole. Kopsupõletik Kui te kasutate seda ravimit KOKi raviks, võib teil olla suurem oht kopsupõletiku (pneumoonia) tekkeks. Vt lõik 4 teabe saamiseks sümptomite kohta, millele tuleb selle ravimi kasutamise ajal tähelepanu pöörata. Kui teil tekib mõni loetletud sümptomitest, teavitage sellest arsti niipea kui võimalik. Lapsed ja noorukid Ärge kasutage seda ravimit astma raviks alla 12-aastastel lastel või KOKi raviks ükskõik millises vanuses lastel ja noorukitel. Muud ravimid ja Relvar Ellipta Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Kui te ei ole kindel, mida teie ravim sisaldab, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Mõned ravimid võivad mõjutada selle ravimi toimet või suurendada tõenäosust kõrvaltoimete tekkeks. Nendeks on: - beetablokaatorid, näiteks metoprolool, mida kasutatakse kõrgvererõhu või südamehaiguse raviks. - ketokonasool, mida kasutatakse seennakkuste raviks. - ritonaviir või kobitsistaat, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks. - pikatoimelised beeta 2-agonistid, näiteks salmeterool. 61

62 Teavitage oma arsti või apteekrit sellest, kui te kasutate mõnda neist ravimitest. Kui te võtate mõnda nimetatud ravimitest, võib arst soovida teid hoolikalt jälgida, sest nende ravimite toimel võivad sageneda Relvar Ellipta kõrvaltoimed. Rasedus ja imetamine Kui te olete rase või imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Ärge kasutage seda ravimit raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui arst seda lubab. Ei ole teada, kas selle ravimi koostisosad erituvad rinnapiima. Kui te toidate last rinnaga, peate enne Relvar Ellipta kasutamist nõu pidama oma arstiga. Ärge kasutage seda ravimit imetamise ajal, välja arvatud juhul, kui arst seda lubab. Kui te imetate, pidage enne Relvar Ellipta kasutamist nõu oma arstiga. Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise või masinatega töötamise võimet. Relvar Ellipta sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. 3. Kuidas Relvar Ellipta t kasutada Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga. Kui palju ravimit kasutada Astma Soovitatav annus astma raviks on üks inhalatsioon (92 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilaterooli) üks kord ööpäevas, iga päev samal kellaajal. Kui teil on raskekujuline astma, võib teie arst otsustada, et peaksite manustama ühe inhalatsiooni suurema tugevusega inhalaatorist (184 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilaterooli). Seda annust manustatakse samuti üks kord ööpäevas, iga päev samal kellaajal. KOK Soovitatav annus KOKi raviks on üks inhalatsioon (92 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilaterooli) üks kord ööpäevas, iga päev samal kellaajal. Relvar Ellipta suurem tugevus (184 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilaterooli) ei sobi KOKi raviks. Relvar Ellipta on ainult inhalatsiooni teel manustamiseks. Kasutage Relvar Ellipta t iga päev samal kellaajal, sest ravimi toime kestab 24 tundi Väga tähtis on seda ravimit kasutada iga päev vastavalt arstilt saadud juhistele. See aitab hoida sümptomid kontrolli all nii päeval kui öösel. Relvar Ellipta t ei tohi kasutada järsku tekkiva hingelduse või vilistava hingamise leevendamiseks. Kui teil tekib selline haigushoog, peate kasutama kiiretoimelist inhalaatorit (näiteks salbutamooli). Kui teil tekib hingeldus või vilistav hingamine tavalisest sagedamini või kui te kasutate kiiretoimelist inhalaatorit rohkem kui tavaliselt, pöörduge arsti poole. 62

63 Kuidas Relvar Ellipta t kasutada Täieliku informatsiooni saamiseks vt Samm-sammulised juhised pärast käesoleva infolehe lõiku 6. Relvar Ellipta t ei ole vaja kuidagi ette valmistada, isegi enne esmakordset kasutamist. Kui teie sümptomid ei parane Kui teie sümptomid (hingeldus, vilistav hingamine, köha) ei parane või süvenevad või kui te kasutate kiiretoimelist inhalaatorit sagedamini: võtke oma arstiga ühendust niipea kui võimalik. Kui te kasutate Relvar Ellipta t rohkem kui ette nähtud Kui te manustate kogemata Relvar Ellipta t rohkem kui arst on juhendanud, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Te võite märgata, et teie südametegevus on tavalisest kiirem, tekib värisemine või peavalu. Kui te olete kasutanud pikaajaliselt rohkem ravimit kui ette nähtud, on eriti tähtis nõu pidada oma arsti või apteekriga. See on vajalik seetõttu, et Relvar Ellipta suuremate annuste toimel võib väheneda organismi poolt loomulikul viisil toodetavate steroidhormoonide kogus. Kui te unustate Relvar Ellipta t kasutada Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Võtke lihtsalt järgmine annus tavalisel ajal. Kui teil tekib vilistav hingamine või hingeldus või ilmnevad ükskõik millised muud astmahoo sümptomid, kasutage kiiretoimelist inhalaatorit (nt salbutamooli), seejärel pöörduge arsti poole. Ärge lõpetage Relvar Ellipta kasutamist ilma nõu pidamata Kasutage seda ravimit senikaua, kui arst soovitab. Selle toime püsib vaid senikaua, kui te ravimit kasutate. Ärge lõpetage ravimi kasutamist, kui arst ei ole seda soovitanud, isegi kui te ennast paremini tunnete. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. 4. Võimalikud kõrvaltoimed Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Allergilised reaktsioonid Allergilisi reaktsioone Relvar Ellipta suhtes esineb harva (võivad tekkida kuni ühel inimesel tuhandest). Kui teil tekib pärast Relvar Ellipta manustamist mõni järgmistest sümptomitest, lõpetage selle ravimi kasutamine ja teavitage otsekohe oma arsti. nahalööve (nõgestõbi) või -punetus turse, mõnikord näo või suu turse (angioödeem) tugev vilistav hingamine, köha või hingamisraskus järsku tekkiv nõrkus või peapööritus (mis võib lõppeda minestuse või teadvuse kaotusega) Vahetult pärast ravimi manustamist tekkivad hingamisraskused Relvar Ellipta kasutamisel kohe tekkiv hingamisraskus on harv. Kui teil tekib hingamisraskus või vilistava hingamise süvenemine vahetult pärast selle ravimi kasutamist, lõpetage selle kasutamine ja pöörduge otsekohe arsti poole. Pneumoonia (kopsupõletik) KOK-iga patsientidel (sage kõrvaltoime, võib tekkida kuni ühel inimesel kümnest) Teavitage oma arsti, kui teil esinevad Relvar Ellipta kasutamise ajal ükskõik millised järgmistest haigusnähtudest, sest need võivad olla kopsupõletiku sümptomid: palavik või külmavärinad 63

64 suurenenud limaeritus, lima värvuse muutus sagenenud köha või hingamisraskuste süvenemine Muud kõrvaltoimed on järgmised: Väga sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel kümnest: peavalu külmetushaigus Sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel inimesel kümnest: valulikud, ümbritsevast kõrgemad laigud suus või kurgus, mille põhjuseks on seennakkus (kandidiaas). Suu loputamine veega vahetult pärast Relvar Ellipta kasutamist võib aidata seda kõrvaltoimet vältida bronhiit ülemiste hingamisteede infektsioon gripp valu ja ärritus suu tagaosas ja kurgus ninakõrvalkoobaste põletik sügelus ninas, ninavoolus või ninakinnisus köha häälemuutused luude nõrgenemine, mille tagajärjel tekivad luumurrud kõhuvalu seljavalu kõrge kehatemperatuur (palavik) liigesvalu lihaskrambid Aeg-ajalt esinev kõrvaltoime See võib tekkida kuni ühel inimesel sajast: ebakorrapärane südametegevus ähmane nägemine Harva esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel inimesel tuhandest: kiirenenud südametegevus (tahhükardia) südamelöökide tajumine (südamepekslemine) värin ärevus Kõrvaltoimetest teavitamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest. 5. Kuidas Relvar Ellipta t säilitada Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast Kõlblik kuni (EXP). Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. 64

65 Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoidke inhalaatorit hermeetiliselt suletud alusel niiskuse eest kaitstult ja eemaldage see alles vahetult enne esmakordset kasutamist. Pärast aluse avamist võib inhalaatorit kasutada kuni 6 nädalat aluse avamise kuupäevast alates. Kirjutage kuupäev, mil inhalaator tuleb ära visata, selleks ettenähtud kohta inhalaatori etiketil. Kuupäev tuleb lisada niipea, kui inhalaator on aluselt eemaldatud. Kui hoiate inhalaatorit külmkapis, laske sellel enne kasutamist vähemalt tunni aja jooksul saavutada toatemperatuur. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda. 6. Pakendi sisu ja muu teave Mida Relvar Ellipta sisaldab - Toimeained on flutikasoonfuroaat ja vilanterool. - 92/22-mikrogrammi annus: iga inhalatsiooniga manustatav annus (annus, mis väljub huulikust) sisaldab 92 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina) /22-mikrogrammi annus: iga inhalatsiooniga manustatav annus (annus, mis väljub huulikust) sisaldab 184 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). - Teised koostisosad on laktoosmonohüdraat (vt lõik 2) ja magneesiumstearaat. Kuidas Relvar Ellipta välja näeb ja pakendi sisu Ellipta ise on helehall inhalaator, millel on kollane huuliku kate ja annuselugeja. See on pakendatud fooliumlaminaadist alusele, millel on äratõmmatav fooliumkate. Alus sisaldab kuivatusaine kotikest, mis vähendab pakendis olevat niiskust. Pärast aluse katte eemaldamist visake kuivatusaine minema ärge sööge ega inhaleerige seda. Pärast avamist ei ole inhalaatorit vaja hoida fooliumlaminaadist alusel. Inhalaator sisaldab kahte alumiiniumfooliumlaminaadist riba 14 või 30 annusega. Multipakend sisaldab 3 x 30 annusega inhalaatorit. Müügiloa hoidja: Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. Ühendkuningriik. Tootja: Glaxo Operations UK Limited (tootmistegevus kui Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ Ühendkuningriik Glaxo Operations UK Limited (tootmistegevus kui GlaxoWellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, County Durham, DL12 8DT Ühendkuningriik. Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: 65

66 België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: cz.info@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: dk-info@gsk.com Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0) produkt.info@gsk.com Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: estonia@gsk.com Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: es-ci@gsk.com France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0) diam@gsk.com Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: (0) Ísland Vistor hf. Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: info.lt@gsk.com Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0) nlinfo@gsk.com Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: firmapost@gsk.no Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0) at.info@gsk.com Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0) Portugal GlaxoSmithKline Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: FI.PT@gsk.com România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: (0) medical.x.si@gsk.com Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. 66

67 Sími: Tel: (0) recepcia.sk@gsk.com Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0) Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: gskcyprus@gsk.com Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: lv-epasts@gsk.com Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: (0) Finland.tuoteinfo@gsk.com Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) info.produkt@gsk.com United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0) customercontactuk@gsk.com Infoleht on viimati uuendatud {KK/AAAA}. Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: Samm-sammulised juhised Mis on Ellipta inhalaator? Ellipta inhalaatori esmakordsel kasutamisel ei ole vaja kontrollida, kas see on töökorras, samuti ei ole seda vaja eriviisil kasutamiseks ette valmistada. Järgige lihtsalt samm-sammulisi juhiseid. Relvar Ellipta inhalaatori karp sisaldab Aluse kate Inhalaator Käesolev infoleht Karp Kuivatusaine Alus Inhalaator on pakendatud alusele. Ärge avage alust enne, kui olete valmis alustama uue inhalaatori kasutamist. Kui olete valmis inhalaatorit kasutama, eemaldage aluse kate. Alus sisaldab niiskuse sidumiseks desikandi pakikest. Visake see desikandi pakike minema ärge avage, sööge ega inhaleerige seda. 67

68 Desikant Kui eemaldate inhalaatori aluselt, on see suletud asendis. Ärge avage inhalaatorit enne, kui olete valmis ravimi annust inhaleerima. Pärast aluse avamist tuleb inhalaatori etiketile selleks ettenähtud kohta kirjutada Kasutada kuni kuupäev. Kasutada kuni kuupäev on 6 nädalat pärast aluse avamise kuupäeva. Pärast seda kuupäeva ei tohi inhalaatorit enam kasutada. Aluse võib ära visata pärast selle esmakordset avamist. Järgnevalt toodud inhalaatori kasutamisjuhend kehtib nii 30 annust (30 päeva varu) kui 14 annust (14 päeva varu) sisaldava Ellipta inhalaatori puhul. 1. Enne alustamist lugege läbi järgnev teave Kui te avate ja sulete kaane ilma ravimit inhaleerimata, läheb annus kaduma. See annus jääb turvaliselt inhalaatorisse alles, kuid seda ei saa enam kasutada. Ühe inhalatsiooniga ei ole võimalik kogemata manustada liiga palju ravimit või kahekordset annust. 68

69 2. Annuse ettevalmistamine Kui olete valmis annust manustama, avage kaas. Ärge inhalaatorit raputage. Lükake kaas alla, kuni kostub klõps. Ravim on nüüd inhaleerimiseks valmis. Selle kinnituseks väheneb number annuselugejal 1 võrra. Kui klõpsu kuuldes number annuselugejal ei vähene, siis inhalaator ravimit ei väljasta. Minge sellega nõu küsimiseks tagasi apteeki. 3. Ravimi inhaleerimine Hoidke inhalaatorit suust eemal ja hingake välja nii sügavalt kui on mugav. Ärge hingake välja inhalaatorisse. Pange huulik huulte vahele ja sulgege huuled tihedalt selle ümber. Ärge sulgege sõrmedega õhuavasid. Hingake üks kord pikalt, ühtlaselt ja sügavalt sisse. Hoidke hinge kinni nii kaua kui võimalik (vähemalt sekundit). Eemaldage inhalaator suust. 69

70 Hingake aeglaselt ja rahulikult välja. Te ei pruugi tunda ravimit ega selle maitset, isegi kui kasutate inhalaatorit õigesti. Kui soovite huulikut puhastada, kasutage selleks kuiva pabersalvrätti enne kaane sulgemist. 4. Sulgege inhalaator ja võimalusel loputage suud Lükake kaas ülespoole nii kaugele kui võimalik, et huulik katta. Pärast inhalaatori kasutamist loputage suud veega, mitte alla neelata. Nii tekivad väiksema tõenäosusega kõrvaltoimed nagu suu või kurgu valulikkus. 70