Η επίδραση των χαρακτηριστικών της προσωπικότητας σε λειτουργικούς και δομικούς δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης σε μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΑΡΕΤΑΙΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΜΗΜΑ ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟΥ-ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ε.ΔΕΛΗΓΕΩΡΟΓΛΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ Η επίδραση των χαρακτηριστικών της προσωπικότητας σε λειτουργικούς και δομικούς δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης σε μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ΥΠΟ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΛΕΩΝΙΔΑΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ ΑΘΗΝΑ 2016

2

3 Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΗΣ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΕ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΥΣ ΚΑΙ ΔΟΜΙΚΟΥΣ ΔΕΙΚΤΕΣ ΠΡΩΙΜΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗΣ ΚΑΘΩΣ ΚΑΙ ΣΤΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΤΩΝ ΜΕΤΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΙΑΚΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ. ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ Γ. ΛΕΩΝΙΔΑΣ, ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ Ημερομηνία αίτησης εκπόνησης διδακτορικής διατριβής: 14/12/2009 Ημερομηνία ορισμού τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής : 24/3/2010 Ημερομηνία κατάθεσης θέματος διδακτορικής διατριβής 23/6/2010 Ημερομηνία κατάθεσης αίτησης για σύσταση επταμελούς επιτροπής 11/3/2016 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Λαμπρινουδάκη Ειρήνη Αν. Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας (επιβλέπουσα) Ζέρβας Ιωάννης Καθηγητής Ψυχιατρικής Πανουλής Κωσταντίνος Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Κρεατσάς Γεώργιος, Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Καλανταρίδου Σοφία, Καθηγήτρια Γυναικολογίας Ζέρβας Ιωάννης Καθηγητής Ψυχιατρικής Λαμπρινουδάκη Ειρήνη Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας Πανουλής Κωσταντίνος Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Αραβαντινός Λέων, Επίκουρος Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Σταματελόπουλος Κίμωνας, Επίκουρος Καθηγητής Καρδιολογίας 1

4 2

5 Βιογραφικό σημείωμα ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ 17/07/2013 Σήμερα Ιδιώτης Ιατρός Λεωφόρος Κηφισίας 25Α, Αθήνα (Ελλάδα) 24/03/2010 Σήμερα Υποψήφιος Διδάκτορας Ιατρικής ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΑΡΕΤΑΙΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ, Β Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική, Τμήμα Κλιμακτηρίου - Εμμηνόπαυσης 22/11/ /05/2013 Ειδικευόμενος ιατρός Μαιευτικής και γυναικολογίας ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ -ΜΑΙΕΥΤΗΡΙΟ «ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ»Πλατεία Έλενας Βενιζέλου, Αθήνα (Ελλάδα) 01/ /2009 Ειδικευόμενος ιατρός Μαιευτικής και γυναικολογίας Γ.Ν.Χ Γενικό Νοσοκομείο Χαλκίδας Τμήμα Μαιευτικής ΓυναικολογικήςΓαζεπη 28, Χαλκίδα 03/ /2008 clinical assistant HPB surgery unit. Faculty of medicine, Imperial college London Hammersmith campus Professor Nagy A Habib 3

6 04/ /2006 Ειδικευόμενος ιατρός Γενικής Χειρουργικής Γενικό νοσοκομείο Δυτικής Αττικής «Αγία Βαρβάρα» 06/ /2005 Ειδικευόμενος ιατρός Γενικής Χειρουργικής Γ.Ν.Α, Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας 251Κατεχάκη, Αθήνα ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΤΑΡΤΙΣΗ 17/07/2013 Τίτλος Ιατρικής Ειδικότητας στην Μαιευτική και Γυναικολογική Περιφερειακό Γενικό Νοσοκομείο Μαιευτήριο «Έλενα Βενιζέλου», Γ.Ν.Χ Γενικό Νοσοκομείο Χαλκίδας Τμήμα Μαιευτικής Γυναικολογικής, Γενικό νοσοκομείο Δυτικής Αττικής «Αγία Βαρβάρα», 11/2009 Πτυχίο ALSO (advanced life support in obstetrics) Πανεπιστήμιο Αθηνών Αρεταίειο Νοσοκομείο Β` Μαιευτική και γυναικολογική κλινική, Αθήνα Σεμινάριο Μαιευτικών επειγόντων περιστατικών 07/2003 Τίτλος του πιστοποιητικού ή διπλώματος Αναγνώριση τίτλου σπουδών MUdr Medicinae Doctoris που απονεμήθηκε από το Πανεπιστήμιο Καρόλου στην Πράγα, 3η Ιατρική σχολή στην Πράγα ΔΙ.Κ.Α.Τ.Σ.Α 4

7 09/ /2001 Πτυχίο Ιατρικής MuDR Λίαν Καλώς ( μέσος όρος = 7,35) 3 Ιατρική σχολή Πανεπιστημίου του Καρόλου., Πράγα (Τσεχία) 06/1995 Απολυτήριο Λυκείου IB International baccalaureatecertificate, Σχολή Μωραίτη, Αθήνα, Ψυχικό 5

8 6

9 ΟΡΚΟΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΗ 7

10 8

11 ΟΡΚΟΣ ΤΟΥ ΙΠΠΟΚΡΑΤΗ (ΜΕΤΑΦΡΑΣΗ) Ορκίζομαι στο θεό Απόλλωνα τον ιατρό και στο θεό Ασκληπιό και στην Υγεία και στην Πανάκεια και επικαλούμενος τη μαρτυρία όλων των θεών ότι θα εκτελέσω κατά τη δύναμη και την κρίση μου τον όρκο αυτόν και τη συμφωνία αυτή. Να θεωρώ τον διδάσκαλό μου της ιατρικής τέχνης ίσο με τους γονείς μου και την κοινωνό του βίου μου. Και όταν χρειάζεται χρήματα να μοιράζομαι μαζί του τα δικά μου. Να θεωρώ την οικογένειά του αδέλφια μου και να τους διδάσκω αυτήν την τέχνη αν θέλουν να την μάθουν χωρίς δίδακτρα ή άλλη συμφωνία. Να μεταδίδω τους κανόνες ηθικής, την προφορική διδασκαλία και όλες τις άλλες ιατρικές γνώσεις στους γιους μου, στους γιους του δασκάλου μου και στους εγγεγραμμένους μαθητές που πήραν τον ιατρικό όρκο, αλλά σε κανέναν άλλο. Θα χρησιμοποιώ τη θεραπεία για να βοηθήσω τους ασθενείς κατά τη δύναμη και την κρίση μου, αλλά ποτέ για να βλάψω ή να αδικήσω. Ούτε θα δίνω θανατηφόρο φάρμακο σε κάποιον που θα μου το ζητήσει, ούτε θα του κάνω μια τέτοια υπόδειξη. Παρομοίως, δεν θα εμπιστευτώ σε έγκυο μέσο που προκαλεί έκτρωση. Θα διατηρώ αγνή και άσπιλη και τη ζωή και την τέχνη μου. Δεν θα χρησιμοποιώ νυστέρι ούτε σε αυτούς που πάσχουν από λιθίαση, αλλά θα παραχωρώ την εργασία αυτή στους ειδικούς της τέχνης. Σε όσα σπίτια πηγαίνω, θα μπαίνω για να βοηθήσω τους ασθενείς και θα απέχω από οποιαδήποτε εσκεμμένη βλάβη και φθορά, και ιδίως από γενετήσιες πράξεις με άνδρες και γυναίκες, ελεύθερους και δούλους. Και όσα τυχόν βλέπω ή ακούω κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή και πέρα από τις επαγγελματικές μου ασχολίες στην καθημερινή μου ζωή, αυτά που δεν πρέπει να μαθευτούν παραέξω δεν θα τα κοινοποιώ, θεωρώντας τα θέματα αυτά μυστικά. Αν τηρώ τον όρκο αυτό και δεν τον παραβώ, ας χαίρω πάντοτε υπολήψεως ανάμεσα στους ανθρώπους για τη ζωή και για την τέχνη μου. Αν`όμως τον παραβώ και επιορκήσω, ας πάθω τα αντίθετα 9

12 10

13 Στη σύζυγό μου Γεωργία και στα παιδιά μου Γιώργο και Νικόλα 11

14 12

15 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17 Α.1 ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟΣ - ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ 19 Α.1.1 ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ ΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 19 Α.1.2 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ 20 ΔΙΑΓΝΩΣΗ 50 Α.2 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ 53 Α.2.1 ΣΧΕΣΗ ΤΟΥ TCI ΜΕ ΑΛΛΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ 53 Α.2.2 ΕΡΩΤΗΜΑΤΟΛΟΓΙΟ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΤΑ CLONINGER, TCI 54 Α.3 ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ 79 Α.3.1 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΔΕΙΚΤΙΟΥ 79 Α.3.2 ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΑΙ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ 95 Α.3.3 ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΗΝ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ 102 Β ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 151 Β.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 153 Β.2 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 156 Β.3 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 157 Β.3.1 ΥΛΙΚΟ ΑΣΘΕΝΕΙΣ 157 Β.3.2 ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΑΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΒΑΣΗ GREENE 158 Β.3.3 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΗΚΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΤΑ CLONINGER 158 Β.3.4 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΟΝ ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΥΘΗΣΜΟ 160 Β.3.5 ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ ΚΑΙ ΟΡΜΟΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ 161 Β.3.6 ΑΓΓΕΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ 161 Β.3.7 ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ 173 Β.4 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 174 Β.5 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 175 Β.5.1 ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ κατά CLONINGER ΜΕ ΤΗΝ ΚΛΙΜΑΚΑ «ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟΥ ΚΑΤΑ GREEN» 175 Β.5.2 ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΤΑ CLONINGER ΜΕ ΑΓΓΕΙΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΔΕΙΚΤΕΣ 184 Β.6 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 203 Β.7 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ. 214 Γ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ 217 Δ ΑΓΓΛΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ 221 Ε ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 225 Ε.1 ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ 227 Ε.2 ΕΡΩΤΗΜΑΤΟΛΟΓΙΟ ΚΑΤΑ CLONINGER 237 ΣΤ ΕΙΚΟΝΕΣ ΠΙΝΑΚΕΣ 247 Ζ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

16 14

17 Ευχαριστίες Θα ήθελα να εκφράσω τις θερμές μου ευχαριστίες στον καθηγητή κ. Γεώργιο Κρεατσά, για τη δυνατότητα που μου έδωσε να εκπονήσω τη διατριβή αυτή, και για την υποστήριξή του κατά τη διάρκεια αυτών των ετών. Θα ήθελα να ευχαριστήσω επίσης θερμά τον κύριο Ζέρβα Ιωάννη Καθηγητή Ψυχιατρικής, καθώς και τον αναπληρωτή καθηγητή κ. Κωνσταντίνο Πανουλή για τις πολύτιμες συμβουλές τους κατά τη διάρκεια της εκπόνησης της διατριβής μου. Ξεχωριστή θέση στις ευχαριστίες θέλησα να δώσω στην αναπληρώτρια καθηγήτρια κ. Ειρήνη Λαμπρινουδάκη, επιβλέπουσα της διατριβής μου, η οποία στάθηκε δίπλα μου από την αρχή ως το τέλος της διαδρομής αυτής, καθοδηγώντας με και παρέχοντάς μου την απαραίτητη τεχνογνωσία χάρη στην οποία κατέστη δυνατή η ολοκλήρωση της παρούσας διατριβής. Θερμές ευχαριστίες οφείλω επίσης στον επίκουρο καθηγητή καρδιολογίας κ. Κίμωνα Σταματελόπουλο για την πολύτιμη συνδρομή του όσον αφορά το αγγειολογικό τμήμα της διατριβής, και την αμέριστη συμπαράστασή του καθ όλη τη διάρκεια της προσπάθειάς μου αυτής. Ευχαριστώ επίσης τον επιστημονικό συνεργάτη ψυχιατρικής κ. Νικόλαο Κόκρα για την βοήθεια του στην δημοσίευση της μελέτης μας. Τέλος, θα ήθελα να κλείσω ευχαριστώντας θερμά τους γονείς μου, Γιώργο και Κατερίνα, για τις θυσίες μιας ζωής που αργά και σταθερά με οδηγούν ψηλά, τους χρωστώ τα πάντα, καθώς και την οικογένειά μου, τη σύζυγό μου Γεωργία που με στήριξε από την αρχή αυτής της διαδρομής υπομονετικά, και φυσικά τα παιδιά μου, Γιώργο και Νικόλα, για τον μη αναπληρούμενο χρόνο που τους έκλεψα. 15

18 16

19 Α ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

20 18

21 Α.1 ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟΣ - ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ Η φυσιολογική αναπαραγωγική λειτουργία στη γυναίκα περιλαμβάνει επαναλαμβανόμενους κύκλους ωοθυλακικής ανάπτυξης, ωορρηξίας, ανάπτυξης του ωχρού σωματίου και υποστροφής αυτού. Το πρότυπο αυτό των φυσιολογικών ωορρηκτικών κύκλων επιτυγχάνεται μέσω της αρμονικής συνεργασίας του άξονα υποθάλαμουυπόφυσης-ωοθηκών. Η εμμηνόπαυση σηματοδοτεί το τέλος της αναπαραγωγικής ζωής της γυναίκας αφού προηγηθεί μια φάση μετάβασης που χαρακτηρίζεται από σημαντικές μεταβολές στην παλίνδρομη ρύθμιση της υποθάλαμο-υποφυσιακής μονάδας από τη γηράσκουσα ωοθήκη. Στη φάση αυτή, υπάρχει προοδευτική μείωση της τακτικότητας των εμμηνορρυσιακών κύκλων λόγω σημαντικών μεταβολών στα επίπεδα της οιστραδιόλης της FSH και των ανασταλτινών παράλληλα με τη σημαντική μείωση της δεξαμενής των ωοθυλακίων και που μπορεί να συνοδεύονται από ποικίλου βαθμού συμπτωματολογία όπως εξάψεις, διαταραχές του ύπνου, κατάθλιψη και μειωμένη σεξουαλική επιθυμία. Σήμερα που λόγω συνθηκών ζωής, η ηλικία τεκνοποίησης για τις γυναίκες έχει μετακινηθεί στη 3η 4η δεκαετία της ζωής, είναι σημαντικό για τους ιατρούς να κατανοήσουν την πολυπλοκότητα των νευροενδοκρινικών και ωοθηκικών μεταβολών της γήρανσης του αναπαραγωγικού συστήματος προκειμένου να αντιμετωπίσουν αφενός την υπογονιμότητα σε γυναίκες όψιμης αναπαραγωγικής ηλικίας και αφετέρου τη συμπτωματολογία της περιεμμηνόπαυσης. Α.1.1 ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ ΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Εμμηνόπαυση ορίζεται ως η μόνιμη διακοπή της εμμήνου ρύσης η οποία καθορίζεται εκ των υστέρων μετά από 12 μήνες αμηνόρροιας χωρίς άλλη εμφανή παθολογική αιτία. Αυτό συμβαίνει σε μια διάμεση ηλικία 51,4, και σηματοδοτεί την εξάντληση της δεξαμενής των ωοθυλακίων, με αποτέλεσμα την υποοιστρογοναιμία και υψηλές συγκεντρώσεις FSH. Η εμμηνόπαυση πριν την ηλικία των 40 θεωρείται παθολογική και αναφέρεται ως πρωτοπαθής ωοθηκική ανεπάρκεια (πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια). Σαν μετάβαση στην εμμηνόπαυση ή περιεμμηνόπαυση ορίζεται το χρονικό διάστημα που ξεκινά με την εμφάνιση των πρώτων διαταραχών του κύκλου και τελειώνει 12 μήνες μετά την τελευταία έμμηνο ρύση. Διαρκεί κατά μέσο όρο περίπου 3 χρόνια και περιλαμβάνει τις ορμονικές και κλινικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν το τέλος της αναπαραγωγικής ζωής της γυναίκας. Ο όρος κλιμακτήριος περίοδος αναφέρεται σαν η περίοδος της ζωής μιας γυναίκας που βρίσκεται μεταξύ της αναπαραγωγικής ζωής και του γήρατος. 19

22 Α.1.2 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η εμμηνόπαυση είναι το τελευταίο στάδιο στη διαδικασία της γήρανσης του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος και σχετίζεται με δύο κυρίως παθοφυσιολογικές οντότητες: την εξάντληση των ωοθυλακίων και τις επακόλουθες ενδοκρινικές μεταβολές του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-ωοθήκες [1]. Α.1.2.Α ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ - ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟΥ ΚΑΙ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ Η περιεμμηνόπαυση, αρχίζει κατά μέσο όρο τέσσερα χρόνια πριν από την τελευταία έμμηνο ρύση, και περιλαμβάνει μια σειρά από φυσιολογικές αλλαγές που μπορεί να επηρεάσουν την ποιότητα της ζωής μιας γυναίκας. Χαρακτηρίζεται από ακανόνιστο εμμηνορρυσιακό κύκλο με ορμονικές διακυμάνσεις, που συχνά συνοδεύεται από εξάψεις, διαταραχές του ύπνου, αλλαγές στην διάθεση, και κολπική ξηρότητα. Αλλαγές στο λιπιδαιμικό προφίλ και απώλεια οστικής μάζας προκαλούν, μακροπρόθεσμα, σοβαρές επιπτώσεις στην υγεία της γυναίκας. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΞΑΝΤΛΗΣΗΣ ΤΩΝ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ Κάθε γυναίκα, κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής αποκτά ένα συγκεκριμένο αριθμό ωοκυττάρων. Στο μέσο περίπου της εμβρυϊκής ανάπτυξης, οι ωοθήκες περιέχουν τον μεγαλύτερο πληθυσμό (δεξαμενή), περίπου 6-7 εκατομμύρια, ωοκυττάρων που περιβάλλονται από ένα στρώμα κοκκιωδών κυττάρων (αρχέγονα ωοθυλάκια). Κατά τη γέννηση, παραμένουν μόνο 1-2 εκατομμύρια αρχέγονα ωοθυλάκια λόγω ταχείας απώλειας της μεγάλης πλειοψηφίας αυτών με τη διαδικασία της απόπτωσης (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Μετά τη γέννηση, ο ρυθμός απώλειας επιβραδύνεται έτσι ώστε κατά την εμμηναρχή τουλάχιστον με αρχέγονα ωοθυλάκια να παραμένουν στις ωοθήκες. Κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ζωής της γυναίκας, ο ρυθμός ατρησίας των ωοθυλακίων είναι σταθερός, περίπου 1000 ωοθυλάκια ανά γεννητικό κύκλο μέχρι της ηλικίας των 35 ετών και ακολούθως επιταχύνεται με αποτέλεσμα ο αριθμός τους να πέσει κάτω των 1000 κατά την εμμηνόπαυση. Με την πάροδο της ηλικίας, υπάρχει μια σταδιακή ελάττωση τόσο της ποσότητας όσο και της ποιότητας των ωοθυλακίων [2]. Ο ποσοτικός προσδιορισμός των αρχέγονων ωοθυλακίων απαιτεί πολύπλοκες τεχνικές για να πραγματοποιηθεί αλλά από τέσσερες μεγάλες μελέτες που υπάρχουν συμπεραίνεται ότι ο ρυθμός ελάττωσης αυτών γίνεται σε δύο φάσεις, με σαφή επιτάχυνση γύρω στην ηλικία των 20

23 38 ετών περίπου [3]. Εκτός από την ελάττωση του αριθμού των ωοθυλακίων υπάρχει και ελάττωση της ποιότητας των ωοθυλακίων μετά την ηλικία των 31 ετών και φυσικά παράλληλη μείωση της γονιμότητας. Η ελάττωση της ποιότητας των ωοκυττάρων πιστεύεται ότι οφείλεται στην αύξηση του ποσοστού ανευπλοειδίας σε γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας. Εικόνα 1 Η γήρανση του αναπαραγωγικού συστήματος [1] ΟΡΜΟΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ Κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ζωής της γυναίκας, η παλμική έκκριση της GnRH από τον υποθάλαμο εξασφαλίζει την παλμική έκκριση των γοναδοτροπινών από την υπόφυση. Η αύξηση της FSH ξεκινά με την ελάττωση των στεροειδών της ωοθήκης και της ανασταλτίνης Α, μετά την υποστροφή του ωχρού σωματίου από τον προηγούμενο κύκλο [4] [5]. Οι σχετικά υψηλές τιμές FSH κατά τη μετάβαση από την ωχρινική στην παραγωγική φάση του κύκλου, καθιστούν δυνατή την στρατολόγηση ενός αριθμού ωοθυλακίων με άντρο (περίπου 20) που είναι ευαίσθητα στη δράση της FSH αλλά και της οιστραδιόλης και των ανασταλτινών. Στη συνέχεια, η ελάττωση της FSH μέσω της αρνητικής παλίνδρομης αλληλορύθμισης που ασκείται από την οιστραδιόλη και την ανασταλτίνη Β είναι απαραίτητη για την επιλογή μόνο ενός κυρίαρχου ωοθυλακίου το οποίο είναι το πλέον 21

24 ευαίσθητο στη δράση της FSH[6] [7]. Η ωοθήκη εκκρίνει στεροειδή (οιστραδιόλη, προγεστερόνη και ανδρογόνα) και πεπτιδικές ορμόνες (ανασταλτίνες) κάτω από τον έλεγχο των γοναδοτροπινών, και την ανασταλτική ορμόνη των πόρων του Müller (AMH) ανεξάρτητα από τις γοναδοτροπίνες. Η LH ρυθμίζει την παραγωγή ανδρογόνων από την έσω θήκη και συνεπώς τη σύνθεση οιστραδιόλης μέσω της αρωματοποίησης αυτών στα κοκκιώδη κύτταρα. Είναι απαραίτητη στην όψιμη παραγωγική φάση για την ανάπτυξη του επικρατούντος ωοθυλακίου, την ωορρηξία και το σχηματισμό του ωχρού σωμάτιου. Στο τέλος της ωχρινικής φάσης, υπάρχει πτώση της προγεστερόνης, της οιστραδιόλης και της ανασταλτίνης Α ορού με επακόλουθη αύξηση της ανασταλτίνης Β και της FSH στην έναρξη του επόμενου κύκλου. Η ανασταλτίνη Α ακολουθεί τις διακυμάνσεις της οιστραδιόλης κατά τη διάρκεια του εμμήνου κύκλου. Η ανασταλτίνη Β εκκρίνεται κυρίως από τα μικρότερα ωοθυλάκια με άντρο και τα επίπεδα της στον ορό μειώνονται με την ανάπτυξη του επικρατούντος ωοθυλακίου. Η ΑΜΗ παράγεται από τα κοκκιώδη κύτταρα των μικρών, αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων μέχρι αυτά να φτάσουν στη φάση «επιλογής του επικρατούντος ωοθυλακίου». Πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι πιθανά συμμετέχει στη στεροειδογένεση στα κοκκιώδη κύτταρα αφού τα επίπεδα της στο θυλακικό υγρό μικρών ωοθυλακίων με άντρο σχετίζονται με αυτά της οιστραδιoλης [8]. Κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση, οι ενδοκρινικές διαταραχές σχετίζονται άμεσα με τη μείωση του αριθμού των ωοθυλακίων και αφορούν κυρίως στη παραγωγική φάση του κύκλου και λιγότερο στην ωχρινική. Η μονοσήμαντη αύξηση των επιπέδων της FSH σε γυναίκες της όψιμης αναπαραγωγικής ηλικίας έχει ήδη περιγραφεί από το 1975 από τους Sherman και Korenman. Μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες που ακολούθησαν επιβεβαίωσαν αυτή τη παρατήρηση και σήμερα γνωρίζουμε ότι αυτή είναι το επακόλουθο της σημαντικής μείωσης του αριθμού των ωοθυλακίων με άντρο και της παράλληλης μείωσης της παραγόμενης ανασταλτίνης Β. Η εμφάνιση αυξημένων επιπέδων FSH σε γυναίκες της όψιμης αναπαραγωγικής ηλικίας οι οποίες όμως εξακολουθούν να έχουν τακτικό κύκλο, έχει επιπτώσεις στη λειτουργία των ωοθηκών. Μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη επικρατούντος ωοθυλακίου σε γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας με μικρότερη παραγωγική φάση του κύκλου [9]. Η ανάπτυξη του επικρατούντος ωοθυλακίου και η έκκριση της οιστραδιόλης σε συγχρονισμό με την αιχμή της LH εμφανίζεται με τον ίδιο τρόπο όπως σε γυναίκες νεαρής ηλικίας με φυσιολογικό κύκλο. Αυτό δείχνει πως το επικρατούν ωοθυλάκιο ξεκινά να αναπτύσσεται αρκετά νωρίς ακόμα και πριν από την έμμηνο ρήση με τα υψηλότερα επίπεδα οιστραδιόλης κατά την πρώιμη παραγωγική φάση του κύκλου. Ωστόσο υπάρχουν κάποιοι που προτείνουν πως η γρήγορη ανάπτυξη του ωοθυλακίου μπορεί να 22

25 είναι μια άλλη εξήγηση της βράχυνσης του κύκλου και των υψηλότερων επιπέδων της οιστραδιόλης στην πρώιμη παραγωγική φάση[4, 8] [10]. Τα υψηλά επίπεδα της FSH στην πρώιμη παραγωγική φάση θα οδηγήσουν στην ανάπτυξη περισσότερων από ένα επικρατούντων ωοθυλακίων, προκαλώντας αύξηση των επιπέδων οιστραδιόλης και αυξημένη επίπτωση διζυγωτικών διδύμων [9]. Το ερώτημα που προκύπτει είναι αν είναι απαραίτητη αυτή η αύξηση της FSH για τη διατήρηση φυσιολογικού κύκλου και της γονιμότητας όταν ελαττωθεί αρκετά ο αριθμός των ωοθυλακίων. Τέλος έχει προταθεί η βλαπτική δράση των αυξημένων επιπέδων της FSH στην ποιότητα των ωοκυττάρων. Τα επίπεδα οιστραδιόλης και ανασταλτίνης Α παραμένουν αναλλοίωτα κατά την πρώιμη φάση της μετάβασης στην εμμηνόπαυση [6]. Μόνο όταν οι περίοδοι αμηνόρροιας γίνουν μακροχρόνιες θα υπάρξει πτώση στα επίπεδα της οιστραδιόλης και της ανασταλτίνης Α, με απώλεια της αρνητικής παλίνδρομης αλληλορύθμισης [9] [10]. Πρόσφατες μελέτες προτείνουν ότι η οιστραδιόλη και η ανασταλτίνη Α ελαττώνονται σχετικά αργά στη διαδικασία γήρανσης. Ακόμα, διάφορες μελέτες υποστηρίζουν μια εξαρτώμενη από την ηλικία ελάττωση της κατά ώσεις έκκρισης της GnRH και της LH καθώς επίσης μια απώλεια της θετικής παλίνδρομης αλληλορύθμισης της οιστραδιόλης πιθανά λόγω έλλειψης στεροειδικών και άλλων ωοθηκικών παραγόντων που οδηγούν σε παύση της λειτουργίας των ωοθηκών, παρά τον ικανό αριθμό λειτουργικών ωοθυλακίων. Η ενδοκρινολογία της ωχρινικής φάσης δε φαίνεται να μεταβάλλεται σημαντικά με την πάροδο της ηλικίας. Εάν η ωορρηξία είναι φυσιολογική, τα επίπεδα οιστραδιόλης, προγεστερόνης και της ανασταλτίνης Α από το ωχρό σωμάτιο φαίνονται αμετάβλητα σε σχέση με άτομα νεότερης ηλικίας [11]. Η διαταραγμένη λειτουργία του ωχρού σωμάτιου μπορεί να παίξει ρόλο στα επίπεδα της FSH κατά τη μετάβαση από την ωχρινική στην παραγωγική φάση του κύκλου ή να επηρεάσει την ποιότητα του ενδομητρίου μέσω ανεπάρκειας της ωχρινικής φάσης. Μελέτες που αφορούν τα επίπεδα της προγεστερόνης κατά την ωχρινική φάση, έχουν δείξει μια μικρή αλλά μετρητή μείωση της αποβολής των παραγώγων αυτής σε φαινομενικά ωορρηκτικούς κύκλους, εύρημα που συνηγορεί στη προδευτική έκπτωση της ωχρινικής λειτουργίας κατά τη μετάβασης στην εμμηνόπαυση [4]. Αντιφατικά αποτελέσματα υπάρχουν επίσης σε σχέση με την έκκριση ανασταλτίνης Α κατά την ωχρινική φάση [12]. Το συμπέρασμα είναι ότι αλλαγές της ανασταλτίνης Α δεν μπορούν να θεωρηθούν υπεύθυνες για την αύξηση της FSH. Επίσης μεταβολές της ωχρινικής φάσης λαμβάνουν χώρα κατά την όψιμη φάση της περιεμμηνόπαυσης όταν οι διαταραχές του κύκλου έχουν είδη εγκατασταθεί. Διάφορες μελέτες έδειξαν μια σταδιακή μείωση των επιπέδων των ανδρογόνων, μεταξύ της ηλικίας των ετών. Κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση, 23

26 η τεστοστερόνη ελάχιστα επηρεάζεται αλλά η μείωση των επιπέδων της SHBG σε αυτή τη φάση δημιουργεί μια κατάσταση «σχετικής υπερανδρογοναιμίας» [13]. Μέχρι στιγμής, παραμένει ασαφές σε ποιο βαθμό οι ωοθήκες ευθύνονται για αυτές τις αλλαγές. Τέλος, τα επίπεδα της θειϊκής Δεϋδροεπιανδροστερόνης συνεχίζουν να μειώνονται με την ηλικία και δεν επηρεάζονται από την εμμηνόπαυση [14]. ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΦΕΔΡΕΙΑΣ ΩΟΘΗΚΩΝ ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΩΝ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ ΜΕ ΑΝΤΡΟ Υπολογίζεται ότι υπάρχουν 20 με 150 ωοθυλάκια (διαμέτρου 0,05-2,00mm) σε οποιαδήποτε φάση του κύκλου στις ωοθήκες γυναικών ηλικίας ετών. Αυτά τα ωοθυλάκια είναι πολύ μικρά για να γίνουν διακριτά με τις κλασικές απεικονιστικές μεθόδους. Ένα μικρό ποσοστό από αυτά τα ωοθυλάκια γίνονται μεγαλύτερα από 2mm σε διάμετρο, είναι ευαίσθητα στη δράση της FSH και καθώς το μέγεθος τους φτάνει τα 2-10mm σε διάμετρο μπορούν να μετρηθούν με ενδοκολπικό υπερηχογράφημα [5]. Ο αριθμός των αρχέγονων ωοθυλακίων στις ωοθήκες φαίνεται πως σχετίζεται με τον αριθμό αυτών των ωοθυλακίων (με άντρο) σε όλες τις ηλικίες. Με την πάροδο λοιπόν της ηλικίας, υπάρχει μια ελάττωση του αριθμού των ωοθυλακίων με άντρο όμως η ποιότητα τους δεν μπορεί να διευκρινιστεί με το υπερηχογράφημα. ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΝΗ Β Οι ανασταλτίνες Α και Β είναι διμερή πολυπεπτίδια τα οποία εκκρίνονται από τα κοκκιώδη κύτταρα των ωοθυλακίων [7]. Η ανασταλτίνη Β εκκρίνεται κυρίως στην παραγωγική φάση [8]. Παρόλο που η ανασταλτίνη Α έχει την ικανότητα να καταστέλλει την FSH από την υπόφυση αυτό δεν έχει δειχθεί για την ανασταλτίνη Β η οποία ωστόσο συμμετέχει στην ωοθυλακιογένεση με παρακρινική δράση. Η ανασταλτίνη B πιστεύεται ότι αποτελεί άμεσο δείκτη της ωοθηκικής εφεδρείας επειδή παράγεται κυρίως από τα ωοθυλάκια με άντρο που είναι ευαίσθητα στη δράση της FSH. Η ελάττωση της ανασταλτίνης Β με την πάροδο της ηλικίας, συνοδεύεται από αυξημένη FSH και ελάττωση της ποιότητας των ωοκυττάρων, με επακόλουθη υπογονιμότητα. Η ανασταλτίνη Β δεν παρουσιάζει σταδιακή πτώση με την ηλικία, σχετίζεται άμεσα με τα αναπτυσσόμενα ωοθυλάκια και επηρεάζεται από τις διακυμάνσεις της ωοθηκικής λειτουργίας ειδικά στη φάση της γήρανσης γι αυτό αποτελεί καλύτερο δείκτη της λειτουργικότητας των ωοθηκών παρά των εφεδρειών αυτής. 24

27 ANTI MULLERIAN HORMONE (AMH) Είναι μία διμερής γλυκοπρωτείνη που παράγεται αποκλειστικά από τα κοκκιώδη κύτταρα των πρωτογενών, των δευτερογενών και των ωοθυλακίων με μικρό άντρο (2-6mm) [12]. Η παραγωγή της ξεκινά με τη διαφοροποίηση των αρχέγονων ωοθυλακίων σε πρωτογενή. Παρόλο που έχει κυρίως παρακρινική και αυτοκρινική δράση στα ωοθυλάκια, μετρήσιμες ποσότητες AMH μπορούν να εμφανιστούν στον ορό. Τα ωοθυλάκια με άντρο είναι πιθανά η κύρια πηγή παραγωγής της AMH επειδή έχουν μεγάλο αριθμό κοκκιωδών κυττάρων. Το ωοθυλάκιο παύει να εκκρίνει AMH τη στιγμή που γίνεται επικρατούν. Ο αριθμός των ωοθυλακίων με μικρό άντρο είναι άμεσα σχετιζόμενος με το συνολικό αριθμό των αρχέγονων ωοθυλακίων (δεξαμενή) [14]. Η AMH στον ορό είναι μη ανιχνεύσιμη κατά την εμμηνόπαυση. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η ΑΜΗ μπορεί να είναι ο καλύτερος δείκτης πρώιμης εμμηνόπαυσης και επιπλέον εμφανίζει το πλεονέκτημα ότι η μέτρηση της μπορεί να γίνει σε οποιαδήποτε φάση του κύκλου [15]. Α.1.2.Β ΑΛΛΑΓΕΣ ΕΜΜΥΝΟΡΡΥΣΙΑΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ - ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟ Παρά τη μεγάλη αλλαγή στον αριθμό και την ποιότητα των ωοθυλακίων, κατά την τρίτη και τέταρτη δεκαετία της ζωής, η γήρανση των ωοθηκών δε διακρίνεται εύκολα. Τα γεγονότα που αναγνωρίζονται είναι οι διαταραχές του κύκλου και η εμμηνόπαυση. Η έναρξη της ελαττωμένης γονιμότητας και η επακόλουθη απώλεια αυτής απώλεια της ικανότητας δημιουργίας βιώσιμης εγκυμοσύνης που οδηγεί στη γέννηση ενός παιδιού δεν μπορεί να αναγνωριστεί. Από διάφορες πηγές, έχει καταστεί σαφές ότι η γονιμότητα μειώνεται σταδιακά από την ηλικία των 30 και μετά [16]. Το πρώτο κλινικό σύμπτωμα γήρανσης της αναπαραγωγικής λειτουργίας, είναι μια βράχυνση του εμμήνου κύκλου κατά 2-3 ημέρες. Μόνο όταν υπάρχει σημαντική μείωση του αριθμού των ωοθυλακίων γίνονται αντιληπτές οι διαταραχές του κύκλου. Ο ανεπαρκής αριθμός των ωοθυλακίων οδηγεί σε αραιομηνόρροια. Αυτό το στάδιο της γήρανσης των ωοθηκών αναφέρεται ως μετάβαση στην εμμηνόπαυση η οποία εκτείνεται μέχρι την τελευταία έμμηνο ρύση και θα πρέπει να διακρίνεται από την περιεμμηνόπαυση η οποία περιλαμβάνει επίσης το έτος μετά την τελευταία έμμηνο ρύση. Η έναρξη της μετάβασης στην εμμηνόπαυση σημειώνεται κατά μέσο όρο στην ηλικία των 46 ετών, με μια διακύμανση από 34 με 54 έτη [17]. Η τελευταία έμμηνος ρύση (εμμηνόπαυση), μπορεί να αναγνωριστεί μόνον εκ των υστέρων [3] και εμφανίζεται στη μέση ηλικία των 51 ετών [17], με ένα εύρος διακύμανσης από 40 μέχρι 60 ετών [16] [17] [18]. Για τις Ελληνίδες, η μέση ηλικία εμμηνόπαυσης είναι τα 48.7 έτη [2]. 25

28 Μια σταθερή χρονική σχέση πιστεύεται ότι υπάρχει μεταξύ των τεσσάρων φάσεων της μετάβασης στην εμμηνόπαυση. Η σωστή πρόβλεψη της ηλικίας εμμηνόπαυσης είναι σημαντική διότι μπορεί να παράσχει πολύτιμες πληροφορίες που αφορούν στη διάρκεια γονιμότητας της γυναίκας. Ήδη από τον 19ο αιώνα είχε παρατηρηθεί συσχέτιση της πρώιμης απώλειας της γονιμότητας (ηλικία τελευταίου τοκετού περίπου στα 35 έτη) με το μειωμένο ποσοστό γεννήσεων στις ηλικίες ετών. Αυτό υποδηλώνει ότι η πρώιμη υπογονιμότητα εμφανίζεται πριν από την ηλικία των 30 ετών και επιπλέον φαίνεται να συνδέεται στενά με την πρώιμη εμφάνιση εμμηνόπαυσης [19]. Ο χρόνος εμφάνισης των διαταραχών του κύκλου έχει σταθερή εμφάνιση πριν την εμμηνόπαυση και είναι ανεξάρτητος της ηλικίας. Οι αλλαγές που βιώνουν οι γυναίκες στον χαρακτήρα του εμμηνορρυσιακού κύκλου και στο ορμονολογικό προφίλ, καθώς περνάνε από την αναπαραγωγική περίοδο της ζωής τους στην στην εμμηνόπαυση μπορούν να συνοψιστούν στα παρακάτω (Πίνακας 1) Πίνακας 1 Ταξινόμηση των σταδίων της γήρανσης του αναπαραγωγικού συστήματος (STRAW) [20] ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗΣ ΚΑΤΑ STRAW Το σύστημα σταδιοποίησης STRAW αναπτύχθηκε με δεδομένα από πολλαπλές μελέτες κοόρτης [20]. Θεωρείται πρότυπο για την περιγραφή της αναπαραγωγικής γήρανσης από την αναπαραγωγική περίοδο έως την εμμηνόπαυση και περιλαμβάνει κριτήρια ταξινόμησης για την αναπαραγωγική περίοδο, την περιεμμηνόπαυση, την τελευταία έμμηνο ρύση (FMP) 26

29 και την μετεμμηνόπαυση βασιζόμενη στις διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου τις ενδοκρινολογικές αλλαγές, και την συμπτωματολογία της γυναίκας. Η προεμμηνόπαυση (MT) και η μετεμμηνόπαυση υποδιαιρούνται περαιτέρω σε «πρόωρη» και «όψιμη». Παρά το γεγονός ότι το σύστημα STRAW έχει χρησιμοποιηθεί κατά κύριο λόγο για ερευνητικούς λογούς πάνω στην υγεία των γυναικών, είναι χρήσιμο και στην κλινική πράξη για την αξιολόγηση της γονιμότητας των γυναικών, για την αξιολόγηση της αντισυλληπτικής προστασίας, καθώς και για αξιολόγηση της ανάγκης θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης. Τα κριτήρια που περιγράφονται στο σύστημα της STRAW όσον αφορά τις αλλαγές στον εμμηνορρυσιακό κύκλο καθώς και την συμπτωματολογία της κάθε περιόδου, είναι χρήσιμα για την παροχή συμβουλών σε ασθενείς σχετικά με το τι να περιμένουν τα επόμενα χρόνια. Αξίζει να σημειωθεί ότι, τα κριτήρια σταδιοποίησης STRAW δεν θεωρούνται ότι αντιπροσωπεύουν διαγνωστικά κριτήρια για την προεμμηνόπαυση ΜΤ ή την εμμηνόπαυση, κυρίως επειδή περιλαμβάνουν ενδοκρινολογικά δεδομένα (FSH, ανασταλτίνης Β, antimüllerian ορμόνη) και γυναικολογικά υπερηχογραφικά ευρήματα (μέτρηση ωοθυλακίων με άντρο) σαν επιπρόσθετα κριτήρια για τον καθορισμό του σταδίου. Τα τέσσερα κριτήρια έχουν χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση τον αποθεματικών των ωοθηκών στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή, αλλά κανένα δεν έχει εγκριθεί για χρήση στην αξιολόγηση της εμμηνοπαυσιακής κατάστασης της γυναίκας. ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ Στα τέλη της αναπαραγωγικής ηλικίας, που είναι συνήθως είναι η 4η δεκαετία της ζωής μιας γυναίκας, λίγο πριν από την έναρξη της εμμηνόπαυσης, η ανασταλτίνη Β αρχίζει να μειώνεται [21], η FSH αυξάνει ελαφρώς, ενώ τα επίπεδα της οιστραδιόλης παραμένουν στα ίδια επίπεδα. Τα επίπεδα προγεστερόνης μειώνονται στην ωχρινική φάση σηματοδοτώντας και μείωση της γονιμότητα. Η γυναίκα παράγει ωοθυλάκια προς το παρόν, αλλά η παραγωγική φάση έχει αρχίσει να μειώνεται [22], σημειώνοντας μία συνολική βράχυνση του κύκλου της. ΠΕΡΙΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ Καθώς τα αποθέματα των ωοθυλακίων εξαντλούνται, οι γυναίκες εμφανίζουν διαταραχές στον εμμηνορρυσιακό κύκλο τους. Η μεταβολή του χαρακτήρα της έμμηνου ρύσεως, η 27

30 οποία συνοδεύεται από ορμονικές διακυμάνσεις και μια ποικιλία συμπτωμάτων, αναφέρεται ως περιεμμηνόπαυση, και λαμβάνει χώρα κατά μέσο όρο στην ηλικία των 47 ετών [23]. Οι γυναίκες συνήθως παρατηρούν μια επιμήκυνση στην κύκλο τους (σε αντίθεση με την βράχυνση που εμφανίζεται στα τέλη της αναπαραγωγικής χρόνια) η οποία μπορεί να αυξηθεί έως 50 ημέρες. Τα επίπεδα της FSH στην πρώιμη ωοθυλακική φάση είναι υψηλή, αλλά μεταβλητή. Το αρχικό στάδιο της περιεμμηνόπαυσης αναφέρεται ως «πρώιμη μετάβαση» στο σύστημα σταδιοποίησης κατά STRAW. Μετά την αρχική επιμήκυνση του εμμηνορρυσιακού κύκλου, οι γυναίκες, στη συνέχεια, θα αναπτύξουν πιο δραματικές αλλαγές με επεισόδια αμηνόρροιας, και με ανοωρρηκτικούς κύκλους. Αυτό το στάδιο αναφέρεται ως «όψιμη μετάβαση» στο σύστημα σταδιοποίησης κατά STRAW, και συνήθως διαρκεί για ένα έως τρία έτη πριν από την τελευταία έμμηνο ρύση [20]. Άλλες γυναίκες δεν θα ακολουθήσουν την τυπική συμπτωματολογία που περιεγράφηκε. Θα έχουν επεισόδια αμηνόρροιας με διάσπαρτους σύντομους κύκλους που μοιάζουν με αυτούς στα τέλη της αναπαραγωγής ηλικίας. H περίοδός αυτή συνοδεύεται από μεγάλες διακυμάνσεις στην FSH και στην οιστραδιόλη. Ένα τυχαίο δείγμα ορού μπορεί να δείξει υψηλή FSH και χαμηλές συγκεντρώσεις οιστραδιόλης τα οποία συνάδουν με την εμμηνόπαυση, αλλά αμέσως μετά η FSH και η E2 μπορεί να επιστρέψουν στο φυσιολογικό εύρος της περιεμμηνόπαυσης. Για αυτό τον λόγο μετρήσεις της FSH και της E2 σε αυτήν την φάση δεν συνιστώνται λόγω της μεταβλητότητας τους. Άλλες ενδοκρινολογικές αλλαγές κατά την μετάβαση στην εμμηνόπαυση περιλαμβάνουν μια προοδευτική μείωση στην ανασταλτίνη Β, καθώς και μια μείωση στην antimüllerian ορμόνη (ΑΜΗ), ένα άλλο προϊόν των κοκκιωδών κυττάρων. Επιπλέον τα πρώιμα ωοθυλάκια (AFC) τα οποία ορίζονται ως ωοθυλάκια από 2 έως 10 mm σε διάμετρο στο διακολπικό υπερηχογράφημα, μειώνονται σταθερά από τα αναπαραγωγικά χρόνια ως την μετεμμηνόπαυση. Οι Ανασταλτίνη Β, ΑΜΗ και AFC έχουν χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση των εφεδρειών των ωοθηκών στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή, αλλά καμία τους δεν έχουν επικυρωθεί για την αξιολόγηση της εμμηνόπαυσης [20]. Γενικότερα, η μετάβαση χαρακτηρίζεται από μία βαθμιαία μείωση στην απώλεια αίματος η οποία συμβαίνει κατά την έμμηνο ρύση [24]. Ωστόσο, μερικές γυναίκες έχουν έντονη ή παρατεταμένη αιμορραγία, η οποία οφείλεται σε ανωορρηκτικούς κύκλους και παρατεταμένη έκθεση σε οιστρογόνα [25]. Οι γυναίκες με παχυσαρκία και ινομυώματα μήτρας είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν βαριά αιμορραγία [24] 28

31 ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ Η τελευταία έμμηνος ρύση (FMP) καθορίζεται εκ των υστέρων. Αν και η μέση ηλικία εμμηνόπαυσης είναι 51,4 χρόνια, η χρονική στιγμή της εμμηνόπαυσης επηρεάζεται από έναν αριθμό παραγόντων συμπεριλαμβανομένης και της γενετικής προδιάθεσης και γι αυτό το λόγο δεν μπορούμε να ξέρουμε πότε θα λάβει χώρα η τελευταία έμμηνος ρύση. Οι γυναίκες που έχουν βιώσει τουλάχιστον τρεις μήνες αμηνόρροιας είναι πολύ πιθανό (περίπου 95 τοις εκατό), να μπούνε στην εμμηνόπαυση μέσα στα επόμενα τέσσερα χρόνια. 1.2.Β ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ Το χαρακτηριστικό σύμπτωμα στην περιεμμηνόπαυση και στα πρώτα χρόνια μετά την εμμηνόπαυση είναι οι εξάψεις. Οι γυναίκες μπορεί να εμφανίσουν και άλλα συμπτώματα όπως κολπική ξηρότητα, διαταραχές ύπνου, απότομες μεταβολές διάθεσης [26], πόνο στις αρθρώσεις και απώλεια μνήμης. ΕΞΑΨΕΙΣ Το πιο κοινό σύμπτωμα κατά τη διάρκεια της μετάβασης στην εμμηνόπαυση και την μετεμμηνόπαυση είναι οι εξάψεις που οφείλονται σε αγγειοκινητικές μεταβολές. Εμφανίζονται σε έως και 80 τοις εκατό των γυναικών σε ορισμένες έρευνες [26] [27]. Ωστόσο, μόνο το 20 με 30 τοις εκατό των γυναικών αναζητούν ιατρική βοήθεια για την ανακούφιση των συμπτωμάτων τους. Μερικές γυναίκες αναπτύσσουν τις πρώτες εξάψεις κοντά στην έμμηνο ρύση κατά τα τέλη της αναπαραγωγικής ηλικίας, αλλά τα συμπτώματα είναι συνήθως ήπια και δεν χρειάζονται θεραπεία. Οι εξάψεις γίνονται πολύ πιο συχνές κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης, με μια συχνότητα περίπου 40 τοις εκατό στην πρώιμη μετάβαση, με αύξηση σε 60 με 80 τοις εκατό στα τέλη της εμμηνοπαυσιακής μετάβασης και στην αρχή της εμμηνόπαυση [21] [23]. Όταν οι εξάψεις συμβαίνουν τη νύχτα, οι γυναίκες συνήθως τις περιγράφουν ως " νυχτερινές εφιδρώσεις. " Περισσότερο από το 80 τοις εκατό των γυναικών που έχουν εξάψεις, θα συνεχίσουνε να έχουνε για περισσότερο από ένα έτος. Χωρίς θεραπεία οι εξάψεις θα σταματήσουν αυτόματα μέσα σε τέσσερις με πέντε χρόνια από την έναρξη τους στις περισσότερες γυναίκες. Ωστόσο, μερικές γυναίκες έχουν εξάψεις που εξακολουθούν να υπάρχουν για πολλά χρόνια, με 9 τοις εκατό να αναφέρουν συμπτώματα και μετά την ηλικία των 70 ετών. 29

32 Οι εξάψεις συνήθως αρχίζουν με ξαφνική αίσθηση θερμότητας επικεντρωμένη στο άνω μέρος του θώρακα και στο πρόσωπο η οποία γρήγορα επεκτείνεται σε όλο το σώμα. Η αίσθηση θερμότητας διαρκεί από δύο έως τέσσερα λεπτά, συνδέεται συχνά με έντονη εφίδρωση και αίσθημα παλμών, και μερικές φορές ακολουθείται από ρίγη, και άγχους. Οι εξάψεις συνήθως συμβαίνουν αρκετές φορές ανά ημέρα, αν και η συχνότητα μπορεί να είναι από ένα ή δύο επεισόδια ημερησίως έως ένα ανά ώρα αλλά είναι πιο συχνά την νύχτα και πυροδοτούνται από ποικίλες καταστάσεις όπως η συναισθηματική φόρτιση, το άγχος, η απότομη αλλαγή της θερμοκρασίας, η λήψη αλκοόλ, καφεΐνης ή και άλλων ζεστών ποτών. Αρκετοί παράγοντες έχουν συσχετιστεί με την αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης εξάψεων σε περιεμμηνοπαυσιακές και εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Οι εξάψεις φαίνεται είναι πιο συχνές σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με χαμηλές συγκεντρώσεις οιστραδιόλης ή οιστρόνης σε σύγκριση με γυναίκες που έχουν υψηλά επίπεδα οιστρογόνων [28]. Παρότι θεωρούνταν ότι οι λιποβαρείς γυναίκες εμφάνιζαν εξάψεις πιο συχνά, μια πρόσφατη ανάλυση της πολυκεντρικής μελέτης SWAN (Study of Women s Health Across the Nation) έδειξε ότι υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ αυξημένου ποσοστού λίπους σώματος και εμφάνισης αγγειοκινητικών συμπτωμάτων στην εμμηνόπαυση [29]. Επιπλέον γυναίκες που δεν ασκούνται ή ασκούνται λίγο καθώς και οι καπνίστριες παρουσιάζουν μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης εξάψεων στην εμμηνόπαυση [30]. Τέλος, οι γυναίκες οι οποίες μπαίνουν στην εμμηνόπαυση σε νεαρή ηλικία [31] και όσες υποβάλλονται σε χειρουργική εμμηνόπαυση [32] είναι πιο πιθανόν να εμφανίσουν πιο έντονες και μεγαλύτερης διάρκειας εξάψεις σε σχέση με γυναίκες σε φυσική εμμηνόπαυση στην αναμενόμενη ηλικία των 50 ετών Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης εξάψεων. Χαμηλή συγκέντρωση κυκλοφορούντων οιστρογόνων Χαμηλό βάρος γέννησης Έλλειψη άσκησης Κάπνισμα Φυλετικές διαφορές (Αφροαμερικάνοι) Χαμηλό κοινωνικό-οικονομικό επίπεδο Χαμηλό επίπεδο μόρφωσης Εμμηνόπαυση σε νεαρή ηλικία Αιφνίδια εμμηνόπαυση (Χειρουργική, Χημειοθεραπεία, Ακτινοβολία, Φαρμακευτική) 30

33 Το κυρίαρχο χαρακτηριστικό των εξάψεων είναι η αιφνίδια αίσθηση ενός κύματος θερμότητας κυρίως στο πρόσωπο, τον τράχηλο και το άνω μέρος του κορμού [33] [34]. Ωστόσο, η θερμοκρασία φαίνεται να μεταβάλλεται σε ένα μεγάλο μέρος του σώματος, όπως στα δάκτυλα των άνω και κάτω άκρων, και παρατηρείται αύξηση από τους 20οC στους 33οC, όπως καταδεικνύεται με τη χρήση θερμογραφίας. Αποτέλεσμα της αύξησης της θερμοκρασίας στην περιφέρεια του σώματος είναι η πτώση της κεντρικής θερμοκρασίας [35]. Παρότι η θερμοκρασία περιφερικά παραμένει υψηλή για αρκετά λεπτά το αίσθημα της έξαψης φαίνεται να κρατά μόνο κατά την άνοδο της θερμοκρασίας [33]. Η αύξηση της θερμοκρασίας στην περιφέρεια οφείλεται σε αιφνίδια αγγειοδιαστολή, όπως έχει δειχτεί από μελέτες πληθυσμογραφίας στα άκρα [33] [35]. Επιπλέον χαρακτηριστικό γνώρισμα των εξάψεων αποτελεί μια ταχεία και παρατεταμένη πτώση της ηλεκτρικής αντίστασης του δέρματος κάτι που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαφοροδιαγνωστικό σημείο για το διαχωρισμό εξάψεων που οφείλονται σε άλλες παθολογικές καταστάσεις. Οι εξάψεις θεωρείται ότι συμβαίνουν ως αποτέλεσμα διαταραχών του θερμορυθμιστικού μηχανισμού που βρίσκεται στον υποθάλαμο [33]. Η ορμονική βάση αυτών των διαταραχών φαίνεται η πιο πιθανή σε συνάρτηση βέβαια με τη χρονική συσχέτιση της εμφάνισης των εξάψεων με την κλιμακτήριο καθώς και την κλινική αποτελεσματικότητα 31

34 Συστηματικά νοσήματα Νευρολογικά νοσήματα Φάρμακα Σύνδρομα που σχετίζονται με το φαγητό και προσθετικά τροφών Πίνακας 2 Διαφορική διάγνωση εξάψεων. Καρκινοειδές σύνδρομο Μυελοειδής Μαστοκύτωση καρκίνος θυρεοειδούς αδένα Καρκίνος παγκρέατος φαιοχρωμοκύττωμα Καρκίνος νεφρού Άγχος Όγκοι εγκεφάλου Ημικρανίες Νόσος Parkinson s Βλάβες νωτιαίου μυελού Αλκοόλη Αναστολείς αρωματάσης Βρωμοκρυπτίνη Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Κεφαλοσπορίνες Χολινεργικά φάρμακα Χλωροπροπαμίδη Κετοκοναζόλη Μετρονιδαζόλη Νικοτινικό οξύ Οπιοειδή Ωτοκροταφικό σύνδρομο (Frey s syndrome) Σύνδρομο dumping Γευστικά σύνδρομα Ζεστά ποτά Γλουταμινικό Μονονάτριο (MSG) Θειώδη άλατα της χορήγησης οιστρογόνων στην αντιμετώπιση των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης [33]. Ωστόσο ο ακριβής ρόλος των οιστρογόνων δεν έχει καθοριστεί ακόμη και σήμερα. Στις φυσιολογικές ασυμπτωματικές γυναίκες υπάρχει μια θερμικά ουδέτερη ζώνη (thermoneutral zone) όπου διακυμάνσεις της κεντρικής θερμοκρασίας σώματος έως περίπου 0.4ο C δεν πυροδοτούν αντιρροπιστικούς μηχανισμούς, όπως οι εξάψεις. Στις συμπτωματικές γυναίκες το εύρος της ζώνης μειώνεται ώστε ακόμη και πολύ μικρές μεταβολές της κεντρικής θερμοκρασίας οδηγούν στην εκδήλωση μιας θερμορυθμιστικής απάντησης. Η συρρίκνωση της ζώνης αυτής πιθανόν να οφείλεται σε αυξημένη κεντρική νοραδρενεργική ενεργοποίηση, η οποία ακολουθεί τις μεταβολές των συγκεντρώσεων των οιστρογόνων. Φαίνεται δηλαδή ότι για την εμφάνιση των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων μεγαλύτερη σημασία έχει η απότομη μεταβολή των επιπέδων των οιστρογόνων, όπως σε γυναίκες με αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή, παρά τα χαμηλή επίπεδα των οιστρογόνων (οι εξάψεις υποχωρούν με την πάροδο ετών από την εμμηνόπαυση όταν τα επίπεδα των οιστρογόνων είναι πλέον πολύ χαμηλά) [33]. Τέλος, αυξανόμενο ενδιαφέρον παρουσιάζει 32

35 τα τελευταία χρόνια ο ρόλος της σεροτονίνης στο μηχανισμό των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης, αφού τα επίπεδά της μειώνονται κατά περίπου 50% μετά την εμμηνόπαυση και η ορμονοθεραπεία τα επαναφέρει στα φυσιολογικά. Τα οιστρογόνα φαίνεται ότι επάγουν τη σύνθεση της σεροτονίνης, η οποία με τη σειρά της αναστέλλει την παραγωγή νοραδρεναλίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα [36]. Τα αποτελέσματα μεγάλων κλινικών μελετών επιβεβαιώνουν τη στενή σχέση μεταξύ της παρουσίας αγγειοκινητικών συμπτωμάτων και ενεργοποίησης του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Η αντιμετώπιση των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης γίνεται με τη χρήση φαρμακευτικής και μη φαρμακευτικής αγωγής. Η ορμονική θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα μόνο ή συνδυασμένα με προγεσταγόνα είναι ο πιο αποτελεσματικός τρόπος αντιμετώπισης και εξάλειψης των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων [34]. Η χορήγηση άλλων φαρμάκων όπως οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (specific serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) και η κλονιδίνη, οι εναλλακτικές θεραπείες όπως τα φυτοιστρογόνα ή ο βελονισμός, παρουσιάζουν μικρή αποτελεσματικότητα σε συνδυασμό με αυξημένη επίπτωση σοβαρών, σε κάποιες περιπτώσεις, παρενεργειών. Οι απλές συμβουλές τροποποίησης του τρόπου ζωής με αποφυγή του αλκοόλ, της καφεΐνης, συγκεκριμένων τροφών και η έναρξη τακτικής καθημερινής άσκησης μπορούν να μειώσουν τη συχνότητα και βαρύτητα των εξάψεων ικανοποιητικά, αλλά τα σοβαρά συμπτώματα συνήθως απαιτούν τη χρήση ορμονικής θεραπείας [34]. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Ένα χαρακτηριστικό των εξάψεων είναι ότι είναι πιο συχνές την νύχτα και προκαλούν ακατάστατο ύπνο. Ωστόσο, οι γυναίκες βιώνουν διαταραχές του ύπνου, ακόμη και εν απουσία των εξάψεων. Το ποσοστό ων γυναικών που έχουν διαταραχές ύπνου εκτιμάται στο 32 με 40% στην αρχή τις περιεμμηνόπαυσης μέχρι και 46% κοντά στην εμμηνόπαυση [27] [37]. ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ Μια σειρά από μελέτες δείχνουν ότι υπάρχει σημαντική αύξηση του κινδύνου εμφάνισης κατάθλιψης στις γυναίκες κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης σε σχέση με το χρονικό διάστημα πριν την περιεμμηνόπαυση, ο οποίος όμως, μειώνεται στην αρχή της μετεμμηνόπαυσης [38]. Έχει προταθεί η χρήση των οιστρογόνων στη θεραπεία της κατάθλιψης σε περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες 33

36 ΚΟΛΠΙΚΗ ΞΗΡΟΤΗΤΑ Το επιθήλιο του κόλπου και της ουρήθρας υπόκειντο σε αλλαγές ανάλογα με τα επίπεδα των οιστρογόνων στο αίμα. Ανεπάρκεια οιστρογόνων οδηγεί σε λέπτυνση του κολπικού επιθηλίου. Αυτό οδηγεί σε κολπική ατροφία (ατροφική κολπίτιδα), προκαλώντας τα συμπτώματα της κολπικής ξηρότητας, κνησμό, δυσπαρευνία. Η συχνότητα της κολπικής ξηρότητας είναι 3% κατά την αναπαραγωγική ηλικία, 4% στην πρώιμη περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο, 21% στην όψιμη περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο, και 47 τοις εκατό τρία έτη μετά την εμμηνόπαυση [26] [27]. Τα συμπτώματα της κολπικής ατροφίας είναι συνήθως προοδευτικά και επιδεινώνονται καθώς ο περνά χρόνος και η υποοιστογοναιμία συνεχίζεται. Τα συμπτώματα τις κολπικής ατροφίας είναι στην αρχή μια μικρή μείωση στην λίπανση του κόλπου κατά τη σεξουαλική διέγερση, και αργότερα καθώς η υποοιστογοναιμία επιδεινώνεται, η αίσθηση της κολπικής ξηρότητας. Στην γυναικολογική εξέταση ο κόλπος εμφανίζεται συνήθως ωχρός, εύθρυπτος, με μείωση των φυσιολογικών αυλακώσεων του κόλπου με μειωμένα κολπικά υγρά. Τα εξωτερικά γεννητικά παρουσιάζουν μειωμένη τριχοφυΐα, μειωμένη ελαστικότητα του δέρματος, στένωση του κόλπου και, και σύντηξη ή μείωση του μεγέθους των μικρών χειλέων. ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Η ανεπάρκεια οιστρογόνων οδηγεί σε μείωση της ροής του αίματος στον κόλπο και το αιδοίο. Η μείωση αυτή είναι μια σημαντική αιτία της μειωμένης κολπικής λίπανσης και της μειωμένης σεξουαλικής δραστηριότητας στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες [39]. Η κολπική ξηρότητα και η δυσπαρευνία, επίσης συμβάλλουν στη μείωση των σεξουαλικών επαφών. Ο τράχηλος της μήτρας μπορεί επίσης να ατροφήσει και να συνενωθεί με τα τοιχώματα του κόλπου με αποτέλεσμα η ελαστικότητα του κολπικού τοιχώματος να μειωθεί και η κολπική κοιλότητα να γίνει μικρότερη ή στενότερη. Η συχνές σεξουαλικές επαφές μπορούν να αποτρέψουν αυτές τις αλλαγές στο μέγεθος και το σχήμα του κόλπου, ακόμη και εν απουσία της θεραπείας με οιστρογόνα. Η συμπτωματολογία που σχετίζεται με την ατροφία που παρουσιάζεται στο γεννητικό και ουροποιητικό σύστημα ανταποκρίνεται εξαιρετικά σε θεραπεία με οιστρογόνα, ιδιαίτερα στην τοπική κολπική θεραπεία με οιστρογόνα. 34

37 ΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ Οι γυναίκες συχνά περιγράφουν προβλήματα απώλειας μνήμης και δυσκολία στην συγκέντρωση κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης και στην εμμηνόπαυση. Σημαντικά στοιχεία υποστηρίζουν τη σημασία των οιστρογόνων στην σωστή γνωστική λειτουργία. Η πτώση στη γνωστική λειτουργία δεν παρατηρήθηκε στη μελέτη SWAN, αλλά σε αγχώδεις διαταραχές και κατάθλιψη, παρατηρήθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις και στην ποιότητα των γνωστικών λειτουργιών της γυναίκας [40]. ΠΟΝΟΣ ΣΤΙΣ ΑΡΘΡΩΣΕΙΣ Μερικές γυναίκες βιώνουν διάχυτο πόνο στις αρθρώσεις κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης και στην εμμηνόπαυση. Δεν είναι σαφές αν αυτό σχετίζεται με την έλλειψη οιστρογόνων ή σε ρευματολογικές πάθηση, αλλά στην μελέτη WHI, οι γυναίκες με πόνο στις αρθρώσεις ή πρωινή δυσκαμψία είχαν περισσότερες πιθανότητες να ανακουφιστούν με θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (οιστρογόνα προγεστερόνη) από τι με το εικονικό φάρμακο [41]. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι νευρομυϊκά συμπτώματα όπως πόνος στην πλάτη, πόνος στις αρθρώσεις, ήταν σταθερά σε όλη την προεμμηνόπαυση. Αυτό το γεγονός υποδηλώνει ότι η αιτία των συμπτωμάτων ήταν μια υποκείμενη παθολογική κατάσταση και όχι οι ορμονικές αλλαγές που σχετίζονται με την προεμμηνόπαυση [42]. ΜΑΣΤΩΔΥΝΙΑ Μαστωδυνία και ευαισθησία στον μαστό είναι συνήθη συμπτώματα στην αρχή της περιεμμηνόπαυσης, αλλά υφίονται προς το τέλος της περιεμμηνόπαυσης [27]. Αυτό πιθανόν οφείλεται στις διακυμάνσεις των συγκεντρώσεων οιστραδιόλης στον ορό. ΗΜΙΚΡΑΝΙΕΣ Ημικρανίες οι οποίες λαμβάνουν χώρα πριν την έναρξη της έμμηνου ρύσεως επιδεινώνονται σε συχνότητα και ένταση κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης [43]. ΜΗΤΡΟΡΡΑΓΙΑ Οι γυναίκες με βαριά (> 80 ml) ή παρατεταμένη (> 7 ημέρες) αιμορραγία πρέπει να υπόκεινται στην ίδια αξιολόγηση όπως κάθε προεμμηνοπαυσιακή γυναίκα, Επιπλέον θα πρέπει να καθοριστεί εάν η αιμορραγία οφείλεται σε ανωοθυλακιορρηκτικό κύκλο, να αποκλειστούν οργανικές παθήσεις της πυέλου, όπως μια υπερπλασία ενδομητρίου, 35

38 πολύποδες, αδενομύωση, ινομυώματα, όγκοι ωοθηκών με υπερηχογράφημα. Τέλος, όπου αυτό ενδείκνυται, θα πρέπει να εκτελείται και βιοψία ενδομητρίου. 1.2.Γ ΜΑΚΡΟΠΡΟΘΕΣΜΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ Η παραγωγή και έκκριση οιστραδιόλης μειώνεται και σταματά εντελώς μετά την εμμηνόπαυση, ως αποτέλεσμα της εξάντλησης των ωοθυλακίων. Ωστόσο, η ωοθήκη συνεχίζει να εκκρίνει τεστοστερόνη. Οι βασικότερες μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της ανεπάρκειας οιστρογόνων, συμπεριλαμβάνουν την οστεοπόρωση και τα καρδιαγγειακά νοσήματα. ΑΠΩΛΕΙΑ ΟΣΤΙΚΗΣ ΜΑΖΑΣ Η απώλεια οστικής μάζας αρχίζει κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης. Τα ετήσια ποσοστά απώλειας οστικής πυκνότητας φαίνεται να είναι υψηλότερα ένα χρόνο πριν και δύο χρόνια μετά την τελευταία έμμηνος ρύση. ΆΝΟΙΑ Υπάρχουν περιορισμένα επιδημιολογικά στοιχεία τα οποία να υποστηρίζουν την υπόθεση ότι τα οιστρογόνα προφυλάσσουν την γνωστική λειτουργία σε μη ανοϊκές γυναίκες. Στην WHI μελέτη, φάνηκε ότι η θεραπεία με οιστρογόνα καθώς και η συνδυασμένη θεραπεία με οιστρογόνα - προγεστερόνη δεν είχε θετική επίδραση στην γνωστική λειτουργεία σε μεγαλύτερης ηλικίας, μη ανοϊκές μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. ΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ Η μετεμμηνοπαυσιακή υποοιστογοναιμία μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη της οστεοαρθρίτιδας, αλλά τα επιδημιολογικά στοιχεία είναι περιορισμένα και δεν μπορούν να καταλήξουν σε ένα ασφαλές συμπέρασμα. ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΟ ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΒΑΡΟΣ Στα πρώτα μετεμμηνοπαυσιακά χρόνια, σε γυναίκες που δεν λαμβάνουν θεραπεία με οιστρογόνα συνήθως αυξάνεται το ποσοστό του λιπώδους ιστού και μειώνεται η μυϊκή μάζα. Κάποιες μελέτες δείχνουν ότι γυναίκες στην εμμηνόπαυση που έλαβαν θεραπεία με αυξητική ορμόνη παρουσίασαν μια μείωση στην κεντρική κατανομή του λίπους. Η σχέση 36

39 της αύξησης του σωματικού βάρους με την εμφάνιση της εμμηνόπαυσης στις γυναίκες δεν είναι ξεκάθαρη. Αρκετές μελέτες υποστηρίζουν ότι κατά την περίοδο της μετάβασης στην εμμηνόπαυση οι γυναίκες παρουσιάζουν μια τάση αύξηση βάρους, ανεξάρτητα από την αύξηση της ηλικίας, ενώ είναι εμφανής και η ανακατανομή του λίπους από την περιφέρεια (υποδόριο) προς τον κορμό (σπλαχνική/κεντρική παχυσαρκία) [44]. Οι περισσότερες μακροχρόνιες μελέτες παρακολούθησης αναφέρουν ότι η φυσική εμμηνόπαυση δεν σχετίζεται με αύξηση του δείκτη μάζας σώματος μετά από στάθμιση των αποτελεσμάτων για την ηλικία [45], ενώ η χειρουργική εμμηνόπαυση σχετίζεται σταθερά με αυξημένη πρόσληψη βάρους [46] καθώς και μεταβολή του σωματότυπου των γυναικών προς κεντρική εναπόθεση του λίπους. Σε πιο πρόσφατες μελέτες βρέθηκε ότι οι γυναίκες που είχαν ιστορικό χειρουργικής εμμηνόπαυσης καθώς και όσες βρίσκονταν στην περίοδο μετάβασης στην εμμηνόπαυση παρουσίαζαν αύξηση του δείκτη μάζας σώματος σε σύγκριση με τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ανεξάρτητα από την ηλικία, κάτι που δεν ίσχυε για γυναίκες που είχαν ήδη μπει σε φυσική εμμηνόπαυση (δηλαδή >12 μήνες αμηνόρροιας) [47] [48] [49]. Είναι λοιπόν πιθανόν ότι οι μεταβολές των ορμονών κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης και τις χειρουργικής εμμηνόπαυσης και όχι η οριστική εξάλειψη των ορμονών μετά την είσοδο στην εμμηνόπαυση να είναι υπεύθυνες για την αυξημένη πρόσληψη σωματικού βάρους στις γυναίκες. Βέβαια θα πρέπει να τονιστεί ότι η άμεση επίδραση της περιεμμηνόπαυσης ή της χειρουργικής εμμηνόπαυσης στην αύξηση του δείκτη μάζας σώματος των γυναικών είναι μάλλον μικρή, ενώ άλλοι πιο καθιερωμένοι παράγοντες, όπως η μειωμένη φυσική δραστηριότητα, είναι σαφώς πιο σημαντικοί για την αυξημένη πρόσληψη σωματικού βάρους [47] ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ Στην εμμηνόπαυση η περιεκτικότητα του δέρματος και των οστών σε κολλαγόνο μειώνεται λόγω της έλλειψης οιστρογόνων. Μείωση του κολλαγόνου στο δέρμα μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη ρυτίδωση και γήρανση του δέρματος. Μερικές έρευνες δείχνουν ότι οι αλλαγές του κολλαγόνου μπορούν να ελαχιστοποιηθούν με χορήγηση οιστρογονικής θεραπείας. ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Η επίπτωση των καρδιαγγειακών νοσημάτων στις γυναίκες φαίνεται να παρουσιάζει κατακόρυφη αύξηση αμέσως μετά την εμμηνόπαυση. Συγκεκριμένα, στη μελέτη Framingham η επίπτωση των καρδιαγγειακών νοσημάτων διπλασιάζεται σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας ετών σε σύγκριση με προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες [50]. Η αύξηση της νοσηρότητας και θνητότητας που σχετίζεται με 37

40 καρδιαγγειακές νόσου μετά την εμμηνόπαυση [51] αποδίδεται στην απώλεια των προστατευτικών επιδράσεων των ενδογενών οιστρογόνων. Ωστόσο, ο ακριβής προγνωστικός ρόλος της εμμηνόπαυσης στην αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου στις γυναίκες δεν είναι ξεκάθαρος. Σε μια μελέτη παρακολούθησης γυναικών για 16 χρόνια, η εμμηνόπαυση δεν αποτελούσε ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα καρδιαγγειακών συμβαμάτων [52]. Μια πρόσφατη μετά-ανάλυση δεκαοχτώ επιμέρους μελετών παρατήρησης δεν ανέδειξε επίσης καμιά σχέση μεταξύ φυσικής εμμηνόπαυσης και της επίπτωσης καρδιαγγειακών νοσημάτων, ενώ αναφέρεται μια στατιστικά σημαντική αλλά μέτρια επίδραση της πρώιμης ηλικίας εμμηνόπαυσης και μια πιο έκδηλη επίδραση της αμφοτερόπλευρης ωοθηκεκτομής στην αυξημένη επίπτωση των καρδιαγγειακών νοσημάτων [53]. Η ηλικία εμμηνόπαυσης των γυναικών με πρώιμη (<45 ετών) και χειρουργική εμμηνόπαυσης σχετίζεται αντιστρόφως με την αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε αυτές τις γυναίκες [50] [51]. Η επίδραση της εμμηνόπαυσης στον καρδιαγγειακό κίνδυνο των γυναικών στηρίζεται επίσης από μελέτες που σχετίζουν την αυξημένη επίπτωση παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου και υποκλινικής αθηροσκλήρωσης με τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση. Ωστόσο, δεν είναι πάντα εύκολο να ξεχωρίσει κανείς τη σχετική επίδραση της ηλικίας και της εμμηνόπαυσης καθαυτής (απώλεια ενδογενών οιστρογόνων) στην εμφάνιση των παραπάνω αναφερόμενων παραγόντων κινδύνου και την καρδιαγγειακή πρόγνωση [54]. Ο κίνδυνος καρδιαγγειακών νοσημάτων αυξάνεται μετά την εμμηνόπαυση. Αυτό μπορεί να προκαλείται εν μέρει, από τις αλλαγές στο προφίλ των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυση καθώς και από την υποοιστογοναιμία που εμφανίζεται. Στην μελέτη SWAN [55] υπήρξε μια μικρή αύξηση στην LDL του ορού κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης της τάξεως του 6 τοις εκατό. Δηλαδή από μια μέση LDL τιμή 116 mg / dl στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έφτασε στο 123 mg / dl στα πρώτα χρόνια μετά την εμμηνόπαυση. Δεν υπήρξε καμία αλλαγή στην HDL ορού, αλλά τα δεδομένα από μια μεταγενέστερη συμπληρωματική μελέτη δείχνουν ότι η προστατευτική επίδραση της HDL μειώνεται καθώς οι γυναίκες βαίνουν στην εμμηνόπαυση [56]. Οι παρατηρήσεις αυτές δεν αποδεικνύουν ότι η εμμηνόπαυση είναι ένας παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Παρά το γεγονός ότι η συχνότητα στεφανιαίας νόσου αυξάνεται δραματικά με την πάροδο του χρόνου μετά την εμμηνόπαυση, υπάρχει επίσης μια ανάλογη αύξηση και στους άνδρες. Ένα σημαντικό στοιχείο είναι ότι οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που αναπτύσσουν τελικά στεφανιαία νόσο έχουν και άλλους 38